DK167020B1 - Stereospecifik fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere af 3-substituerede furo(3,4-c)pyridiner - Google Patents
Stereospecifik fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere af 3-substituerede furo(3,4-c)pyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK167020B1 DK167020B1 DK611689A DK611689A DK167020B1 DK 167020 B1 DK167020 B1 DK 167020B1 DK 611689 A DK611689 A DK 611689A DK 611689 A DK611689 A DK 611689A DK 167020 B1 DK167020 B1 DK 167020B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- process according
- alkoxy
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
i DK 167020 B1
Den foreliggende opfindelse angår en stereospecifik fremgangsmåde til fremstilling af enantiomere af 3-substitu-erede furo[3,4-c]pyridiner.
5 De 3-substituerede furo[3,4-c]pyridiner der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har den almene formel:
10 «<> JL X
xr- r6 r4 15 hvori:
Rg betegner en mættet eller umættet, ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe omfattende 1 til 5 carbonatom-er, en phenyl- eller cyclohexylgruppe, en alkylphenyl-20 eller alkenylphenylgruppe, idet hver af disse grupper eventuelt er substitueret med et eller flere chloratomer, bromatomer eller fluoratomer, en eller flere trifluorme-thylgrupper, C^-Cg alkylgrypper, C^-Cg alkoxygrupper, C^-Cg alkylgrupper, dialkylaminogrupper, hvori hver af al-25 kylgrupperne omfatter 1-5 carbonatomer, dialkylaminoal-koxygrupper, i hvilke hver af de to alkylgrupper og al-koxygruppen indeholder 1-5 carbonatomer, eller med en atelier Ø-alkoxy-N-pyrrolidinyl-gruppe, hvori alkoxydelen indeholder 1-5 carbonatomer? 30 R^ betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, og
Rg betegner en alkylgruppe eller en alkenylgruppe, som er ligekædet eller forgrenet, og som indeholder op til 6 35 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med en hydro-xygruppe, cyanogruppe, aminogruppe eller med en alkyl-eller alkenylgruppe indeholdende op til 4 carbonatomer.
2 DK 167020 B1
Forbindelser med formlen I såvel som fremgangsmåder til opnåelse deraf er allerede blevet omtalt i nedennævnte tidligere franske patentskrifter nr. 2 499 574, 2 543 956, 2 553 417, 2 555 181, 2 554 877, 2 559 152, 5 2 569 698 og 2 572 405. Disse fremgangsmåder har dog i almindelighed ført til racemiske blandinger af disse forbindelser.
Man har nu opdaget, at i størstedelen af tilfaldene be-10 sidder den ene af de optiske isomere af en specifik forbindelse en terapeutisk aktivitet, som er kraftigere end den, der er knyttet til den anden isomere.
Det er af denne grund interessant at finde fremgangsmåder 15 til selektiv opnåelse eller i det mindste til dominerende opnåelse af en specifik isomer af hver af disse forbindelser. Den foreliggende opfindelse angår således en stereospecifik fremgangsmåde til fremstilling af furo[3,4- c]pyridin-derivatet med den almene formel I som ovenfor 20 defineret, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter således følgende trin: 25 30 i* 35 3 DK 167020 B1 a) Oxidation af et racemisk pyridinderivat med den almene formel: 5 Τι Γ i' Il h R3 (II) 10 Re N R4 hvori R3, R4 og Rg er som ovenfor defineret, idet man anvender et vilkårligt oxidationsmiddel, såsom f.eks. bipy-15 ridiniumchlorchromat eller natriumhypochlorit, i et organisk opløsningsmiddel, (b) Reduktion af den opnåede keton svarende til den almene formel: 20 sVs, -< 25 R6 R4 hvori Rg, R4 og Rg har den tidligere definerede betydning, idet man anvender et chiralt reduktionsmiddel så-30 som: B-Ipc-9-BBN (Alpine - borane, Aldrich), N,B - Enan-trane (Aldrich), IPC2BCI (ALdrich), BH^-AMDPB (2:1) (se S. Itsuno, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1981, 315), (R,R)- 2,5-dimethylborolane (se S. Masamune, J. Am. Chem. - Soc.
1986, 108, 7402), N,B - Enantride (Aldrich), LiBH4-DBC-t-35 BuOH (se K.Soal, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1984, 413), NaBH4-IBA-DIPGF (se S.Itsuno, J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1981, 900), K-Glucoride (se H.C. Brown, J. Org.
DK 167020 B1 4
Chem. 1986, 51, 1934), LiAlH4-Darvon Alc (se H. Mosher, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94 9254), LiAlH^-MEP-ArOH (se J.P. Vigneron, Tetrahedron 1976, 32, 939), LiAlH^-Diamine (se M. Asami, Heterocycles, 1979, 12, 499), LiAlH^-Amino-5 butanol (se T. Sato Tet. Letters 1982, 23, 4111), Binal H (se R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 3129),
LiAlH^-DBP-EtOH (se K. Yamamoto, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1984, 1490), LiAlH4_MEP-NEA (se K. J. Koga, J.
Chem. Soc., Chem. Comm. 1980. 1026), LiAlH4~MEP-EAP (se 10 S. Terashima, Chem. Letters 1984, 239), TBADH (thermo- anaerobium brockii alkohol dehydrogenase, Sigma Chem.
Co.) CBS reagens (se E.J. Corey et al. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5551), MDBI^ og MDBC^ (M. Bonato et al. under trykning), eller en katalysator, som er passende for en 15 asymmetrisk hydrogenering.
Råmaterialet II er et mellemprodukt ved den sædvanlige fremgangsmåde til fremstilling af furo[3,4-c]pyridin-de-rivater med den almene formel I.
20
Reduktionen af ketonen III med det valgte reduktionsmiddel kan f.eks. gennemføres i tetrahydrofuran eller en passende blanding af ethere og carbonhydrider, og den gennemføres i overensstemmelse med det i det følgende 25 viste reaktionsskema 1, til dannelse af de tilsvarende enantiomeralkoholer, i hvilke R^, R4 og Rg har den tidligere anførte betydning.
30 35 SKEMA 1 5 DK 167020 B1
5 Y0X| H OH
0 Jl
Ji IC R3 10 Rg R4 (+) IV v 7 III + Stereospecifikt reduktionsmiddel
N
γΛ » ,
o JL
20 \v^\/\ T JT R3 % R4 v <-) 25 (c) Stereospecifik fastlåsning eller blokering af OH-gruppen i den valgte enantiomeralkohol; fastlåsningmidlet kan være et halogen, f.eks. et chloratom substitueret på 30 OH-gruppen; blokeringsmidlet kan bestå af sædvanligt anvendte ethergrupper eller estergrupper. Som blokeringsmiddel foretrækkes især forbindelser med formlen RX, hvor X er et halogenatom, og R er en arylgruppe, eller en aralkylgruppe, eller en alkylgruppe, eller en alkoxy- al-35 koxyalkylgruppe, idet alle alkylgrupperne indeholder op til 5 carbonatomer, eller en tertiær-butyl-silylgruppe, eller forbindelser med formlerne R'CO-X eller (R'C0)20, 6 DK 167020 B1 hvor X er et halogenatom, og R' betegner en lavere alkyl-gruppe indeholdende op til 5 carbonatomer. Især foretrækkes et blokeringsmiddel hvor R er en methoxy-2-ethoxy-me-thylgruppe eller R* er en methylgruppe.
5 (d) Åbning af acetonid-ringen ved hjælp af protiske syrer med en samtidig etablering af grupperne CI^OH og OH på pyridinringen; i visse tilfælde kan genbeskyttelsen af de pågældende C^OH- og OH-grupper være nødvendig, enten ved 10 acetylering eller ved tosylering eller ved en hver anden ækvivalent metode.
(e) Cyclisering af den opnåede forbindelse.
15 Ved en første syntesevej (se det senere viste skema 2) fører reduktionen af ketonen III ved hjælp af det valgte reduktionsmiddel til forbindelserne IV eller V, hvorfra behandlingen med et chloreringsmiddel i passende opløsningsmiddel fører- til forbindelserne med de almene form-20 ler Vi eller VII, i hvilke R^, R^ og Rg har den tidligere anførte betydning.
r0'} %£
o V o JL V
ajC R3 XL*3 r6 r4 r6 r4 30 (VI) (VII)
Chloreringsmidlet kan f.eks. være triphenylphosphin med carbontetrachlorid som opløsningsmiddel eller SO2CI2 med methylen som opløsningsmiddel. I dette sidstnævnte til-35 fælde fremkalder en tilsætning af pyridin en inversion af den stereokemiske konfiguration af chlorderivatet fra begyndelsen af reaktionssekvenserne. Man kan anvende brom- 7 DK 167020 B1 derivaterne i stedet for chlorderivaterne med ækvivalente resultater.
Omdannelsen af VI og VII forbindelserne til de tilsvaren-5 de furo[3,4-c]pyridin-derivater gennemføres ved spaltning af acetonid-ringen i surt medium efterfulgt af en cycli-sering i protiske opløsningsmidler eller i blandinger af disse sidstnævnte ved omgivelsernes temperatur eller under svag opvarmning.
10
Den tilsvarende reaktionssekvens kan belyses på følgende måde: 15 20 25 30 35 SKEMA 2 8 DK 167020 B1
Furo[3,4-c]pyridin-(-)-derivater 5
Trin 1 °vJkX
10 Jk.Jk R3 -* JC K E3 R6 R4 R6 N R4
Trin 2 15 Ψ
OH
20 hOOc H° JL
R3 ^!iln 3 Yjj^R3 R6 r4 R6 R4 25 30 35 9 DK 167020 B1
Syntesetrinnene bør gennemføres med den største omhu for at undgå anvendelsen af en metode, som ville være tilbøjelig til at racemisere carbinolcentret:
s VS H?H
%f* 10
Ved en anden syntesevej, hvorved konfigurationen af det asymmetriske carbonatom i reaktionskomponenterne ikke påvirkes, består et første trin i forud at beskytte den se-15 kundære alkoholgruppe med en gruppe, som er stabil i surt medium. Man kan anvende beskyttelsesgrupper, som fører til dannelsen af ethere, såsom t-butyl-diphenyl-silyl eller methoxy-2-ethoxy-methyl (MEM), således som det er beskrevet af E.J. Corey, J.L. Gras og P. Ulrich, Tetrahe-20 dron Letters, 1976, (11), 809 og S. Hanessian og P. La-vallee, Can. J. Chem., 1975, 53, 2975, eller som er tilpasset dannelsen af estere såsom acetatet, benzoatet og andre ækvivalente estere. Åbningen af isopropylidenringen eller acetonidringen gennemføres ved hjælp af protiske 25 syrer; til denne syntese er valgt trifluoreddikesyre.
Beskyttelserne af alkoholen i stillingerne 3 og 4' på py-ridinringen opnås henholdsvis ved acetylering og tosyle-ring, når det drejer sig om beskyttelse med ether (reak-30 tionsskema 3) eller ved tosylering alene (positionen 4'), når det drejer sig om beskyttelsen af esteren (skema 4) i overensstemmelse med de traditionelle fremgangsmåder, der i almindelighed anvendes inden for den organiske kemi.
Med hensyn til beskyttelsen af ethere kan en efterfølgen-35 de afbeskyttelse gennemføres ved hjælp af forskellige syrer af Lewis typen TiCl^ eller ZnB^ i methylenchlorid, således som det er beskrevet af E.J. Corey, J.L. Gras og 10 DK Ί 67020 B1 P. Ulrich, Tetrahedron Letters, 1976, (11) 809, eller under anvendelse af trimethylsilylchlorid og natriumiodid, således som det er beskrevet af J.H. Rigby og J.Z. Wilson, Tetrahedron Letters, 1984, (14), 1429. Når esterne 5 er fremstillet indgår de basiske reaktionskomponenter af typen f.eks. MeOH/NHg, MeOH/NaOMe, NaOH, K2C03, i den endelige afbeskyttelse.
Endelig opnår man cyclisering og afbeskyttelsen af ace-10 tylgruppen, som fører til slutproduktet, ved hjælp af en oplukning af det tilsvarende alkoholat på carbonatom 4', som er bærer af borttagelsesgruppen (tosyloxy).
Forbindelserne IV og V kan omdannes til de tilsvarende 15 ( + ) og (-) derivater af furo[3,4-c]pyridin, eller til blandinger af de to enantiomere, enten med stor overvægt af (+) eller med stor overvægt af (-).
