DE2842418C2

DE2842418C2 - Indolonaphthyridine

Info

Publication number: DE2842418C2
Application number: DE2842418A
Authority: DE
Inventors: Jean Alfred Alphonse Joseph Chaumont-Gistoux Hannart
Original assignee: Omnium Chimique S.A., Louvain-la-Neuve
Current assignee: Ajinomoto Omnichem NV SA
Priority date: 1977-09-30
Filing date: 1978-09-29
Publication date: 1986-07-17
Also published as: BE870887A; JPS5488300A; DE2842418A1; US4200638A; GB2005267A; ES473834A1; GB2005267B; JPS5831352B2

Description

in der R obige Bedeutung hat, umsetzt und das erhaltene Tetrahydro-j8-carbolin-Derivat der allgemeinen Formel

N—R

(H)

20

30

H₃CO

mit Trifluoressigsäure behandelt.

4. Medikament zur Behandlung von Erkrankungen des Kardialkreislaufs und der Cerebralgefäße, dadurch gekennzeichnet, daß es zumindest eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff in der Form einer Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, mit einem Trägerstoff oder einem Exzipienten, der pharmazeutisch annehmbar ist, enthält.

40

Die Erfindung betrifft Indolonaphthyridine der allgemeinen Formel

N —R

(D

H₃COOC

worin R eine Alkylgruppe mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen darstellt. Die Erfindung betrifft auch Medikamente, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind als Basen oder als Salze einer organischen oder einer anorganischen Säure darstellbar, als optische Isomere oder als racemische Mischungen der Base oder der entsprechenden Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Strukturanaloga des Apovincamins der Formel

H₃COOC \

angesehen und daher auch als Chanodesäthyl-Apovincamine bezeichnet werden.

45

50

55

60

65

10 15 20 25 30 35 40 45

Die Verbindungen nach Formel (I) werden in einer PICTET-SPENGLER Reaktion durch Kondensation eines Aldehyd-Esters der nachfolgenden Formel (III) mit einem monosubstituierten Tryptemin gemäß der nachfolgenden Formel (IV) zubereitet, wobei der Rest R dieselbe Bedeutung wie oben aufweist:

Ri

O XX

C-(CH₂J₂-C

COOCH₃

(IV)

(III)

In der Formel (III) stellt X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar; R₁ und R₂ stellen jeweils einen Alkylrest mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Alkylidenkette mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen dar.

Gemäß der Erfindung liefert die Kondensation einer Verbindung nach Formel (IV) mit einer Verbindung nach Formel (III) zuerst ein Tetrahydro-carbolin-Derivat der nachfolgenden Formel (II), drr in einem weiteren Verfahrensschritt durch Behandlung mit Trifluoressigsäure über die Verbindungen der i-brmeln (VIII) und (IX) in die entsprechende Verbindum? nach Formel (I) umgewandelt wird.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung besteht das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) darin, daß man ein Ketal der Formel (VII), in der die Reste X, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, durch an sich bekannte Behandlung und mit NaOH in den entsprechenden Monoester der Formel (VI) umwandelt, hierauf den Monoester der Formel r.VI) mittels Diboran zum Alkohol-Ester der Formel (V) reduziert, diesen Alkohol-Ester der Formel (V) mittels Pyridinchlorchromat zum entsprechenden Aldehyd-Ester der Formel (III) oxidiert und diesen mit einem Tryptamin der Formel (IV), in der R eine Alkylgruppe mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen darstellt, kondensiert.

N-R

H₃CO

HjCO

(II)

C 0

(VIII)

OCH₃

(ΪΧ)

CO₂CH₃

50 55 60

(CHj)₂

X-R₁

X-R₂ CO₂CH₃

(VII)

CO₂H

(CHj)₂

X-R,

X-R₂

CO₂CH₃ (VI)

CH₂OH

(CH₂),

X-R₂ CO₂CH₃

(V)

65

Die folgenden Ausfiihrungsbeispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1
S-Methyl-o-methoxycarbonyl-l^^a^-tetrahydro-lH-indolo-p^.l-dein^Jnaphthyridin

a) Herstellung des 2,2-Dimethoxy-glutarsäure-dimethylesters

2-Oxo-Glutarsäure (26,2 g - 179 Millimol) wird in 100 ml MeOH aufgelöst, und es werden 2 ml konzentrierte Schwefelsäure zugefügt. Nach vierstündigem Rückfluß fügt man 30 ml Methyiorthoformiat hinzu, und dann, nach einem weiteren vierstündigen Rückfluß erfolgt eine Behandlung mit Wasser und mit Chloroform. Der noch etwas Keton enthaltende Rückstand wird wieder behandelt mit 50 ml trockenem MeOH, 25 ml Methyiorthoformiat und 1 ml H₂SO₄.

