JP2680456B2 - フロ〔３，４―ｃ〕ピリジン鏡像体の立体特異的製造方法 - Google Patents
フロ〔３，４―ｃ〕ピリジン鏡像体の立体特異的製造方法Info
- Publication number
- JP2680456B2 JP2680456B2 JP1504150A JP50415089A JP2680456B2 JP 2680456 B2 JP2680456 B2 JP 2680456B2 JP 1504150 A JP1504150 A JP 1504150A JP 50415089 A JP50415089 A JP 50415089A JP 2680456 B2 JP2680456 B2 JP 2680456B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- pyridine
- alkyl
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Ｉ 〔式中R3は１〜５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不
飽和炭化水素基、６個までの環原子を有する複素環式
基、フェニル基又はシクロヘキシル基、フェニルアルキ
ル基又はフェニルアルケニル基を表わし、前記の基の各
々は場合によっては置換基として１個又はそれ以上の塩
素、臭素又はフッ素原子、トリフルオルメチル基、１〜
５個の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭素原
子を有するアルコキシ基、１〜５個の炭素原子を有する
アルキルチオ基、各々のアルキル基が１〜５個の炭素原
子を有するジアルキルアミノ基、２個のアルキル基及び
アルコキシ基の各々が１〜５個の炭素原子を有するジア
ルキルアミノアルコキシ基又はアルコキシ基が１〜５個
の炭素原子を有するα−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピロ
リジニル基を有しており； R4は水素又はハロゲン原子を表わし； R6は６個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アル
キル又はアルケニル基を表わし、このアルキル基又はア
ルケニル基は場合によってはヒドロキシ、シアノ、アミ
ノ又は置換アミノ基又は４個までの炭素原子を有するア
ルキル又はアルケニル基で置換されている〕の３−置換
−フロ〔3,4−ｃ〕ピリジンの鏡像体の立体特異的製造
方法に関する。
飽和炭化水素基、６個までの環原子を有する複素環式
基、フェニル基又はシクロヘキシル基、フェニルアルキ
ル基又はフェニルアルケニル基を表わし、前記の基の各
々は場合によっては置換基として１個又はそれ以上の塩
素、臭素又はフッ素原子、トリフルオルメチル基、１〜
５個の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭素原
子を有するアルコキシ基、１〜５個の炭素原子を有する
アルキルチオ基、各々のアルキル基が１〜５個の炭素原
子を有するジアルキルアミノ基、２個のアルキル基及び
アルコキシ基の各々が１〜５個の炭素原子を有するジア
ルキルアミノアルコキシ基又はアルコキシ基が１〜５個
の炭素原子を有するα−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピロ
リジニル基を有しており； R4は水素又はハロゲン原子を表わし； R6は６個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アル
キル又はアルケニル基を表わし、このアルキル基又はア
ルケニル基は場合によってはヒドロキシ、シアノ、アミ
ノ又は置換アミノ基又は４個までの炭素原子を有するア
ルキル又はアルケニル基で置換されている〕の３−置換
−フロ〔3,4−ｃ〕ピリジンの鏡像体の立体特異的製造
方法に関する。
本出願人の出願に係る日本特許出願第19038/82号、第
66853/84号、第216483/84号、第240900/84号、第229029
/84号、第16713/85号、第190033/85号、第195015/85号
及び第238624/85号には、かかる誘導体を製造する諸方
法と共にかかる誘導体の同族体が記載されていた。しか
しながら、これらの諸方法は一般に該化合物のラセミ混
合物を生起した。
66853/84号、第216483/84号、第240900/84号、第229029
/84号、第16713/85号、第190033/85号、第195015/85号
及び第238624/85号には、かかる誘導体を製造する諸方
法と共にかかる誘導体の同族体が記載されていた。しか
しながら、これらの諸方法は一般に該化合物のラセミ混
合物を生起した。
大抵の場合には、特定化合物の光学異性体の１方が他
の異性体よりも重要な製薬活性を有することが見出され
た。この理由のために、これらの化合物の各々の特定の
異性体を選択的に取得するか又は少なくとも主として取
得する方法を見出すことは興味あるものである。
の異性体よりも重要な製薬活性を有することが見出され
た。この理由のために、これらの化合物の各々の特定の
異性体を選択的に取得するか又は少なくとも主として取
得する方法を見出すことは興味あるものである。
本発明は前述した一般式Ｉのフロ〔3,4−ｃ〕ピリジ
ン誘導体の立体特異的製造方法を提供し、該方法は次の
工程を包含する： （ａ）一般式II （式中R3、R4及びR6は前述の如くである）のラセミ形ピ
リジン誘導体を有機溶剤中で（ピリジン誘導体はラセミ
形のままである）例えばビピリジニウムクロルクロメー
ト又は次亜塩素酸ナトリウムの如き何れか通常の酸化剤
により酸化する工程。
ン誘導体の立体特異的製造方法を提供し、該方法は次の
工程を包含する： （ａ）一般式II （式中R3、R4及びR6は前述の如くである）のラセミ形ピ
リジン誘導体を有機溶剤中で（ピリジン誘導体はラセミ
形のままである）例えばビピリジニウムクロルクロメー
ト又は次亜塩素酸ナトリウムの如き何れか通常の酸化剤
により酸化する工程。
（ｂ）一般式III （式中R3、R4及びR6は前述の如くである）の得られるケ
トンを何れかの不斉還元剤例えばＢ−Ipc−９−BBN（Al
pineボラン、Aldrich）、N,B−エナントラン（Enantran
e）（Aldrich）、Ipc2BCl（Aldrich）、BH3・AMDPB（2:
1）（S.Itsuno,J.chem.Soc.,chem.Comm.1981,315参
照）、（R,R）−2,5−ジメチルボロラン（S.Masamune,
J.Am Chem.Soc.1986,108,7402参照）、N,B−エナントラ
イド（Enantride）（Aldrich）、LiBH4−DBC−ｔ−BuOH
（K.Soal,J.chem.Soc.chem.Comm.1984,413参照）、NaBH
4−IBA−DIPGF（S.Itsuno,J.chem.Soc.,Perkin Tans.1.
1981,900参照）、ｋ−グルコリド（H.C.Brown,J.Org.ch
em.1986,51,1934参照）、LiAlH4−Darvon Alc（H.Moshe
r,J.Am.Chem.Soc.,1972,94,9254参照）、LiAlH4−MEP−
ArOH（J.P.Vigneron,テトラヘドロン1976,32,939参
照）、LiAlH4−ジアミン（M.Asami,ヘテロサイクルズ,1
979,12,499参照）、LiAlH4−アミノブタノール（T.Sat
o,テトラヘドロンレターズ1982,23,4111参照）、ビナー
ル（Binal）Ｈ（R.Noyori,I.Am.chem.Soc.1979,101,312
9参照）、LiAlH4−DBP−EtOH（K.Yamamoto,J.chem.Soc.
chem.Comm.1984,1490参照）、LiAlH4−MEP−NEA（K.J.K
oga,J.chem.Soc.,chem.Comm.1980,1026参照）、LiAlH4
−MEP−EAP（S.Terashima,Chem,Letters1984,239参
照）、TBADT（thermo−anaerobium Brockii alcohol dy
hydrogenase,Sigma Chem.Co.）、CBS反応剤（E.J.Corey
等J.Am.chem.Soc.,1987,109,5551参照）、MDBH2及びMDB
Cl2（M.Bonats等プレス中）で還元する工程。
トンを何れかの不斉還元剤例えばＢ−Ipc−９−BBN（Al
pineボラン、Aldrich）、N,B−エナントラン（Enantran
e）（Aldrich）、Ipc2BCl（Aldrich）、BH3・AMDPB（2:
1）（S.Itsuno,J.chem.Soc.,chem.Comm.1981,315参
照）、（R,R）−2,5−ジメチルボロラン（S.Masamune,
J.Am Chem.Soc.1986,108,7402参照）、N,B−エナントラ
イド（Enantride）（Aldrich）、LiBH4−DBC−ｔ−BuOH
（K.Soal,J.chem.Soc.chem.Comm.1984,413参照）、NaBH
4−IBA−DIPGF（S.Itsuno,J.chem.Soc.,Perkin Tans.1.
