SE441355B - Addukter av 1,8-dihydroxi-9-antron, forfarande for framstellning derav och kompositioner i synnerhet med effekt mot psoriasis och vartor - Google Patents

Addukter av 1,8-dihydroxi-9-antron, forfarande for framstellning derav och kompositioner i synnerhet med effekt mot psoriasis och vartor

Info

Publication number
SE441355B
SE441355B SE8106190A SE8106190A SE441355B SE 441355 B SE441355 B SE 441355B SE 8106190 A SE8106190 A SE 8106190A SE 8106190 A SE8106190 A SE 8106190A SE 441355 B SE441355 B SE 441355B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
endo
anthracene
trihydroxy
dihydro
maleic acid
Prior art date
Application number
SE8106190A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8106190L (sv
Inventor
B Shroot
J Maignan
G Lang
Original Assignee
Centre Rech Dermatolog Cir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre Rech Dermatolog Cir filed Critical Centre Rech Dermatolog Cir
Publication of SE8106190L publication Critical patent/SE8106190L/sv
Publication of SE441355B publication Critical patent/SE441355B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A61K8/492—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid having condensed rings, e.g. indol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
    • A61K2800/28—Rubbing or scrubbing compositions; Peeling or abrasive compositions; Containing exfoliants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

10 15 20 25 30 35 81 OI619Û-S R3, R4 och R'4 betecknar en väteatom, en rak eller grenad läg- re alkylgrupp med 1-8 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 4-6 kolatomer, en fenylgrupp eller en bensylgrupp, och R5 och R'5, lika eller olika, betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp, rak eller grenad med 1-8 kolatomer med un- dantag av R5 = R'5 = CH3, en cykloalkylgrupp med 4-6 kolatomer, en fenylgrupp eller en bensylgrupp.
Föreningarna enligt uppfinningen kan även föreligga i form av salter, när grupperna R4 och/eller R'4 eller R5 och/eller R'5 'betecknar en väteatom.
Bland föreningar med formeln (I), vari grupperna R1 och R2 tag- na tillsammans bildar gruppen (i) kan man i synnerhet nämna de, som är sammanställda nedan i Tabell I.
Tabell I *Ä Rl " Rz = 3: ,/N'R3 b Förening R nr. 3 1 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen- H -9,10-endo-a,B-bärnstenssyraimid 2 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen- -CZH5 -9,10-endo-a,B-N-etyl-bärnstenssyraimid 3 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-9,10-antra- ~C6H5 cen-endo-d,ß-N-fenyl-bärnstenssyraimid Bland de föreningar med formeln (I), vari grupperna R1 och R2 tillsammans bildar gruppen (ii) kan man i synnerhet näm- na de, som är sammanställda nedan i Tabell II. 8106190-5 3 ¶abell II CO R _ = 2 4 Rl Rz ICO, 2R4 5 Förening R R, nr. 4 4 4 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi- -antracen-9,10-endo-a,ß-bärnstens- _ _ _ _ CH3 ~LH3 syra-dimetylester 10 Bland föreningarna med formeln (I), vari grupperna R1 och R2, tagna tillsammans, bildar gruppen (iii) kan man i syn- nerhet nämna de, som är sammanställda nedan i Tabell III. 10 15 20 25- 30 35 8106190-5 Förening nr. 5 10 11 12 13 Tabell III I co R _ = H 2 5 Rl R2 co R' 2 5 9,10-dihydro~1,8,9-trihydroxi- -antracen-9,10-endo-a,ß-malein- syra 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi- -antracen-9,10-endo-u,ß-malein- syra-monometylester 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi- -antracen-9,10-endo-a,6-malein- syra-dietylester 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi- -antracen-9,10-endo-a,B-malein- syra-diisopropylester 9,1o-aihyaro-1,a,9èfr1hydroxi- -antracen-9,10-endo-a,ß-malein- syra-dibutylester 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi- -antracen-9,10-endo-a,ß-malein- syra-dipentylester 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi- -antracen-9,10-endo-a,ß-malein- syra-dicyklohexylester 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi- -antracen-9,10-endo-a,ß-malein- syra-dibensylester 9,10-dihydro-1,8,9-trihydr0xi- -antracen-9,10-endo-u,B-malein- syrametyl- och pentylester 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi- -antracen-9,10-endo-a,B-ma1ein- I syra-metyl- och hexylester _~C2H5 -iso C3H7 'C6H11 ~cH c H 2 6 5 -CH3 -CH3 RE -CZH5 -iso CSH7 “CsH11 ~CH2C6H5 fC5í~ï1 1 13 10 20 35 H0 8106190-5 Föreningarna enligt uppfinningen erhålles genom omsätt~ ning av 1,8-dihydroxi-9~antron(eller antralin} med en omättad förening (dienofil), vilken förening kan vara etylenisk eller acetylenisk, varvid omsättningen utföres wa i ett lämpligt organiskt lösningsmedel och företrädesvis i tetrahydrofuran (THF) eller acetonitril eventuellt i närvaro av en katalysator.
