DE3141585A1 - 1,8-dihydroxy-9-anthron-addukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der human- und veterinaermedizin sowie in der kosmetik - Google Patents

1,8-dihydroxy-9-anthron-addukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der human- und veterinaermedizin sowie in der kosmetik

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DE3141585A1
DE3141585A1 DE19813141585 DE3141585A DE3141585A1 DE 3141585 A1 DE3141585 A1 DE 3141585A1 DE 19813141585 DE19813141585 DE 19813141585 DE 3141585 A DE3141585 A DE 3141585A DE 3141585 A1 DE3141585 A1 DE 3141585A1
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Germany
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dihydro
anthracene
endo
maleate
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DE19813141585
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Gerard Lang
Jean Maignan
Braham Shroot
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Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE
REITSTÖTTER. KINZEBACH & PARTNER PATENTANWÄLTE
POSTFACH 7ΘΟ. D-8O0O MÜNCHEN A3 ZUi5ELASSENE VERTRETER BEIM
EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
VNR 104 523
TELEFON: (ΟΘ9) 2 71 60 83 TELEX: Ο82132ΟΘ ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-8O0O MÜNCHEN 4O
BETREFF: RE
München, den'2o. Okt. 1981
UNSERE AKTE:
OURREF: M/2 2 22-Ϊ
CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQÜES C.I.R.D.
Sophia Antipolis
F-06565 VALBONNE
1,8-Dihydroxy-9-anthron-Addukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin sowie in der Kosmetik
3 Ί 4 1 5 8 5
M/22 224
Die Erfindung betrifft 1f8-Dihydroxy-9-anthrone, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere bei der Behandlung von Psoriasis und Warzen, sowie in der Kosmetik.
Die erfindungsgemäßen Addukte können mit der nachstehenden allgemeinen Formel (I) bezeichnet werden:
(I)
worin:
R1 und R„ zusammen einen der folgenden divalenten Reste bilden:
Ci) 0
-N-R.
CO2R5
3U1585
M/22 224 - 9 -
R-, R. und R1 . für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Niedrigalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Monohydroxyalkylrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen ist und 2 bis 8 Kohlenstoffatome hat, einen Cycloakyklrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder einen Benzylrest stehen, und
R1. und R'cf die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Niedrigalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, mit Ausnahme von R1. = R1- = CH3, einen Monohydroxyalkylrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen ist und 2 bis Kohlenstoffatome aufweist, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder einen Benzylrest bedeuten.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform können die Cycloalkyl-, Phenyl- und Benzyl-Reste durch mindestens einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Methoxyrest, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom (Cl, Br, I oder F) mono- oder polysubstituiert sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen, wenn die Reste R. und/oder R' oder R1- und/oder R'c ein Wasserstoffatom bedeuten.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R1 und R7 zusammen den Rest (i) bilden, gehören insbesondere die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Reste.
Tabelle
Ri " R2 =
Verbin- *»
düngen Nr. R_
9,1 O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-succinimid H
2 9, 1 O-Dihydro-1,8, 9-trihydroxy-anthracen-9,1.0-
endo-a,ß-N-methyl-succinimid -CH
3 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-
endo-a,ß-N-äthyl-succinimid -C3H5
9,10-Dihydro-1., 8,9-trihydroxy-anthracen-9,10- , _s,
endo-a, ß-N-propyl-succinimid -n-C7H7 _» ^
■J I ο —*
9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10- 1 ^ endo-ot/ ß-N-isopropyl-succiniraid -ISO-C3H7 cn
6 9,1 O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-
endo-cX/ß-N-butyl-succinimid -n-C4Hg [
7 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-
endo-a,ß-N-isobutyl-succinimid -iso-C.Hg
8 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-
endo-a, ß-N-hexyl-succinimid -H-C^-H1-
i 4 I
Tabelle I (Fortsetzung
Verb. Nr.
9J0-Dihydrcr'i,879-trihydraxy--anthracen-9f10·-
endo-α, ß-N- (2-hydroxyäthyl) -succinimid
9,10-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-α,ß-N-(1,2-dihydroxypropyl)-succinimid
9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-N-(2-hydroxy-2-äthyloxy-äthyl)-succinimid
9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-9,10-anthracenendo-a,ß-N-phenyl-succinimid
2-CH2OH OH N)
N) 		314'
.,-CH-CH0
Δ ι Δ 		224 1585
-CH OH 2)2-OH
-CH J2-O-(CH
"C6H5
(CH2
1
k
I
3U1585
M/22 224 - 12 -
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R1 und R„ zusammen den Rest (ii) bilden, gehören insbesondere die in Tabelle II aufgeführten Reste:
Tabelle II
R2 =
-CO2R4
Verbindun-■jgen Nr.