1981,900参照）、ｋ−グルコリド（H.C.Brown,J.Org.ch
em.1986,51,1934参照）、LiAlH4−Darvon Alc（H.Moshe
r,J.Am.Chem.Soc.,1972,94,9254参照）、LiAlH4−MEP−
ArOH（J.P.Vigneron,テトラヘドロン1976,32,939参
照）、LiAlH4−ジアミン（M.Asami,ヘテロサイクルズ,1
979,12,499参照）、LiAlH4−アミノブタノール（T.Sat
o,テトラヘドロンレターズ1982,23,4111参照）、ビナー
ル（Binal）Ｈ（R.Noyori,I.Am.chem.Soc.1979,101,312
9参照）、LiAlH4−DBP−EtOH（K.Yamamoto,J.chem.Soc.
chem.Comm.1984,1490参照）、LiAlH4−MEP−NEA（K.J.K
oga,J.chem.Soc.,chem.Comm.1980,1026参照）、LiAlH4
−MEP−EAP（S.Terashima,Chem,Letters1984,239参
照）、TBADT（thermo−anaerobium Brockii alcohol dy
hydrogenase,Sigma Chem.Co.）、CBS反応剤（E.J.Corey
等J.Am.chem.Soc.,1987,109,5551参照）、MDBH2及びMDB
Cl2（M.Bonats等プレス中）で還元する工程。
原料IIはフロ〔3,4−ｃ〕ピリジン誘導体Ｉを製造す
る通常の方法における中間体である。
る通常の方法における中間体である。
ケトンIIIを選択した還元剤で還元することは、テト
ラヒドロフラン中で又はエーテルと炭化水素との何れか
適当な混合物中で行なうのが適当であり、次の反応図式
Ｉにより進行して対応の鏡像体アルコール（但しR3、R4
及びR6は前述の如くである）を与える。
ラヒドロフラン中で又はエーテルと炭化水素との何れか
適当な混合物中で行なうのが適当であり、次の反応図式
Ｉにより進行して対応の鏡像体アルコール（但しR3、R4
及びR6は前述の如くである）を与える。
（ｃ）選択した鏡像体アルコールのOH基を立体特異的に
閉鎖又は封鎖する工程：閉鎖剤はOH基の代りに置換した
ハロゲン例えば塩素であることができ；封鎖剤は通常の
エーテル又はエステル基であることができる； 本明細書で言う封鎖とは鏡像体アルコールのOH基をハ
ロゲン原子で置換することを意味し、封鎖とは鏡像体ア
ルコールのOH基をエステル官能基（即ち保護基）又はエ
ーテル官能基に転化することを意味するものである。
閉鎖又は封鎖する工程：閉鎖剤はOH基の代りに置換した
ハロゲン例えば塩素であることができ；封鎖剤は通常の
エーテル又はエステル基であることができる； 本明細書で言う封鎖とは鏡像体アルコールのOH基をハ
ロゲン原子で置換することを意味し、封鎖とは鏡像体ア
ルコールのOH基をエステル官能基（即ち保護基）又はエ
ーテル官能基に転化することを意味するものである。
（ｄ）アセトニド環をプロトン酸により開環してピリジ
ン環上のアセトニド環からCH2OH及びOH基を同時にピリ
ジン環上に形成する工程； 若干の場合には、アセチル化又はトシル化又は何れか均
等な方法によって前記CH2OH及びOH基の保護が必要であ
るかもしれない； （ｅ）得られる化合物を環化する工程しかも必要ならば
７位−OH保護基を脱保護する工程。
ン環上のアセトニド環からCH2OH及びOH基を同時にピリ
ジン環上に形成する工程； 若干の場合には、アセチル化又はトシル化又は何れか均
等な方法によって前記CH2OH及びOH基の保護が必要であ
るかもしれない； （ｅ）得られる化合物を環化する工程しかも必要ならば
７位−OH保護基を脱保護する工程。
第１の製造手順（反応図式II）においては、選択した
還元剤によってケトンIIIを還元すると、化合物IV又は
Ｖを生起しこれを適当な溶剤中で塩素化剤で処理すると
次の一般式VI又はVII （式中R3、R4及びR6は前述の如くである）の化合物を与
える。
還元剤によってケトンIIIを還元すると、化合物IV又は
Ｖを生起しこれを適当な溶剤中で塩素化剤で処理すると
次の一般式VI又はVII （式中R3、R4及びR6は前述の如くである）の化合物を与
える。
塩素化剤は溶剤として四塩化炭素と共に用いた例えば
トリフェニルホスフィンであることができあるいは溶剤
として塩化メチレンと共に用いたSO2Cl2であることがで
き、後者の場合には、ピリジンを添加すると反応順序の
開始時にクロル誘導体の立体化学的形状を反転させる。
同様な結果を得ながら、臭素誘導体を塩素誘導体の代り
に使用できる。
トリフェニルホスフィンであることができあるいは溶剤
として塩化メチレンと共に用いたSO2Cl2であることがで
き、後者の場合には、ピリジンを添加すると反応順序の
開始時にクロル誘導体の立体化学的形状を反転させる。
同様な結果を得ながら、臭素誘導体を塩素誘導体の代り
に使用できる。
化合物VI及びVIIを対応のフロ〔3,4−ｃ〕ピリジン誘
導体に転化させることは、酸性媒質中でアセトニド環を
開裂し続いて室温で又は温和な加温でプロトン溶剤又は
これの混合物中で環化することにより達成される。
導体に転化させることは、酸性媒質中でアセトニド環を
開裂し続いて室温で又は温和な加温でプロトン溶剤又は
これの混合物中で環化することにより達成される。
反応順序は次の如く例示される。
合成の全工程中に、カルビノール中心をラセミ化し易
い何れかの方法を用いないように注意を払うべきであ
る。
い何れかの方法を用いないように注意を払うべきであ
る。
反応剤の非対称炭素の形状には影響されない第２の製
造手順では、第１の工程は酸性媒質中で安定な基によっ
て第２級アルコール官能基を前もって保護することに在
る。保護基はE.I.COREY,J.L.GRAS及びP.ULRICHのテトラ
ヘドロンレターズ1976,（11）,809及びS.HANESSIAN及び
P.LAVALLEEのCan.J.Chem.,1975,53,2975に記載される如
きエーテル例えばｔ−ブチル ジフェニルシリルエーテ
ル又はメトキシエトキシ−２メチル（MEM）エーテルあ
るいはエステル例えばアセテート、ベンゾエート等であ
ることができる。イソプロピリデン環の開環はプロトン
酸によって行われ；トリフルオル酢酸をこの合成に選択
する。
造手順では、第１の工程は酸性媒質中で安定な基によっ
て第２級アルコール官能基を前もって保護することに在
る。保護基はE.I.COREY,J.L.GRAS及びP.ULRICHのテトラ
ヘドロンレターズ1976,（11）,809及びS.HANESSIAN及び
P.LAVALLEEのCan.J.Chem.,1975,53,2975に記載される如
きエーテル例えばｔ−ブチル ジフェニルシリルエーテ
ル又はメトキシエトキシ−２メチル（MEM）エーテルあ
るいはエステル例えばアセテート、ベンゾエート等であ
ることができる。イソプロピリデン環の開環はプロトン
酸によって行われ；トリフルオル酢酸をこの合成に選択
する。
ピリジン環の３位及び４′位のアルコール保護は、有
機合成で一般に用いた常法に従って、エーテル保護（反
応図式３）の場合にはそれぞれアセチル化及びトシル化
により又はエステル保護（反応図式４）の場合にはトシ
ル化のみにより（４′位）得られる。エーテルを用いた
時の別段の脱保護はE.J.COREY,J.L.GRAS及びP.ULRICHの
テトラヘドロンレターズ1976,（11）,809に記載される