Reaktionen kan genomföras antingen vid vanlig temperaïur eller vid det använda lösningsmedlets kokpunkt och före- trädesvis under argonatmosfär och under skydd från luft« fuktighet och ljus.
Reaktionens utveckling följs med tunnskikïskromatografi på silikagel.
Efter avslutad reaktion och när den önskade produkten kristalliserar i reaktíonsblandningen centrifugeras denna, tvättas, torkas och analyseras sedan.
När produkten inte erhålles i kristalliserad form avlägsnas reaktionslösningsmedlet under sänkt tryck, och den erhållna återstoden fraktioneras sedan genom passage på en kromato~ graferingskolonn med silikagel.
Syntesen av föreningar med formeln (I), vari grupperna H1 och R2 tillsammans bildar gruppen (il, dvs föreningar med formeln (3) kan återges med följande reaktionsschema: on o ' s Q (1) (3) 10 15 20 25 30 35 UU 81U6¶9Û=5 b I denna syntes omsätter man en ekvímolär mängd eller ett lätt överskott av en omättad dienofil-förening, nämligen antingen maleinsyraamiden (2) med R3=H eller en N-substi- tuerad maleinsyraamid (2) med R3#H med antralinen (1) i ett organiskt lösningsmedel och företrädesvis i acetonitril.
Såsom angivits ovan för de allmänna betingelserna utföres omsättning mellan antralinen och den eventuellt N~substi- tuerade maleinsyraamiden antingen vid rumstemperatur eller vid acetonitrilens kokpunkt.
När omsättningen utföres vid lösningsmedlets kokpunkt ligger i allmänhet reaktionstiden mellan 5 och 20 timmar.
När reaktionen utföres vid rumstemperatur kan den vara i storleksordningen 2Ä timmar till en vecka.
Syntesen av föreningarna med formeln (I), vari R1 och R2 tagna tillsammans bildar gruppen (iii), dvs föreningarna g med formeln (5) kan återges med följande reaktionsschema: OH 0 OH RsOzC-CEC-COZR' 5 OH / \ / Q eller b) H24-förestring (7) _ _ (6) Ru = R'¿ = H eller Ru = R5 och R'u = R'5 Uf 10 15 20 30 35 HO 7 Reaktionen består i att omsätta antralinen (1) med ett ace- tylen-dikarboxylat med formeln (H) i THF, såsom organiskt i *i lösningsmedel, i närvaro av en hasisk katalysator sascm ex litiummetylat.
(Acetylen-dikarboxylaten (U) framställes med det förfarande, som beskrives av G J Jeffrey och A I Vogel, J Chem Som, 19Ä8, s ÖYH).
Reaktionen utföres företrädesvis vid rumstemperatur und r en tid, som kan ligga mellan 15 timmar och en vecka.
Denna reaktion användes i synnerhet för framställningen av de föreningar med formeln (5), vari R§=R':.
, , När man önskar erhålla de föreningar med formeln (5), vari Y RBIR 5 reaktion utgående ifrån föreningar med formeln (5), vari erhålles dessa företrädesvis genom transförestrings- R5=R'5 i närvaro av substitutionsalkoholen som lösnings- medel och under sur katalys.
Med mild hydrolys av föreningarna med formeln (5) är det möjligt att erhålla de föreningar, vari antingen R5 eller R'E betecknar en väteatom.
J Di-syra med formeln (6) erhålles utgående ifrån förening~ arna med formeln (5) genom att de behandlas i lösning i dioxan med hjälp av saltsyra.
Efter reaktionens avslutning extraheras sedan reaktions- blandningen med kloroform. Efter torkning och indunstning av kloroformen återupptages återstoden därefter i ett lämpligt lösningsmedel, och produkten erhålles i form av kristallerß De föreningar med formeln (1), vari grupperna El och RQ tillsammans bildar gruppen (ii), dvs föreningarna med formeln (7) erhålles genom katalytisk hydreringsreaktlon (palladium på kol) av föreningarna med formeln (5) i lösning i en alkohol såsom etanol. 10 15 20 25 30 55 H0 81Û6¶90=5 8 Dessa föreningar kan även erhållas utgående ifrån för- eningarna med formeln (6) eller direkt genom hydrering när Ru=R'q=H eller genom hydrering sedan efterföljande förestring av den erhållna föreningen, när Ru och R'u = H.
Strukturen av föreningarna enligt uppfinningen har kunnat verífieras med NMR-spektografi (kärnmagnetisk resonans).
Föreliggande uppfinning avser även användningen av för~ eningarna för systemisk administrering och i synnerhet för perkutan administrering enligt uppfinningen inom human- eller veterinärmedicínen och i synnerhet vid be- " handling av psoriasis och vårtor samt inom kosmetíken.
Den_kutana psoriasisen manifesterar sig huvudsakligen genom uppträdandet av vitaktiga eller pärlemorliknande torra fjäll.
Psoriasis manifesterar sig företrädesvis på knäet och på armbågen, på korsbenet, på fotsulorna, handflatan, bröstet och ansiktet samt även i huvudsvålen.
Utförda försök har kunnat visa att dessa föreningar har en bra aktivitet, när de inkorporeras i olika farmaceutiska vehiklar.
Nedan återges såsom illustrering och utan någon som helst begränsande karaktär flera exempel på framställning av föreningarna enligt uppfinningen.
Exempel 1 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-a,ß-bärn~ stenssyraimid (förening nr 1).
Man blandar 1,12 g antralin (5.10_5 mol), 0,M8 g maleinsyra~ imid (5.10_3 mol) i H0 ml acetonítril, placerad under inert atmosfär, skyddad från luftfuktighet och ljus âterlopps- kokas under 15 timmar.
Den önskade produkten kristalliserar allt eftersom den bil- 10 15 20 25 50 55 HO 8106190-5 9 das. Vid slutet av omsättningen centrifugeras den blek~ gula fasta substansen, torkas sedan. Man erhåller 1,3 g produkt, som sönderfaller med början vid 22000.
Analys C18H15N05 Beräknat C:66,87 H:M,05 N.H,53 O 2ü,/M Funnet 66,76 14,08 15149 224,90 Exempel 2 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10~endo-u,ß~N- -etyl-bärnstenssyraimid (förening nr 2). 2 mol), en ekvivalent En blandning av 2,26 g antralin (10- N-etylmaleinsyraimid i 50 ml vattenfri acetonitril omröres vid normal temperatur under argonatmosfär och under skydd från ljus och luftfuktighet under en vecka. Den bildade produkten kristalliserar allt eftersom den bildas. Den centrifugeras, torkas under sänkt tryck vid 11500. Man er- håller sålunda 3,2 g vitt pulver, som sönderfaller inemot 22o°c.
Analys C20H17NO5 Beräknat C:68,37 H:H,88 N:5,99 O:22,77 Funnet 68,22 U,91 3,9ü 22,85 EšâE2âl_å 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo~u,B~N~ -fenyl-bärnstenssyraimid (förening nr 3).
En blandning av 2,26 g antralin och 1,73 g N-fenyl-malein- syraimid (en ekvivalent) i 100 ml vattenfri acetonitril omröres under 2ü timmar vid normal temperatur under argen- atmosfär och under skydd från ljus. Reaktionsprodukten kristalliserar i reaktionsblandningen. Den centrifugeras, (torkas sedan under sänkt tryck vid 100OC. 10 15 20 25 50 55 H0 8106199-5 10 Den så erhållna vita fasta substansen (3 g) sönderfaller vid 22o°c.
Analys C2uH17N05 Beräknat C:72,17 H:U,29 N:},51 O:20,0} Funnet 72,07 U,18 5,üh 19,97 J Exempel U 9,i0-díhydro-1,8,9-trihydroxi-antracen~9,10-endo-a,ß~bärn- stenssyra~dimetylester (förening nr 4).
Till en lösning av 3 g 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi- -antracen-9,10-endo-d,B-maleinsyra-dimetylester i 60 ml absolut etanol, placerad.i autoklav, sätter man 300 mg palladium, fixerat på kol, efter att omsorgsfullt ha tvättat med etanol. Genom den så erhållna blandningen låter man en kväveström passera. Väte införes därefter och hâlles vid ett tryck av ca 9.106 Pa under sju timmar.
Man låter därefter på nytt en kväveström passera genom lösningen, varefter reaktionsblandningen filtreras. Fil- tratet koncentreras under sänkt tryck vid HOOC. Man er- håller sålunda efter torkning 3 g gul produkt, nedsmutsad med två föroreningar.
Denna produkt löses i 60 ml kloroform, lösningen filtreras snabbt. Några minuter senare krístalliserar produkten, den centrifugeras, torkas sedan vid normal temperatur. I syfte att eliminera kloroformen, fixerad på denna produkt, löses den på nytt i minimum av aceton (15 ml). Den erhållna lösningen filtreras. Till filtratet sätter man tre gånger dess volym av destillerat vatten. Den önskade diestern kristallerar i form av vita nålar. Den centrifugeras, , tvättas med vatten och torkas sedan under sänkt tryck över fosforsyraanhydrid (erhållen vikt: 1,5 g). Smältpunkt 12600. 20 30 35 H0 8106190-5 11 Analys C2OH18O7, H20 Beräknat C:61,85 H:5,1; O:52,9E Funnet 62,12 5,18 32,78 Denna produkt kan även erhållas på följande sätt: En suspension av 1 g 9,10-dinydro-1,8,9-trihydrixi-antracen~ -9,lO-endo-d,B-maleinsyra-dimetyle:ter i li ml ättiksyra, B g nyberedd zinkamalgam och 2 ml vatten omröres vid normal temperatur. Härtill sätter man droppe för droppe under en timme 8 ml koncentrerad saltsyra. Den så erhållna blandning~ en omröres under 20 timmar vid normal temperatur.
Amalgamet elimineras sedan genom filtrering, filtratet koncentreras under sänkt tryck vid en temperatur under ;O Den erhållna fasta substansen renas med det föregående för- farandet. Éåempel 5 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,1D-endo-a,ß~malein~ syra (förening nr 5).
Till en lösning av 50 g antralin i 600 ml vattenfri THF placerad under inert atmosfär under skydd av ljus och luftfuktighet sätter man 15 ml av en metanollösning inne- hållande 1% litiummetylat sedan ÄH ml acetylen-dimetyl- karboxylatÅ Den så erhållna blandningen omröres under tvâ dagar vid normal temperatur, koncentreras sedan till en tiondel av sin volym. Man tillsätter därefter 300 ml vatten- fri bensen.