13 9, 1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-succinsäure
14 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dimethylsuccinat
15 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-diäthylsuccinat
16 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dipropylsuccinat
17 9, 10-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-diisopropyl-succinat
18 9,1 0-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dibutylsuccinat
19 9,10-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-diisobutyl-succinat
20 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-cx, ß-dipentyl-succinat
21 9,1 0-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dicyclohexyl-succinat
-CH-
-C2H5 C3H7
-CH
CH
CH
-XSO-C4H9
"C5H11 -C6H11
R1
-CH.
-C2H5
-C3H7
CH
CH
-C4H9
-XSO-C4H9
~C5H11
-C6H11
N)
N) N)
I CO
3H1585
M/22 224 - 14 -
Zu den Verbindungen der Formel (I) , worin., die Reste R1 und R2 zusammen den Rest (iii) bilden, gehören insbesondere die in der nachstehenden Tabelle III aufgeführten Verbindungen.
Tabelle III
R1 - R2 =
- CO2R'
Verbindungen Nr.
22 9,10-Dihydro-1,8,Q-trihydroxy-anthracen-B,10-endo-α,ß-maleinsäure
23 9/1O-Dihydro-1,8,g-trihydroxy-anthracen-g,10-endo-a,ß-monomethylmaleat
24 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,1 0-endo-a,ß-diäthylmaleat
25 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,1 0-endo-a,ß-dipropylmaleat
26 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a, ß-diisopropylmaleat
27 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dibutylmaleat
28 9,1O-Dihydro-1,8,g-trihydroxy-anthracen-g,10-endo-a,ß-diisobutylmaleat
29 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dipentyl-maleat
3 0 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dihexylmaleat
R1
-CH.
~C2H5 "C2H5
-C3H7
-ISO-C3H7 -ISO-C3H7
~C4H9
-C4H9
-XSO-C4H9 -ISO-C4H9
to
I CO
Ui
Tabelle III (Fortsetzung)
Verbindungen Nr.
9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dicyclobutyl-maleat 2 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dicyclopentyl-maleat 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-Endo-a,ß-dicyclohexylmaleat
4 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dibenzylmaleat _
5 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydxoxy-anthracen-9,1 0-endo-a,ß-methyl-,.pentyl-maleat 6 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,1 0-endo-cx, ß-methyl- , hexyl-xnaleat 9,1O-Dihydro-1,8,g-trihydroxy-anthräcen-g, 1 0-endo-a,ß-methyl-, octyl-maleat 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-äthyl-, butyl-maleat
'3 9 9,1 O-Dihydro-1 , 8, 9-trihydroxy-anthracen-9 ,1 0-endo-a/ß-äthyl-, pentyl-maleat 0 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-äthyl-, hexyl-maleat R'
-C4H7 to
to		 CO
-C4H7 "C5H9 224 >1585
"C5H9 "C6H11
-C6H11 -CH2C6H5 r · \
CH2C6H5 -C5H11
-CH3 "C6H13 I
-CH3 "C8H17 σι
I
-CH3 -C4H9
"C2H5 . ~C5H11
-C2H5 "C6H13
-C2H5
M/22 224 - 17 -
Man erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen, indem man 1,8-Dihydroxy-9-anthron (oder Anthralin) mit einer ungesättigten (dienophilen) Verbindung, die äthylenisch oder acetylenisch sein kann, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, insbesondere Tetrahydrofuran (THF) oder Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, umsetzt.
Die Reaktion kann entweder bei Umgebungstemperatur oder am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise unter Argonatmosphäre und unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht, erfolgen.
Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel beobachtet.
Nach beendeter Umsetzung, wenn das gewünschte Produkt aus der Reaktxonsmischung auskristallisiert, wird es abgesaugt, gewaschen, getrocknet und analysiert.
Wurde das Produkt nicht in kristalliner Form erhalten, entfernt man das Lösungsmittel bei verringertem Druck und fraktioniert den so erhaltenen Rückstand, indem man ihn über eine Chromatographiesäule mit Silicagel gibt.
Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R. und R2 zusammen den Rest (i) bilden, d.h. der Verbindungen der allgemeinen Formel (3), kann durch folgendes Reaktionsschemei dargestellt werden:
M/22 224
- 18 -
OH
(D
(3)
OH
Bei dieser Umsetzung setzt man eine äquimolare Menge oder einen leichten Überschuß einer ungesättigten, dienophilen Verbindung, entweder das Maleimid der Formel (2), worin R_ = H oder ein N-substituiertes Maleimid (2), worin R-^H mit Anthralin der Formel (1) in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, um.
Wie oben bereits bei den allgemeinen Bedingungen angegeben, kann die Umsetzung des Anthralins und des gegebenenfalls N-substituierten Maleimids entweder bei Umgebungstemperatur oder am Siedepunkt des Acetonitrils erfolgen.
Wird die Umsetzung am Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt, so liegt die Reaktionszeit im allgemeinen zwischen 5 und 20 Stunden.
Erfolgt die Umsetzung bei Umgebungstemperatur, so dauert sie etwa von 24 Stunden bis zu einer Woche. "
Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 zusammen den Rest (iii), d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel (5) bilden, kann durch folgendes Reaktionsschema dargestellt werden:
M/22 224
- 19 -
OH O OH
oderb) H2 + Veresterung
(7)
(6)
R4 = R'4 = H
oder
R4 = R5 und R'4. = R'5
Die Umsetzung besteht darin, daß man ein Anthralin (1) mit einem Acetylendicarboxylat der Formel (4) in THF als organischem Lösungsmittel, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie beispielsweise Lithiummethylat, umsetzt.
(Die Acetylendicarboxylate der Formel (4) werden nach dem von G.J. JEFFREY und A.I. VOGEL, J. Chem. Soc. 1948, S. beschriebenen Verfahren hergestellt.)
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur während einer Zeitdauer von 15 Stunden bis einer Woche durchgeführt.
3U1585
M/22 224 - 20 -
Diese Umsetzung wird speziell zur Herstellung der Verbindungen der Formel (5) angewendet, worin R_ = R1^.ist.
Will man Verbindungen der Formel (5) erhalten, worin R1. Φ R1 c ist, so erhält man diese bevorzugt durch Um esterung, ausgehend von Verbindungen der Formel (5), worin R1- = R' ist, in Gegenwart von Substitutionsalkohol als Lösungsmittel und mit saurer Katalyse.
Durch milde Hydrolyse der Verbindungen der Formel (5) kann man Verbindungen erhalten, worin R1. oder R1 - ein Wasserstoffatom bedeuten.
Die Di-Carbonsäure der Formel (6) erhält man ausgehend von Verbindungen der Formel (5), indem man sie in Dioxan mit Chlorwasserstoffsäure behandelt.
Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Eineingen des Chloroforms wird der Rückstand dann erneut in ein geeignetes Lösungsmittel aufgenommen und man erhält das das Produkt in Form von Kristallen.
Die Verb I ndun<|«*ii dci; Kormnl (Γ), worin tile Reste R1 und R„ zusammen den Rest (ii) bilden, d.h. die Verbindungen der Formel (7) erhält man durch katalytische Hydrierung (Palladium auf Aktivkohle) der Verbindungen der Formel (5) gelöst in einem Alkohol, wie Äthanol.
Diese Verbindungen können auch aus Verbindungen der Formel (6) erhalten werden, entweder direkt durch Hydrierung, wenn R. = R1. = H oder durch Hydrierung und anschließende Veresterung der erhaltenen Verbindung, wenn R. und R1. f H.
3ΊΑ1585
M/22 224 - 21 -
Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen konnte mit Hilfe von NMR-Spektren bestätigt werden.
Die Erfindung betrifft auch die systemische Anwendung der Verbindungen, und insbesondere die percutane Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere bei der Behandlung von Psoriasis oder Warzen, und in der Kosmetik.
Die Psoriasis zeigt sich im wesentlichen durch das Auftreten trockener, weißlicher oder perlmuttschimmernder Schuppen.
Bevorzugt tritt die Psoriasis am Knie und am Ellbogen, am Kreuzbein, an den Fußsohlen, den Handflächen, an der Brust, im Gesicht und auch auf dem Haarboden auf.
Die durchgeführten Versuche zeigen, daß die Verbindungen gut wirksam sind, wenn sie in verschiedene pharmazeutische Träger aufgenommen sind.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.
M/22 224 - 22 -
Beispiel 1
9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-succinimid (Verbindung Nr. 1)
Eine Mischung von 1,12 g Anthralin (5*10 Mol), 0,48 g
—3 3
Maleinsäureimid (5*10 Mol) . in 40 cm Acetonitril, die unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht gehalten wird, erhitzt man 15 Stunden am Rückfluß.