如き塩化メチレン中の種々のルイス酸例えばTiCl4又はZ
nBr2によってあるいはJ.H.RIGBY及びJ.Z.WILSONのテト
ラヘドロンレターズ1984,（14）,1429に記載される如き
トリメチルシリルクロライド，ヨウ化ナトリウムによっ
て行なうことができる。エステルを用いた時の別段の脱
保護には例えばMeOH/NH3,MeOH/NaOMe,NaOH,K2CO3の如き
塩基性試薬が使用される。
機合成で一般に用いた常法に従って、エーテル保護（反
応図式３）の場合にはそれぞれアセチル化及びトシル化
により又はエステル保護（反応図式４）の場合にはトシ
ル化のみにより（４′位）得られる。エーテルを用いた
時の別段の脱保護はE.J.COREY,J.L.GRAS及びP.ULRICHの
テトラヘドロンレターズ1976,（11）,809に記載される
如き塩化メチレン中の種々のルイス酸例えばTiCl4又はZ
nBr2によってあるいはJ.H.RIGBY及びJ.Z.WILSONのテト
ラヘドロンレターズ1984,（14）,1429に記載される如き
トリメチルシリルクロライド，ヨウ化ナトリウムによっ
て行なうことができる。エステルを用いた時の別段の脱
保護には例えばMeOH/NH3,MeOH/NaOMe,NaOH,K2CO3の如き
塩基性試薬が使用される。
最後に、目的生成物を生成するのに環化及びアセチル
基の脱保護は、脱離性基（トシルオキシ）を担持する
４′−炭素上の対応のアルコレートから化学反応によっ
て達成される。
基の脱保護は、脱離性基（トシルオキシ）を担持する
４′−炭素上の対応のアルコレートから化学反応によっ
て達成される。
化合物IV及びＶは、対応の主として（＋）の及び主と
して（−）のフロ〔3,4−ｃ〕ピリジン誘導体に転化さ
せ得る。
して（−）のフロ〔3,4−ｃ〕ピリジン誘導体に転化さ
せ得る。
前記の製造法は種々のR3置換基に容易に応用され、本
発明は（＋）形のフロピリジン誘導体（但しR4はＨを表
わし、R6はCH3を表わし、R3はｐ−クロルフェニル基で
ある）を合成する記載からより良く理解されるであろ
う。この記載は２つの製造手順によって与えてある。
発明は（＋）形のフロピリジン誘導体（但しR4はＨを表
わし、R6はCH3を表わし、R3はｐ−クロルフェニル基で
ある）を合成する記載からより良く理解されるであろ
う。この記載は２つの製造手順によって与えてある。
原料の第２級アルコール化合物は先の日本特許出願第
19038/82号に記載される如く製造できる。（−）形のフ
ロ〔3,4−ｃ〕ピリジン誘導体を製造しようとする時に
は、次の工程の原料第２級アルコールは（＋）形の代り
に対応の（−）形であるべきである。
19038/82号に記載される如く製造できる。（−）形のフ
ロ〔3,4−ｃ〕ピリジン誘導体を製造しようとする時に
は、次の工程の原料第２級アルコールは（＋）形の代り
に対応の（−）形であるべきである。
（＋）又は（−）−３−（４−クロルフェニル）1,3−
ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メチル フロ−〔3,4
−ｃ〕ピリジンの製造製造手順１による実施例 工程１ 2,2,8−トリメチル−５−（４−クロル−α−クロルベ
ンジル）−ピリド−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサン 88mg（0.275ミリモル）の（＋）−2,2,8−トリメチル
−５−（４−クロル−α−ヒドロキシベンジル）−ピリ
ド−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサンを5mlのフラスコに
そそぎ、1mlの塩化メチレンに溶解し、該フラスコを窒
素の雰囲気下に密封した。22μ（0.27ミリモル）の無
水ピリジンをガラス注射器を介して注入した。次いで36
μ（0.54ミリモル）の塩化チオニルを滴加した。原料
の消失時（２時間後、薄層クロマトグラフィーTLCによ
り点検した）に溶剤を減圧下に蒸発させた。
ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メチル フロ−〔3,4
−ｃ〕ピリジンの製造製造手順１による実施例 工程１ 2,2,8−トリメチル−５−（４−クロル−α−クロルベ
ンジル）−ピリド−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサン 88mg（0.275ミリモル）の（＋）−2,2,8−トリメチル
−５−（４−クロル−α−ヒドロキシベンジル）−ピリ
ド−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサンを5mlのフラスコに
そそぎ、1mlの塩化メチレンに溶解し、該フラスコを窒
素の雰囲気下に密封した。22μ（0.27ミリモル）の無
水ピリジンをガラス注射器を介して注入した。次いで36
μ（0.54ミリモル）の塩化チオニルを滴加した。原料
の消失時（２時間後、薄層クロマトグラフィーTLCによ
り点検した）に溶剤を減圧下に蒸発させた。
次いで残渣を塩化メチレン（50ml）に溶解させ、ピリ
ジニウム塩酸塩を濾去し、溶液を分離漏斗に移送した。
ジニウム塩酸塩を濾去し、溶液を分離漏斗に移送した。
塩化メチレンフラクションを２×10mlの2N HClで洗浄
し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、回転真空器
（roto vac）上で蒸発乾固させた（90mg）。
し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、回転真空器
（roto vac）上で蒸発乾固させた（90mg）。
収率96.5％ 工程２ （＋）−３−（４−クロルフェニル）−1,3−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−６−メチルフロ−〔3,4−ｃ〕ピリ
ジン 90mgの（＋）−2,2,8−トリメチル−５−（４−クロ
ル−α−クロルベンジル）−ピリド−〔4,3−ｅ〕−1,3
−ジオキサンを1mlのTFA/H2O（9:1）に溶解させ、アセ
タールを開裂評価に続いてHPLCを行なった。18時間後
に、溶剤を窒素の流れ下に且つ減圧下に除去した。残渣
をメタノール性アンモニアに溶解させ、窒素流下で乾燥
させた。
−７−ヒドロキシ−６−メチルフロ−〔3,4−ｃ〕ピリ
ジン 90mgの（＋）−2,2,8−トリメチル−５−（４−クロ
ル−α−クロルベンジル）−ピリド−〔4,3−ｅ〕−1,3
−ジオキサンを1mlのTFA/H2O（9:1）に溶解させ、アセ
タールを開裂評価に続いてHPLCを行なった。18時間後
に、溶剤を窒素の流れ下に且つ減圧下に除去した。残渣
をメタノール性アンモニアに溶解させ、窒素流下で乾燥
させた。
次いで粗製の残渣をメタノール（1ml）に溶かし、30
分間加熱した。冷却及び濾過後に、固体が晶出し、その
元素分析は標記化合物の化学式と完全に対応しているこ
とを示す。収率66％、52mg。
分間加熱した。冷却及び濾過後に、固体が晶出し、その
元素分析は標記化合物の化学式と完全に対応しているこ
とを示す。収率66％、52mg。
（−）−2,2,8−トリメチル−５−（４−クロル−α
−ヒドロキシベンジル）−ピリド−〔4,3−ｅ〕−1,3−
ジオキサンを用いて開始するならば、対応の（−）誘導
体が同様な収率で得られる。
−ヒドロキシベンジル）−ピリド−〔4,3−ｅ〕−1,3−