En timme senare centrifugeras den fasta subs,ansen, tvät- tas med en blandning av bensen/hexan och torkas sedan. De M9 g 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo~d,ß- maleinsyra-dimetylester omkristalliseras i toluen. Man Man erhåller ett beige pulver, som sönderfaller vid en temperatur i närheten av 20006. 10 15 20 25 30 35 H0 8106190-5 12 Analys 'C20H1607 Beräknat C:65,22 H:U,38 O:30,fl1 Funnet 65,11 U,57 30,52 En lösning av 15 g av den så erhållna diestern i en bland- ning av 200 ml dioxan och 300 ml 5 N saltsyra hålles under skydd från ljus vid 10000 under 2H timmar under argonatmo- sfär. Reaktionsblandningen extraheras därefter med kloro- form. Kloroformfasen torkas över natriumsulfat och renas sedan under sänkt tryck. Den erhållna återstoden återupp- . tages i en blandning av eter-hexan, den önskade produkten kristalliserar långsamt. Den centrifugeras och torkas vid 11000 under sänkt tryck. Man erhåller sålunda 12 g beige pulver, som man löser i 75 ml aceton, lösningen filtreras.
Till filtratet sätter man sedan 300 ml bensen. Di-syran kristalliserar, och man eliminerar sålunda spårmängder av 9 diestern. Den omröres därefter i minimum av 2 N saltsyra, centrifugeras, torkas sedan vid 11000 under sänkt tryck och över fosforsyraanhydrid under 2H timmar. Den erhålla beiga fasta substansen innehåller 0,75 mol vatten.
Analys C18H12O7 (3/üH20): Beräknat C:61,11 H:5,85 0:35,05 Funnet 60,95 4,26 5Ä,95 Exempel 6 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-d,B- maleinsyra-mono-metylester (Nr 6).
En lösning av 15 g 9,10-dihydro-1,8,9-antraoen-9,10-endo-d,ß- maleinsyra-dimetylester i 900 ml 2 N saltsyra och 900 ml dioxan bringas under skydd från ljus till 10000 under 5 timmar. Vid detta steg bekräftar man genom tunnskiktskroma- tografi att det finns litet utgångsester kvar och att di- syra (förening nr 22) inte ännu bildats.
'MH 10 15 20 25 30 35 HO 8106190-5 13 Reaktionsblandningen koncentreras under sänkt tryck, fasta substansen tvättas med vatten och torkas. De 13 g av den erhållna produkten omkristalliseras en gäng i en blandning av aceton och toluen och en andra gång i en blandning av aceton-metylenklorid.
Man erhåller sålunda U,5 g vit produkt, som smälter vid 515-32OOC (omedelbar smältning). Masspektrumet motsvarar den förväntade strukturen (C19H1uO7 molekyltopp vid m/e: ššü) såväl som en NMR-spektrumet.
Exempel 7 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi~antracen-9,1G-endo-d,ß- maleinsyra-dietylester (förening nr 7).
Till en suspension, placerad under argonatmosfär, omrörd under skydd från ljus och luftfuktighet av 5,39 g antralin (1,5,10"2 mol) i 30 ml vattenfri THF, sättes successivt 1 ml av en lösning innehållande 0,5% litiummetylat i me» tanol sedan H ml acetylen-dietylkarboxylat.
Reaktionsblandningen bringas därefter till en temperatur av 6OOC under tre timmar och koncentreras sedan under sänkt tryck.
Den erhållna oljan med mörkröd färg âterupptages därefter med 20 ml vattenfri bensen, genom kylning kristalliserar en gul fast substans. Den centrifugeras, kristalliseras sedan en andra gång i bensen.
De så efter filtrering erhållna vita kristallerna har efter torkning vid 10000 en smältpunkt på 19600.
Analys C22H20O7 Beräknat C:66,66 H:5,08 O:28,25 Funnet 66,65 5,11 28,27 10 15 20 25 BO 55 H0 8106190-5 14 Exempel 8 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-d,B- maleinsyra-diisopropylester (förening nr 8). gu Till en omrörd suspension av 11,5 g antralin i 150 ml vattenfri THF, skyddad från luftfuktighet och ljus, placerad under inert atmosfär sätter man 15 g acetylen- diisopropylkarboxylat sedan 4 ml av en lösning av 0,5% litiummetylat i metanol. Reaktionsblandningen bríngas till kokpunkten för THF under två timmar och koncentreras sedan under sänkt tryck. Den mörkröda återstoden löses i minimum av toluen. Toluenfasen placeras på en kromato- graferingskolonn med silikagel.
Den önskade produkten elueras med kloroform, omkristal~ liseras sedan i en blandning av metylenklorid-hexan efter .koncentrering av elueringsfaserna. Man erhåller efter centrifugering och torkning 10 g vita kristaller, vars smältpunkt är 2o3°c.
Analys CZMHZÄO7 Beräknat C:67,91 H25,YO O:26,}9 Funnet 68,15 5,90 26,Ä7 9,10-dihydro-1,8,9-tríhydroxi-antracen-9,10-endo-d,B- maleinsyra-dibutylester (förening nr 9).
Till en suspension, placerad under argonatmosfär, omrörd under skydd från luftfuktighet och ljus av 3,H0 g antra- lin i 40 ml vattenfri tetrahydrofuran sätter man succes- sivt 1 ml av en metanollösníng innehållande 0,5% litium- metylat sedan 5 g nydestillerad acetylen-díbutylkarboxy~ lat. Reaktionsblandningen bringas därefter till kokpunkten för THF under två timmar. Den koncentreras därefter under sänkt tryck. Den erhållna restoljan spädes med 30 ml ¿ ribensen, och lösningen placeras därefter direkt på en kolonn med sílikagel. Den önskade produkten elueras med 10 15 20 25 30 H0 8106190-5 15 kloroform. Efter koncentrering av kloroformfaserna kris- talliseras den fasta substansen en gång i cyklohexan sedan i en blandning av hexan och bensen. De så isolerade vita kristallerna smälter vid 1U8oC.
Analys C26H28O7 Beräknat C:69,01 H:6,24 O:2h,75 Funnet 68,86 6,26 2M,85 Exempel 10 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,lO-endo-a,B- maleinsyra-dipentylester (förening nr 10).
En lösning av 5 g 9,10-dihydro~1,8,9-trihydroxi~antracen- -9,10-endo-a,ß-maleinsyra-metyl- och pentylester (förening nr 55) i 50 ml pentanol bringas till kokning under 40 tim- mar i närvaro av några droppar svavelsyra. Efter kylning utfälles den önskade produkten genom tillsats av hexan.
Man erhåller 5 g beige pulver, som man renar genom kroma- tografi på silikagel följt av en kristallisation i bland- ningen bensen/hexan.
De erhållna beiga kristallerna har en smältpunkt på 14400.
Analys C28H3207 Beräknat C:69,98 H:6,71 O:23,5l Funnet 70,06 6,72 23,19 Exemgel 11 9,10-dinydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo~a,ß- maleinsyra-dicyklohexylester (förening nr 11).
Till en omrörd suspension av 11,3 g antralin i 150 ml vattenfri THF, skyddad från luftfuktighet och ljus, pla- 10 15 20 25 BO 35 NO 8106190-5 16 cerad under inert atmosfär, sätter man 20,38 g acetylen~ dicyklohexylkarboxylat sedan 5,5 ml O,5% litiummetylat i metanol. Reaktionsblandningen bringas till kokpunkten för THF under en timme.
Efter koncentrering under sänkt tryck löses den erhållna = produkten i minimum av toluen. Toluenfasen placeras på ~ en kromatograferingskolonn med silikagel. Den önskade ¿ produkten elueras med blandningen toluen/etylacetat (H/1), I kristalliserar sedan i en blandning av toluen/hexan och tvättas slutligen med metylenklorid. Man erhåller sålunda efter torkning 16 g vita kristaller, vars smältpunkt är 23o°c.
Elementaranalys C3ÛH32O7 Beräknat C:71,H1 H:6,39 Funnet 71,63 6,U8 Exempel 12 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-a,ß- maleinsyra-dibensylester (förening nr 12).
Till en suspension av 11,3 g antralin í 150 ml vattenfri THF, skyddad från luftfuktighet och ljus, placerad under inert atmosfär, sätter man 16 g acetylen-dibensylkarboxy- lat och 3,5 ml av en lösning av metanol innehålland 0,5% litiummetylat. Reaktionsblandningen omröres 18 timmar 1 vid rumstemperatur. Efter koncentrering under sänkt tryck, löses den erhållna mycket färgade oljan i 150 ml metylen- klorid. Denna lösning tvättas med 2 N saltsyra sedan med vatten och torkas slutligen genom magnesiumsulfat. Genom tillsats av 400 ml hexan erhåller man 19 g fast substans, som man renar genom passage på ett filter med silikagel.
Man erhåller sålunda 15,2 g vita kristaller, vars smält- punkt är 192°c. 10 15 20 25 30 35 NO 8106190-5 17 Analys C52H2uO7 Beräknat C:75,8U H:U,65 O:21,51 Funnet 73,75 U,73 21,71 Exempel 13 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-9,10-antracen-endo-d,B- maleínsyra~metyl- och pentylester (förening nr 13).
En lösning av 15 g 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen- -9,10~endo-d,6-maleinsyra-dimetylester i 100 ml pentanol bringas under 2H timmar till en temperatur på 13000 i när- varo av några droppar svavelsyra. 0 Lösningen koncentreras därefter under sänkt tryck. Den er- hållna återstoden löses i toluen, toluenfasen tvättas med vatten och torkas sedan över natriumsulfat. Efter koncen- trering placeras den på en kolonn med silikagel. Den önska- de produkten elueras med kloroform, och efter koncentrering av elueríngsfaserna erhåller man 12,5 g av en beige, fast substans, som man krístalliserar i toluen. Kristallerna centrifugeras, torkas under sänkt tryck. Deras smältpunkt är 136°c.
Analys C2uH2uO7 Beräknat C:67,91 Hr5,7O O:26,39 Funnet 67,72 5,61 26,38 Exempel lä 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen~9,10-endo-u,ß- maleinsyra-metyl- och hexylester (förening nr 14).
En lösning av 12,6 g 9,10-dihydro~l,8,9-trihydroxi-antracen~ 9,10-endo-d,B-maleinsyra-dimetylester i 100 ml hexanol bringas till en temperatur av 130°C under 72 timmar i när- 10 15 20 8106190-5 18 varo av några droppar svavelsyra. Lösningen koncentreras därefter under sänkt tryck, återupptages sedan i toluen.
Toluenfasen tvättas därefter med vatten, torkas över natriumsulfat och placeras slutligen på en kromatografe- ringskolonn med silikagel. Den önskade produkten elueras med kloroform.
Efter koncentrering av elueringsfaserna erhåller man 6 g beige pulver, som man kristalliserar två gånger i en i blandning av bensen/hexan (1/2). De så erhållna vita kris- tallerna har en smältpunkt på 11800.
Analys C25H26O7 Beräknat C:68,Ä8 H:5,98 0:25,5Ä Funnet 68,58 5,9ü 25,57 L! _

Claims (9)

10 15 25 50 19 8106190-5 Patentkrav
1. Kemiaka föreningar som föreligger i form av addukter k ä n n e t e c k n a d e a v att de har följande allmänna formel: till 1,8-díhydroxi-9-antron, --~. R \ 1 R OH HO\! / 2 OH vari: R1 øch R2, tagna tillsammans, bildar en av följande två- värda grupper: :í\'R3 / (i) 0 (ii) __ co2R4 "“[:co2R'4 (iii) co2R5 co2R'5 R3, R4 och R'4 betecknar en väteatom, en rak eller grenad läqre alkylgrupp med 1-8 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 4-6 kolatomer, en fenylqrupp eller bensylgrupp, 10 15 20 25 30 35 8106190-5 20 och R5 en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1-8 kolatomer, och R'5, lika eller olika, betecknar en väteatom, med undantag av R5=R'5=CH3, en cykloalkylgrupp med 4-6 kol- atomer, en fenylgrupp eller en bensylgrupp.
2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att de föreligger i form av salter, när RA och/eller R'4 eller R5 och/eller R'5 betecknar en väteatom.
3. Föreningar enligt vilket som helst av de föregående kraven, k ä n n e t e c k n a d e av att de väljs från den grupp, som består av: 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-u,ß- -bärnstenssyraimid 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-u,ß-N- -etyl-bärnstenssyraimid 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-a,ß-N- -fenyl-bärnstenssyraimid 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-a,ß- -bärnstenssyra-dimetylester 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-a,B- -maleinsyra 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-a,B- -maleinsyra-monometylester 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-u,ß~ -maleinsyra-dietylester 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen~9,10-endo-a,ß- -maleinsyra-diisopropylester 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-u,B- ~maleinsyra-dibutylester 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-a,ß- -maleinsyra-dipentylester 10 15 20 25 30 35 21 8106190-5 9,10-dihydro-1,8,9~trihycroxi-antracen-9,10-endo-u,ß- -maleinsyra-dicyklohexylester 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-a,ß- -maleinsyra-dibensylester 9,10-dihydro-1,8,9~trihydroxi-antracen-9,10-endo-u,B- -maleinsyra-metyl- och pentylester 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxi-antracen-9,10-endo-a,ß- -maleinsyra-metyl- och hexylester.
4. Sätt att framställa föreningarna enligt vilket som helst av kraven 1-3, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter 1,8-dihydroxi-9-antron med en omättad dienofil, etylenisk eller acetylenisk förening, vilken reaktion ut- föres i ett lämpligt organiskt lösningsmedel och eventuellt i närvaro av en katalysator.
5. Sätt enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t av att den etyleniska föreningen är maleinsyraamid eller en N-substituerad maleinsyraamid.
6. Sättenligtkravll,kännetecknat avatt den acetyleniska föreningen är ett acetylen-dikarboxylat.
7. Sätt enligt vilket som helst av kraven 5-7, k ä n n e- t e c k n a t av att det organiska lösningsmedlet är tetrahydrofuran eller acetonitril.
8. Farmaceutisk komposition isynnerhet med effekt mot psoriasis och vårtor, k ä n n e t e c k n a d av att den såsom aktiv substans innehåller minst en förening enligt något av kraven 1-4.
9. Kosmetisk komposition isynnerhet med effekt mot psoriasis och vårtor, k ä n n e t e c k n a d av att den såsom aktiv substans innehåller minst en förening enligt något av kraven 1-4.
SE8106190A 1980-10-21 1981-10-20 Addukter av 1,8-dihydroxi-9-antron, forfarande for framstellning derav och kompositioner i synnerhet med effekt mot psoriasis och vartor SE441355B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8022455A FR2492373A1 (fr) 1980-10-21 1980-10-21 Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8106190L SE8106190L (sv) 1982-04-22
SE441355B true SE441355B (sv) 1985-09-30