Das gewünschte Produkt kristallisiert nach und nach aus. Nach beendeter Umsetzung wird der blaßgelbe Feststoff abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1,3 g Produkt, das sich ab 220 0C zersetzt.
Analyse C13H13NO5
berechnet: 66,87
gefunden: 66,76
Beispiel
H 05 N 33 O 74
4, 08 4, 49 24, 90
4, 4, 24,
9,10-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,1 0-endo-a,ß-N-äthyl-succinimid (Verb. Nr. 3)
_2
Eine Mischung von 2,26 g Anthralin (10 Mol) und einem Äquivalent N-Äthyl-maleinsäureimid in 50 cm wasserfreiem Acetonitril wird bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre und unter Ausschluß von Licht und Luftfeuchtigkeit eine Woche lang gerührt. Das erhaltene Produkt wird nach und nach kristallin. Man saugt es ab, trocknet bei verringertem Druck bei 115 0C und erhält so 3,2 g eines weißen Pulvers, das sich bei 220 0C zersetzt.
3U1585
M/22 224 - 23-
Analyse C30H17NO5
C 37 H 88 N 99 O 77
berechnet: 68, 22 4, 91 3, 94 22, 85
gefunden: 68, 4, 3, 22,
Beispiel 3
9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-N-phenyl-succinimid (Verb. Nr. 12)
Eine Mischung von 2,26 g Anthralin und 1,73 g -(einem Äquivalent) N-Phenylmaleinsäureimid in 100 cm wasserfreiem Acetonitril rührt man 24 Stunden bei Umgebungstemperatur, unter Argonatmosphäre und Lichtausschluß. Das Produkt kristallisiert aus der Mischung aus, wird abgesaugt und bei verringertem Druck bei 100 C getrocknet.
Der so erhaltene weiße Feststoff (3 g) zersetzt sich bei 220 C. Analyse C^4H1
C 17 H 29 N ,51 O 03
berechnet: 72, 07 4, 18 3 ,44 20, 97
gefunden: 72, 4, 3 19,
Beispiel 4
9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dimethylsuccinat (Verb. Nr. 14)
a) Zu einer Lösung von 3 g 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxyanthracen-9,1Q-endo-a,ß-dimethylmaleat in 60 cm absolutem Äthanol, die man in einen Autoklaven gegeben hat, gibt man 300 mg Palladium auf Aktivkohle, nachdem man es sorgfältig mit Äthanol gewaschen hat. Durch die so er-
3U1585
M/22 224 - 24 -
haltene Mischung läßt man Stickstoff strömen. Dann gibt man den Wasserstoff zu und hält während etwa 7 Stunden den Druck bei etwa 90 bar.
Man läßt dann erneut einen Stickstoffstrom durch die Lösung, dann wird die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat bei verringertem Druck, bei 40 C eingeengt. Man erhält so nach dem Trocknen 3 g Produkt von gelber Farbe, das zwei Verunreinigungen enthält.
Man löst dieses Produkt in 60 cm Chloroform und filtriert die Lösung rasch ab. Nach einigen Minuten kristallisiert das Produkt, wird abgesaugt und dann bei Umgebungstemperatur getrocknet.
Um das an das Produkt gebundene Chloroform zu entfernen,
3 wird es erneut in einer Mindestmenge Chloroform (15 cm ) gelöst und die Lösung wird filtriert. Dem Filtrat setzt man dann das dreifache Volumen destilliertes Wasser zu. Der gewünschte Diester kristallisiert in Form von weißen Nadeln aus. Er wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dann bei verringertem Druck über Phosphorsäureanhydrid getrocknet. (Erhaltenes Gewicht: 1,5 g). Fp 126 C.
Analyse c 2oHi 8°7 -H2O C 85 H 1 9 0 .
61, 12 5, 1 8 32, 95
berechnet: 62, 5, 32, 78
gefunden
b) Dieses Produkt kann auch wie folgt erhalten werden:
3U1585
M/22 224 - 25 -
Eine Suspension von 1 -g 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-
anthracen-9,10-endo-a,ß-dimethylmaleat in 15 cm Essigsäure, 8 g frisch hergestelltem Zinkamalgam und 2 cm Wasser rührt man bei Umgebungstemperatur. Dazu gibt man dann tropfenweise während 1 Stunde 8 cm konz. Chlorwasserstoff säure. Die so erhaltene Mischung rührt man Stunden bei Umgebungstemperatur.
