NL8104750A

NL8104750A - Addukten van 1,8-dihydroxy-9-antron en geneesmiddelen voor mens en dier alsmede cosmetica, die deze bevatten.

Info

Publication number: NL8104750A
Application number: NL8104750A
Authority: NL
Original assignee: Cird
Priority date: 1980-10-21
Filing date: 1981-10-20
Publication date: 1982-05-17
Also published as: IT8124590A0; IT1139262B; GB2086387B; SE8106190L; DK463081A; CH652712A5; DK161067C; JPS57140742A; GB2086387A; BE890791A; DK161067B; FR2492373B1; DE3141585A1; US4866095A; CA1219257A; FR2492373A1; SE441355B

Description

* >

Addukten van 1,8-dihydroxy-9-antron en geneesmiddelen voor mens en dier alsmede cosmetica, die deze bevatten.__

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe chemische verbindingen, addukten van l,8-dihydroxy-9-antron, een werkwijze ter bereiding daarvan alsmede de toepassing ervan in de geneeskunde van mens of dier, in het bijzonder bij de behandeling van psoriasis en wratten en in de cos-5 metica in de vorm van preparaten, die deze bevatten.

De addukten volgens de uitvinding kunnen worden voorgesteld door de algemene formule 1, waarin

Rj en R2 tezamen één van de tweewaardige resten met de formules 2, 3 en 4 vormen, 10 waarbij R3, R4 en R'^ een waterstofatoom, een lineaire of vertakte alkylgroep met 1 tot 8 koolstofatomen, een eventueel door één of meer zuurstofatomen onderbroken hydroxyalkylgroep met 2 tot 8 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 4 tot 6 koolstofatomen, een fenylgroep of een benzylgroep aangeven 15 en R5 en R'^ gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom, een lineaire of vertakte alkylgroep met 1 tot 8 koolstofatomen met uitzondering van R5 * R’3 = CH3, een eventueel door ëën of meer zuurstofatomen onderbroken hydroxyalkylgroep met 2 tot 8 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 4 tot 6 koolstofatomen, een fenylgroep of . 20 een benzylgroep aangeven.

Volgens een variant van de uitvinding kunnen de cycloalkyl-, fe-nyl- en benzylgroepen gesubstitueerd zijn door ten minste ëën alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, raethoxygroep, trifluormethylgroep of een halogeenatoom (Cl, Br, J of F).

25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens in de vorm van zouten voorkomen, indien de resten R4 en/of R'^ of R3 en/of Rr5 een waterstofatoom voorstellen.

Van de verbindingen met de formule 1, waarin de resten Rj en R2 tezamen een rest met de formule 2 vormen, kunnen in het bijzonder 30 de onderstaand in tabel A opgesomde verbindingen worden genoemd.

8104750 t 3* \ 2 s <n Ϋ

B if| S3 I

o tö O <N

Ö I (S N N O' ON S3 CVl/^> O S3 03 33 PS cl O 03 I n PI >i H M O m3

co' o o o o 03 03 1,-,° JP

ai | i | | vo υ K e ^ 03

·1 0OCOUCM OOI CO

l m i «IK I O o

•rl Ti C O <N I I

| III W «M

O

I CM

w o v/ <ü •Ö <u •H -8

0) <D 0 Ή I

•τί«Ό·Η<1>0ω^ <u 0·Η0·Η·Η(3·Η>·> , I 1d ·Η0·ΗΟΘ·Η0^3 I ►> Ö

CtICÜtIÜ-HW >> X 1d •HdTiscocg) X o ö 0«HÜOHÖTj^> o U Ti

aiüüüHüraox s-ι 1ö H

^ T3S)OÖ>sUi-IÜO <P >> o P? aHtOrHOtoyw-o .C I, » i ^^η^ρ·-ιοιη^ i, ^ 'r· S 33>,Ρ,6>.ίΐ^ί1 N Y >> A-rl4J^!OOyOXI " 1. Ö Ü<U4JI-I05!3m<IICJ —I P1· ,<u

Os sO I f f iTi ΐΐΥ ï T ï W ίίίΐΐ’??’?? f I t 'l—·4 gaacaeace. «o. ca ca.