Family

ID=9247130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8106190A SE441355B (sv) 1980-10-21 1981-10-20 Addukter av 1,8-dihydroxi-9-antron, forfarande for framstellning derav och kompositioner i synnerhet med effekt mot psoriasis och vartor

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4866095A (sv)
JP (1) JPS57140742A (sv)
BE (1) BE890791A (sv)
CA (1) CA1219257A (sv)
CH (1) CH652712A5 (sv)
DE (1) DE3141585A1 (sv)
DK (1) DK161067C (sv)
FR (1) FR2492373A1 (sv)
GB (1) GB2086387B (sv)
IT (1) IT1139262B (sv)
NL (1) NL8104750A (sv)
SE (1) SE441355B (sv)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1179270A (fr) * 1981-10-23 1984-12-11 Jean-Francois Grollier Composition sous forme de shampooing a base d'anthraline ou de l'un de ses derives et son utilisation dans le traitement des maladies de la peau
FR2520233A1 (fr) * 1982-01-28 1983-07-29 Oreal Composition d'anthraline ou de l'un de ses derives dans un ester aromatique et son utilisation dans le traitement des maladies de la peau
US5286720A (en) * 1992-07-16 1994-02-15 Solarcare Technologies Corporation Compositions and methods for topical treatment of skin lesions
US5476664A (en) * 1994-04-15 1995-12-19 Leonard Bloom Treatment of warts using anthralins and occlusion

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1695142A1 (de) * 1966-05-20 1970-12-17 Henkel & Cie Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Alkylcarbonsaeureimiden
FR2492372A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4558069A (en) * 1981-02-10 1985-12-10 Groupement D'interet Economique Dit: Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. 1,8-Dihydroxy-9-anthrones derivatives substituted in the 10-position by an unsaturated radical used in human medicine
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
LU85849A1 (fr) * 1985-04-11 1986-11-05 Cird Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques

Also Published As

Publication number Publication date
GB2086387A (en) 1982-05-12
FR2492373A1 (fr) 1982-04-23
IT8124590A0 (it) 1981-10-20
US4866095A (en) 1989-09-12
FR2492373B1 (sv) 1983-07-08
DK463081A (da) 1982-04-22
DE3141585A1 (de) 1982-07-29
DK161067C (da) 1991-11-04
GB2086387B (en) 1984-07-18
NL8104750A (nl) 1982-05-17
CH652712A5 (fr) 1985-11-29
CA1219257A (fr) 1987-03-17
SE8106190L (sv) 1982-04-22
IT1139262B (it) 1986-09-24
DK161067B (da) 1991-05-27
JPS57140742A (en) 1982-08-31
BE890791A (fr) 1982-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1210768A (en) Derivatives of cis, endo-2- azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, a process for their preparation, agents containing these derivatives and their use
EP0266349B1 (de) Tricyclische indolderivate, herstellung und anwendung als arzneimittel
FR2568880A1 (fr) Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4465688A (en) 9,10-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-9,10-anthracene α,β-endosuccinimide,α,β-endosuccinic acid and αβ-endomaleic acid and derivative thereof
CN112047973B (zh) 一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途
DE2821403C2 (de) Decahydronaphthalin-1-spiro-2'-dihydrobenzofurane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
FI93116C (sv) Stereospecifikt förfarande för framställning av furo/3,4-c/pyridinenantiomerer
CA1168233A (en) Thioalkanoyl amino acids
US5225437A (en) 1,2,4-trioxane compounds having antimalarial activity
SE441355B (sv) Addukter av 1,8-dihydroxi-9-antron, forfarande for framstellning derav och kompositioner i synnerhet med effekt mot psoriasis och vartor
NZ248298A (en) 3-mono, 4-mono, 1,3-bis, 1,4-bis, 3,4-di (different) cinnamyl ester derivatives of quinic acid and preparation thereof
Turck et al. Diazines. IX. Metalation of 2‐chloro, 2‐methoxy and 2‐pivaloylaminoquinoxaline
Burakevich et al. Phenylfurazan oxide. Chemistry
US5003070A (en) Substituted azacyclohexyl derivatives of rifamycins
EP0233483A2 (de) Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepine, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie therapeutische Verwendung
JPH03504719A (ja) スクアレンオキシドシクラーゼ阻害剤ならびにその治療用法
US4464301A (en) 1,8-Dihydroxy-9-anthrones derivatives substituted in the 10-position by an unsaturated radical and their use in human and veterinary medicine
US4558069A (en) 1,8-Dihydroxy-9-anthrones derivatives substituted in the 10-position by an unsaturated radical used in human medicine
Anchisi et al. Studies on the synthesis of heterocyclic compounds. XIII. The synthesis of macrocyclic tetraesters from 1, 2‐cyclohexane‐and 2, 3‐butanediols
CA1123445A (en) Coriolin derivatives and process for producing the same
Friedman et al. Stereospecific rearrangement during the piperidine-catalyzed condensation of benzaldehyde and bis (ethylsulfonyl) methane. Abnormal Knoevenagel condensation
JPH0699364B2 (ja) ズルシート類、その製造方法および該化合物の製造方法
Andersen et al. Studies on Amino Acids and Peptides, 9. 5‐Thioxoproline and 5‐Thioxoproline Esters–Synthesis and Crystal Structures
CN110229056B (zh) 一种新型姜黄素类似物及其制备方法和应用
KR950005737B1 (ko) 징코라이드 혼합물로부터 단성분의 분리방법

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8106190-5

Effective date: 19940510

Format of ref document f/p: F