Dann wird das Amalgam abfiltriert und das Filtrat bei
verringert^ eingeengt.
verringertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 50 °C
Der erhaltene Feststoff wird wie vorstehend beschrieben gereinigt.
Beispiel 5
9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-maleinsäure (Verbindung Nr. 22)
a) Zu einer Lösung von 50 g Anthralin in 6 00 cm wasserfreiem THF unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht und LuEtfdichtigkeit gibt man 15 cm einer methanolischen, 1 %-igen Li thiurame thy la tlösung und dann 44 cm Acetylendicarbonsäuremethylester. Die erhaltene Mischung rührt man zwei Tage bei Umgebungstemperatur und engt sie dann auf ein Zehntel ihres Volumens ein. Anschließend setzt man 300 cm wasserfreies Benzol zu.
Nach einer Stunde wird der Feststoff abgesaugt, mit einer Benzol-Hexan-Mischung gewaschen und dann getrocknet. Die 49 g 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxyanthracen-9,10-cndo-a,ß-dimeLhyl-malcaL werden aus Toluol umkristallisiert. Man erhält ein beigefarbenes Pulver, das sich bei einer Temperatur um 200 0G zersetzt
3U1585
M/22 224 - 26 -
Analyse C30H16O7
C 22 H 38 O 41
berechnet: 65, 11 4, 37 30, 32
gefunden: 65, 4, 30,
b) Eine Lösung von 15 g des so erhaltenen Diesters
3 3
in einer Mischung von 200 cm Dioxan und 300 cm 5 H Chlorwasserstoffsäure erhitztuman unter Lichtausschluß 24 Stunden unter Argonatmosphäre auf 100 °C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert. Anschließend wird die Chloroformphase über Natriumsulfat getrocknet und dann bei verringertem Druck abdestilliert. Den erhaltenen Rückstand nimmt man in eine Äther-Hexan-Mischung auf, das gewünschte Produkt kristallisiert dann langsam aus. Es wird abgesaugt und bei 100 0C bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält so 12 g beigefarbenes Pulver, das man in 75 cm Aceton löst und die Lösung filtriert. Zum Filtrat gibt man dann 300 cm Benzol. Die Disäure kristallisiert aus und man entfernt so die Spuren des Diesters. Dann rührtman in einer minimalen Menge 2N Chlorwasserstoffsäure, saugt ab und trocknet ' · bei verringertem Druck 24 Stunden lang über .wasserfreiem Phosphorsäureanhydrid. Der erhaltene beigefarbene Feststoff enthält 0,75 Mol Wasser.
Analyse C18H12O7
berechnet: gefunden:
C 11 H 85 O 05
61, 93 3, 26 35, 95
60, 4, 34,
"3H1585
M/22 224 - 27 -
Beispiel 6
9,IO-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß monomethylmaleat (Nr. 23)
Eine Lösung von 15 g 9,1O-Dihydro-1,S/g anthracen^, 1 0-endo-a, ß-dimethylmaleat in 900 cm 2n Chlorwasserstoff säure und 900 cm Dioxan wird unter Lichtausschluß 5 Stunden auf 100 C erhitzt. In diesem Stadium stellt man mittels Dünnschichtchromatographie fest, daß wenig des ursprünglich eingesetzten Diesters verblieben ist und daß sich die Disäure (Verb. Nr. 22) noch nicht gebildet hat.
Man engt die Reaktionsmischung bei verringertem Druck ein, wäscht den erhaltenenFeststoff mit Wasser und trocknet. Die 13g Produkt werden einmal aus einer Aceton-Toluol-Mischung und ein zweites Mal aus einer Aceton-Methylenchlorid-Lösung umkristallisiert.
Man erhält so 4,5 g eines weißen Pulvers, das bei 315 bis 320 0C schmilzt. Das Massenspektrum entspricht der gewünschten Struktur (C19H14O7, Molekularpeak bei m/e 354), ebenso wie das NMR-Spektrum.
Beispiel 7
9,1O-Dihydro-1,8,9~trihydroxy-anthracen-9,1 0-endo-a,ß-diäthylmaleat (Verbindung Nr. 24).
Zu einer Lösung unter Argonatmosphäre, die unter Ausschluß von Licht und Luftfeuchtigkeit gerührt wird, bestehend aus 3,39 g Anthralin (1,5 ' 1 θ" Mol) in 30 cm3 wasserfreiem
THP gibt man nacheinander 1 cm einer 0,5 %-igen Lösung
3 von Lithiummethylat in Methanol und dann 4 cm Acetylen-
dicarbonsäure-äthylester.