ジオキサンを用いて開始するならば、対応の（−）誘導
体が同様な収率で得られる。
製造手順２（反応図式３）による実施例 工程１ （＋）−2,2,8−トリメチル−５−〔４−クロル−α−
（メトキシエトキシ−２−メトキシ）ベンジル〕−ピリ
ド−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサン 0.1の反応器中で24mlの無水テトラヒドロフランに
溶かした3.8g（11.8ミリモル）の（＋）−2,2,8−トリ
メチル−５−（４−クロル−α−ヒドロキシベンジル）
−ピリド−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサン〔90％の
（＋）、10％の（−）〕の溶液を調製した。
（メトキシエトキシ−２−メトキシ）ベンジル〕−ピリ
ド−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサン 0.1の反応器中で24mlの無水テトラヒドロフランに
溶かした3.8g（11.8ミリモル）の（＋）−2,2,8−トリ
メチル−５−（４−クロル−α−ヒドロキシベンジル）
−ピリド−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサン〔90％の
（＋）、10％の（−）〕の溶液を調製した。
80％の油中分散物で0.44g（14.8ミリモル）の水素化
ナトリウムを０℃で添加した。反応混合物を20℃で４時
間撹拌し、次いで０℃に冷却した。2.2g（17.8ミリモ
ル）のメトキシエトキシ−２メチルクロライドを10分間
添加した。撹拌を20℃で17時間維持した。
ナトリウムを０℃で添加した。反応混合物を20℃で４時
間撹拌し、次いで０℃に冷却した。2.2g（17.8ミリモ
ル）のメトキシエトキシ−２メチルクロライドを10分間
添加した。撹拌を20℃で17時間維持した。
重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、傾斜後に得ら
れた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
れた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
濾過及び溶剤の除去後に、橙色油は分取HPLCにより精
製した。2.4gの澄明な黄色油を49.5％の収率で得た。
製した。2.4gの澄明な黄色油を49.5％の収率で得た。
この化合物の同定及び構造はプロトン1H−NMR及び微
量分析によって確認された。
量分析によって確認された。
不斉相のHPLCによって成された鏡像体の組成は90％の
（＋）異性体と10％の（−）異性体とを有してなる。
（＋）異性体と10％の（−）異性体とを有してなる。
工程２ （＋）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ
メチル−５−〔４−クロル−α−（メトキシエトキシ−
２メトキシ）−ベンジル〕ピリジン 2.4g（5.8ミリモル）の（＋）−2,2,8−トリメチル−
５−〔４−クロル−α−（メトキシエトキシ−２ メト
キシ）ベンジル〕−ピリド−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキ
サンを50mlの反応器にそそぎ、室温で20mlのトリフルオ
ル酢酸／水（1:1）で処理した。
メチル−５−〔４−クロル−α−（メトキシエトキシ−
２メトキシ）−ベンジル〕ピリジン 2.4g（5.8ミリモル）の（＋）−2,2,8−トリメチル−
５−〔４−クロル−α−（メトキシエトキシ−２ メト
キシ）ベンジル〕−ピリド−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキ
サンを50mlの反応器にそそぎ、室温で20mlのトリフルオ
ル酢酸／水（1:1）で処理した。
反応混合物を40℃で４時間加熱した。溶剤を真空下に
蒸発させた。得られる油状物を25mlのメタノール性アン
モニアに溶解させた。溶剤を真空下に再び蒸発させ、残
渣を100mlのジクロルメタンで処理した。不溶分を濾過
により除去した。濾液を真空下に濃縮し、1.75gの褐色
油を得た、収率81％。
蒸発させた。得られる油状物を25mlのメタノール性アン
モニアに溶解させた。溶剤を真空下に再び蒸発させ、残
渣を100mlのジクロルメタンで処理した。不溶分を濾過
により除去した。濾液を真空下に濃縮し、1.75gの褐色
油を得た、収率81％。
生成物はHPLCにより精製し、1.12g（全収率52％）の
生成物を白色粉末として得た。
生成物を白色粉末として得た。
この化合物の同定及び構造はプロトン1H−NMR及び微
量分析により確認した。
量分析により確認した。
鏡像体の組成は不斉相のHPLCでは成し得なかった。
工程３ （＋）−２−メチル−３−アセチルオキシ−４−ヒドロ
キシメチル−５−〔（４−クロル−α−メトキシエトキ
シ−２メトキシ）−ベンジル〕ピリジン 50mlの反応器中で、0.7g（1.9ミリモル）の（＋）−
２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−
５−〔４−クロル−α−メトキシエトキシ−２メトキ
シ）−ベンジル〕ピリジンを15mlの無水トルエンに溶解
した。0.3ml（2.46ミリモル）のN,N−ジメチルアニリン
を撹拌下に添加し、続いて0.5ml（2.46ミリモル）の無
水酢酸を添加した。
キシメチル−５−〔（４−クロル−α−メトキシエトキ
シ−２メトキシ）−ベンジル〕ピリジン 50mlの反応器中で、0.7g（1.9ミリモル）の（＋）−
２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−
５−〔４−クロル−α−メトキシエトキシ−２メトキ
シ）−ベンジル〕ピリジンを15mlの無水トルエンに溶解
した。0.3ml（2.46ミリモル）のN,N−ジメチルアニリン
を撹拌下に添加し、続いて0.5ml（2.46ミリモル）の無
水酢酸を添加した。
反応混合物を40℃で６時間保持し、次いで冷却し、３
×50mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を真空下
に除去した。
×50mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を真空下
に除去した。
0.8gの褐色油が得られ、HPLCにより精製した。0.39g
の生成物を黄色油として収率50％で回収した。
の生成物を黄色油として収率50％で回収した。
この化合物の同定及び構造は1H−NMR及び微量分析に
より確認された。
より確認された。
鏡像体の組成は不斉相のHPLCによっては成し得なかっ
た。
た。
工程４ （＋）−２−メチル−３−アセチルオキシ−４−トシル
オキシメチル−５−〔（４−クロル−α−メトキシエト
キシ−２−メトキシ）ベンジル〕ピリジン 50mlの反応器中に、10mlのアセトンに入れた0.3g（1.
5ミリモル）のトシルクロライドをそそいだ。10mlのア
セトンに溶かした0.3g（0.7ミリモル）の（＋）−２−
メチル−３−アセチルオキシ−４−ヒドロキシメチル−
５−〔（４−クロル−α−メトキシエトキシ−２−メト
キシ）−ベンジル〕ピリジンの溶液を室温で添加した。
オキシメチル−５−〔（４−クロル−α−メトキシエト
キシ−２−メトキシ）ベンジル〕ピリジン 50mlの反応器中に、10mlのアセトンに入れた0.3g（1.
