DE2815088A1 - 5-piperazinylsubstituierte derivate von pyrido- eckige klammer auf 2.3-b eckige klammer zu -benzothiazepin(1.5), ihre herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

5-piperazinylsubstituierte derivate von pyrido- eckige klammer auf 2.3-b eckige klammer zu -benzothiazepin(1.5), ihre herstellung und pharmazeutische mittel

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DE2815088A1 DE19782815088 DE2815088A DE2815088A1 DE 2815088 A1 DE2815088 A1 DE 2815088A1 DE 19782815088 DE19782815088 DE 19782815088 DE 2815088 A DE2815088 A DE 2815088A DE 2815088 A1 DE2815088 A1 DE 2815088A1
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Description

HEXACHIMrE 128 rue T'anton 92504 Ru'-il Malmaison (Frankreri ch)
5-Piperazinylsubstituierte Derivate von Pyrido- [?. 3-bjbenzothiazepind.5), ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft in '3-Stellung mit einer Piperazinylgruppe substituierte neue Derivate von Pyrido-j_2.3-bü-benzothiazepine 1.5) der Formel
N-R
in der R ein Wasserstoffatom oder eine geradkottige oder verzweigte C^- bis C^-Alkylgruppe bedeutet, wobei R vorzugsweise eine Methylgi^uppe ist,
sowie ihre Additionssalze mit Säuren, insbesondere nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Säuren.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihrer Salze sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen bzw. ihre Salze als Wirkstoff enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Ver-
«08842/087*
bindungen der Formel (I) int dadurch gekennzeichnet, daß ein Piperazin der Formel (T-I)
H-Ii N-R
mit R wie oben
mit einem 5-Halogen-pyrido-[2.3-b]-benzothiazepine 1.5) der Formel (III)
CIII)
in der X ein Halogenatorn, insbesondere Chlor, bedeutet, umgesetzt wird.
Die Reaktion wird in einem aromatischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Toluol, bei der Siedetemperatur des entsprechenden Lösungsmittels durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen können ggf. in üblicher Weise in die entsprechenden Salze, insbesondere pharmazeutisch geeignete Salze, übergeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen interessante pharmakologisehe Eigenschaften auf, insbesondere Antihistaminwirkung und orexigene sowie antianaphylaktische Wirkung, weshalb sie vorteilhaft therapeutisch verwendbar sind.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.
Beispiel 1
utoj^^
Zu einem Geraisch von 200 ml Phosphoroxychlorid und 71 g Phosphorpentachlorid werden 40 g 5.6-Dihydro-5-oxopyrido-[2.3-b]-benzothiazepine 1.5) zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 4 h am Rückfluß erhitzt wird; anschließend wird das überschüssige Phosphoroxychlorid durch Destillation abgetrennt. Der Rückstand wird danach in 300 ml kaltem Chloroform wieder aufgenommen. Die organische Lösung wird mehrmals mit Eiswasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation bei Raumtemperatur abgetrennt. Der verbleibende Rückstand wird in wasserfreiem Äther wieder aufgenommen und danach mehrmals mit kaltem Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 37 g 5-Chlor-pyridO-[2,3-b]-benzothiazepin(1.5) erhalten; P. 134 bis 135 °C.
Beispiel 2
5-{l' -Methyl-4' -piperazinyjj-pyrido- [2.3-b] -benzothiazepine 1,5) (Verbindung der Formel (I) mit R = CH,)
Zu einer Lösung von 10 g N-Methylpiperazin in 75 ml wasserfreiem Toluol werden auf einmal 12,4 g des in Beispiel 1 hergestellten 5-Chlor--pyrido-[2,3-bQ-benzothiazepine 1»5) zugegeben. Danach wird allmählich bis zum Rückfluß erhitzt, der 2,5 h aufrechterhalten wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in angesäuertes Wasser eingegossen