M/22 224 - 28 -
Man erhitzt die Reaktionsmischung dann anschließend 3 Stunden lang auf eine Tempe:
verringertem Druck ein.
den lang auf eine Temperatur von 60 C und engt dann bei
Man erhält ein dunkelrotes öl, das man dann in 20 cm wasserfreiem Benzol aufnimmt. Durch Abkühlen erhält man einen gelben Feststoff. Dieser wird abgesaugt und anschließend ein zweites Mal aus Benzol kristallisiert.
Die so nach Abfiltrieren erhaltenen weißen Kristalle, die man bei 100 0C trocknet, haben einen Fp von 196 °C.
Analyse C22H20°7
C HO
berechnet: 66,66 5,08 28,25 %
gefunden: 66,65 5,11 28,27 %
Beispiel
9,1O-Dihydro-1,8,g-trihydroxyranthracen-S,10-endo-a,ß-diisopropyl-maleat (Verb. Nr. 26)
Zu einer Lösung von 11,3 g Anthralin in 150 cm wasserfreiem THF, die man, unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht rührt und unter Inertgasatmosphäre hält, gibt man 15 g Isopropyl-acetylendicarboxylat, dann 4 cm einer 0,5 %-igen Lithiummethylatlösung in Methanol. Man erhitzt die Lösung zum Siedepunkt des THF 2 Stunden lang und engt dann bei verringertem Druck ein. Den dunkelroten Rückstand löst man in einer Mindestmenge Toluol. Die Toluolphase gibt man dann auf eine Silicagel-Chromatographiesäule.
3H1585
M/22 224 - 29 -
Das erwartete Produkt wird mit Chloroform eluiert und nach Einengen der Elutionsphasen aus einer Mischung von Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. Man erhält nach Absaugen und Trocknen 10g weiße Kristalle mit einem Fp. von 203 0C.
Analyse C34H24O7 C 91 H 70 O 39
67, 15 5, 90 26, 47
berechnet: 68, 5, 26,
gefunden:
Beispiel 9
9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo--a,ß-dibutyl-maleat (Verb. Nr. 27)
Zu einer unter Argonatmosphäre unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht gerührten Lösung von 3,40 g Anthralin in 40 cm wasserfreiem THF gibt man nacheinander 1 cm einer methanolischen Lösung von Lithiummethylat (o,5 %), anschließend 5 g frisch destillierten Acetylendicarbonsäurebutylester. Dann bringt man die Reaktionsmischung 2 Stunden lang zum Sieden.und engt anschließend bei verringertem Druck ein. Das erhaltene Rückstandsöl verdünnt man mit 30 cm Benzol und gibt die Lösung dann direkt auf eine Silicagelsäule. Das gewünschte Produkt wird mit Chloroform eluiert. Nach dem Einengen der Chloroformphasen wird der Feststoff einmal aus Cyclohexan und dann aus einer Mischung Hexan/Benzol kristallisiert. Die so isolierten weißen Kristalle schmelzen bei 148 0C.
Analyse C26H28°7
berechnet: gefunden:
C ,01 H 24 O 75
69 ,86 6, 26 24, 85
68 6, 24,
M/22 224 - 30 -
Beispiel 10
9,10-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-α,ß-dipentyl-maleat (Ver. Nr. 29)
Eine Lösung von 5 g 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-methyl-,pentyl-maleat (Verb. Nr. 35) in 50 cm Pentanol erhitzt man in Gegenwart von einigen Tropfen Schwefelsäure 40 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen fällt das gewünschte Produkt durch Zusatz von Hexan aus. Man erhält 3 g eines beigefarbenen Pulvers, das man durch Chromatographie an Silicagel reinigt und anschließend aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert.
Die erhaltenen beigefarbenen Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 144 C.
Analyse COQH_„0_
C 98 H 71 O 31
berechnet: 69, 06 6, 72 23, 19
gefunden: 70, 6, 23,
Beispiel 11
9,10-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dicyclohexyl-maleat (Verb. Nr. 33)
Zu einer Suspension, die man rührt, von 11,3 g Anthralin in 150 cm wasserfreiem THF, unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht und unter Inertgasatmosphäre gehalten, gibt man 20,38 g Cyclohexyl-acetylendicarboxylat und dann 3,5 cm 0,5 %-iges Lithiummethylat in Methanol. Man erhitzt die Reaktionsmischung 1 Stunde zum Siedepunkt des THF.
3U1585
M/22 224 - 31 -
Nach Einengen bei verringertem Druck löst man das erhaltene Produkt in der Mindestmenge Toluol und gibt die Toluolphase auf eine Silicagel-Chromatographiesäule. Das gewünschte Produkt wird mit einer Toluol-VÄthylacetat-Mischung (4/1) eluiert und dann aus einer Toluol/Hexan-Mischung kristallisiert. Anschließend wäscht man es mit Methylenchlorid. Man erhält so nach Trocknen 16g weiße Kristalle mit einem Fp 230 0C.
Analyse C3qH3207
C H
berechnet: 71,41 6,39 %
gefunden: 71,63 6,48 %
Beispiel 12
9,10-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-α,ß-dibenzyl-maleat (Verbindung Nr. 34)
Zu einer Suspension von 11,3 g Anthralin in
150 cm wasserfreiem THF, geschützt gegen Luftfeuchtigkeit und Licht, unter einem Inertgasstrom, gibt man 16g Benzy L-acetyleridicarboxylat und 3,5 cm einer 0,5 %-igen Lösung von Lithiummethylat in Methanol. Man rührt die Reaktionsmischung 18 Stunden bei Umgebungstemperatur. Nach Einengen bei verringertem Druck wird das erhaltene, stark gefärbte öl in 150 cm Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wäscht man mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser und trocknet schließlich .über Magnesiumsulfat. Durch Zugabe von 400 cm Hexan erhält man 19g eines Feststoffs, den man reinigt, indem man ihn über ein Silicagelfilter gibt. Man erhält so 15,2 g weiße Kristalle mit einem Fp. 192 °C.
Analyse C32H34O7
berechnet: 73,84 4,65 21,51 %
gefunden: 73,75 4,73 21,71 %
M/22 224 - 32 -
Beispiel 13
9,1O-Dihydro-1,8,g-trihydroxy-anthracen-g,10- endo-α,β-methyl-, pentyl-maleat (Verb. Nr. 35)
Eine Lösung von 15 g 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxyanthracen-9,1 0-endo-a,ß-dimethyl-maleat in·' 100 cm Pentanol wird 24 Stunden auf eine Temperatur von 130 °C in Gegenwart von einigen Tropfen Schwefelsäure erhitzt.
Anschließend engt man die Lösung bei verringertem Druck ein. Der so erhaltene Rückstand wird in Toluol gelöst, die Toluolphase wäscht man dann mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Einengen gibt man sie auf eine Silicagelsäule. Das gewünschte Produkt wird mit Chloroform eluiert, und nach Einengen der eluierten Phasen erhält man 12,5 g eines beigefarbenen Feststoffs den man aus Toluol umkristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und bei verringertem Druck getrocknet. Sie haben einen Fp. von 136 C.
Analyse C34H24O7
C H O
berechnet: 67,91. 5,70 26,39 %
gefunden: 67,72 5,61 26,38 %
Beispiel 14
9,1O-DLhydro-1,8,9-trihydroxy-anthraeen-9,TO-endo-a,ß-methyl-, hexyl-maleat (Verb. Nr. 36)
Eine Lösung von 12,6 g 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxyanthracen-9,10-endo-a,ß-dimethylmaleat in 100 cm Hexanol erhitzt man 72 Stunden lang in Gegenwart einiger Tropfen Schwefelsäure auf 130 C. Anschließend engt man die Lösung bei verringertem Druck ein und nimmt sie dann
314 T58S
M/22 224 - 33 -
erneut in Toluol auf. Dann wäscht man die Toluolphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und trägt schließlich auf eine Silicagel-Chromatographiesäule auf. Das gewünschte Produkt wird mit Chloroform eluiert.
Nach Einengen der eluierten Phasen erhält man 6 g eines beigefarbenen Pulvers das man zweimal aus einer Mischung von Benzol/Hexan (1/2) umkristallisiert. Die so erhaltenen weißen Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 118 0C.
Analyse C25H26O7
C 48 H 98 O 54
berechnet: 68, 58 5, 94 25, 57
gefunden: 68, 5, 25,

Claims (9)

  1. ο 14 I oo ο
    M/22 224
    Patentansprüche
    1,8-Dihydroxy-9-anthron-Addukte der allgemeinen Formel:
    2 OH
    (D
    worm
    und R„ zusammen einen der nachfolgenden divalenten Reste bilden:
    N-R.