5ミリモル）のトシルクロライドをそそいだ。10mlのア
セトンに溶かした0.3g（0.7ミリモル）の（＋）−２−
メチル−３−アセチルオキシ−４−ヒドロキシメチル−
５−〔（４−クロル−α−メトキシエトキシ−２−メト
キシ）−ベンジル〕ピリジンの溶液を室温で添加した。
次いで0.14g（１ミリモル）の炭酸ナトリウムを添加
した。反応混合物を４時間還流し、濾過した。
した。反応混合物を４時間還流し、濾過した。
濾液を真空下に濃縮した。0.75gの褐色油をHPLCによ
り精製した。0.3gの濃黄色油を75％の収率で得た。
り精製した。0.3gの濃黄色油を75％の収率で得た。
この化合物の同定及び構造はプロトン1H−NMR及び微
量分析により確認された。
量分析により確認された。
不斉相のHPLCによって達成した鏡像体の組成は90％の
（＋）異性体と10％の（−）異性体とを有する。
（＋）異性体と10％の（−）異性体とを有する。
工程５ （＋）−２−メチル−３−アセチルオキシ−４−トシル
オキシメチル−５−〔４−クロル−α−ヒドロキシベン
ジル〕ピリジン 窒素の循環下に0.1の反応器中で、20mlのCH3CNに溶
かした0.3g（0.53ミリモル）の（＋）−２−メチル−３
−アセチルオキシ−４−トシルオキシメチル−５−
〔（４−クロル−α−メトキシエトキシ−２−メトキ
シ）−ベンジル〕ピリジンの溶液を室温で製造した。
オキシメチル−５−〔４−クロル−α−ヒドロキシベン
ジル〕ピリジン 窒素の循環下に0.1の反応器中で、20mlのCH3CNに溶
かした0.3g（0.53ミリモル）の（＋）−２−メチル−３
−アセチルオキシ−４−トシルオキシメチル−５−
〔（４−クロル−α−メトキシエトキシ−２−メトキ
シ）−ベンジル〕ピリジンの溶液を室温で製造した。
0.8g（5.3ミリモル）のヨウ化ナトリウムと0.7ml（5.
3ミリモル）のクロルトリメチルシランとを添加した。
得られる橙色の懸濁物を室温で１時間撹拌した。反応混
合物の加水分解は室温で20mlのメタノールによって行な
った。溶剤を蒸発させ、残留油を50mlのエチルエーテル
に溶解させ、50mlのチオ硫酸ナトリウム溶液で２回洗浄
し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
3ミリモル）のクロルトリメチルシランとを添加した。
得られる橙色の懸濁物を室温で１時間撹拌した。反応混
合物の加水分解は室温で20mlのメタノールによって行な
った。溶剤を蒸発させ、残留油を50mlのエチルエーテル
に溶解させ、50mlのチオ硫酸ナトリウム溶液で２回洗浄
し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
濾過及び溶剤の除去後に、濃褐色油を回収し、HPLCに
より精製した。0.157gの生成物が63％の収率で白色粉末
として得られた。
より精製した。0.157gの生成物が63％の収率で白色粉末
として得られた。
この化合物の同定及び構造はプロトン1H−NMR及び微
量分析により確認された。
量分析により確認された。
不斉相のHPLCにより見出された鏡像体組成は90％の
（＋）形と10％の（−）形とからなる。
（＋）形と10％の（−）形とからなる。
工程６ （＋）−３−（４−クロルフェニル）−1,3−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−６−メチルフロ〔3,4−ｃ〕ピリジ
ン 窒素の加圧下に10mlのフラスコ中で、1mlのDMFに溶か
した100mg（0.2ミリモル）の（＋）−２−メチル−３−
アセチルオキシ−４−トシルオキシメチル−５−〔４−
クロル−α−ヒドロキシベンジル〕ピリジンの溶液を製
造した。
−７−ヒドロキシ−６−メチルフロ〔3,4−ｃ〕ピリジ
ン 窒素の加圧下に10mlのフラスコ中で、1mlのDMFに溶か
した100mg（0.2ミリモル）の（＋）−２−メチル−３−
アセチルオキシ−４−トシルオキシメチル−５−〔４−
クロル−α−ヒドロキシベンジル〕ピリジンの溶液を製
造した。
12mg（0.4ミリモル）の水素化ナトリウム（80％の油
中分散物）を20℃で撹拌下に添加した。反応混合物を室
温で１時間撹拌し次いで5mlの水で希釈し、1mlの6NHCl
で酸性化した。
中分散物）を20℃で撹拌下に添加した。反応混合物を室
温で１時間撹拌し次いで5mlの水で希釈し、1mlの6NHCl
で酸性化した。
生成物は濾過により回収し、HPLCにより精製した。44
mgの生成物が50％の収率で白色粉末として得られた。
mgの生成物が50％の収率で白色粉末として得られた。
この化合物の同定及び構造はプロトン1H−NMR及び微
量分析によって確認された。
量分析によって確認された。
不斉相のHPLCにより達成した鏡像体の組成は80％の
（＋）形と20％の（−）形とからなる。
（＋）形と20％の（−）形とからなる。
この数値は原料の（＋）−2,2,8−トリメチル−５−
（４クロル−α−ヒドロキシベンジル）−ピリド−〔4,
3−ｅ〕−1,3−ジオキサンに基づいて大体10％の全ラセ
ミ化を表わす。
（４クロル−α−ヒドロキシベンジル）−ピリド−〔4,
3−ｅ〕−1,3−ジオキサンに基づいて大体10％の全ラセ
ミ化を表わす。
工程１において、対応の（−）誘導体を用いて反応を
開始することにより、対応の最終的な（−）誘導体がわ
ずかに低い収率で得られた。
開始することにより、対応の最終的な（−）誘導体がわ
ずかに低い収率で得られた。
製造手順２（反応図式４）による実施例 工程１ 2,2,8−トリメチル−５−（４−クロル−α−アセトキ
シベンジル）−ピリド−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサン 210mg（0.66ミリモル）の（＋）−2,2,8−トリメチル
−５−（４−クロル−α−ヒドロキシベンジル）−ピリ
ド−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサンを2mlの小ビンにそ
そぎ、500μのピリジン及び110μの無水酢酸（1.16
ミリモル）に溶解させた。反応混合物を18時間撹拌し、
次いで30mlの飽和NaHCO3にそそいだ。該混合物を室温で
１時間撹拌させ、次いで３×30mlのCH2Cl2で抽出した。
合したCH2Cl2相を３×20mlの2N HClで洗浄した。有機相
をNaSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させ
た。24gの生成分が100％の収率で白色固体として得られ
た。
シベンジル）−ピリド−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサン 210mg（0.66ミリモル）の（＋）−2,2,8−トリメチル
−５−（４−クロル−α−ヒドロキシベンジル）−ピリ
ド−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサンを2mlの小ビンにそ
そぎ、500μのピリジン及び110μの無水酢酸（1.16
ミリモル）に溶解させた。反応混合物を18時間撹拌し、
次いで30mlの飽和NaHCO3にそそいだ。該混合物を室温で
１時間撹拌させ、次いで３×30mlのCH2Cl2で抽出した。
合したCH2Cl2相を３×20mlの2N HClで洗浄した。有機相
をNaSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させ
た。24gの生成分が100％の収率で白色固体として得られ
た。
この化合物はシリカTLCにより均質でありしかもHPLC
により化学的に純粋（99.1％）であることを示した。光
学純度は不斉HPLCにより6.2％の（−）形と93.7％の
（＋）形とを有する。
により化学的に純粋（99.1％）であることを示した。光
学純度は不斉HPLCにより6.2％の（−）形と93.7％の
（＋）形とを有する。
工程２ （＋）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ
メチル−５〔４−クロル−α−アセトキシベンジル〕ピ
リジン 0.24g（0.66ミリモル）の（＋）−2,2,8−トリメチル
−５〔４−クロル−α−アセトキシベンジル〕−ピリド
−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサンを10mlの丸底フラスコ
にそそぎ、3.3mlのTFA/水（10:1）に溶解した。反応混
合物を室温で1.5時間撹拌させ、次いで溶剤を回転蒸発
により除去した。1mlのメタノール性アンモニアを粗製
物に添加し（過剰のTFAは中和される）、次いで高真空
下に蒸発乾固させた。粗製物は4.4％の未反応原料と共
にHPLCにより90％の所望のジオール−アセテートを含有
することを示した。
メチル−５〔４−クロル−α−アセトキシベンジル〕ピ
リジン 0.24g（0.66ミリモル）の（＋）−2,2,8−トリメチル
−５〔４−クロル−α−アセトキシベンジル〕−ピリド
−〔4,3−ｅ〕−1,3−ジオキサンを10mlの丸底フラスコ
にそそぎ、3.3mlのTFA/水（10:1）に溶解した。反応混
合物を室温で1.5時間撹拌させ、次いで溶剤を回転蒸発
により除去した。1mlのメタノール性アンモニアを粗製
物に添加し（過剰のTFAは中和される）、次いで高真空
下に蒸発乾固させた。粗製物は4.4％の未反応原料と共
にHPLCにより90％の所望のジオール−アセテートを含有
することを示した。
工程３及び４ （＋）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−トシルオキ
シメチル−５−〔４−クロル−α−ヒドロキシベンジ
ル〕ピリジン 0.24g（0.66ミリモル）の（＋）−２−メチル−３−
ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−〔４−クロル
−α−アセトキシベンジル〕ピリジンを25mlの丸底フラ
スコにそそぎ、10mlの塩化メチレンに溶解させた。次い
で190mg（１ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルクロ
ライドと75mg（１ミリモル）のピリジンとを添加した。
反応混合物を室温で18時間撹拌し、溶剤を次いで減圧下
に除去した。5mlのメタノール性アンモニアを添加し、
該混合物を室温で２時間撹拌した。溶剤を真空下に除去
し、再び1mlのメタノールに溶解させ、シリカTLCにより
精製した。170mgの標記化合物を灰白色の固体として得
た。
シメチル−５−〔４−クロル−α−ヒドロキシベンジ
ル〕ピリジン 0.24g（0.66ミリモル）の（＋）−２−メチル−３−
ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−〔４−クロル
−α−アセトキシベンジル〕ピリジンを25mlの丸底フラ
スコにそそぎ、10mlの塩化メチレンに溶解させた。次い
で190mg（１ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルクロ
ライドと75mg（１ミリモル）のピリジンとを添加した。
反応混合物を室温で18時間撹拌し、溶剤を次いで減圧下
に除去した。5mlのメタノール性アンモニアを添加し、
該混合物を室温で２時間撹拌した。溶剤を真空下に除去
し、再び1mlのメタノールに溶解させ、シリカTLCにより
精製した。170mgの標記化合物を灰白色の固体として得
た。
工程５ （＋）−３−（４−クロルフェニル）−1,3−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−６−メチルフロ−〔3,4−ｃ〕ピリ
ジン 62mg（0.144ミリモル）の（＋）−２−メチル−３−
ヒドロキシ−４−トシルオキシメチル−５−〔４−クロ
ル−α−ヒドロキシベンジル〕ピリジンを2mlの小ビン
にそそぎ、500μのHMPTに溶解した。次いで14mg（0.3
ミリモル）のNaH（50％の油中分散物）を添加し、該混
合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を2.5mlの水
で稀釈し、２滴の6N HClで酸性化した。標記化合物の固
体沈殿物が重力濾過により形成され、これを単離した。
−７−ヒドロキシ−６−メチルフロ−〔3,4−ｃ〕ピリ
ジン 62mg（0.144ミリモル）の（＋）−２−メチル−３−
ヒドロキシ−４−トシルオキシメチル−５−〔４−クロ
ル−α−ヒドロキシベンジル〕ピリジンを2mlの小ビン
にそそぎ、500μのHMPTに溶解した。次いで14mg（0.3
ミリモル）のNaH（50％の油中分散物）を添加し、該混
合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を2.5mlの水
で稀釈し、２滴の6N HClで酸性化した。標記化合物の固
体沈殿物が重力濾過により形成され、これを単離した。
粗製の固体をメタノールに溶かし、1000μのシリカTL
Cプレート上に分布させ、CH2Cl3/MeOH（7:1）で溶離し
た。真正な（＋）−３−（４−クロルフェニル）−1,3
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メチルフロ−〔3,4
−ｃ〕ピリジンのスポットと一緒に溶離した主要なUV吸
収帯を切り取り、有機物質はシリカをメタノールで完全
に洗浄することにより単離した。メタノールの濾液を蒸
発させると27mgの白色固体を与えた。この化合物はTLC
及びHPLC上に真正の（＋）−３−（４−クロルフェニ
ル）−1,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メチルフ
ロ−〔3,4−ｃ〕ピリジンと共溶離することにより標記
化合物であることを示した。
Cプレート上に分布させ、CH2Cl3/MeOH（7:1）で溶離し
た。真正な（＋）−３−（４−クロルフェニル）−1,3
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メチルフロ−〔3,4
−ｃ〕ピリジンのスポットと一緒に溶離した主要なUV吸
収帯を切り取り、有機物質はシリカをメタノールで完全
に洗浄することにより単離した。メタノールの濾液を蒸
発させると27mgの白色固体を与えた。この化合物はTLC
及びHPLC上に真正の（＋）−３−（４−クロルフェニ
ル）−1,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メチルフ
ロ−〔3,4−ｃ〕ピリジンと共溶離することにより標記
化合物であることを示した。
不斉相のHPLCにより評価すると生成物試料の光学純度
は14.6％の（−）形と85.4％の（＋）形とを有する。
は14.6％の（−）形と85.4％の（＋）形とを有する。
この数値は原料の（＋）−2,2,8−トリメチル−５−
（４−クロル−α−ヒドロキシベンジル）−ピリド〔4,
3,e〕−1,3−ジオキサンに基いて7.5％の全ラセミ化を
表わしている。
（４−クロル−α−ヒドロキシベンジル）−ピリド〔4,
3,e〕−1,3−ジオキサンに基いて7.5％の全ラセミ化を
表わしている。
（＋）−３−（４−クロルフェニル）−1,3−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−６−メチルフロ−〔3,4−ｃ〕ピ
リジンは５工程の反応順序につき大体45％の全収率で
（＋）−2,2,8−トリメチル−５−（４−クロル−α−
ヒドロキシベンジル）−ピリド−〔3,4−ｅ〕−1,3−ジ
オキサンから製造された。
ロ−７−ヒドロキシ−６−メチルフロ−〔3,4−ｃ〕ピ
リジンは５工程の反応順序につき大体45％の全収率で
（＋）−2,2,8−トリメチル−５−（４−クロル−α−
ヒドロキシベンジル）−ピリド−〔3,4−ｅ〕−1,3−ジ
オキサンから製造された。
同じ反応手順で（−）−2,2,8−トリメチル−５−
（４−クロル−α−ヒドロキシベンジル）−ピリド〔4,
3,e〕−1,3−ジオキサンから（−）−３−（４−クロル
フェニル）−1,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メ
チルフロ−〔3,4−ｃ〕ピリジンを製造するとわずかに
より良い全収率（48％）で得られた。
（４−クロル−α−ヒドロキシベンジル）−ピリド〔4,
3,e〕−1,3−ジオキサンから（−）−３−（４−クロル
フェニル）−1,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メ
チルフロ−〔3,4−ｃ〕ピリジンを製造するとわずかに
より良い全収率（48％）で得られた。
本発明により得られた化合物は、前記の種々の日本特
許出願に記載された種々の製薬分野で興味あるものであ
る。
許出願に記載された種々の製薬分野で興味あるものであ
る。
従ってまた１つの活性成分として本発明の鏡像体ある
いは１つの鏡像体が主として存在する鏡像体の混合物を
含有している製薬組成物にも応用される。
いは１つの鏡像体が主として存在する鏡像体の混合物を
含有している製薬組成物にも応用される。
製薬組成物の適当な投与形態は前述の日本特許出願に
記載されているが、投薬量は前述の特許出願におけるよ
りも低量であり、これは選択した鏡像体の活性又は該鏡
像体が主として存在する鏡像体混合物の活性が増大した
ことに因るものである。
記載されているが、投薬量は前述の特許出願におけるよ
りも低量であり、これは選択した鏡像体の活性又は該鏡
像体が主として存在する鏡像体混合物の活性が増大した
ことに因るものである。
この活性増進は、例えば対応するラセミ形と共に２種
の鏡像体形について正常なWKYラットにおける比較利尿
作用によって示される。実験は経口投与により10又は20
mg/kgの投薬量で10匹のラットよりなる複雑群について
実施した。各々のラットは体重100g当り2.5mlの生理血
清を受理し、対照群については、純粋な生理血清を受理
し、ラセミ形又は鏡像体の各１方で処理したラットにつ
いては適当量の供試化合物を追加した生理血清を受理す
る。
の鏡像体形について正常なWKYラットにおける比較利尿
作用によって示される。実験は経口投与により10又は20
mg/kgの投薬量で10匹のラットよりなる複雑群について
実施した。各々のラットは体重100g当り2.5mlの生理血
清を受理し、対照群については、純粋な生理血清を受理
し、ラセミ形又は鏡像体の各１方で処理したラットにつ
いては適当量の供試化合物を追加した生理血清を受理す
る。
試験結果を次の表に要約する。10mg/kgでの（＋）異
性体は20mg/kgでのラセミ形と少くとも同じ程に活性で
あり、かかる投薬量ではNa+/K+除去率について58％良い
ことが見られる。更には、投薬量／効果の比率は最大値
を示し、正常なラットについて最適な投薬量は経口投与
で約6mg/kgを有する。
性体は20mg/kgでのラセミ形と少くとも同じ程に活性で
あり、かかる投薬量ではNa+/K+除去率について58％良い
ことが見られる。更には、投薬量／効果の比率は最大値
を示し、正常なラットについて最適な投薬量は経口投与
で約6mg/kgを有する。
同様な実験を、経口投与により、3mg/kgの投薬量で遺
伝的に高圧血症のSHR−SPラットについて実施した。鏡
像体並びにラセミ形について、６時間で収集した尿量は
ラセミ形と比較すると（＋）誘導体が10％多かった。
伝的に高圧血症のSHR−SPラットについて実施した。鏡
像体並びにラセミ形について、６時間で収集した尿量は
ラセミ形と比較すると（＋）誘導体が10％多かった。
使用形態 好ましい投与形態は錠剤及びカプセルである。錠剤に
ついては、各々の投薬単位は、例えば澱粉の如き適当な
担体と組合せて５〜100mg好ましくは10〜15mgの活性成
分を含有する。
ついては、各々の投薬単位は、例えば澱粉の如き適当な
担体と組合せて５〜100mg好ましくは10〜15mgの活性成
分を含有する。
薬 量 人間の治療においては、使用すべき投薬量は少なくと
も１週間、好ましくはより長い期間50〜150mg/日であ
る。
も１週間、好ましくはより長い期間50〜150mg/日であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エツク・シヤルル アメリカ合衆国．マサチユーセツツ・ 01545．シユリユースバリー．マツプ ル・アベニユ．191
Claims (8)
- 【請求項１】次の諸工程即ち （ａ）次の一般式II （式中R3,R4及びR6は後述の如くである）のラセミ形ピ
リジン誘導体を何れか通常の酸化剤により酸化し； （ｂ）一般式III （式中R3,R4及びR6は後述の如くである）の得られたケ
トンを不斉の還元剤で還元し、これによって選択した薬
剤により次の化合物； を与え； （ｃ）選択した鏡像体アルコールのOH基を立体特異的に
閉鎖又は封鎖し； （ｄ）アセトニド環をプロトン酸より開環してピリジン
環上のアセトニド環からCH2OH及びOH基を同時にピリジ
ン環上に形成し； （ｅ）得られる化合物を環化し且つ必要ならば７位−OH
保護基を脱保護することからなる、次の一般式Ｉ 〔式中R3は１〜５個の炭素原子を有する直鎖飽和又は不
飽和炭化水素基、６個までの環原子を有する複素環式
基、フェニル基又はシクロヘキシル基、フェニルアルキ