20 25 30 35 11 DK 167020 B1 SKEMA 3
Furo[3,4-cjpyridin-(-)-derivater 5 Beskyttelse med ether 0 0Hh O o-ch2-o-ch2ch2-o-ch3 A \ A ] 0 JL * Φτΐ η i ® JL .
> \A/*\ - IX R3 IX R3 R6 r4 r6 r4
Trin 2 15 H0 O-CH -O-CH CH-OCH H0 O-CH -0-CH_CH_-0-CH_
\ ' h ^ v !h^ ^ ^ J
I *·7 I **7 ^TvVC\ <Trin 3 hon^y^c\ “ °XX '3 XX ' R6 r4 r6 r4
Trin 4 25 yf
TOS-Ο. O-CH -O-CH CH-OCH :TOS-Ο. ?H
C\ 'Trin 5. H3-C| C\ » °XX * "XX - R6 R4 r6 R4
Trin> 6 Ψ JC JL R3 r6 r4 35 I ? h SKEMA 4 12 DK 167020 B1
Furo [3,4-c]pyridin-(+)-derivater 5 Beskyttelse med esteren 'X '''l Η OH - X ''l η °· V^V'r Trin 1
io 11 —* JL JL
r6 H R4 R6 _ R4 -
Etape 2 15 ψ TOS.
I Hy 0Ac I \ °Ac
20 HO 1 V
'll 11 R3 Trin 3 jk jr r3 R6 N r4 Re R4 2^ Trin 4.
Ψ TOS. __
] H OH I i vH
30 l \ Ψ HO 1 l'* N>J^ Trin 5
Rg Nh R4 RS R4 35 DK 167020 Bl 13
Metoden anvendes let på forskellige substituenter i R^-positionen, og opfindelsen vil bedre kunne forstås ved hjælp af beskrivelsen af syntesen af formen ( + ) af furo-pyridin-derivatet, hvori R^ betegner H, R& betegner CHg 5 og Rg betegner p-chlorphenyl. Beskrivelsen er anført dækkende begge de to veje.
Den sekundære alkohol, der er anvendt som udgangsforbindelse, kan være opnået som beskrevet i det tidligere 10 nævnte franske patentskrift nr. 2 499 574. Når man fremstiller en (-) form af furo[3,4-c]pyridin-derivatet bør den sekundære alkohol som udgangsforbindelse i det efterfølgende trin være af den tilsvarende (-) form i stedet for til forholdene for (+) formen.
15 PRÆPARATION AF: (+) eller (-) 3-(4-chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-hydroxy-6-methyl-furo[3,4-c]pyridin♦ 20 EKSEMPEL IFØLGE SYNTESEVEJ 1 Trin 1 25 2,2,8-trimethyl-5-(4-chlor-a-chlorbenzyl)-pyrido[4,3-e]- 1,3-dioxan ; Man anbringer i en 5 ml kolbe 88 mg (0,275 mmol) ( + )- 2,2,8-trimethyl-5-(4-chlor-o-hydroxybenzyl)-pyrido[4,3-30 e]-1,3-dioxan opløst i 1 ml methylenchlorid, og kolben forsegles hermetisk under en nitrogenatmosfære. Man indsprøjter ved hjælp af en sprøjte af glas 22 μΐ (0,27 mmol) vandfrit pyridin. Derpå tilsætter man dråbe for dråbe 36 ul (0,54 mmol) thienylchlorid. Efter forsvinden 35 (2 timer senere) af udgangsmaterialet (overvåget ved TLC) fjernes opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk.
DK 167020 B1 14
Inddampningsresten opløses derpå i 50 ml methylenchlorid, pyridiniumhydrochloridsalte frafiltreres, og opløsningen overføres til en skilletragt. Methylenchloridfraktionen vaskes 2 gange med 10 ml 2NHC1, det organiske lag tørres 5 over Na^SO^, filtreres og inddampes til tørhed i en rota-tionsvakuuminddampningsanordning (90 mg). Udbytte: 96,5%.
Trin 2 10 (+)-3-(4-chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfu- ru[3,4-c]pyridin
Man opløser 90 mg (-)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chlor-«-chlor-benzyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan i 1 ml TFA/I^O (9:1), og 15 omfanget af acetalspaltningen overvåges ved HPLC. Efter 18 timers forløb fjernes opløsningsmidlet under en strøm af nitrogen, og man opkoncentrerer under reduceret tryk. Inddampningsresten opløses i en methanolisk ammoniakopløsning, og man tørrer under gennemstrømning med nitro-20 gen.
Den rå inddampningsrest opløses derpå i methanol (1 ml) og opvarmes i 30 minutter. Efter afkøling og filtrering udkrystalliserer et fast stof, hvis elementæranalyse vi-25 ser, at det er i fuldstændig overensstemmelse med formlen for den tilstræbte forbindelse. Udbytte: 66%, m = 52 mg.
Dersom man som startforbindelse anvender (-)-2,2,8-trime-thyl-5-(4-chlor-a-hydroxybenzyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dio-30 xan, opnår man det tilsvarende (-) derivat med et tilsvarende udbytte.
35 15 DK 167020 B1 EKSEMPEL X OVERENSSTEMMELSE MED SYNTESEVEJ 2 (SKEMA 3)
Trin 1 5 (+ )-2,2,8-trimethyl-5-[4-chlor-a-(methoxyethoxy-2-me- thoxy)-benzyl]-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan
Man fremstiller i en reaktor på 1 liter en opløsning af 3,8 g (11,8 mmol) (+)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chlor-a-hydro-10 xybenzyl)-pyrido[4,3-e]-l,3-dioxan (90% ( + ), 10% (-)) i 24 ml vandfrit tetrahydrofuran.
Man tilsætter derpå ved en temperatur på 0 °C 0,44 g (14,8 mmol) natriumhydrid som en 80% dispersion i olie.
15 Reaktionsblandingen omrøres ved 20 °C i 4 timer, hvorpå den køles til 0 °C. Man tilsætter 2,2 g (17,8 mmol) meth-oxy-2-ethoxy-methylchlorid i løbet af 10 minutter. Omrøringen opretholdes i 17 timer ved 20 °C.
20 Derpå tilsætter man en mættet opløsning af natriumhydro-gencarbonat, og den opnåede organiske fase tørres efter dekanteringen over natriumsulfat.
Efter filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet opnår 25 man en orangefarvet olie, som efter rensning ved præparativ HPLC giver 2,4 g af en klar gulfarvet olie, idet man opnår et udbytte på 49,5%.
Identiteten og strukturen af denne forbindelse bekræftes 30 med proton ^H-NMR analyse og ved mikroanalyse.
Den enantiomeriske sammensætning, som bestemmes ved HPLC, er på 90% (+), 10% (-).
35 16 DK 167020 B1
Trin 2 (+) -2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5- [4-chlor-g-meth-oxy-2-ethoxy-methoxy) -benzyl ] pyridin 5
Man hælder i en reaktor på 50 ml 2,4 g (5,8 mmol) ( + )- 2,2,8-trimethyl-5-[4-chlor-a-(methoxy-2-ethoxy-methoxy)-benzyl] -pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan, og man behandler med 20 ml trifluoreddikesyre/vand 1:1 ved stuetemperatur.
10
Reaktionsblandingen opvarmes til 40 °C i 4 timer. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum. Den derved opnåede olie opløses med 25 ml methanolisk ammoniakopløsning. Opløsningsmidlet afdampes igen under vakuum, og inddamp-15 ningsresten behandles med 100 ml dichlormethaft.
Den uopløselige rest fjernes ved filtrering. Filtratet opkoncentreres under vakuum til opnåelse af 1,75 g af en kastaniebrun olie. Udbytte: 81%.
20
Produktet renses ved HPLC; man opnår 1,12 g af et hvidt pulver (samlet udbytte 52%).
Denne forbindelses identitet og struktur bekræftes ved 25 1H-NMR analyse og ved mikroanalyse.
Den enantiomere sammensætning kan ikke opnås ved HPLC.
Trin 3 30 (+ )-2-methyl-3-acetyloxy-4-hydroxymethyl-5- [4-chlor-a-me-thoxy-2-ethoxy-methoxy) -benzyl] pyridin
Man opløser i en reaktor på 50 ml 0,7 g (1,9 mmol) (+)-2-35 methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-[4-chlor-a-(methoxy-2- ethoxy-methoxy)-benzyl]pyridin i 15 ml vandfrit toluen.
Man tilsætter under omrøring 0,3 ml (2,46 mmol) N,N-dime- 17 DK 167020 B1 thylanilin efterfulgt af 0,5 ml (2,46 mmol) eddikesyrean-hydrid.
Reaktionsblandingen holdes ved 40 °C i 6 timer, hvorpå 5 den køles og vaskes 3 gange med 50 ml af en vandig mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under vakuum.
10 Man opnår 0,8 g af en kastaniebrun olie, som efter rensning ved HPLC fører til 0,39 g af en gul olie; udbytte 50%.
Denne forbindelses identitet og struktur er bekræftet ved 15 ^H-NMR analyse og ved mikroanalyse.
Den enantiomere sammensætning kan ikke opnås ved HPLC.
Trin 4 20 (+)-2-methyl-3-acetyloxy-4-tosyloxymethyl-5-[(4-chlor-a-(methoxy-2-ethoxy-methoxy)-benzyl]pyridin
Man hælder i en reaktor på 50 ml 0,3 g (1,5 mmol) tosyl-25 chlorid i 10 ml acetone. Man tilsætter ved stuetemperatur i 10 ml acetone 0,3 g (0,7 mmol) af en opløsning af; ( + )- 2-methyl-3-acetyloxy-4-hydroxymethyl-5- [ (4-chlor-a-metho-xy-2-ethoxy-methoxy)-benzyl]pyridin.
30 Derpå tilsættes 0,14 g (1 mmol) kaliumcarbonat. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer og filtreres.
Filtratet opkoncentreres under vakuum. 0,76 g af en kas-35 taniebrun olie renses ved HPLC. Man opnår 0,3 g af en tyk olie med gul farve og et udbytte på 75%.
18 DK 167020 B1
Denne forbindelses identitet og struktur er bekræftet ^H-NMR analyse og ved mikroanalyse.
Den enantiomere sammensætning opnået ved HPLC er 90% (+), 5 10% (-)·
Trin 5 (+)-2-methyl-3-aeetyloxy-4-tosyloxymethyl-5-[4-chlor-a-10 hydroxybenzyl] pyridin
Man fremstiller ved stuetemperatur i en reaktor på 0,1 liter under cirkulation af nitrogen en opløsning i 20 ml CHgCN af 0,3 g (0,53 mmo) (+ )-2-methyl-3-acetyloxy-4-to-15 syloxymethyl-5- [ (4-chlor- a-methoxy-2-ethoxy-methoxy) -ben zyl] pyridin.
Man tilsætter derpå 0,8 g (5,3 mmol) natriumiodid og 0,7 ml (5,3 mmol) chlortrimethylsilan. Den derved opnåede 20 orangefarvede suspension omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Hydrolysen af reaktionblandingen gennemføres ved stuetemperatur med 20 ml methanol. Opløsningsmidlerne fjernes ved afdampning, og den resterende olie genopløses i 50 ml ethylether, vaskes 2 gange med 50 ml af en natri-25 umthiosulfatopløsning og 2 gange med en vandig mættet na-triumchloridopløsning. Den organiske fase tørres over natriumsulfat.
Efter filtrering og fjernelse ai opløsningsmidlet opnår 30 man en tyk olie med orangebrun farve, som efter rensning med HPLC fører til 0,157 g af et hvidt pulver idet man opnår et udbytte på 63%.
Denne forbindelses identitet og struktur er bekræftet ved 35 ^H-NMR analyse og ved mikroanalyse.
19 DK 167020 B1
Den enantiomere sammensætning opnået ved HPLC er 90% (+), 10% (-).
Trin 6 5 (+)-3-(4-chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridin
Man fremstiller i en kolbe på 10 ml under nitrogenatmos-10 fære en opløsning af 100 mg (0,2 mmol) (+)-2-methyl-3-acetyloxy-4-tosyloxymethyl-5“ [ (4-chlor-a-hydroxybenzyl] -pyridin i 1 ml DMF.
Man tilsætter 12 mg (0,4 mmol) natriumhydrid (80% i dis-15 persion i olie), idet man arbejder under omrøring ved 20 °C. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, hvorpå man fortynder med 5 ml vand og gør surt med 1 ml 6N HC1.