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und 0,5 h gerührt. Danach wird die wäßrige Phase mit Äther gewaschen, durch Zusatz von Ammoniak auf pH 8 alkalisch gemacht und im Anschluß daran mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms im Vakuum wird ein pastoser Rückstand erhalten, der in Äther ausgefällt wird. Das Produkt (8 g) wird aus einem Gemisch von 50 ml Aceton und 40 ml Wasser umkristallisiert, wonach 5j7 g des angestrebten Produkts erhalten werden; P. 137 0C
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungs gemäßen Verbindungen gehen aus den nachstehenden Untersuchungsergebnissen hervor.
I. Ant ihis t aminwirkung
Verfahren
Gruppen von 6 Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 200 bis 250 g werden in einem engen Behälter 5 min einem Aerosol von 0,2 % Histamin in wäßriger Lösung ausgesetzt.
In einem Abstand von 4 h werden zwei Aerosolbehandlungen durchgeführt. Das untersuchte Produkt wird intraperitoneal (d.p.) 30 min vor der Anwendung des zweiten Aerosols verabreicht.
In der nachstehenden Tabelle I ist der Prozentsatz der geschützten Tiere angegebens die in 5 min keine apnoische Krise erleiden.
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Tabelle I Verbindung von
Beispiel 2
(mg/kg) (i.p.)		 i ... Schutzwirkung
(se)
0,062 17
0,125 33
0,250 50
0,500 100
DE50 (mg/kg) (i.p.) 0,155
Wirkung gegenüber einer DL.qq-Dosis von Histamin
Ygr,fahren
Männliche dreifarbige Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 400 bis 500 g erhalten das untersuchte Produkt durch intraperitoneale Verabreichung. 30 min später werden intravenös 8OO y/kg Histamin,entsprechend der in physiologischer Lösung injiziert.
Die Tiere werden daraufhin 1 h unter Beobachtung gehalten.
In der nachstehenden Tabelle ist die prozentuale Schutzwirkung gegenüber der durch Histamin hervorgerufenen Mortalität angegeben.
809842/0878
Tabelle II
Verbindung von
Beispiel 2
(mg/kg) (i.p.)		 Schut zwirkung
(Ϊ)
0,062
0,125
0,250		 0
60
100
DE50 (mg/kg) (i.p.) 0,120
II. Orexigene Wirkung
ü§hrungsaufnahme_bei_Katzen_
Verfahren
Gruppen von drei männlichen Katzen mit einem Körperge wicht zwischen 2 und 3 kg werden daran gewöhnt, ihre tägliche Nahrung in einer Mahlzeit von 10" . bis 12*1 einzunehmen. Wasser wird dabei ad libitum gegeben. Das untersuchte Produkt wird intraperitoneal 30 min vor der Mahlzeit verabreicht. Die aufgenommene Nahrungsmenge wird berechnet .
Die Verbindung von Beispiel 2 führte in Dosen von 1 und 4 mg/kg (i.p.) bei den Katzen zu einer 20- bis SQ Erhöhung der aufgenommenen Nahrungsmenge.
III. Wirkung auf eine passive kutane Anaphylaxie-Reaktion Verfahren
Das angewandte Verfahren entspricht der von I. Mota
809842/0878
beschriebenen Verfahrensweise (vgl. Immunology ]_ (1964) 681). Dieses Verfahren beruht auf der Sensibilisierung von Ratten durch vier intradermale Injektionen von 0,1 ml Ratten-Antiserum; das Antiserum wird dabei aus mit einem Gemisch von Ovalbumin und Bordetella Pertussis behandelten Tieren gewonnen. 72 h nach der Sensibilisierung werden den Tieren das zu untersuchende Produkt sowie 1 ml pro Ratte 6..V·) einer 0,25-#igen Lösung von Evans-Blau + 5 mg/ml Ovalbumin in wäßriger isotonischer Natriumchloridlösung einer Konzentration von 9 °/oo intravenös oder intraperitoneal verabreicht. 30 min nach der letzten Injektion werden die Tiere geschlachtet, worauf die Fläche jedes der Injektionsstelle des Antiserums entsprechenden blauen Flecks gemessen wird.
Die erhaltenen Ergebnisse sind als prozentuale Verringerung der gefärbten Fläche angegeben.
Ergebnisse
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III aufgeführt, in der zum Vergleich Ergebnisse gegenübergestellt sind, die mit Dinatriumcromoglycat (intravenös angewandt) erhalten wurden.
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Tabelle III
Ver- .
bindung 		Darrei
chung s-
art		 Dosis
(mg/kg)		 Mittlere Fläche
(mm2)		 Inhibierungs-
wirkung (%) 		DE50
(mg/kg
Bei
spiel 2 		i.p. 0
0,125 		66,7 ±2t62
54,4 ±3,26 		18 0,57
Dinatriun
cromo-
glycat 		i.V. 0
0,5 		90,8 ± 5,92
46,3 + 3,78 		49 0,64
0
1 		66,7 ±2,62
25,1 ±3,45 		62
0
0,15
0,31 		31,77 ± 3,16
27,86 + 3,82
30,5 ±2,59 		12
4
0
0,625 		72,46 ± 4,37
35,42 ± 5,02 		51
0
1,25
2,5 		31,77 ± 3,16
2,30 ± 1,07
0,23 ± 0,23 		93
99
Die Verbindung von Beispiel 2 besitzt zusammengefaßt Antihistaminwirkung, orexigene Eigenschaften sowie insbesondere antianaphylaktische Wirkung.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in der Humanmedizin bei Untergewicht, allergischen und pruriginösen Affektionen sowie etwa zur Vorbeugung von Asthma z.B. in Form von Gelatinekapseln, Sirupen, Tabletten, injizierbaren Lösungen oder Aerosolen angewandt werden. Die therapeutische Dosis beträgt etwa 1 bis 15 mg Wirkstoff pro Tag; die Tabletten oder Gelatinekapseln werden vorzugsweise
ORIGINAL /NSPECTED
809842/0878
mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 50 mg dosiert; Sirupe enthalten vorzugsweise 100 mg Wirkstoff in 100 ml; Aerosole enthalten vorzugsweise 1 bis 10 mg Wirkstoff pro Inhalationsstoß; injizierbare Lösungen werden vorzugsweise so eingestellt, daß sie 0,5 bis 10 mg Wirkstoff pro ml enthalten.
Bei der Formulierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können entsprechend pharmazeutisch übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.Verwendung finden.
Die Erfindung betrifft zusammengefaßt 5-piperazinylsubstituierte Derivate von Pyrido- [2.3-bJ-benzothiazepine 1.5) der allgemeinen Formel (I)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder 4 verzweigte C^- bis C,--Alkylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit Säuren, insbesondere nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Säuren, deren Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die mindestens eine dieser Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
009842/0878
ORIGfNALJNSPECTED

Claims (4)

Ansprüche
1. 5-Piperazinylsubstituierte Derivate des Pyrido- [2,3-b]-benzothiazepine 1.5) der Formel
(D,
in der R ein Wasserstof fat ο πι odor eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C^Alkylgruppe bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe ist.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Piperazin der Formel
H -
- R
mit R wie in Anspruch
96-(H9H2cas78)-SFBk - BRD -
ORIGINAL INSPECTED 809842/087«
mit einem 5-Halogen-pyrido- [2.3—ti] -benzothiazepine 1.5) in einem aromatischen Lösungsmittel wie Toluol bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels umgesetzt wird, worauf die Verbindung ggf. in ein entsprechendes Salz übergeführt wird.
4. Pharmazeutische Mittels dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch geeignetes Additionssalz dieser Verbindungen enthalten.
DE2815088A 1977-04-07 1978-04-07 5-Piperazinylsubstituierte Derivate von Pyrido-[2.3-b]benzo[1.5]thiazepin, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel Expired DE2815088C2 (de)

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