ル基又はフェニルアルケニル基を表わし、前記の基の各
々は場合によっては置換基として１個又はそれ以上の塩
素、臭素又はフッ素原子、トリフルオルメチル基、１〜
５個の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭素原
子を有するアルコキシ基、１〜５個の炭素原子を有する
アルキルチオ基、各々のアルキル基が１〜５個の炭素原
子を有するジアルキルアミノ基、２個のアルキル基及び
アルコキシ基の各々が１〜５個の炭素原子を有するジア
ルキルアミノアルコキシ基又はアルコキシ基が１〜５個
の炭素原子を有するα−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピロ
リジニル基を有しており； R4は水素又はハロゲン原子を表わし、； R6は６個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキ
ル又はアルケニル基を表わし、このアルキル又はアルケ
ニル基は場合によってはヒドロキシ、シアノ、アミノ又
は置換アミノ基又は４個までの炭素原子を有するアルキ
ル又はアルケニル基で置換されている〕の３−置換−フ
ロ〔3,4−ｃ〕ピリジンの鏡像体の立体特異的製造方
法。 - 【請求項２】閉鎖剤は鏡像体アルコールのカルビノール
中心で置換したハロゲン原子である請求の範囲第１項記
載の方法。 - 【請求項３】ハロゲンは塩素原子である請求の範囲第２
項記載の方法。 - 【請求項４】塩素化剤はトリフェニルホスフィン及びSO
2Cl2から選ばれる請求の範囲第３項記載の方法。 - 【請求項５】封鎖剤はRXであり、Ｘはハロゲンであり、
Ｒはアリール又はアラルキル又はアルキル又はアルコキ
シアルコキシアルキル基（全てのアルキル基は５個まで
の炭素原子を有する）又は第３級ブチルシリル基である
請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項６】封鎖剤はメトキシエトキシ−２−メチル基
である請求の範囲第５項記載の方法。 - 【請求項７】封鎖剤はRCOX又は（RCO）2O（式中Ｘはハ
ロゲンであり、ＲはC5までの低級アルキル基を表わす）
である請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項８】封鎖剤はアセトキシ基である請求の範囲第
５項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8808001.5 | 1988-04-06 | ||
| GB888808001A GB8808001D0 (en) | 1988-04-06 | 1988-04-06 | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02504394A JPH02504394A (ja) | 1990-12-13 |
| JP2680456B2 true JP2680456B2 (ja) | 1997-11-19 |
Family
ID=10634633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1504150A Expired - Fee Related JP2680456B2 (ja) | 1988-04-06 | 1989-04-06 | フロ〔３，４―ｃ〕ピリジン鏡像体の立体特異的製造方法 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026855A (ja) |
| EP (1) | EP0337858B1 (ja) |
| JP (1) | JP2680456B2 (ja) |
| KR (1) | KR970005308B1 (ja) |
| AT (1) | AT397093B (ja) |
| AU (1) | AU616753B2 (ja) |
| BE (1) | BE1003843A4 (ja) |
| CA (1) | CA1338475C (ja) |
| CH (1) | CH680000A5 (ja) |
| DK (1) | DK167020B1 (ja) |
| DZ (1) | DZ1335A1 (ja) |
| ES (1) | ES2057159T3 (ja) |
| FI (1) | FI93116C (ja) |
| FR (2) | FR2629821B1 (ja) |
| GB (2) | GB8808001D0 (ja) |
| IE (1) | IE61915B1 (ja) |
| IN (1) | IN172987B (ja) |
| MA (1) | MA21529A1 (ja) |
| MY (1) | MY104424A (ja) |
| NL (1) | NL8920307A (ja) |
| NZ (1) | NZ228614A (ja) |
| OA (1) | OA09247A (ja) |
| PT (1) | PT90210B (ja) |
| SE (1) | SE509130C2 (ja) |
| SG (1) | SG40492G (ja) |
| TN (1) | TNSN89043A1 (ja) |
| WO (1) | WO1989009772A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA892477B (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| GB2423927A (en) * | 2003-08-29 | 2006-09-13 | Cotherix Inc | Combination Of Cicletanine And An Oral Antidiabetic And/Or Blood Lipid-Lowering Agent For Treating Diabetes And Metabolic Syndrome |
| US20060154959A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and carvedilol |
| US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
| US20070141174A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-06-21 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| JP2010514841A (ja) * | 2007-01-03 | 2010-05-06 | グレン ブイ． コルネット， | 肺疾患および心疾患の処置におけるシクレタニンおよびｐｋｃ阻害剤 |
| AR073259A1 (es) * | 2008-07-29 | 2010-10-28 | Merck & Co Inc | Derivados de furosemida utiles como diureticos |
| US8377911B2 (en) | 2009-10-09 | 2013-02-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diuretics |
| WO2015103445A1 (en) * | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rockey Don C | Systems, methods, techniques, and compounds in research and treatment of portal hypertension and other conditions |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57150688A (en) * | 1981-02-10 | 1982-09-17 | Do Konseiyu Do Rushierushie E | Furo(3,4-c)pyridine derivative, manufacture and medicinal composition containing same |
| JPS59193888A (ja) * | 1983-04-05 | 1984-11-02 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカ−シヨン・シヤンテイフイツク・（エス．セ−．エ−ル．ア−．エス） | フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4735950A (en) * | 1983-04-05 | 1988-04-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same |
| ZA842029B (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-31 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same |
| GB2137618B (en) * | 1983-04-05 | 1986-05-08 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8327817D0 (en) * | 1983-10-18 | 1983-11-16 | Scras | 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8330658D0 (en) * | 1983-11-17 | 1983-12-29 | Scras | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8414559D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8422029D0 (en) * | 1984-08-31 | 1984-10-03 | Scras | 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8422379D0 (en) * | 1984-09-05 | 1984-10-10 | Scras | Derivatives |
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| DE3519693A1 (de) * | 1985-06-01 | 1987-01-02 | Basf Ag | Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
-
1988
- 1988-04-06 GB GB888808001A patent/GB8808001D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-01 DZ DZ890060A patent/DZ1335A1/fr active
- 1989-04-04 IN IN312DE1989 patent/IN172987B/en unknown
- 1989-04-04 ZA ZA892477A patent/ZA892477B/xx unknown
- 1989-04-04 MA MA21776A patent/MA21529A1/fr unknown
- 1989-04-05 IE IE107689A patent/IE61915B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-05 BE BE8900379A patent/BE1003843A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-04-05 NZ NZ228614A patent/NZ228614A/en unknown
- 1989-04-05 CA CA000595814A patent/CA1338475C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 GB GB8927509A patent/GB2235194B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 AU AU34190/89A patent/AU616753B2/en not_active Ceased
- 1989-04-06 CH CH4339/89A patent/CH680000A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 EP EP89400956A patent/EP0337858B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 TN TNTNSN89043A patent/TNSN89043A1/fr unknown
- 1989-04-06 WO PCT/FR1989/000157 patent/WO1989009772A1/fr active IP Right Grant
- 1989-04-06 FR FR8904540A patent/FR2629821B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 KR KR1019890702267A patent/KR970005308B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 NL NL8920307A patent/NL8920307A/nl active Search and Examination
- 1989-04-06 AT AT0900589A patent/AT397093B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 JP JP1504150A patent/JP2680456B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 MY MYPI89000437A patent/MY104424A/en unknown
- 1989-04-06 FR FR8904539A patent/FR2629820B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 ES ES89400956T patent/ES2057159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 PT PT90210A patent/PT90210B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 US US07/449,946 patent/US5026855A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-05 DK DK611689A patent/DK167020B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 SE SE8904104A patent/SE509130C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 FI FI895826A patent/FI93116C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-10 OA OA59691A patent/OA09247A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-14 SG SG404/92A patent/SG40492G/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57150688A (en) * | 1981-02-10 | 1982-09-17 | Do Konseiyu Do Rushierushie E | Furo(3,4-c)pyridine derivative, manufacture and medicinal composition containing same |
| JPS59193888A (ja) * | 1983-04-05 | 1984-11-02 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカ−シヨン・シヤンテイフイツク・（エス．セ−．エ−ル．ア−．エス） | フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2680456B2 (ja) | フロ〔３，４―ｃ〕ピリジン鏡像体の立体特異的製造方法 | |
| FI91638C (fi) | Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi | |
| IE46975B1 (en) | Pyrido-indole tranquilising agents | |
| Bravo et al. | Stereoselective Total Synthesis of Enantiomerically Pure 1‐Trifluoromethyl Tetrahydroisoquinoline Alkaloids | |
| Hunter et al. | Stereoselective tetrapyrido [2, 1-a] isoindolone synthesis via carbanionic and radical intermediates: a model study for the Tacaman alkaloid D/E ring fusion | |
| Clark et al. | Base-catalyzed hydroperoxy keto aldehyde cyclization | |
| EP1458724B1 (fr) | Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives | |
| US4150032A (en) | 9-Oxobenzomorphan process and intermediates | |
| BE1004520A3 (fr) | Synthese asymetrique des derives de la furo [3,4-c] pyridine. | |
| Leete | Chemistry of the tropane alkaloids. 33. 2-Carbomethoxy-3-tropinone: an advanced intermediate in the biosynthesis of cocaine | |
| US4739082A (en) | Enantiomerically pure mono acetal-protected diols, their preparation and use | |
| Martin | Total Synthesis of Complanadine a | |
| NO172390B (no) | Analogifremgangsmaate for stereospesifikk fremstilling av terapeutisk aktive furo(3,4-c)-pyridin-enantiomerer | |
| JPS5953485A (ja) | リゼルギン酸誘導体化合物 | |
| Hiebel | Derivatization of 2, 3-dihydro-4-pyridones via the Nozaki-Hiyama-Kishi reaction. Studies towards the asymmetric synthesis of (-)-Morphine. Asymmetric synthesis of dihydroisoindolones. | |
| Eichberg | The cobalt-mediated [2+ 2+ 2] cycloaddition of alkynes to heterocycles: I. The total synthesis of (+/-)-strychnine II. The activation of pyridones, oxazoles, and thiazoles | |
| Jia | Progress toward an asymmetric total synthesis of the Stemona alkaloid tuberostemoninol | |
| JPH07157480A (ja) | ジベンゾシクロオクタン誘導体およびこれを有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤 | |
| EP0038576A2 (en) | 7-acetylspirobenzofuranone compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |