SE509130C2 - Stereospecifikt förfarande för framställning av furo/3,4-c/ pyridinenantiomerer - Google Patents

Description

10 15 20 25 30 35 509 150 2 med en alkyl- eller alkenylgrupp med upp till 4 kolatomer.

Föreliggande uppfinning avser även de så erhållna föreningar- na, antingen i form av rena enantiomerer eller av blandningar därav. vari en av enantiomererna är dominerande.

I våra tidigare svenska patentansökningar Nr. 8200744-4, 8401841-5, 8405118-4, 8405754-6, 8405710-8, 8500460-4, 8503869-3, 8504119-2 och 8504826-2 beskrevs grupper av sådana derivat tillsammans med förfaranden för framställning därav.

Dessa förfaranden ledde emellertid i allmänhet till racemiska blandningar av dessa föreningar.

Det har visat sig att i de flesta fall en av de optiska iso~ mererna av en specifik förening har mer betydande terapeutisk aktivitet än den andra isomeren. Av detta skäl är det av in- tresse att finna förfaranden för en selektiv eller åtminstone övervägande framställning av en specifik isomer av var och en av dessa föreningar.

Uppfinningen tillhandahåller ett stereospecifikt förfarande för framställning av furo[3.4-clpyridinderivat med formeln I, definierat som ovan. vilket förfarande inkluderar stegen (a) oxidation av ett racemiskt pyridinderivat med den allmänna formeln II II vari R3, R4 och R6 är definierade som ovan med vilket vanligt oxidationsmedel som helst, såsom t ex bipyridinium- klorokromat eller natriumhypoklorit i ett organiskt lösnings- medel (pyridínderivatet föreligger i den racemiska formen), 10 15 20 25 30 35 3 509 150 (b) reduktion av den resulterande ketonen med den allmänna fOCme1fl III III vari R , R och R är definierade som ovan, med vilket 3 4 6 kiralt reduktionsmedel som helst såsom: B-Ipc-9-BBN (Alpin - boran, Aldrich), N,B - Enantran (Aldrich), Ipc2BCl (Ald- rich), BH3-AMDPB (2:1) (se S. Itsuno, J. Chem. Soc., Chem.

Comm. 1981. 315), (R,R)-2,5-dimetylborolan (se S. Masamune. J.

Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7402), N,B - Enantrid (Aldrich), LiBH -DBC-t-BuOH (se K. Soal, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 4 1984. 413). NaBH4-IBA-DIPGF (se S. Itsuno, J. Chem. Soc., Perkín Trans. 1, 1981, 900), K-glukoríd (se H.C. Brown. J.

Org. Chem. 1986, 51, 1934), LiAlH4-Darvon Alk (se H. Mosher.

J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 9254), LíAlH4-MEP-ArOH (se J.P.

Vigneron, Tetrahedron 1976, 32, 939), LiAlH4-Diamin (se M.

Asami, Heterocycles. 1979, 12, 499), LiAlH4-Aminobutanol (se T. Sato, Tet. Letters 1982, 23, 4111), Binal H (se R. Noyori, J. Am. Chem. SOC. 1979, 101, 3129), LIAIH4-DBP-ECOH (Be K.

Chem. Soc., Chem. Comm. 1984, 1490), LiAlH4- Chem. Comm. 1980, Yamamoto, J.

-MEP-NEA (se K.J. 1026), LiAlH4-MEP-EAP (se S. Terashíma, Chem. Letters 1984, 239), TBADH (termoaraérobium brockii alkohol dehydrogenas, CBS reagens (se E.J. Corey et al. J. Am. 109, 5551), MDBH2 och MDBCl2 (M. Bonato eller vilken lämplig katalysator som helst Koga, J. Chem. Soc., Sigma Chem. Co.), 1987, in Press), Chem. Soc., et al. för asymmetrisk hydreríng.

Utgångsmaterialet II är en mellanprodukt vid det vanliga för- farandet för framställning av furo[3,4-c]pyridinderivat I.

Reduktionen av ketonen III med det utvalda reduktionsmedlet ut- föres lämpligen i tetrahydrofuran eller vilken lämplig bland- 10 15 20 25 30 35 5o9 130 4 ning som helst av etrar och kolväten, och förlöper enligt föl- jande reaktionsschema I och ger de motsvarande enantiomeralko- och R 4 6 är definierade som ovan. holerna, vari R3, R III + Valt stereospecifikt reduktionsmedel SCHEMA 1 (c) specifik låsning eller blockering av OH-gruppen i den ut- valda enantiomeralkoholen, varvid det läsande medlet kan vara en halogen, t ex en kloratom substituerad på OH-gruppen, det blockerande medlet kan vara vanlig eter eller estergrupper; (d) öppning av acetonidringen med protiska syror med samtidig frigivning av CHZOH- och OH-grupperna på pyridinringen, var- vid i víssa fall ett skydd av nämnda CHZOH- och OH-grupper kan erfordras antingen genom acetylering eller genom tosyler- ing eller med en ekvivalent metod; 10 15 20 25 30 5 509 150 (e) cyklisering av den resulterande föreningen och, om så er- fordras, borttagning av skyddsgruppen från fenoxigruppen.

I ett första steg (Schema II) leder reduktionen av ketonen III med det utvalda reduktionsmedlet till föreningarna IV eller V, vars behandling med ett klorerande medel i ett lämpligt lös- ningsmedel ger föreningar med den allmänna formeln VI eller VII, Vâfll H3, H4 och R6 är definierade som ovan.

VI VII Kloreringsmedlet kan t ex vara trifenylfosfin med koltetra- klorid som lösningsmedel eller SO2Cl2 med metylenklorid som lösningsmedel. I det senare fallet leder tillsats av pyri- din till en omvandling av den stereokemiska konfigurationen av klorderivatet i början av reaktionsföljden. Brominderívat kan användas i stället för klorderivat med liknande resultat. omvandlingen av föreningarna VI och VII till de motsvarande furo[3,4-c]pyridinderivaten åstadkommes genom spaltning av acetonidringen i surt medium följt av cyklisering i protiska lösningsmedel eller blandningar därav vid rumstemperatur eller svag värmning.

Reaktionsföljden illustreras på följande sätt. 509 130 6 SEeg'1 5 Steg 2 10 OH I; Cl 9 HO I I/ Ste 3 \N RS H4 20 SCHEMA 2 (-)-furoL3L4-c]pyridínderívat Man bör vara försiktig under alla syntesstegen och undvika an- 25 vändning av någon metod som skulle kunna racemisera karbinol- Centret . n” m* “ * i? Q C / \ 30 I Rs \ Rs N R4 Det andra steg, där konfigurationen hos den asymmetriska kol- 35 atomen i reagensen inte påverkas, omfattar ett första steg att preliminärt skydda den sekundära alkoholfunktionen med en sta- bil grupp i surt medium. Skyddsgrupper kan vara etrar såsom t.-butyldifenylsillyl eller kan metoxietoxí-2-metyl (MEM) an- 10 15 20 25 509 130 7 vändas såsom beskrives av E.J. Correy, J.L. Gras och P. Ul- rich, Tetrahedron Letters, 1976, (11), 809 och S. Hanessian och P. Lavallee, Can. J. Chem., 1975, 53, 2975, eller estrar såsom acetat, bensoat och liknande. öppnandet av isopropyli- denringen utföres med protiska syror. Trifluoroättiksyra val- des för denna syntes.

Alkoholskyddsgrupperna i 3- och 4'-ställning i pyridinringen erhålles respektive genom acetylering och tosylering vid fall av eterskydd (Schema 3) eller enbart tosylering (4'-ställning) i fall av esterskydd (Schema 4) enligt konventionella metoder, som allmänt användes inom organisk kemi. Vidare borttagning av skyddsgrupp när etrar användes kan göras med flera Lewis-syror såsom beskrives såsom TiCl4 eller ZnBr2 i metylenklorid, av E.J. Corey, J.L. Gras och P. Ulrich, Tetrahedron Letters, 1976, (ll), 809 eller trimetylsillylklorid, som beskrives av J. H. Rigby och J.Z. Wilson, Tetrahedron Letters, 1984, (14), grupp när estrar användes omfattar basiska reagens såsom t ex Me0H/NH3, MeOH/NaOMe, Na0H, KZCO3. natriumjodid så- 1429. Ytterligare borttagning av skydds- Slutligen åstadkommes cyklisering och borttagning av skydds- grupp från acetylgruppen, vilket leder till slutprodukten, genom attack från motsvarande alkoholat på 4'-kolet. som bär den avgående gruppen (tosyloxi).

Föreningarna IV och V kan omvandlas till de motsvarande över- vägande (+) och övervägande (_) furo[3,4-cjpyridinderivaten. o QH X *ïfl 0 ¿t~\ / I Ra \ H0 9~CH2-0-CHZCHZ-OCH3 | H -gi? H cco H 3 st 3 (I) /I \R (_e_<=1_ 3 \.

R6 N R4 R Steg 4 Toyo ï-:Hz-o-CHZCHZ-ocxs ÜÉÅV H CCÉO ,/ Ste 5 o I Rs ) \.

Rs N R4 Eterskgdd SCHEMA 3 >f 0 ° S z/ I R3 \ R4 Steg 1 _-> Rs H O o <2 -g¿:\ 1/ I R3 \N R 4 H 2 i' ?-CH2-O-CH CH2-O-CH3 I | \ N Steg 2 H 3 (-)-furo[3,4-clpyrídínderívat 509 130 Steq 1; Steg 2 'rso H0 H oAc H, oAc 'o 'o Ho ' H0 /I R /I R 3 ÉSteG 3 I 3 \N \N 126 R4 Rs R4 Steg 4 'rso H on ° J* I, e Ho " H0 / / RB 'sten sa | R3 \ \ N Ra N R4 R5 R4 Eterskydd scHEMA 4 ¿+)-furo[3,4-clpyrídínderívat 10 15 20 25 30 35 509 130 u, Metoden tillämpas lätt för olika R3-substituenter, och upp- finningen skall förstås genom beskrivningen av syntesen av (+)-formen av furopyridinderivatet där R4 betecknar H, R6 betecknar CH3 och R betecknar p-klorofenyl. Beskrivningen 3 återges med båda vägarna.

Den sekundära alkoholen, som användes som utgângsmaterial, kan erhållas såsom beskrives i den tidigare svenska patentansök- ningen No. 8200744-4. När en (-)-form av furo[3,4-c]pyridin- derivat skall framställas skall den sekundära utgångsalkoholen i det följande steget vara den motsvarande (-)-formen i stäl- let för (+)-formen.

Framställning av: (+) eller (-)-3-(4-klorofenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxi-6-metyl- furo[3,4-c]pyridin Exempel med väg 1 Steg l 2,2,8-trimetyl-5-(4-kloro-a-klorobensyl)-pyrido[4,3-e]-l,3- -dioxan 88 mg (0,275 mmol) av (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-kloro-c- -hydroxibensyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan hälldes i en 5 ml flaska, löses i 1 ml metylenklorid och flaskan förslutes under en atmosfär av kväve. 22 ul (O,27 mmol) av vattenfri pyridin injiceras via en glasspruta. 35 ul (0,54 mmol) av tionyl- klorid tillsättes sedan droppvis. När utgångsmaterialet för- svinner (2 timmar senare) kontrolleras med tunnskiktskromato- grafi (TLC), indunstas lösningsmedlet under sänkt tryck.

Aterstoden upplöses sedan i metylenklorid (50 ml), pyridinium- hydrokloriden filtreras av och lösningen överföres till en se- parertratt.

Metylenklorídfraktionen tvättas med 2 x 10 ml ZN HCI, det or- ganiska skíktet torkas över Na2SO4, filtreras och separer- 10 15 20 25 30 35 11 509 130 as till torrhet på rotovak (vakuumrullindunstare) (90 mg). Ut- byte: 96,5%.

Steg 2 (+)-3-(4-klorofenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxi-6-metylfuro[3,4-c]- pyridin 90 mg av (-)-2,2,8-trimetyl-5-(4-kloro-a-klorobensyl)-pyrido- [4,3-e]-1,3-dioxan löses i 1 ml TFA/H20 (921) och graden av acetalspaltning följs med HPLC (högtrycksvätskekromatografi).

Efter 18 timmar avlägsnas lösningsmedlet under en kvävgasström under reducerat tryck. Återstoden löses i metanolisk ammoniak och bringas till torrhet under en kvävgasström.

Den råa återstoden löses sedan i metanol (1 ml) och värmes under 30 minuter. Efter kylning och filtrering kristalliserar och dess elementaranalys är i perfekt Utbyte: en fast substans ut, överensstämmelse med formeln hos titelföreningen. 66%, m = 52 mg.

Om vi startar med (-)-2,2,8-trimetyl-5-(4-kloro-a-hydroxi- bensyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-díoxan erhålles det motsvarande (_)- -derivatet med ett liknande utbyte.

Exempel med väg 2 (Schema 3) Steg 1 (+)-2,2,8-trimety1-5-[4-kloro-a-(metoxietoxi-2-metoxi)- -bensyl]-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan I en 0,1 l reaktor framställes lösningen av 3,8 g (11,8 mmol) av (+)-2,2,8-trimetyl~5-[4-kloro-a-hydroxibensyl)-pyrido- [4,3-e]-1,3-dioxan (902 (+). 10% (-)) i 24 ml vattenfri tetra- hydrofuran. 0,44 g natriumhydrid 80%-ig i oljedispersion (14,8 mmol) till- sättes vid 0°C. Reaktionsblandningen omröres vid 20°C under 4 timmar, kyles sedan till 0°C. 2,2 g (17,8 mmol) av metoxietoxi- 10 15 20 25 30 35 509 130 12 -2-metylklorid tillsättes under 10 minuter. Omröring upprätt- hålles under 7 timmar vid 20°C.

En mättad lösning av natriumbikarbonat tillsättes, och den or- ganiska fasen erhållen efter dekantering torkas över natrium- sulfat.

Efter filtrering och eliminering av lösningsmedlet renas en organisk olja med preparativ HPLC. 2,4 g av en grumlig gul olja erhålles med ett utbyte om 49,52.

Identiteten och strukturen hos denna förening bekräftades med IH . proton -NMR och mikroanalys.

Den enantiomera kompositionen erhällen med chiral fas HPLC är 90% (+), 10% (_).

Steg 2 (+)-2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-[4-kloro-d-(metoxi- etoxi-2-metoxi)-bensyl]pyridín 2,4 g (5,8 mmol) av (+)-2.2,8-trimety1-5-[4-kloro-a-(metoxi- etoxi-2-metoxi)-bensyl]-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan hälles i en 50 ml reaktor och behandlas med 20 ml trifluoroättiksyralvatt- en 1:1 vid rumstemperatur.

Reaktionsblandningen vârmes vid 40°C under 4 timmar. Lösnings- medlet indunstas under vakuum. Den resulterande oljan upptages med 25 ml metanolisk ammoniak. Lösningsmedlet indunstas under vakuum igen, och återstoden behandlas med 100 ml díklorometan.

Ett olöslígt material elimineras genom filtrering. Filtratet koncentreras under vakuum, och 1.75 g av en brun olja erhåll- es. Utbyte: 81%.

Produkten renas genom HPLC. 1,12 g (totalt utbyte 52%) erhåll- es som ett vitt pulver. 10 15 20 25 30 35 1: 509 150 Identiteten och strukturen hos denna förening bekräftades med IH-NMR och mikroanalys.

Den enantiomera kompositionen kan inte åstadkommas med chiral fas HPLC.

Steg 3 (+)-2-metyl-3-acetyloxi-4-hydroximetyl-5-[(4-kloro-d-metoxi- etoxi-2-metoxi)-bensyl]pyridin I en 50 ml reaktor upplöses 0,7 g (1,9 mmol) (+)-2-metyl-3- -hydroxi-4-hydroximetyl-5-[(4-kloro-a-metoxietoxi-2-metoxi)- -bensyl]pyridin i 15 ml vattenfri toluen, 0,3 ml (2.46 mml) N,N~dimetylanilin tillsättes under omröring, följt av 0,5 ml (2,46 mmol) ättiksyraanhydrid.

Reaktionsblandningen hålles vid 40°C under 6 timmar, kyles sedan och tvättas med 3 x 50 ml natriumkloridmättad vatten- lösning. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat, filt- reras och lösningsmedlet elimineras under vakuum. 0,8 g av en brun olja erhållas och renas genom HPLC. 0,39 g utvinnes, utbyte 50% som en gul olja.

Identíteten och strukturen hos denna förening bekräftades med IH-NMR och med mikroanalys.

Den enantiomera kompositionen kan inte erhållas med chiral HPLC-fas.

Steg 4 (+)-2-metyl-3-acetyloxi-4-tosyloximetyl-5-[(4-kloro-a-metoxi- etoxi-2-metoxi)-bensyl]pyridin I en 50 ml reaktor hälles 0,3 g (1,5 mmol) tosylklorid i 10 ml aceton. En 0.3 g (0,7 mmol) lösning av (+)-2-metyl-3-acetyl- oxi-4-hydroximetyl-S-[(4-kloro-a-metoxietoxi-2-metoxi)- -bensyl]pyrídin tillsättes vid rumstemperatur i 10 ml aceton. 10 15 20 25 30 35 509 130 14 0,14 g (1 mmol) av kaliumkarbonat tillsättes sedan. Reaktions- blandningen återloppskokas under 4 timmar och filtreras.

Filtratet koncentreras under vakuum. 0,7 g av en brun olja renas genom HPLC. 0,3 g av en tjock gul olja erhålles vid ett utbyte av 35%.

Identiteten och strukturen hos denna förening bekräftades med IH , proton -NMR och mikroanalys.

Den enantiomera kompositionen åstadkommen med chiral HPLC-fas är 90% (+), 10% (_).

Steg 5 (+)-2-metyl-3-acetyloxi-4-tosyloximetyl-5-[(4-kloro-a-hydroxi- bensyljpyridin I en 0.1 l reaktor under kvävecirkulation framställes 0,3 g lösning (0,53 mmol) av (+)-2-metyl-3-acetyloxi-4-tosyloxí- metyl-5-[(4-kloro-d-metoxietoxi-2-metoxi)-bensyljpyridin i 20 ml CH3CN vid rumstemperatur. 0.8 g (5,3 mmol) av natriumjodid och 0,7 ml (5,3 mmol) av klorotrimetylsilan tillsättes. Den resulterande oranga suspen- sionen omröres vid rumstemperatur under 1 timme. Hydrolys av reaktionsblandningen utföres med 20 ml metanol vid rumstempe- ratur. Lösningsmedlen avdrives, och den resterande oljan tages med 50 ml etyleter, tvättas två gånger med 50 ml natriumtio- sulfatlösning och tvâ gånger med en mättad vattenlösning av natriumklorid. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat.

Efter filtrering och eliminering av lösningsmedlet utvinnes en tjock brun olja och renas med HPLC. 0,157 g erhålles som ett vitt pulver med ett utbyte av 63%.

Identiteten och strukturen hos denna förening bekräftades med proton 1H_NMR och míkroanalys. 10 15 20 25 30 509 130 15 Den enantíomera kompositionen funnen genom HPLC-fas är 90% (+), 10% (-).

Steg 6 (+)-3-(4-k10I0feHY1)-1.3-dihydrø-7-hydroxi-6-metylfuro- (3,4-c]pyridin I ett 10 ml kärl under kvävgastryck framställes en lösning av 100 mg (0,2 mmol) av (+)-2-metyl-3-acetyloxí-4-tosyloximetyl- -5-[(4-kloro-a-hydroxi-bensyl]pyrídín i 1 ml DMF. 12 mg (0,4 mmol) natriumhydríd (80% oljedíspersion) tillsätt- es under omröring vid 20°C. Reaktíonsblandningen omröres vid rumstemperatur under 1 timme, surgöres med 1 ml 6 N HCl. spädes sedan med 5 ml vatten och Produkten utvínnes genom filtrering och renas med HPLC. 44 mg erhålles som ett vitt pulver med ett utbyte om 50%.

Identíteten och strukturen hos denna förening bekräftades med proton IH-NMR och mikroanalys.

Den enantíomera kompositíonen erhållen med chíral HPLC-fas är 80% (+), 20% (-).

Detta värde representerar en total racemíseríng baserad på utgångsmaterialet (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-kloro-d-hydroxi- bensyl]-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan om ca 10%.

Genom att starta med det motsvarande (-)-derivatet i Steg 1 erhålles det motsvarande slutliga (-)-derivatet med ett något lägre utbyte. 10 15 20 25 30 35 509 130 16 Exempel med väg 2 (Schema 4) Steg 1 2,2,8-trimetyl-5-(4-kloro-a-acetoxifenyl)-pyrido[4,3-e]-l.3- -dioxan 210 mg (0,66 mmol) av (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-kloro-a- -hydroxibensyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan hälles i en 2 ml ampull och löses i 500 ul pyridin och 110 ul ättiksyra- anhydrid (1,l6 mmol). Reaktionsblandningen omröres under 18 timmar, hälles sedan i 30 ml mättad NaHCO3. Blandníngen får stå för omröring vid rumstemperatur under 1 timme, extraheras sedan med 3 x 30 ml CH2Cl2. De förenade CH2Cl2-skikten tvättades med 3 x 20 ml 2N HCl. Den organiska fasen torkades över Na2SO4, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet. 24 g erhålles som en vit fast substans med ett utbyte Om 100%.

Denna förening visade sig vara homogen vid TLC med kiseldioxíd och kemiskt ren (99,1t) vid HPLC. Optisk renhet är 6,2: (_), 93,7! (+) vid chiral HPLC.

Steg 2 (+)-2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5-[4-kloro-u-acetoxi- bensyl]pyridin 0.24 g (0,66 mmol) av (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-kloro-a- -acetoxibensyl)-pyrido-[4.3-e]--1,3-dioxan hälles i ett 10 ml rundbottnad kärl och löses i 3,3 ml TFA/H20 (10:l). Reak- tionen får stå under omröring vid rumstemperatur under 1,5 timme, lösningsmedlet avlägsnas sedan genom rullindunstning. 1 ml metanolisk ammoniak sättes till den råa produkten (över- skottet av TFA neutraliseras), indunstas sedan till torrhet under högt vakuum. Den råa produkten visar sig innehålla 90% av det önskade diol-acetatet vid HPLC tillsammans med 4,42 icke omsatt utgångsmaterial. 10 15 20 25 30 35 509 130 17 Steg 3 och 4 (+)-2-metyl-3-hydroxi-4-tosyloximetyl-5-[4-kloro-a-hydroxi- bensyl]pyridin 0,24 g (0,66 mmol) av (+)-2-metyl-3-hydroxi-4-hydroximetyl-5- -[4-kloro-u-acetoxibensylJpyridin hälles i en 25 ml rund- bottnad flaska och löses i 10 ml metylenklorid. 190 mg (1 mmol) av p-toluensulfonylklorid och 75 mg (1 mmol) pyridin tillsättes sedan. Reaktionsblandningen omröres vid rumstempe- ratur under 18 timmar. Lösningsmedlet avlägsnas sedan under sänkt tryck. 5 ml av metanolisk ammoniak tillsättes, och blandningen omröres vid rumstemperatur under 2 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnas under vakuum, löses igen i 1 ml metanol och renas med TLC kiseldioxid. 170 mg av titelföreningen er- hölls som en off-white fast substans.

Steg 5 (+)-3-(4-klorofenyl)-1,3fldihydro-7-hydroxi-6-metylfuro- [3.4-c]pyridin 62 mg (0,144 mmol) av (+)-2-metyl-3-hydroxi-4-tosyloximetyl-5- -[Ä-kloro-a-hydroxibensyl]pyridin hälles i en 2 ml ampull och löses i 500 ul HMPT. 14 mg (0,3 mmol) av NaH (502 olje- dispersion) tillsättes sedan, och blandningen omröres vid rumstemperatur under 1 timme. Reaktionsblandningen spädes med 2,5 ml H20 och surgöres med två droppar 6 N HCl. Den fasta fällningen av titelföreningen, som bildas vid gravitations- filtrering isoleras.

Den råa fasta substansen löses fläck på en 1000 u kiseldioxid TLC-platta och elueras i CH2Cl2/Me0H (7:l). Huvudbandet i UV, som samelueras med en fläck med autentisk (+)-3-(4-klorofenyl)-1,3-dihydro-7- i metanol, sättes som en -hydroxi-6-metylfuro[3,4-cjpyridin skäres ut, och det organ- iska materialet isoleras genom grundlig tvätt av kiseldioxiden med metanol. Metanolfiltratet indunstas. vilket ger 27 mg av en vit fast substans. Denna förening visade sig vara titel- föreningen genom sameluering med autentisk (+)-3-(4-kloro- 10 15 20 25 30 35 509 150 18 fenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxi-6-metylfuro[3,4-clpyridin på TLC och HPLC.

Den optiska renheten hos provet, -fas är 14.62 (_), 85,4% (+). analyserat genom chiral HPLC- Detta värde representerar en total racemisering om 7,52 base- rat på utgângsmaterialet (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-kloro-a- -hydroxibensyl)-pyrido-[4,3-e]--1,3-dioxan. (+)-3-(4-klorofenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxi-6-metylfuro[3,4-c]- pyridin har framställts från (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-kloro-a- -hydroxibensyl)-pyrido-[3,4-e]-l,3-dioxan med ett ca 45%-igt totalt utbyte med sekvensen med 5 steg.

Framställningen av (-)-3-(4-klorofenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxi- -6-metylfuro[3,4-c]pyridin från (-)-2,2,8-trimetyl-5-(4-kloro- -a-hydroxibensyl)-pyrido-[3.4-e]-1,3-dioxan på samma sätt erhölls med något bättre totalt utbyte (48%).

Föreningarna erhållna enligt denna uppfinning är intressanta inom olika farmaceutiska områden, som beskrivits i de på sid 2 nämnda tidigare patenten.

Följaktligen kan föreningarna framställda enligt denna upp- finning användas i terapeutiska kompositioner, varvid en aktiv ingrediens däri är en enantiomer eller en blandning av enantiomerer, varvid en enantiomer väsentligen är dominant.

De lämpliga administreringssätten beskrives i de tidigare på sid 2 nämnda patenten, men doseringen är lägre än för nämnda patent, vilket beror på den förstärkta aktiviteten av den ut- valda enantiomeren eller av enantiomerblandningarna, vari nämnda enantiomer är dominerande.

Detta framgår t ex genom jämförande diuretisk verkan på norma- la WKY-råttor av de två enantiomerformerna med den motsvarande racemiska formen. Experimentet utfördes på grupper om 10 rått- 10 15 19 509 130 or med doser om 10 eller 20 mg/kg per os, varvid varje djur fick 2,5 ml per 100 g kroppsvikt av fysíologískt serum, ant- ingen ren för kontrollgruppen eller tillsatt med den lämpliga för djur behand- lade med den racemiska formen eller en av enantiomererna. mängden av den produkt, som skall undersökas, Resultaten rapporteras i följande tabell. Det framgår att (+)- -isomeren vid lO mg/kg är minst lika aktiv som den racemiska formen vid 20 mg/kg, och att vid sådana doser är den 58% bätt- re när det gäller Na*/K+ elimineringsgraden. Vidare visar dos/effekt-förhållandet ett maximum och den optimala dosen för normala råttor är ca 6 mg/kg per os.

Ett liknande experiment utfördes på genetiskt hypertensíva SH- -SP-råttor vid en dos om 3 mg/kg per os. För enantiomerna samt för den racemíska substansen var de uppsamlade urínvolymerna under 6 timmar 10% större för (+)-derivatet i jämförelse med den racemiska formen. 20 509 150 Isomer Isomer Isomer Isomer Racemisk (+) (+) (_) (_) Produkter troller 20 mg/kg 10 nlg/kq 20 n-g/kg 10 ng/kq 20 ng/kg PO Po Po Po po 113 1.71 4.71 4.76 4.44 2.48 2.72 i ml/6 h t 0.180 t 0.314 t 0.338 t 0.467 t 0.245 t 0.174 n - *fm *mn fo* NS f V å 8 var. 175 178 160 45 59 u 10-: 3.15 2.35 2.29 1.94 2.49 2.5 r 6 h ”m” to.269 10.142 to.1o3 t0.138 t0.1o1 10.188 à - *** *** *** ** ** S š f: var. - 25 - 27 - 38 - 21 - 21 ä. 10-; mEq/ 356.6 896.5 869.2 879.9 467.5 517 6 h t 31.56 t 32.67 t 33.91 t 41.70 t 26.26 t 20.96 gl' _ un: nu: fi* 4 *aa 8 var. 151 144 147 31 45 _; 124.2 195.6 169.4 180.6 156.7 159.4 š°h “Eq/ t 12 t 11.56 t 15.65 t 13.58 t 11.6 t 12.42 K., _ _ fr* a* a* Ng NS % var. 57 36 45 26 28 oqmfi 282.1 780.5 767.7 749.1 387 422.5 åh q/ t 24.57 t 33.01 t 31.22 t 42.73 t 27.37 t 20.56 Na-l* _ *** *** *** * *i % var. 177 172 166 37 50 Förhållande d 2.25 4.08 5.12 4.34 2.55 2.83 + t0.222 10.147 t0.525 t0.268 t0.163 t0.200 Na _- *** *** *** NS NS K+ % var. 81 128 93 13 26 10 509 130 21 Presentation Det föredragna administreringssättet är tabletter och kapslar.

För tabletter innehåller varje doseringsenhet från 5-100 mg eller företrädesvis 10-25 mg aktiv substans förenad med en lämplig bärare såsom t ex stärkelse.

Dosering vid human terapi är de doser, som skall användas, 50-150 mg/dag under åtminstone 1 vecka och företrädesvis under längre tidsperioder.

Claims (1)

az 509 130 Patentkrav

1. Stereospecifikt förfarande för frarnställning av enantiomerer av 3-substituerad furo[3,4-c] pyridin med den allmänna formeln I H0 vari R3 betecknar en rak mättad eller omättad kolvätegrupp med från 1-5 kolatomer, en heterocyklisk grupp med upp till 6 ringatomer, en fenyl- eller cyklohexylgrupp, en fenylalkylgrupp och en fenylalkenylgmpp, varvid var och en av dessa grupper eventuellt är substituerad med en eller flera klor-, brom- eller fluoratomer, trifluor- metylgrupper, alkylgmpper med från 1-5 kolatomer, alkoxigrupper med fiån 1-5 kol- atomer, alkyltiogmpper med från l-5 kolatomer, dialkylaniinogrupper, vari varje alkylgmpp har från 1-5 kolatomer, dialkylarriinoalkoxigrupper, vari var och en av de två alkylgrupperna och alkoxigrupperna har från 1-5 kolatomer eller en ot- eller ß- alkoxi-N-pyrrolidinylgrupp, vari alkoxigruppen har från l-5 kolatomer; R4 beteclmar en väte- eller halogenatom; och R6 betecknar en rak eller grenad alkyl- eller alkenylgrupp med upp till 6 kolatomer, eventuellt substituerad med en hydroxi-, cyano-, aminogrupp eller substituerad aminogrupp eller med en alkyl- eller alkenylgrupp med upp till 4 kolatomer, kännetecknat av att 23 509 130 (a) man med vilket vanligt oxídationsmedel som helst oxiderar ett racemiskt pyridinderivat med den allmänna formeln II II vari Rg, R4 och RÖ är definierade som ovan med vilket vanligt oxidationsmedel som helst, (b) reducerar den resulterande ketonen med den allmänna formeln III III vari R3, R4 och RÖ är definierade som ovan med vilket kiralt reduktionsmedel som helst eller vilken lämplig katalysator som helst för asymrnetrisk hydrering, som beroende på det valda medlet ger följande föreningar: 47 509 150 III + valt stereoapecífíkt reduktionsmedel SCHEMA 1 ( c ) stereospecifik låser eller blockerar OH-gruppen i den utvalda enantiomera alkoholen; (d) öppnar acetonidringen med protiska syror med samtidig frigivning av CHgOH- och OH-gruppema på pyridimingen; (e) cykliserar den resulterande föreningen och, om så erfordras, borttagning av skyddsgmppen från fenoxignippen. QS' 150 5 Û . F örfarande enligt krav 1, kännetecknat av att det låsande medlet är en galogenatom subsfituerad på karbinolcentret i den enantiomera alkoholen. . Förfarande enligt krav 2, kännetecknat av att halogenen är kloratorn. . Förfarande enligt krav 3, kännetecknat av att kloreringsmedlet väljes mellan trifenylfosfin och SOzClz. . Förfarande enligt lcrav 1, kännetecknat av att blockeringsmedlet är RX, vari X är en halogen och R är en aryl eller en aralkyl eller en alkyl eller en alkoxialkoxialkyl- grupp, varvid alla alkylgrupper har upp till 5 kolatomer eller tertiär butylsilylgrupp. . Förfarande enligt krav 4, kännetecknat av att blockeringsmedlet är en rnetoxietoxi- Z-metylgrupp. . Förfarande enligt krav l, kännetecknat av att blockeringsmedlet är RCO X eller (RCO)2O, vari X är en halogen och R betecknar en lägre alkylgrupp med upp 5 kolatomer. . F örfarande enligt krav 5, kännetecknat av att blockeringsmedlet är en acetoxigrupp.