20 Produktet indvindes ved filtrering og renses ved HPLC.
Man opnår 44 mg af et hvid pulver med et udbytte på 50%.
Denne forbindelses identitet og struktur er bekræftet ved 1 H-NMR analyse og ved mikroanalyse.
25
Den enantiomere sammensætning opnået ved HPLC er 80% ( + ), 20% (-).
Denne værdi repræsenterer en samlet racemisering på ca.
30 10% baseret på (+)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chlor-a-hydroxy- benzyl)-pyrido-[4,3-e]-l,3-dioxan, der er anvendt som udgangsmateriale .
Idet man får ud fra den tilsvarende (-) derivat i trin 1, 35 opnår man det tilsvarende (-) derivat med et ganske lidt lavere udbytte.
20 DK 167020 B1 EKSEMPEL BASERET PÅ SYNTESEVEJ 2 (REAKTIONSSKEMA 4)
Trin 1 5 2,2,8-trimethyl-5-(4-chlor- a-acetoxybenzyl)-pyrido[4,3- e]-l,3-dioxan
Man hælder 210 mg (0,66 mmol) (+)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chlor-a-hydroxybenzyl)-pyrido[4,3-e]-l,3-dioxan i en am-10 pul på 2 ml og opløser det i 500 ul pyridin og 110 wl (1,16 mmol) eddikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen omrøres i 18 timer og hældes derpå ud i 30 ml mættet NaHCOg. Reaktionsblandingen holdes under omrøring ved stuetemperatur i 1 time, hvorpå den genopløses med 3 x 30 15 ml CH^Cl^· De samlede fraktioner af Cl^C^ vaskes med 3 x 20 ml 2N HC1.
Den organiske fase tørres over Na^SO^, filtreres, og filtratet inddampes til tørhed.
: 20
Man opnår 24 g af et fast hvidt stof med et udbytte på 100%.
Man har påvist, at denne forbindelse er homogen, idet man 25 anvender TLC (siliciumoxid), og at den er kemisk ren (99,1%) ved HPLC. Den optiske renhed bekræftet ved HPLC er 6,2% (-) og 93,8% (+).
Trin 2 30 (+)-2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-[4-chlor-a-ace-toxybenzyl]pyridin
Man hælder 0,24 g (0,66 mmol) (+)-2,2,8-trimethyl-5-(4-35 chlor-a-acetoxybenzyl)-pyrido[4,3-e]-l,3-dioxan i en 10 ml rundbundet kolbe, hvorpå man opløser den i 3,3 ml TFA/I^O (10:1). Reaktionsblandingen holdes under omrøring DK 167020 Bl 21 ved stuetemperatur i 1,5 timer. Opløsningsmidlet fjernes derpå på en rotationsinddamper. Man tilsætter 1 ml ammoniak opløst i methanol til det rå reaktionsprodukt (overskud af TFA neutraliseres), hvorpå man inddamper til tør-5 hed under vakuum.
Man kan påvise ved HPLC, at råproduktet indeholder 90% af det tilstræbte diol-acetat sammen med 4,4% af ikke-omsat udgangsmateriale.
10
Trin 3 og 4 (+)-2-methyl-3-hydroxy-4-tosyloxymethyl-5-[4-chlor-a-hy-droxybenzyl]pyridin 15
Man hælder i en rundbundet kolbe på 25 ml 0,24 g (0,66 mmol) (+)-2~methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-[4-chlor- α-acetoxybenzyl] pyridin, hvorpå man opløser i 10 ml me-thylenchlorid. Man tilsætter derpå 190 mg (1 mmol) p-to-20 luensulfonylchlorid og 75 mg (1 mmol) pyridin. Reaktions-blandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer; opløsningsmidlet fjernes derpå under reduceret tryk. Man tilsætter 5 ml ammoniak i methanolisk opløsning, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmid-25 let afdampes under vakuum, og det opnåede reaktionsprodukt opløses på ny i 1 ml methanol og renses ved TLC (siliciumoxid ).
Man opnår 170 mg af den tilstræbte forbindelse i form af 30 et ganske lidt misfarvet fast hvidt stof.
35 22 DK 167020 B1
Trin 5 ( + )-3-.( 4-chlorphenyl) -1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridin 5
Man hælder 62 mg (0,144 mmol) (+)-2-methyl-3-hydroxy-4-tosyloxymethyl - 5- [ 4-chlor- α -hydroxybenzyl ] pyridin i en ampul på 2 ml og opløser i 500 ul HMPT. Derpå tilsætter man 14 mg (0,3 mmol) NaH (50% i dispersion i olie), og 10 blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen fortyndes derpå med 2,5 ml 1^0 og gøres sur med 2 dråber 6N HC1. Det faste bundfald af den tilstræbte forbindelse, som dannes, frasepareres ved filtrering.
15
Det rå faste stof opløses i methanol, anbringes på en siliciumoxid TLC plade på 1000 u og elueres med C^C^/MeOH (7:1). Hovedbåndet i UV området, som er elueret samtidig med en plet af autentisk (+ )-3-( 4-chlorphenyl)-l,3-dihy-20 dro-7-hydroxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin, udskæres, og det organiske materiale isoleres ved grundig vaskning af siliciumoxidet med methanol. Methanolfiltratet inddampes, hvilket fører til 27 mg af et fast hvidt stof.
25 Denne forbindelse viste sig at være den tilstræbte forbindelse, idet man co-eluerede med autentisk (+)-3-(4-chlorphenyl )-l, 3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfura[3,4-c]py-ridin ved TLC og ved HPLC.
30 Den optiske renhed af prøven, målt ved HPLC, er 14,6% (-) og 85,4% (+).
Denne værdi repræsenterer en total racemisering på. 7,5% baseret på udgangsmaterialet (+)-2,2,8-trimethyl-5-(4-35 chlor-a-hydroxybenzyl )-pyr ido [4,3-e] -1,3-dioxan.
23 DK 167020 B1
Man fremstillede (+ )-3-(4-chlorphenyl)-l, 3-dihydro-7-hy-droxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin ud fra (+ )-2,2,8-trime-thyl-5- (4-chlor- α-hydroxybenzyl) -pyrido [3,4-e] -1,3-dioxan med et samlet udbytte på ca. 45% over sekvensen af de fem 5 behandlingstrin.