ÖÖÖ Ö888ÖÖ Ö Ö Ö -aj I I I I I I I I I I I · O o o o o o o o o o o o

_J η^-β'β'ϋ'ΰ'ζΙ'β’β'β 'O 'O 'S

3 » s g s § s s s g s s s § iöosècdèè g g g ^ w α3<υ<υ<ΐ)α>α><υ<ΐ)α} a) <u <u I φφφφφφφφφ Φ φ φ (jcjejuuvvvu o c o ι-M cece«cö8rt«Jce«! « ™ 5° ai μμμμμμμμμ 5m l-·

eödöcpJööfS ö β S

I I I I I · 1 I I ' ' I

ocooooooo o o o

—I —H —1 r—1 ι—1 i—f —Ί mM —1 ι-l mH i—I

«1·>·»«·»«·>« ·> ·> " oiOiffiS'O'ff'piffiffi σι σ σ ►> >. >> g 8 8 8 g 8 ë g 8 g 8 „, o ^μμμμμμμμ μ -ü 'e'ö ’d'e'ü'O'e'ö "8 ï 2 ï ,3^^^ι3ι33ίι3ϊ3 i^O % 22

•ΗΉΉ’μΙι-Ι'^ΙΉ·^·^ 1H T'Ti'P

μμμμμμμμμ 5-t H5H

JJ4-14J4-1+J-P-U4-14-I +> 1H P

σσσσσσσσσ σ 1β σ u σ ********* Λ1Η Λ 5 Λ

OOOOOOOOOOOOODOOCC CO0OOCDCO

»·.«»·>·»·>«·> ·> ·Η ~ I ·«

1 «—· ·—1 i-HPi-fr-i-H

I I I I I I I I I I Ή I Η ι οοοοοοοοο ο ο ο >> ο μμμμμμίΜμρΦΜΟΜΛΜ 13¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ Ρ ΐ ϊ ΐ ij3X!^3i:^3^3^3r£3 0rl3 I -C I ^3 >,0"0'8',8’«'1β'β'β'β C Ό Η ·0 Κι'Ρ

Illllllll-rllS-ilXI οοοοοοοοο υο & ο 2° —i-ι—ι—ι—ι_ι,_ι_ι —ι Ο^ Ο’-^Λ·-1 ·ι·ι·ι·ι·ι·>·.·ι·>ρ «μ - μ 1 σσσσσσσσσ «σ (Ασ α)σ ι 8104750 0 · Ö Ο 2

*ρ4 C

π Ο 1—ι U β ^ ^ ^ (U Φ > ω ·*» Λ 3

Van de verbindingen met de formule 1, waarin de resten en R2 tezamen een rest met de formule 3 vormen, kunnen in het bijzonder de onderstaand in tabel B opgesomde verbindingen worden genoemd.

8104750 * -·ψ b ► a <r> _ S' ο- ώ co co a T m θ\ ,ο σ\ c <-< a a \a/ m i ^ -rj,

es) co G ° *· J} I

OU I U co a P3 II i *h tn vo 1 u u

I I

+ <r aP ^ JP JP S' S' JT'hT1 -=r e? a u a a a a a a a a -=r - ^ I es) co o u <r o· m vo a a uo \/o cj u φ

a a it \ / I I I I

o o a o

o o u CD

W ' ' a I I I I I fill η ·§ a a a a a a a a 3 g g s s s g g g s na'1 èöCÖti ÖÖCd HP5 g § 0) S 0) 0) 0) <D 0) I 0)5)0)4)1) 0)0)1)4) CCJOÜÜ ^ o) 0) CO Cd CÖ CO JO JO -- Jo at u μ u t-ι u u u u u ^dddc S £ £ a f f f f f V T T ? u 0 o o o o u o c o

I»t I—) I—t i-H Q) i-H i—fJJ

* » « Λ * 4-) * * β) « «CO

σν o\ μ o σ> S-ι σν co . T ü

1 ιο)ΐΜΐα)ΐα) iuicdiuIH

>s >ι^ίοδ>ν·ι-)ίοι-ι >sO)>sa)>s*J>ifo χ xcoxw^coxfo ο oa)ocooo)oa owoïooai pa)