    Cu) _^-CO2R4 (iii) ·
    3U1585
    M/22 224 worin
    R-, R. und R1. ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Niedrigalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einen Monohydroxyalkylrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen ist und 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder einen Benzylrest, bedeuten und
    R1- und R'C-/ die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Niedrigalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ausgenommen R5 = R' = CH3, einen Monohydroxyalkylrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen ist und 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder einen Benzylrest, bedeuten.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cycloalkyl-, Phenyl-, und Benzylreste durch mindestens einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Methoxyrest, einen Trifluormethylrest oder einen Halogenrest mono- oder polysubstituiert sind.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Salz vorliegen, wenn R. und/oder R'. oder R1. und/oder R1,. für ein Wasser stoff atom stehen.
    M/22 224 - 4--
  4. 4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, nämlich:
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-succ inimid,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-N-methyl-succinimid,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-N-äthyl-succinimid,
    9,1O-Dihydro-1,8,g-trihydroxy-anthracen-g,10-endo-a,ß-N-propyl-succinimid,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-N-isopropylsuccinimid,
    9,1O-Dihydro-1,8,9—trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-N-butyl-succinimid,
    9,10-Dihydroy-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a-ß-N-isobutyl-succinimid,
    9,1 O-Dihydro-1 ,8 ,9-trihydroxy-anfch!iracen-9 ,1 0-endo-a,ß-N-hexyl-succinimid,
    9,1O-Dihydro-1,8,9—trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a-ß-N-(2-hydroxyäthyl)-succinimid,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-N-(1,2-dihydroxypropyl)-succinimid,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-N-(2-hydroxy-2-äthyloxyäthyl)-succinimid,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-N-phenyl-succinimid,
    9,10-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-ondo-a-ß-borniU c! i nru
    M/22 224 -~-3- -
    Λ -
    9 ,1 O-Dihydro-1 ,8, 9-trihydroxy-anthracen-9 ,1 O-endo-α,ß-dimethylsuccinat,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-diäthylsuccinat,
    9,1O-Dihydro-1,8,9—trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dipropyl-succinat,
    9,1O-Dihydro-1,8,g-trihydroxy-anthracen-g,10-endo-a,ß-diisopropyl-succinat,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-α,ß-dibutyl-succinat,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a-ß-diisobutyl-succinat,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dipentyl-succinat,
    9,1O-Dihydro-1,8,g-trihydroxy-anthracen-g,10-endo-a ,.S-dicyclohexyl-succinat,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-maleinsäure,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-monomethyl-maleat/
    9,1O-Dihydro-1,8,g-trihydroxy-anthracen-g,10-endo-et, ß-diäthylmaleat,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dipropylmaleat,
    ■9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-diisopropyl-maleat,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-end-α,ß-dibutyl-maleat,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-α,ß-diisobutyl-maleat,
    3U158 5 ■
    M/22 224 -_6- -
    -5-
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,1O-endo-α,ß-dipenty1-maleat,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dihexylmaleat,
    9,1O-Dihydro-1,8,9—trihydroxy-anthracen-9,10-endo-α,ß-dicyclobutyl-maleat,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-α,ß-dicyclopenty1-maleat,
    9,1O-Dihydro-1,8,g-trihydroxy-anthracen-g ·,10-endo-a,ß-dicyclohexyl-maleat,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-dibenzy1-maleat,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-α,β-methyl-, pentyl-maleate,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-methyl-fhexyl-maleate ,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,ß-methyl-, octyl-maleate,
    9,1O-Dihydro-1,8,g-trihydroxy-anthracen-g,10-endo-a,ß-äthyl-,butyl-maleate,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen~9,10-endo-a, ß-äthyl-,pentyl-maleate,
    9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a, ß-äthyl-, hexyl-maleate.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,8-Dxhydroxy-9-anthron mit einer ungesättigten, dienophilen, äthylenischen oder acetylenischen Ver-
    3U1585
    M/22 224
    bindung umsetzt, wobei diese Umsetzung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, erfolgt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die äthylenische Verbindung Maleimid oder ein N-substituiertes Maleimid ist.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die acetylenische Verbindung ein Acetylendicarboxylat ist.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7,
    dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran oder Acetonitril ist.
  9. 9. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Psoriasis und Warzen, und "in der Kosmetik.
DE19813141585 1980-10-21 1981-10-20 1,8-dihydroxy-9-anthron-addukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der human- und veterinaermedizin sowie in der kosmetik Withdrawn DE3141585A1 (de)

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