Nach achtstündigem Rückfluß wird die Mischung in 500 ml Wasser gegeben, das mit Na₂CO₃ gesättigt ist, und dann wird die Mischung extrahiert zu 200 ml und dann zweimal 100 ml CHCIj. Die organischen Phasen werden gesammelt, auf Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft.

Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.

Man erhält 28,8 g 2,2-Dimethoxy-glutarsäure-dimethylester in der Gestalt einer klaren Flüssigkeit.

Siedepunkt: 100-115°C (± 1 mm Wassersäule)

•R-Spektrum: 2810, P5Q, 1430, linrm"¹ NMR-Spektrum: (CDCI₃)

3,80 (s) 3 H 3,75 (s) 3 H 3,25 (s) 6 H 2,25 (m, AA'BB') 4 H

b) Herstellung des 2,2-Dimethoxy-glutarsäure-l-methylesters

Der Diester gemäß a) (28,4 g - 129 Millimol) wird in einer Mischung von 120 ml MeOH und 50 ml H₂O gelöst.

Eine Lösung von 5,16 g NaOH (129 Millimol - 1 Äquivalent) in 25 ml H₂O wird zugesetzt, und die Mischung wird 44 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt.

Das Gemisch wird dann mit 7,78 g Eisessig (129 Millimol - 1 Äquivalent) neutralisiert und mit 3 χ 150 ml Ethylacetat extrahiert.

Die organischen Phasen werden zusammengebracht, getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird durch Destillation rektifiziert.

Es werden 2,2 g des Ausgangsstoffes zurückgewonnen.

Siedepunkt: 110⁰C/1 mm Wassersäule.

Es werden 18,5 g 2,2-Dimethoxy-glutarsäure-l-methylester gewonnen.

Siedepunkt:

IR-Spektrum:

NMR-Spektrum:

140°C/0,2 mm Wassersäule

3300, 2830, 1750, 1700, 1060 cm"¹

(CDCl₃)

8,90 (s) 1 H

3,80 (s) 3 H

3,28 (s) 6 H

2,30 (m, AA'BB') 4 H

c) Herstellung des 2,2-Dimethoxy-5-hydroxy-valeriansäure-methylesters

Die Monosäure gemäß b) (3,64 g - 17,6 Millimol) wird in 50 ml Tetrahydrofuran, trocken und frisch destilliert, aufgelöst Dieser Lösung wird rasch 1,50 g NaBH₄ fein verteilt (39,6 Millimol) zugesetzt, und das Ganze auf 5°C abgekühlt BFj-Etherat (6,5 ml - 7,49 g - 52,8 Millimol) wird dann tropfenweise der unter Stickstoff gehaltenen Lösung zugefügt Nach einstündigem Rühren wird der Überschuß an B₂Hj in trockenem Tetrahydrofuran durch eine Eisessiglösung zerstört Man gibt die entstandene Verbindung in 300 ml Salzlösung und extrahiert einmal mit 200 ml, dann zweimal mit 100 ml CHCl₃.

Es erfolgt dann eine Waschung in 150 ml einer mit Na₂CO₃ gesättigten Lösung, und dann eine Trocknung auf Na₂SO₄, dann wird filtriert und im Vakuum verdampft.

Man erhält 3,14 g 2,2-Dimethoxy-5-hydroxy-valeriansäure-methylester in Form eines farblosen Öls.

IR-Spektrum: 3480, 2830, 1745, 1005 cm"¹ NMR-Spektrum: (CDCl₃)

3,80 (S) 3 H 3,60 t J = 7H_Z, 2H₂ 3,30 (s) IH 3,25 (s) 6 H

30

40 45 50 55 60 65

d) Herstellung des 2,2-Dimethoxy-5-oxo-valeriansäure-methylester

Eine Suspension mit 7 g Pyridinchlorchromat (33,6 Millimol - 2 Äquivalente) und 2,67 g Natriumazetat (32,6 Millimol) wird in 100 g CH₂Cl₂ (trocken) bereitet.

Diese Suspension wird auf 0⁰C abgekühlt und der Alkohol-Ester gemäß c) (3,14 g - 16,3 Millimol), der in 50 ml CH₂Cl₂ aufgelöst ist, wird tropfenweise zugesetzt. Nach zwei Stunden bei 0⁰C und 24 Stunden bei normaler Temperatur (Raumtemperatur) werden die Chromsalze durch 250 ml trockenen Ether ausgefällt. Auf einer Kolonne mit 40 g Florisil wird die Lösung filtriert. Der feste Rückstand wird mit 2 χ 50 ml trockenem Ether gewaschen, dies wird auf der Kolonne mit Florisil filtriert. Nach einer Verdampfung erhält man 2,10 g 2,2-Dimethoxy-5-oxo-valeriansäure-methylester.

IR-Spektrum: 2840, 2740, 1750, 1720 cm"¹ NMR-Spektrum: (CDCl₃)

3,75 (bt) 1 H 3,80 (s) 3 H

3,25 (s) 6 H 2,10-2,50 m4H

e) Tetrahydro-jö-carbolin-Derivat der Formel (II) mit R=CH₃; R, =R₂ = CH₃

Man löst den Ketal-Aldehyd gemäß d) und N-Methyltryptamin (4,35 g) in 50 ml trockenem Benzol auf. Man fügt 5 ml Eisessig hinzu und führt einen vierstündigen Rückfluß aus. Die übliche Aufbereitung ergibt 9,06 g Rückstand, der auf einer Kieselgelkolonne gereinigt wird; Eluent CHCI₃-MeOH 95/5. Man erhält 3,96 g des reinen Tetrahydro-jS-carbolin-Derivats.

IR-Spektrum: 3280 (NH), 2840 (OMe), 2800 (NMe), 1750. 1460, 1200, 1100, 750 cm"¹ NMR-Spektrum: (CDCl₃) 8,20 1 H 7,0-7,60 (m) 4 H

3,78 (s) 3 H

3,50 (m) 1 H

3,25 (s) 3 H 3,20 (s) 3 H 2,80 (m) 4 H

2,45 (s) 3 H

1,90 (m) 4 H

0 Herstellung des S-Methyl-o-methoxycarbonyl-l.l^a^-tetrahydro-lH-indolot-S^.l-deJIl.SJnaphthyridin

Das Tetrahydro-carbolin-Derivat gemäß e) wird in 5 ml Chloroform aufgelöst, dem man 2 ml Trifluoressigsäure zusetzt. Nach 16 Stunden bei 55°C und der üblichen Aufarbeitung und Reinigung erhält man 3,2 g 3-Methyl-6-methoxycarbonyl-l,2,3a,4-tetrahydro-lH-indolo[3,2,l-de] [1,5] naphthyridin.

IR-Spektrum: 2960, 2900, 2840, 2800, 1720, 1640, 1620, 1460, 1300, 1250, 740 cm"¹ NMR-Spektrum: (CDCl₃)

7,60-7,00 (m) 4 H 6,45 (dd, J = 7 Hz, 3 Hz) 1H 3,95 (s) 3 H

2,50 (s) 3 H

Beispiel 2 3-Ethyl-6-methoxycarbonyl-l,2,3a,4-tetrahydro-lH-indolo-[3,2,l-de][l,5]naphthyridin

Diese Verbindung stellt man in zu Beispiel 1 analoger Weise her.

Schmelzpunkt: Base bei 120-121⁰C Chlorhydrat bei 194-195°C

Massenspektrum: 296 m⁺ (m/e), berechnet für C₁₈H₂₀N₂O₂ IR-Spektrum: 2960, 2900, 2840, 2800, 1720, 1640, 1620, 1440, 1300 cm"¹ NMR-Spektrum: (CDCl₃, S) 7,60-7,00 (m) 4H

6,45 (dd, J = 7 und 3 Hz) 1H 4,00 (s) 3 H 1,66 (t) 3 H

Die Verbindungen der Formel (I) sind pharmakolischen Versuchen unterzogen worden, die interessante Eigenschaften enthüllt haben, insbesondere antianoxische, psychotrope und Sauerstoff anreichernde im cerebralen Bereich.

Die Verbindungen nach der Erfindung sind auf dem Weg über das Mageninnere oder auf intravenösem Weg Mäusen der Art »Charles River« verabreicht worden. Nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. 1946,96,99) sind die zu 50% lethalen Dosen graphisch bestimmt worden.

Hypobare Anoxie bei der Maus

Mäuse gleichen Geschlechts, der Art »Charles River«, die etwa 20* g wogen, wurden auf drei Versuchsgruppen zu je 10 Tieren aufgeteilt. Die Gruppen 1 und 2 umfaßten die behandelten Tiere, d.h. diejenigen Tiere, die die zu testende Substanz nach der Erfindung erhalten hatten. Die dritte Gruppe umfaßte die Tiere zur Kontrolle. Die zu testenden Verbindungen wurden oral (ρ.ο.) 30 Minuten vor dem eigentlichen Versuch verabreicht. Durch Erzeugung eines Teilvakuums wurden die Tiere in eine sauerstoffarme Atmosphäre versetzt (190 mm Hg, entsprechend 5,25% Sauerstoff). Diese Bedingungen wurden in 30 Sekunden erhalten. Mittels eines Chronometers maß man die Überlebensdauer der Mäuse. Die Wirkstoffe, die die Versorgung des Gewebes, insbesondere des cerebralen Gewebes mit Sauerstoff begünstigten, ergaben eine Verlängerung der Überlebensdauer, und man kann dies durch die zu 50% wirksame Dosis (DE₅₀) ausdrücken, d.h. diejenige Dosis, die die mutiere überiebensdauer der den obigen Bedingungen ausgesetzten Tiere um 50% erhöhi.

Die mit der Verbindung nach Formel (I) gemäß der Erfindung (R=Ch₂CHj) erzielten Wirkungen sind wie folgt zusammengestellt.

>| DL₅₀ (mg/kg) DE₅₀ (mg/kg) DL_So/DE₅o

κ

I p.o. 1125 225 5

',a i. ν. 55 (i. ν. = intravenös)

Man hat ebenfalls eine bedeutende Erhöhung des vertebralen Blutdurchsatzes bei einem zuvor mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg - intravenös) in Narkose versetzten Hund festgestellt. Genauer dargestellt,

j$ ruft eine Dosis von 5,5 mg/kg, intravenös, von S-Ethyl-o-methoxycarbonyl-l^a^-tetrahydro-lH-indolo-

vi [3,2,l-de][l,5]naphthyridin eine Erhöhung des Durchsatzes von 50 bis 100% hervor. Diese Auswirkung auf

p die Höhe des Durchsatzes ist selektiv, d. h. die dieser Dosis entsprechende Erhöhung im femoralen Bereich

|| ist vernachlässigbar gering.

Jl Bei der therapeutischen Behandlung werden die Verbindungen nach der Erfindung in Form von Basen oder

p Salzen von solchen Säuren, die pharmazeutisch annehmbar sind, verwendet.

§ Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen gleichzeitig eine anti-anoxische und eine psychotrope

I Wirkung und werden in der Therapie zur Behandlung von Störungen der Vigilanz, insbesondere zur Be-

% kämpfung von Verhaltensstörungen, die auf cerebrale Gefäßschäden und cerebrale Sklerose zurückzuführen

I sind, ebenso wie bei der durch Schädeltraumatismen bedingten Abwesenheit und bei der Behandlung depres-

jjf siver Zustände eingesetzt. In allgemeiner Weise kann man diese Verbindungen zur Behandlung von E.kran-

|| kungen der cerebralen Gefäße oder des Kardialkreislaufs verwenden.

&

Claims

Patentansprüche:

1. 3-Alkyl-6-methoxycarbonyl-l,2,3a,4-tetrahydro-lH-indolo-[3,2,l-de][l,5]naphthyridine der allgemeinen Formel

N-R

(D

H₃COOC

worin R eine Alkylgruppe mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen darstellt, sowie die Salze dieser Verbindungen mit einer organischen oder einer anorganischen Säure.

2. 3-EthyI-6-methoxycarbonyl-l,2,3a,4-tetrahydro-lH-indolo-[3,2,l-de][l,5]naphthyridin.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet Aaß man ein Ketal des 2-Oxo-glutarsäuredimethylesters der allgemeinen Formel

CO₂CH,

(CH₂)*

X-Ri

(VII)

X-R₂ CO₂CH₃

in der X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom und K₁ und R₂ jeweils ein Alkyl mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen, oder zusammen eine Alkylidenkette mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen in an sich bekannter Weise mit NaOH umsetzt und das erhaltene Ketal des 2-Oxo-glutarsäure-l-methylesters der allgemeinen Forme!

CO₂H

(CH₂):

X-R₁ / C

X-R₂

CO₂CH₃

(VI)

zunächst mit Diboran reduziert und das erhaltene Ketal des 2-Oxo-5-hydroxy-valeriansäure-methylesters der allgemeinen Formel

CH₂OH

(CH₂J₂

X-Ri

(V)

X-R₂

CO₂CH₃

mit Pyridinchlorchromat oxidiert und das erhaltene 2-Ketalderivat des 2,5-Dioxo-valeriansäure-methylesters der allgemeinen Formel

R. B,

O XX

C-(CH₂)Z-C

H COOCHi

mit einem Tryptamin der allgemeinen Formel

(ΠΙ)

(IV)