Fremstillingen af (-)-3-(4-chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-hy-droxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin ud fra (- )-2,2,8-trime-thyl- 5- (4-chlor- a -hydroxybenzy 1) -pyrido [4,3-e]-l, 3-dioxan 10 under anvendelse af den samme syntesevej førte til et noget bedre samlet udbytte på 48%.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse opnåede forbindelser er interessante inden for forskelli-15 ge farmaceutiske områder, således som det er beskrevet i de i beskrivelsens indledning nævnte patentskrifter.
Passende indgiftstyper er beskrevet i de tidligere i beskrivelsens indledning nævnte patentskrifter; men dose-20 ringen er lavere end angivet i disse patentskrifter, hvilket kan forklares ved en forstærket aktivitet af den valgte enantiomer eller af blandingerne af enantiomere, hvori den pågældende enantiomer er overvejende dominerende.
25
Dette er f.eks. påvist ved den sammenlignede diuretiske virkning på den normale rotte WKY af de to former af en enantiomer, hvis fremstilling er blevet beskrevet ovenfor, sammen med den tilsvarende racemiske forbindelse.
30 Eksperimenteringen blev gennemført på grupper af 10 rotter med doseringer på 10 eller på 20 mg/kg, pr. os, idet hvert dyr modtog 2,5 ml pr. 100 g vægt af fysiologisk saltopløsning, enten ren, for kontrolholdene, eller.tilsat de passende mængder af det produkt, der skal afprø-35 ves, for dyrene behandlet med den racemiske forbindelse eller med hver af enantiomerene.
24 DK 167020 B1
De opnåede resultater er anført i efterfølgende tabel.
Man vil bemærke, at den ( + ) isomere med doseringen 10 mg/kg er mindst lige så aktiv som den racemiske blanding ved 20 mg/kg, og at ved disse doser er den 58% bedre med 5 hensyn til udskillelsesgraden for Na+/K+. Yderligere vi ser der sig en maksimalbegrænsning af forholdet dosis/ef-fekt, og for den normale rotte er den optimale dosis i nærheden af 6 mg/kg pr. os.
10 Et tilsvarende undersøgelsesarbejde gennemført på gene tisk hypertensive rotter SHR-SP med en dosis på 3 mg/kg pr. os såvel for de enantiomere som for den racemiske forbindelse fører til rumfang af urin gennem 6 timer, som er 10% større for ( + ) derivatet i forhold til den race-15 miske blanding.
20 25 30 35 DK 167020 B1
vL O) UD CS
X ^ 00 O
μ ^ CO tN CO H - ' '2 Μ
C (3)0) IN H in <H CS IN O * t n O (S 2 CS
•Η E E σ> - -* rlN4! ^ li)H
Ό 0 (S O m (SO* i m * h •H CO O O ^. , .
μ H (S CU +1* H· +1 +1 >1 a r-i O Λ
I I
'ej* '-'O) Ό s ^ in h m es in ud co (-1 \ CO O' o O H - - ' v
|_1 0)0) ^P CS ^ H (S IS UD * H UD H CO O
0 e E » »ffl in - -* ud (S n inriZ m J-l o CS O 2 ^ (SO* I Ή <hh22+| +1 +1 +1
H
>1
•C
μ α) ε —> UD '-s ϋ) o oo I ^ IN 00 O C-- ID in ·>►, μ \ *31 UD (O CO - -* - - >J 0)0) <<# TP * O OH* CO oh* 0(0* in 0 E i - -* UD V V* C^^*HC0H*^l
μ O UO * H HO* I 00 H
Ό O O O , ' , . .
>1 H (S cu +1 +1 +1 +1
-C
IN
0 μ Ό ^ + χ w 0) h in
H ^ CO CO CSO S* UD
O hs UD CO O O [N - -* ΊΡ - -
1 0)0) [N (O * CO (SH* (S O CO * 'Φ o in * UD
CO E i - -* C-» - -* UD (O * H UD H * (0
- 0 UO* H (SO* I co H
H 10 O O , . , , , , I HH0( +| +1 +| +1
*H
>1 c 0) a x G) in ud U tn x up cs in ud ud in
o H "n, HH in •s* in - -* Η ^ -* IN
h E O) c- co * in con* cs io cs * in in h * in JC 0) ε - -* tN - -* O C0 * H OH*
0 O -U1 o * H (SO* I co H
1 o o o , , ,. ,, up a; cs a +1 +1 +1 +1
CO
μ
OH O o . UD
u-ι o h co in ud vom cs μ c- h h cs - -- - μ 4J - ^ V v UD H uP CS l o) c hoi co o i in co i cs h
•P 0 CO H
(0 « +1 +1 +1 +1 μ o h x > co o μ o) εκ« μ £ · ε · ε · ε · ω μ μ μ μ _ μ 0)0) ID (0 CO ¢0 C0 (0(0 (0- c -μ \ > I Λ > i .G > i .C > β X Η Ο Ο ο c 0 g 69 HID 69 Η UD 69 Η UD 69 > « ©· 0 μ μ >0Γΐ3ε®β co >π μ ο) ι a (¾ η +
m ο μ η c ?μ·Ηβ ο X
< ----- 26 DK 167020 B1 o vo co o in in co cs ^ v - ven vo
050* o (S02; OS
OS os * in + l +l oo t> in vo ro in ih ' - - w oo IN IN IN NOZ: r-i
00 OS * CO
CO
+ l +l
CO
00 'i VO
<H IN 00 OS 4: - v* VO «- v-K 00 CT* CS 4: vo vj o·): o\
'tf 4C H
IN
+ l +l in CS (S OS)
OS) r-l in 4C CO
v v4< CS - -4c CM
INfU N ino* ri lO 00 4C i-4
IN
+ l +l IN c
H CO 'ί <D
in O O r4 4e w
* -4C v -4c h C
0004C IN ^ O 4c 00 id 00 00 4! H x
tN -H
+ [ 4-1 -H
c O) 4->
H C
ra id
OS X
IN in CS (H t4 r4 in 04 OS O) <44 - - »· * k i4
CS ^1 I OS O I <D C
CO OS x O)
OS u -H
+ 1 4-1 id to E i • 0) > 4c ,Μ
X 4C X
» Ό 4C i4 E · H · *4 o u u u oo id £i td tue) 1 X! > U > H c O O H O)
P HID # pL, 0P <D<D
id +> rø 4C Q) Ϋ 4· 4-1 4C £)
Pi id id 14- 0 2 2 1« v t0 « -- 4c 2 27 DK 167020 B1
INDGIVNINGSFORMER
Den foretrukne indgivningsmetode omfatter tabletter og gelatinekapsler. For tabletterne omfatter hver enhedsdo-5 sering fra 5 til 100 mg eller, fortrinsvis 10 eller 25 mg af den aktive bestanddel kombineret med et passende eksi-piens såsom f.eks. stivelse.
P0S0L0GI
10
Ved behandling af mennesker er de doser, der skal anvendes, 50-150 mg/dag for mindst én uge, fortrinsvis for længere tidsperioder.
15 20 25 30 35
Claims (8)
1. Stereospecifik fremgangsmåde til fremstilling af enan-5 tiomere af 3-substituerede furo[3,4-c]pyridiner med den almene formel: ”vCX 10. ii T R3 (X) R6 N R4 hvori: 15 Rg betegner en lineær eller forgrenet, mættet eller umættet carbonhydridgruppe omfattende 1-5 carbonatomer, en phenyl- eller cyclohexylgruppe, en alkylphenyl- eller al-kenylphenylgruppe, idet hver af disse grupper eventuelt 20 et substitueret med et eller flere chlor-, brom- eller fluoratomer, eller med en eller flere trifluormethylgrup-per, C^-C5alkylgrupper, C^-C^alkoxygrupper, C^-Cgalkyl-thiogrupper, dialkylaminogrupper, hvori hver af alkyl-grupperne omfatter 1-5 carbonatomer, dialkylaminoalkoxy-25 grupper, hvori hver af de 2 alkylgrupper og alkoxygruppen indeholder 1-5 carbonatomer, eller med en a- eller Æ-alkoxy-N-pyrrolidinylgruppe, hvori alkoxydelen indeholder 1-5 carbonatomer;
30 R^ betegner et hydrogen eller et halogenatom, og Rg betegner en lineær eller forgrenet alkyl- eller alke-nylgruppe indeholdende op til 6 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med en hydroxy-, cyano- eller amino-35 gruppe, eller med en alkyl- eller alkenylgruppe indeholdende op til 4 carbonatomer, kendetegnet ved, at den omfatter følgende trin: 29 DK 167020 B1 a) oxidation med et oxidationsmiddel af et racemisk pyri-dinderivat med den almene formel: WN (11) *6 R4 10 hvori R^, R^ og Rg har den i kravets indledning anførte betydning; b) reduktion af den opnåede keton med den almene formel: 15 OUL I II (III) 20 'N. 1^6 R4 hvori R^, R^ og Rg har den ovenfor anførte betydning, med et chiralt reduktionsmiddel eller en katalysator for 25 asymmetrisk hydrogenering, hvilket, afhængigt af det valgte middel, fører til følgende forbindelser: 35 30 DK 167020 B1 5 jL R3 ^6 ^4 (+) (zV s (III) + Udvalgt stereospecifikt reaktionsmiddel N, 15 v^S o lv y' IT % » i*"* (v) ' (-) 25 c) stereospecifik låsning eller blokering af OH-gruppen i den valgte enantiomere alkohol; d) åbning af acetonid-ringen med protiske syrer med samtidig etablering af CH^OH- og OH-grupperne på pyridinrin- 30 gen; og e) cyclisering af den opnåede forbindelse.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at låsningen sker ved indføring af et halogenatom i carbinolcentret i den enantiomere alkohol. 31 DK 167020 B1
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det indgående halogenatom er et chloratom.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 5 ved, at chloreringsmidlet er valgt blandt triphenylphos- phin og SC^C^-
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at blokeringsmidlet er en forbindelse RX, idet X er 10 et halogenatom, og R er en arylgruppe, en aralkylgruppe, en alkylgruppe, en alkoxy-alkoxy-alkylgruppe, idet alle alkylgrupperne indeholder op til 5 carbonatomer, eller en tertiær-butyl-silylgruppe.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R er en methoxy-2-ethoxy~me thyl gruppe.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at blokeringsmidlet er en forbindelse R'CO-X eller 20 (R'C0)20, idet X er et halogenatom, og R' betegner en la vere alkylgruppe indeholdende op til 5 carbonatomer.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at R' er en methylgruppe. 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8808001 | 1988-04-06 | ||
| GB888808001A GB8808001D0 (en) | 1988-04-06 | 1988-04-06 | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| FR8900157 | 1989-01-09 | ||
| PCT/FR1989/000157 WO1989009772A1 (fr) | 1988-04-06 | 1989-04-06 | PROCEDE STEREOSPECIFIQUE POUR LA PREPARATION DES ENANTIOMERES DE LA FURO[3,4-c]PYRIDINE, COMPOSES AINSI OBTENUS ET COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES A BASE DE CES COMPOSES |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK611689D0 DK611689D0 (da) | 1989-12-05 |
| DK611689A DK611689A (da) | 1989-12-05 |
| DK167020B1 true DK167020B1 (da) | 1993-08-16 |
Family
ID=10634633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK611689A DK167020B1 (da) | 1988-04-06 | 1989-12-05 | Stereospecifik fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere af 3-substituerede furo(3,4-c)pyridiner |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026855A (da) |
| EP (1) | EP0337858B1 (da) |
| JP (1) | JP2680456B2 (da) |
| KR (1) | KR970005308B1 (da) |
| AT (1) | AT397093B (da) |
| AU (1) | AU616753B2 (da) |
| BE (1) | BE1003843A4 (da) |
| CA (1) | CA1338475C (da) |
| CH (1) | CH680000A5 (da) |
| DK (1) | DK167020B1 (da) |
| DZ (1) | DZ1335A1 (da) |
| ES (1) | ES2057159T3 (da) |
| FI (1) | FI93116C (da) |
| FR (2) | FR2629821B1 (da) |
| GB (2) | GB8808001D0 (da) |
| IE (1) | IE61915B1 (da) |
| IN (1) | IN172987B (da) |
| MA (1) | MA21529A1 (da) |
| MY (1) | MY104424A (da) |
| NL (1) | NL8920307A (da) |
| NZ (1) | NZ228614A (da) |
| OA (1) | OA09247A (da) |
| PT (1) | PT90210B (da) |
| SE (1) | SE509130C2 (da) |
| SG (1) | SG40492G (da) |
| TN (1) | TNSN89043A1 (da) |
| WO (1) | WO1989009772A1 (da) |
| ZA (1) | ZA892477B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| GB2423927A (en) * | 2003-08-29 | 2006-09-13 | Cotherix Inc | Combination Of Cicletanine And An Oral Antidiabetic And/Or Blood Lipid-Lowering Agent For Treating Diabetes And Metabolic Syndrome |
| US20060154959A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and carvedilol |
| US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
| US20070141174A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-06-21 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| CA2674367A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-17 | Glenn V. Cornett | Cicletanine and pkc inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders |
| AR073259A1 (es) * | 2008-07-29 | 2010-10-28 | Merck & Co Inc | Derivados de furosemida utiles como diureticos |
| EP2485734B1 (en) * | 2009-10-09 | 2014-07-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diuretics |
| WO2015103445A1 (en) * | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rockey Don C | Systems, methods, techniques, and compounds in research and treatment of portal hypertension and other conditions |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| IN156817B (da) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| US4735950A (en) * | 1983-04-05 | 1988-04-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same |
| IN160104B (da) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| ZA842029B (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-31 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same |
| GB2137618B (en) * | 1983-04-05 | 1986-05-08 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8327817D0 (en) * | 1983-10-18 | 1983-11-16 | Scras | 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8330658D0 (en) * | 1983-11-17 | 1983-12-29 | Scras | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8414559D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8422029D0 (en) * | 1984-08-31 | 1984-10-03 | Scras | 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8422379D0 (en) * | 1984-09-05 | 1984-10-10 | Scras | Derivatives |
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| DE3519693A1 (de) * | 1985-06-01 | 1987-01-02 | Basf Ag | Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
-
1988
- 1988-04-06 GB GB888808001A patent/GB8808001D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-01 DZ DZ890060A patent/DZ1335A1/fr active
- 1989-04-04 ZA ZA892477A patent/ZA892477B/xx unknown
- 1989-04-04 IN IN312DE1989 patent/IN172987B/en unknown
- 1989-04-04 MA MA21776A patent/MA21529A1/fr unknown
- 1989-04-05 CA CA000595814A patent/CA1338475C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-05 BE BE8900379A patent/BE1003843A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-04-05 IE IE107689A patent/IE61915B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-05 NZ NZ228614A patent/NZ228614A/en unknown
- 1989-04-06 MY MYPI89000437A patent/MY104424A/en unknown
- 1989-04-06 KR KR1019890702267A patent/KR970005308B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 FR FR8904540A patent/FR2629821B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 AU AU34190/89A patent/AU616753B2/en not_active Ceased
- 1989-04-06 CH CH4339/89A patent/CH680000A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 EP EP89400956A patent/EP0337858B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 NL NL8920307A patent/NL8920307A/nl active Search and Examination
- 1989-04-06 JP JP1504150A patent/JP2680456B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 ES ES89400956T patent/ES2057159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 AT AT0900589A patent/AT397093B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 TN TNTNSN89043A patent/TNSN89043A1/fr unknown
- 1989-04-06 GB GB8927509A patent/GB2235194B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 FR FR8904539A patent/FR2629820B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 WO PCT/FR1989/000157 patent/WO1989009772A1/fr active IP Right Grant
- 1989-04-06 PT PT90210A patent/PT90210B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 US US07/449,946 patent/US5026855A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-05 DK DK611689A patent/DK167020B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 SE SE8904104A patent/SE509130C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 FI FI895826A patent/FI93116C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-10 OA OA59691A patent/OA09247A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-14 SG SG404/92A patent/SG40492G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167020B1 (da) | Stereospecifik fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere af 3-substituerede furo(3,4-c)pyridiner | |
| DE69635560T2 (de) | Camptothecinanaloge, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| KR20000068135A (ko) | 지방친화성이 높은 캠프토테신 유도체 | |
| Hua et al. | Stereoselective additions of chiral. alpha.-sulfinyl ketimine anions to ene esters. Asymmetric syntheses of indolo [2, 3-a] quinolizidine and yohimban alkaloids | |
| CA1300626C (en) | Dihydropyridine compounds, processes for their preparation and their use | |
| EP0311303A2 (en) | 4-aminopyridine derivatives | |
| CA1051899A (en) | Vincamine compounds | |
| Boden et al. | Derivatives of the thebaine anion. 1. Structure of metopon. A direct demonstration | |
| US3878219A (en) | 5H-{8 1{9 benzopyrano{8 3,4-d{9 pyridines | |
| US6258829B1 (en) | Cycloalka[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same | |
| Lindgren et al. | Synthesis of anatoxin-a, a constituent of blue-green freshwater algae | |
| JP2001151776A (ja) | 新規カンプトテシン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| US4081449A (en) | Heterocyclic esters of alkylphenyl benzopyranopyridines | |
| CA1293508C (en) | Dihydropyridinelactols, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| US4168379A (en) | Pyridin-3-ols | |
| NO172390B (no) | Analogifremgangsmaate for stereospesifikk fremstilling av terapeutisk aktive furo(3,4-c)-pyridin-enantiomerer | |
| EP0019254B1 (en) | 7-methyl and 7-methyl-8-lower alkyl b/c cis or trans morphinan-6-one compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| Riechers et al. | Cyclization of 3‐Aminoacrylates–Total Synthesis of Pumiliotoxin C and Related Stereoisomeric Compounds | |
| CS273602B2 (en) | Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane's new derivatives preparation | |
| JPH07179461A (ja) | １２−ヘテロ置換６，１１−エタノ−６，１１−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕キノリジニウム塩類、それらの組成物および製造方法 | |
| KR840000150B1 (ko) | 스피로[디벤즈(b, f)옥세핀-피페리딘]의 제조방법 | |
| EP0039091B1 (en) | Spirobenzofuranone compounds | |
| IE46003B1 (en) | 3-phenoxy-n-substituted morphinan derivatives, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
| HU186416B (hu) | KljárÓB Hpiro—berizofu Kíinori — szár inazökok előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |