AT397093B

AT397093B - Stereospezifisches verfahren für die herstellung von enantiomeren des 3-substituierten furo (3,4-c) pyridins, so erhaltene enantiomere oder mischungen davon sowie diese enthaltene therapeutische mittel

Info

Publication number: AT397093B
Application number: AT0900589A
Authority: AT
Inventors: Marc Bonato; Charles Eck
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1988-04-06
Filing date: 1989-04-06
Publication date: 1994-01-25
Also published as: KR970005308B1; FI895826A0; SE8904104D0; EP0337858A1; NL8920307A; FI93116B; GB2235194B; PT90210A; FR2629821B1; SG40492G; FR2629821A1; WO1989009772A1; FR2629820A1; IN172987B; FR2629820B1; GB8927509D0; DK167020B1; FI93116C; MA21529A1; IE891076L

Description

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AT 397 093 B

Die vorliegende Erfindung betrifft stereospezifische Verfahren für die Herstellung von Enantiomeren des 3-substituierten-Furo[3,4-c]pyridins der allgemeinen Formel I 10

I wobei 15 R3 für eine gesättigte oder ungesättigte unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Ring, eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chlor-, Brom- oder Fluoratomen, Trifluoromethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, 20 Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe zwischen 1 und 5 Kohienstoffatomen aufweist, Dialkylaminoalkoxygruppen, bei denen jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohienstoffatomen aufweist,oder einera-oderß-Alkoxy-N-pyrroUdinylgruppe,in der die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoff atomen auf weist, substituiert sein kann; R4 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht undR^ für eine verzweigte oder geradlinige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohienstoffatomen steht, die 25 gegebenenfalls mit einer Hydroxy-, Cyano-, Amino- oder substituierten Aminogruppe oder mit einer Alkyl- oder

Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohienstoffatomen substituiert sein kann.

DievorliegendeErfindungbetrifftauch die so erhaltenenVerbindungen entweder inFormderreinenEnantiomeie oder Mischungen derselben, wobei eines dm1 Enantiomere vorherrschend ist

In den österreichischen Patentschriften AT-B 377 522 und AT-B 383 806 und den DE-Al 34 38 244, DE-Al 34 30 41975,DE-Al 3442035,DE-Al 3503 435,DE-Al 3531004,DE-Al 35 31747,DE-Al 35 38063 wurdenFamilien solcher Derivate gemeinsam mit Verfahren zu IhrerHerstellung beschrieben. Diese Verfahren führen im allgemeinen zu racemischen Mischungen der Komponenten.

Es wurde festgestellt, daß in dem meisten Fällen eines der optischen Isomere einer gegebenen Verbindung eine größere therapeutsche Wirksamkeit als das andere Isomer auf weist. Aus diesem Grund ist es bedeutsam, Verfahren 35 zufinden, mitdenenmanselektivoderzumindestdominanteinbestiminteslsomerjederdieserVerbindungen erhält.

Die Erfindung liefert ein stereospezifisches Verfahren zur Herstellung eines Furo[3,4-c]pyridinderivates der Formel I, wie oben definiert, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: (a) Oxidation eines racemischen Pyridinderivates der allgemeinen Formel Π 40 45

*3 Π 50 wobei R3, R4 und Rfi die oben definierte Bedeutung haben, mittels irgendeines gebräuchlichen Oxidationsmittels, wie beispielsweiseBipyridiniumchlorochromat oder Natriumhypochlorid in einem organischen Lösungsmittel (das Pyridinderivat liegt racemisch vor). (b) Reduktion des erhaltenen Ketons der allgemeinen Formel ΙΠ -2- 55 5 5 10

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*3 m 15 wobei R3, R4 und Rß die oben angegebene Bedeutung haben, mit irgendeinem chiralen Reduktionsmittel, wie: B-Ipc-9-BBN (Alpine - borane, Aldrich), N,B - Enanttane (Aldrich), Ipc2BCl (Aldrich), BH3-AMDPB (2:1) (siehe S. Itsuno, J. chem. Soc., Chem. Comm. 1981,315), (RJt)-2^-Dimethylborolan (siehe S. Masamune, J. Am Chm. Soc. 1986,108 7402), N,B - Enantride (ldrich), LiBH4-DBC-t-BuOH (siehe K. Soal, J. Chem.. Soc., Chem. Comm. 1984,413), NaBtty-IBA-DIPGF (siehe S. Itsuno, J. Chm. Soc., Perkin Trans. 1,1981,900), K. Glucoride (siehe 20 H. C. Brown, J. Org. Chem. 1986,511934), LiAHfy-Darvon Ale (siehe H. Mosher, J. Am. Chm. Soc., 1972,94 9254), L1AIH4 -MEP-AiOH (siehe J. P. Vigneron, Tetrahedron 1976,32,939), LiAlH4-Diamine (siehe M. Asami, Heterocycles, 1979,12,499), LiAlH4-Aminobutanol (siehe T. Sato, TeL Letters 1982,23,4111), Binal H (siehe R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1979,101,3129), LiAlIfy-DBP-EtOH (siehe K. Yamamoto, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1984,1490), LiAlH4-MEP-NEA (siehe K. J. Koga, J. Chm. Soc., Chem. Comm. 1980,1026), LiAltty-MEP-EAP (siehe S. Terashima, Chem. Letters 1984, 239), TBADH (Thermoanaerobium brocklii alcohol dehydrogenase, Sigma chem. Co.), CBS Reagenz (siehe E. J. Corey et al. J. Am. Chem. Soc., 1987,109,5551), MDBH2 und MDBCI2 (M. Bonato etall. in Press), oder einem passenden Katalysator für asymmetrische Hydrierung. 25

Das AusgangsmataMnisteinZwischenproduktim üblichen Herstellungsverfahren derFuro[3,4-c]pyridinderivate I. 30

Die Reduktion des Ketons ΠΙ mit dem gewählten Reduktionsmittel wird passenderweise in Tetrahydrofuran oder jeder anderen passend») Mischung von Äthem und Kohlenwasserstoffen duichgefährt und erfolgt gemäß dem folgenden Reaktionsschema I, um die entsprechend») Enantiomerenalkohole zu ergeb»), in denen R3, R4 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben.

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AT 397 093 B (c) stereospezifisches Abriegeln oder Blockieren der OH-Gruppc des gewühlten enantiomeren Alkohols; das Abschlußmittel kann ein Halogen, beispielsweise ein Chlaratom sein, welches an der OH-Gruppe substituiert ist; das Blockiennittel kann üblicherweise Äther oder Estergruppen sein; (d) Öffnen des Acetonidrings durch protische Säuren, begleitet von der Freisetzung der CH2OH und OH-Grup- 5 pen am Pyridinring; in manchen Fällen kann ein Schutz dieser CH2OH und OH-Grappen, entweder durch

Acetylierung oder Tosylierung oder durch eine andere anwendbare Methode notwendig sein; (e) Ringbildung der erhaltenen Verbindung und wenn notwendig, Schutzentfernung der Phenoxygruppe.

Auf einem ersten Weg (Schema Π) führt die Reduktion der Ketone ΙΠ durch das gewählte Reduziermittel zu den Verbindungen IV oder V, deren Behandlung mit einem Chlorierungsmittel in einem passenden Lösungs- 10 mittel Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder VII ergibt, in denen R3 und Rß die oben definierte Be deutung haben. 15 20

25 Das Chloiinierungsmittel kann beispielsweise Triphenylphosphin mit Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel oder SO2CI2 mit Methylenchlorid als Lösungsmittel sein; in letzterem Fall führt die Zugabe von Pyridin zu einer Inversion der stereochemischen Konfiguration des Chlorderivates zuBeginn der Reaktionssequenzen. Bromderivate können anstelle der Chlorderivate mit ähnlichen Resultaten verwendet werden.

Die Umwandlung der Verbindungen VI und VII zu den entsprechenden Furo[3,4-c]pyridinderivaten wird durch 30 Spälten des Acetonidringes in saurem Medium, gefolgt durch Ringbildung in protischen Lösungsmitteln oder Mischungen davon hei Raumtemperatur oder bei leichtem Erwärmen erreicht.

Die Reäktionssequenz ist folgende.

50 Während aller Syntheseschritte muß darauf geachtet werden, daß kein Verfahren verwendet wird, daß zur Racemisierung des sekundären Alkohols führen könnte. -4- 55

5 AT 397 093 B 10

Schema 2 (-)-Furo[3,4-c]pyridinderivate 15 Während aller Syntheseschritte muß darauf geachtet werden, daß kein Verfahren verwendet wird, daß zur Racimisierung des sekundären Alkohols führen könnte. 20 25

Auf einem zweiten Weg, bei dem die Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatomes des Reagens nicht 30 beeinträchtigt wird, besteht ein erster Schritt aus dem Schützen der funktionellen Gruppe des sekundären Alkohols durch eine stabile Gruppe in saurem Medium. Schutzgruppen können Äther, wie t-Butyldiphenylsilyl oder Methoxyäthoxy-2 methyl (MEM) sein, wie von E. J. COREY, J. L. GRAS und P. ULRICH, Tetrahedron Letters, 1976, (11), 809 und S. HANESSIAN und P. LAVALLEE, Can. J. Chem., 1975,53,2975 beschrieben oder Ester, wie Acetat, Benzoat und ähnliches. Das Öffnen des Isopiopylidenringes wild durch protische Säuren bewirkt; 35 Trifluoroessigsäure wurde für diese Synthese gewählt.

Der Schutz der Alkoholgruppen in den Positionen 3 und 4' des Pyridinringes wird durch Acetylierung bzw. Tosylierung im Falle des Ätherschutzes (Schema 3) oder durch Tosylierung allein (4' Position) im Falle des Esterschutzes (Schema 4) erreicht, entsprechend üblichen Verfahren, die in der organischen Chemie allgemein verwendet werden. Anschließende Schutzentfemung, wenn Äther verwendet wurden, kann durch verschiedene 40 Lewis-Säuren, wie T1CI4 oder ZnBe2 in Methylenchlorid, wie von E. J. COREY, J. L. GRAS und P. ULRICH, in

Tetrahedon Letters, 1976, (11), 809 oder Trimethylsilylchlorid, Natriumjodid, wie von J. H. RIGBY und J. Z. WILSON, Tetrahedron Letters, 1984, (14), 1429 beschrieben, durchgeführt werden. Anschließende Schutzentfemung bei Verwendung von Estern erfolgt durch basische Reagentien, wie beispielsweise MeOH/NH3, MeOH/ NaOMe, NaOH, K2CO3. 45 Schließlich erfolgt die Ringbildung und Schutzentfemung der Acetylgruppe, die zum Endprodukt führt, durch einen Angriff des entsprechenden Alkoholats am 4'-Kohlenstoffatom, das die Spaltgruppe trägt (Tosyloxy).

Die Verbindungen IV und Vkönnen zum entsprechenden vorherrschenden (+) und vorherrschenden (-)Furo[3,4-clpyridinderivat umgewandelt werden.

Das Verfahren kann leicht auf verschiedene R3-Substituenten angewandt werden, und die Erfindung wird an 50 Hand der Beschreibung der Synthese der (+) Form der Furopyridinderivate, bei denen R4 für H, R$ für CH3 und R3 für p-Chlorophenyl steht, erläutert. Die Beschreibung erfolgt an Hand beider Wege.

Das Ausgangsprodukt, der sekundäre Alkohol kann, wie in der AT-B 377 522 beschrieben, erhalten werden. Wenn eine (-)Form desFuro[3,4-c]pyridinderivates hergestellt werden soll, soll das Ausgangsprodukt der sekundäre Alkohol des folgenden Schrittes die entsprechende (-) Form, statt der (+) Form sein. -5- 55

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Schema 3MFuror3.4-c1pvridinderivate

SahritM

• 6- 5

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Schema 4 i+YFuron.4-c1nvridinderivate 10 15

sc'nrltt i-> 20

Schutz durch Ester -7- 55

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Herstellung des (+) oder (-)-3-(4-Chlorophenyl)-l,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridins.

Beispiel an Hand des Weges 1 Schritt 1 23,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-chlorobenzyl)-pyrido[43-e]-13-dioxan 88 mg (0,275 mMol) des (+)-23,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-pyrido[43-e]-l,3-dioxans wird in eine 5 ml Flasche eingebracht, in 1 ml Methylenchlorid gelöst und die Flasche in einer Stickstoffatmosphäre dicht geschlossen. 22 μΐ (0,27 mMol) wasserfreien Pyridins werden mittels einer Glasspritze eingespritzt. 36 μΐ (0,54 mMol) Thionylchlorids werden dann tropfenweise zugefügt. Beim Verschwinden (nach 2 h) des Ausgangsmaterials (durch TLC fiberwacht) wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft

DerNiederschlagwird inMethylenchlorid(50 ml) gelöst, dasPyridiniumhydrochlorid abgefiltert und dieLösung in einen Trenntrichter gebracht

Die Methylenchloridfraktion wird mit 2 x 10 ml 2n HCl gewaschen, die organische Schichte wird über Na2SC>4 getrocknet, gefiltert und am roto vac (90 mg) zur Trockene gedampft Ausbeute 96,5 %.

Schritt 2 (+)-3-(4-Chlorophenyl)-l,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin 90 mg des (-)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a -chlorobenzyl)-pyrido-[43-e]-l,3-dioxan werden in 1 ml TFA/ H20(9: l)gelöst die Rate der Acetalabspaltung wird mit HPLC kontrolliert. Nach 18 hist das Lösungsmittel unter einem Stickstoffstrom entfernt und bei Unterdrück konzentriert

Der Rückstand wird in methanolischem Ammoniak gelöst und unter einem Stickstoffstrom zur Trockene gebracht

Das Rohprodukt wird sodann in Methanol (1 ml) gelöst und für 30 min erhitzt Nach dem Abkühlen und Filtrieren kristallisiert ein Feststoff aus, dessen Elementaranalyse perfekte Übereinstimmung mit der oben angegebenen Formel zeigt Ausbeute: 66 %, m = 52 mg.

Wenn wir mit (-)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl-pyrido[4,3-e]-l,3-dioxan starten, wird das entsprechende (-) Derivat mit einer ähnlichen Ausbeute erhalten.

Beispiel an Hand des Weges 2 (Schema 31 Schritt 1 (+)-23,8-Trimethyl-5-[4-chloro-a-/methoxyethoxy-2 methoxy)-benzyl] -pyrido/4,3-e/-1,3-dioxan

In einem 0,1 1 Reaktor wird eine Lösung von 3,8 g (11,8 mMol) des (+)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-pyrido[4,3-e]-l,3-dioxans (90 % (+), 10 % (-)) in 24 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran heigestellt 0,44 g Natriumhydrid in 80 %-iger Öldispersion (14,8 mMol) werden bei 0 °C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 20 °C für 4 h gerührt, dann auf 0 °C gekühlt 23 g (17,8 mMol) des Methoxyethoxy-2 methylchlorids werden während 10 min zugegeben. Das Rühren wird für 17 h bei 20 °C fortgesetzt

Eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat wird zugegeben und die nach dem Dekantieren erhaltene organische Phase über Natriumsulfat getrocknet

Nach Filtrieren und Eliminieren des Lösungsmittels wird ein oranges Öl durch präparative HPLC gereinigt 2,4 g eines klaren gelben Öls werden mit einer Ausbeute von 49,5 % erhalten.

Die Identität und Struktur dieser Verbindung wurden durch Proton ^H-NMR und Microanalyse bestätigt Die enantiomere Zusammensetzung durch HPLC in der chiralen Phase ist 90 % (+), 10 % (-).

Schritt 2 (+)-2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-[4-chloro-a-methoxyethoxy-2methoxy-benzyl]pyridin 2,4 g (5,8 mMol) des (+)-2,2,8-Trimethyl-5- [4-chloro-a-(methoxyethoxy-2 methoxy-benzyl]-pyrido-[43-e]-13-dioxan werdenin einen 50 mlReaktorgebrachtundmit20 ml Trifluoressigsäure/Wasserl: 1 bei Raumtemperatur behandelt

DieReaktionsmischung wird für 4 h auf 40 °C erwärmt Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft Das erhaltene Öl wird mit 25 ml methanolischem Ammoniak aufgenommen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum wiederum abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Dichloromethan behandelt Unlösliche Bestandteile werden durchFiltration entfernt Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert und führt zu 1,75 g eines braunen Öls. Ausbeute: 81%. -8-

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Das Produkt wird durch HPLC gereinigt; man erhält 1,12 g (Gesamtausbeute 52 %) eines weißen Pulvers.

Identität und Struktur dieser Verbindung wurden durch Proton *H-NMR und Microanalyse bestätigt.

Die enantiomere Zusammensetzung kann nicht durch HPLC der chiralen Phase ermittelt werden.

Sghri.tt.3- (+)-2-Methyl-3-acetyloxy4-hydroxymethyl-5-[(4-chloro-a-methoxy-ethoxy-2methoxy)-benzyl]pyridin

In einem 50 ml Reaktor wurden 0,7 g (1,9 mMol) des (+)-2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-[4-chloro-a-methoxy-ethoxy-2 methoxy)-benzyl]pyridin in 15 ml wasserfreien Toluol gelöst. 0,3 ml (2,46 mMol) des Ν,Ν-Dimethylanilins werden unter Rühren zugegeben, gefolgt von 0,5 ml (2,46 mMol) Essigsäureanhydrid.

Die Reaktionsmischung wird während 6 h bei 40 °C gehalten, dann abgekühlt und mit 3 x 50 ml einer mit Natriumchlorid gesättigten, wässerigen Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt 0,8 g eines braunen Öls werden erhalten und durch HPLC gereinigt. 0,39 g werden bei einer Ausbeute von 50 % als gelbes Öl erhalten.

Identität und Struktur dieser Verbindung wurden durch ^H-NMR und Microanalyse bestätigt

Die enantiomere Zusammensetzung kann nicht durch HPLC der chiralen Phase erhalten werden.

Schritt 4 (+)-2-Methyl-3-acetyloxy-4-tosyloxymethyl-5-[(4-chloro-a-methoxyethoxy-2-methoxy)-benzyl]pyridin

In einen 50 ml Reaktor werden 0,3 g (1,5 mMol) Tosylchlorid in 10 ml Aceton gebracht 03 g (0,7 mMol) einer Lösungdes(+)-2-Methyl-3-acetyloxy-4-hydroxymethyl-5-[(4-chloro-a-methoxyethoxy-2-methoxy)-benzyl]pyridins in 10 ml Aceton wird bei Raumtemperatur zugegeben. 0,14 g (1 mMol) Kaliumcarbonat werden zugeführt Die Reaktionsmischung wird für 4 h am Rückfluß gehalten und gefiltert.

Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert 0,76 g eines braunen Öls werden durch HPLC gereinigt. 0,3 g eines dicken gelben Öls werden mit einer Ausbeute von 75 % erhalten.

Identität und Struktur dieser Verbindung wurden durch Proton %-NMR und Microanalyse bestätigt

Die enantiomere Zusammensetzung, erhalten durch HPLC der chiralen Phase ist 90 % (+), 10 % (-).

Schritt 5 (+)-2-Methyl-3-acetyloxy-4-tosyloxymethyl-5-[4-chloro-a-hydroxybenzyl]pyridin

In einem 0,11 Reaktor wird unter Stickstoffzirkulation die Lösung von 03 g (0,53 mMol) des (+)-2-Methyl-3-acetyloxy-4-tosyloxymethyl-5-[(4-chloro-a-methoxyethoxy-2 methoxy)-benzyl]pyridins in 20 ml CH3CN bei Raumtemperatur hergestellt 0,8 g (5,3 mMol) Nätriumjodid und 0,7 ml (53 mMol) Chlorotrimethylsilan werden zugefügt Die erhaltene orange Suspension wird während lh bei Raumtemperatur gerührt Hydrolyse der Reaktionsmischung wird durch 20 ml Methanol bei Raumtemperatur bewirkt Die Lösungsmittel werden abgedampft, das verbleibende Öl mit 50 ml Äthyläther aufgenommen, 2 x mit 50 ml einer Natriumthiosulfatlösung und 2 x mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet

Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird ein dickes braunes öl gewonnen und durch HPLC gereinigt 0,157 g werden als weißes Pulver mit einer Ausbeute von 63 % erhalten.

Die enantiomere Zusammensetzung durch HPLC der chiralen Phase ist 90 % (+), 10 % (-).

Schritt-6 (+)-3-(4-Chlorophenyl)-l,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridin

In einem 10 ml Kolben wird unter Stickstoffdruck eine Lösung von 100 mg (0,2 mMol) des (+)-2-Methyl-3-acetyloxy-4-tosyloxymethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl]pyridins in 1 ml DMF hergestellt 12 mg (0,4 mMol) Natriumhydrid (80 %-ige Öldispersion) werden unter Rühren bei Raumtemperatur zugefiigt Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann mit 5 ml Wasser verdünnt und mit 1 ml 6 n HCl angesäuert

Das Produkt wird durch Eltration erhalten und mit HPLC gereinigt 44 mg werden als weißes Pulver mit einer Ausbeute von 50 % erhalten. -9-

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Die Identität und Struktur dieser Verbindung wurden durch Proton *H-NMR und Microanalyse bestätigt.

Die enantiomere Zusammensetzung, die durch chirale Phasen HPLC erhalten wurde, beträgt 80 % (+), 20 % «·

Dieser Wert stellt eine Gesamtracemisierung von etwa 10 %, ausgehend von (+)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-l,3-dioxan dar.

Wennmitdem entsprechenden (-) Derivat in Schritt 1 begonnen wird, wird das entsprechende^·) Derivatmit einer etwas geringeren Ausbeute »halten.

Beispiel an Hand des Weges 2 (Schema 4)

Schritt 1 2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-acetoxybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-l,3-dioxan 210mg (0,66 mMol) des (+)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-pyrido[43-e]-l ,3-dioxans werden in eine 2 ml Phiole gebracht und in 500 μΐ Pyridin und 110 μΐ Essigsäureanhydrid (1,16 mMol) gelöst Die Reaktionsmischung wird während 18 h geröhrt, dann in 30 ml gesättigter NaHC03 geleert Die Mischung wird bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, dann mit 3 x 30 ml CH2CI2 extrahiert. Die Vereinigten CH2Cl2-Chargen werden mit 3 x 20 ml2N HCl gewaschen. Die organischePhase wird über Na2SC>4 getrocknet gefiltert und das Filtrat zur Trockene gedampft 24 g werden bei 100 %-iger Ausbeute als weißer Feststoff erhalten.

Durch Silizium TLC wurde gezeigt daß die Verbindung homogen ist und durch HPLC, daß sie chemisch rein ist (99,1 %). Chirale HPLC zeigte eine optische Reinheit von 62 % (-). 93,7 % (+).

Schritt 2 (+)-2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-[4-chloro-a-acetoxybenzyl]pyridin 024 g (0,66 mMol) des (+)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro+x-acetoxybenzyl>pyrido-[4,3-e]-l,3-dioxans werden in einen 10 ml Rundkolben gebracht und in 3,3 mlTFA/H2O(10:1) gelöst. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 1,5 h gerührt, das Lösungsmittel wird dann durch Rotationsverdampfung entfernt 1 ml methanolischer Ammoniak wirdzumRohproduktzugeführt (der TFA-Überschuß wird neutralisiert),dann unter hohem Vakuum zur Trockene gedampft Das Rohprodukt enthielt 90 % des gewünschten Thiolacetats, wie durch HPLC gezeigt werden konnte, gemeinsam mit 4,4 % nicht verbrauchtem Ausgangsmaterial.

Schritte 3 und 4 (+)-2-Methyl-3-hydroxy-4-tosyloxymethyl-5-[4-chloro-a-hydroxybenzyl]pyridin 0,24 g (0,66 mMol) von (+)-2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-[4-chloro-a-acetoxybenzyl]pyridin wurden in einen 25 ml Rundkolben gebracht und in 10 ml Methylenchlorid gelöst. 190 mg (1 mMol) p-Toluolsulphonylchlorid und 75 mg (1 mMol) Pyridin wurden zugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur während 18 h gerührt; das Lösungsmittel wird dann unter reduziertem Druck entfernt 5 ml methanolischer Ammoniak wird zugefügt und die Mischung wird bei Raumtemperatur während 2 h gerührt Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, es wird wiederum in 1 ml Methanol gelöst und durch Silikat TLC gereinigt Es wurden 170 mg der eingangs genannten Verbindung als schmutzig weißen Feststoff erhalten.

Schritt 5 (+)-3-(4-Chlorophenyl)-l,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin 62 mg (0,144 mMol) des (+)-2-Methyl-3-hydroxy-4-tosyloxymethyl-5-[4-chloro-a-hydroxybenzyl]pyridins werden in eine 2 ml Phiole gebracht und in 500 μΐ HMPT gelöst. 14 mg (0,3 mMol) NaH (50 %-ige Öl-Lösung) werden zugefügt und die Mischung wird bei Raumtemperatur während 1 h gerührt Die Reaktionsmischung wird mit 2,5 ml H2O verdünnt und mit 2 Tropfen 6n HCl angesäuert. Der feste Niederschlag der eingangs genannten Verbindung, der durch Schwerkraft gefiltert wird, wird abgetrennt.

Das Rohprodukt wird in Methanol gelöst, auf eine 1000 μ Silikat-TLC-Platte getupft und mit CH2Cl2/MeOH (7 : 1) eluiert. Die Haupt-UV-Bande, die mit einem Fleck des authentischen (+)-3-(4-Chlorophenyl)-l3-dihydro-7-hydroxy-6-methyl-Furo[3,4-c]pyridins mit eluiert wird, wird ausgeschnitten und das organische Material durch gründliches Waschen des Silikats mit Methanol isoliert. Das Methanolfiltrat wird abgedampft, was 27 mg eines weißen Feststoffes ergibt. Es wurde durch gleichzeiüges Eluieien mit authentischem (+)-3-(4-Chlorophenyl)-l,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin mit TLC und HPLC gezeigt, daß diese Verbindung die eingangs genannte Verbindung ist -10- 5 10 15 20 25 30 35

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Die optische Reinheit der Probe durch chirale Phasen HPLC erhalten, beträgt 14,6 % (-), 85,4 % (+). Dieser Wert stellt eine Gesamtracemisierung von 7,5 % dar, ausgehend vom (+)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-pyrido[4,3-e]-l,3-dioxan. (+)-3-(4-Chlorophenyl)-l,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridin wurde ausgehend vom (+)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-pyrido-[3,4-e]-l ,3-dioxan mit einer etwa 45 %-igen Gesamtausbeute für den Schritt 5 präpariert Die HersteUungdes(-)-3-(4-chlorophenyl)-13-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridins vom (-)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxybenzyl)-pyrido-[43-e]-l,3-dioxan durch dieselbeVorgangsweise führte zu einer etwas besseren Gesamtausbeute (48 %). Dieerfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind für verschiedene pharmazeutische Anwendungen, die in den Patenten, die auf Seite 2 erwähnt sind, beschrieben werden, von Interesse. Demgemäß bezieht sich die Erfindung auch auf therapeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff ein Enantiomer oder eine Mischung von Enantiomeren enthalten, wobei ein Enantiomer im wesentlichen vorherrschend ist Die passenden Verabreichungsmethoden sind in den oben auf Seite 2 erwähnten Patenten beschrieben, wobei die Dosierunggeringerais in diesen Patenten angegeben ist da dieausgewähltenEnantiomere oderEnantiotnermischungen, in der ein Enantiomer vorherrschend ist, eine erhöhte Aktivität besitzen. Dies wird beispielsweise durch den Vergleich der diuretischen Wirkung der beiden enantiomeren Formen und des entsprechenden racemischen Gemisches auf normale WKY-Ratten gezeigt Das Experiment wurde an Gruppen von 10 Ratten für Dosen von 10 oder 20 mg/kg per os durchgeführt, wobei jedes Tier 2,5 ml pro 100 g Gewicht eines physiologischen Serums erhielt, das für die Kontrollgruppe rein und für die Tiere, die das racemische Gemisch oder eines der beiden Enantiomere erhielten, mit der passenden Menge des zu testenden Produktes versehen war. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle angegeben. Es kann festgestellt werden, daß das (+) Isomer bei 10 mg/kg zumindest so aktiv ist wie das racemische Gemisch bei 20 mg/kg, und daß es bei dieser Dosierung um 58 % besser für die Na+/K+ Eliminierungsrate ist Darüberhinaus zeigt das Dosierungs/Effektverhältnis ein Maximum und die optimale Dosierung für normale Ratten liegt bei etwa 6 mg/kg per os. Ein ähnliches Experiment wurde an genetisch hypertensiven SHR-SP Ratten durchgeführt, bei einer Dosierung von 3 mg/kg per os. Für die Enantiomere und das racemische Gemisch gilt daß das Volumen des in 6 h gesammelten Urins für das (+) Derivat um 10 % größer war als für das racemische Gemisch. Verabreichung: Die bevorzugte Verabreichung erfolgt durch Tabletten und Kapseln. Bei Tabletten enthält jede Einheit zwischen 5 und 100 mg, vorzugsweise 10 bis 25 mg der aktiven Substanz gemeinsam mit einem passenden Trägermittel, wie beispielsweise Stärke. Dosierung: In der Humantherapie liegen übliche Dosen zwischen 50 und 150 mg/Tag während wenigstens einer Woche und vorzugsweise für längere Zeitintervalle. 40 Produkte Kontrolle Racemat 20 mg/KG PO Isomer (+) 10 mg/Kg PO Isomer (+) 20 mg/Kg PO Isomer (-) lOmg/Kg PO Isomer (-) 20mg/Kg PO 45 § 1.71 4.71 4.76 4.44 2.48 2.72 I. ml/6h ±0.180 ±0.314 ±0.338 ±0.467 ±0.245 ±0.174 1 - *** *** *** NS * 50 n 3 % Var. 175 178 160 45 59 3.15 2.35 229 1.94 2.49 2.5 § IO*3 mMol/ ± 0.269 ±0.142 ±0.103 ±0.138 ±0.101 ±0.188 | 6h - *** *** *** ** ** 55 » % Var. -25 -27 -38 -21 -21 -11-

Claims

AT 397 093 B 10*3 mEq/ (T 356.6 ± 31.56 896.5 ± 32.67 *** 896.2 ± 33.91 *** 879.9 ± 41.70 *** 467.6 ± 26.26 * 517 ± 20.96 *** % Var 151 144 147 31 45 10*3 mEq/ 6h v+ 124.2 ± 12 195.6 ± 11.56 *** 196.4 ± 15.65 ** 180.6 ± 13.58 ** 156.7 ± 11.6 NS 159.4 ± 12.42 NS % Var. 57 36 45 26 28 10*3mEq/ Na+ 282.1 ± 24.57 780.5 ± 33.01 *** 767.7 ± 31.22 *** 749.1 ± 42.73 *** 387 ± 27.37 * 422.5 + 20.56 ** % Var. 177 172 166 37 50 Ratio Na+ 225 ±0.222 4.08 + 0.147 * 5.12 + 0.525 *#* 4.34 + 0.268 *** 2.55 ±0.163 NS 2.83 ±0.200 NS K+ % Var. 81 128 93 13 26 PATENTANSPRÜCHE 1. Stereospezifisches Verfahren für die Herstellung von Enantiomeren des 3-substituierten-Furo[3,4-c]Pyridins der allgemeinen Formel I

i wobei R3 für eine gesättigte oder ungesättigte unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Ring, eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chlor-, Brom-.oder Fluoratomen, Trifluoromethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist, Dialkylaminoalkoxygruppen, bei denen jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist, oder einer a: oder ß-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppe, in der die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist, substituiert sein kann; R4 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht und AT 397 093 B · Rßfür eine verzweigte oder geradlinige Alkyl· oder Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls mit einer Hydroxy-, Cyano-, Amino- oder substituierten Aminogruppe oder mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man die folgenden Reaktionsschritte (a) bis (e) durchführt: 5 (a) Oxidation eines racemischen Pyridinderivates der allgemeinen Formel Π

wobei R3, R4 und Rö die oben definierte Bedeutung haben, mittels eines gebräuchlichen Oxidationsmittels, 20 beispielsweise Bipyridiniumchlorochiomat oder Natriumhypochlorid in einem organischen Lösungsmittel; (b) Reduktion des erhaltenen Ketons der allgemeinen Formel m

35 wobei R3, R4 und Rß die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem chiralen Reduktionsmittel, beispielsweise B-Ipc-9-BBN,N3-Enantrane,Ipc2BCl,LiBH4-DBC-t-BuOH,NaBH4-IBA-DIPGF,LiAIH4-MEP-AiOH,LiAlH4-Diamine, LiAlH4.Aminobutanol, oder einem passenden Katalysator für asymmetrische Hydrierung, was, in Abhängigkeit vom gewählten Reagenz, die folgenden Verbindungen gibt: 40 III + ausgewähltes stereospezifisches Reduktionsmittel

-13- AT397 093 B (c) stereospezifisches Abriegeln oder Blockieren der OH-Gruppe des gewählten enantiomeren Alkohols; (d) Öffnen des Acetonidrings durch protische Säuren, begleitet von der Freisetzung der CIfeOH und OH-Gruppen am Pyridinring; (e) Ringbildung der erhaltenen Verbindung und, wenn notwendig, Schutzentfemung der Phenoxygruppe.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Blockiermittel ein am sek. Alkohol substituiertes Halogenatom ist
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Halogen Chlor ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Chlorierungsmittel Triphenylphosphin oder SO2CI2 ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Bloddermittel RX ist, wobei X ein Halogen und R eine Aryl- oder Aralkyl-oder Alkyl- oder Alkoxy-Alkoxy-Alkylgruppe mit jeweils bis C5 oder eine tertiäre Butylsilylgruppe ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Blockiermittel eine Methoxyethoxy-2 methylgruppe ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Blockiermittel RCO X oder (RC0)20 ist, wobei X ein Halogen ist und R · für eine niedrige Alkylgruppe bis C5 steht
8. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Blockiermittel eine Acetoxygruppe ist. 9. (+) oder (-) Enantiomere oder Mischungen davon, die überwiegend (+) oder (-) Enatiomere der 3-substituierten-Furo[3,4-c]pyridine der Formel I

*3 I enthalten, wobei R3 füreine gesättigte oderungesättigte unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe steht wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chlor-, Brom- oder Fluoratomen, Trifluoromethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist Dialkylaminoalkoxygruppen, bei denen jede der beiden Alkylgruppen und die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist, oder einer <x- oder ß-Alkoxy-N-pynolidinylgruppe, in der die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist, substituiert sein kann; R4 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht und Rgfür eine verzweigte oder geradlinige Alkyl- oder Alkenylgmppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht die gegebenenfalls mit einer Hydroxy-, Cyano-, Amino- oder substituierten Aminogruppe oder mit einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. 10. (+) oder (-) Enantiomere oder Mischungen davon, die überwiegend (+) oder (-) Enatiomere der 3-substituierten-Furo[3,4-c]pyridine des Anspruches 9 enthalten, wobei R3 für p-Chlorophenyl, R4 für H und Rfj für CH3 steht
11. Therapeutische Zusammensetzungen, deren aktive Komponente pro Dosierungseinheit zwischen 5 und 100 mg, bevorzugt zwischen 10 und 25 mg einer Verbindung gemäß Anspruch 9 ist mit einem passenden Träger- oder Verdünnungsmittel.
12. TherapeutischeZusammensetzungen nach Anspruch 11, deren aktive Komponente das (+)-3-(4-Chlorophenyl)l ,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridins oder eineMischung, in der diesesEnantiomer vorherrscht enthält