<J Ui—(ODMr-fJ-iO

•5 a>.a.Ha>vaM 'S'riadatoao !>> in a >s>s>s&>va a a w a a a p a o

Ή *rl fl) «Η 4J "Η Μ Ή CO

μ μ(βμα)^ιΛμι·Η I I a I a I a I a laiaiaia

qv ov | <js | cK I σν ι ον ι σν ι σν ι σ>. I

«Μ » S-< * μ · ·» Μ «M «H « .¾ ·ν Η “ Η eopoodcoscogag C03co3oc3eo'3 «3 „o «d «d «s «s «3 « 3 * 3 _ΙΝ_ΙΝ_ΙΝ_ΙΝ·-<Ν r-HN·—(Ni—(Ν>—(Ν

Idlfildldlö 1CIÖIC1C

oSoSoSoSoS oSo0)OQ)pd Μ0)Μ0)ί-ι<1)ί-ι<υ^<ϋ M0)M0)S-)0)!j <l)

awa-wa^a^a·)-) awaaajja'U

^.cofncotncoincgfnco bSbïïbïïbg asacaeadad a p a ρ a ρ a ρ

SuSs-iSj-ctHMiHi-i acoafl-dcoacoaco artawadaw laiaiaiaia 'aiaiaia

O 1 O I O I O I O I O ! o I C I O I

^-ι«α·-τβαιΗοα»Η«θιΗοα .—i ca γη ca. —i ca ·—' ca

OVÖOVOOVÖOVÖOV Ö OvBCvBOnBCT'B

»t3 · ^pco-cftnvon- a σ. o --j ja ή *-i >-t ή «π —( ·—1 m n) M 3 0) 0)

> M

8104750 5

Van de verbindingen met de formule 1, waarin de resten Rj en R£ tezamen een rest met de formule 4 vormen kunnen in het bijzonder de onderstaand in tabel C opgesomde verbindingen worden genoemd.

8104750 ί %> 6 co - S3 S3 σ.

m Ο S3 _ CC

psj ί m p* eo o st . S3 S3 o S3 o -< co cs] co I *<f I *—< »-h u o O U O S3 S3 I i m l co m vo

•rl <rl U O

I III

r-». σ> S3 SC ^ cn in m r> co σ «ei- r-i r* ifsod S! S3 S! S3 O S3 U S3 S3 tr\ « n * ^ co I st i in vp

ni-K OUOCJOUO

WCM W<V 1 1 «5 1 3 1 1

O O II

O ü w

o·' I I I I I 1 I « I

000000000 rX 'Ö'O’Ö'Ö’C’C'C’C'S

a) II ccddCCCCC

ja" SSSS3S<U(ua)<u

cd ex II I I I · 1 < I

Höd dCCCCCCCC

^ W (ηοφφφφφφφ

ί maimojojaiaiDD

yüÜÜÜ ÜÜÜÜ

ψ-< cö ctj Λ eö cd cd td oö «J

ad

ddCCCCCCC

cdcdcdcdcdcdcdcocd 1 I 1 1 1111' 000000000

f—| 1-H «—4 H »—* *-H

A A Λ Λ Λ Μ Λ ·» * Λ ^ σ\ w σ·* σ·\ σ\ ί) ^ σ\ n σ» ^

I I 0) I I 14-11 I β) I I

ο o0)o<uO'UOr-iomoe)O4JO<i) U 5-lr-|^4-l^tnS^>iSJ4J)-lr-l^tOM4-l •d 'OfsOtOTjaJ’dS.'acn'öf^'eaj'ötn

jlï ,d4J,dr-l,n!>>,CH,di-l,C S,C>a.öiH

ίχ 5 J)t3 ^it4 ftr) ft») ►.tIïtIW'H >i

ΰ ü§ri4J4JP4Ja)4J34-lcn4J<ü4JCU

i i p: i <u i λ 5-15 σ σ οσΉστχσ-ιχσιχοιχσιχσιΧ r. ·> g » »ö λ *Ö * ·β ·» Ό ·> Ό * Ό ·> τ)

CO COfoO|0O|OO|OO|CO|0O|COI

«μ a U ·> K «Μ ·> M a M " Jj « Η * Η

IdlCICICISISIÖICIC

ONONONONONONO ΝΟΝΟΝ

Ό d *Ö CO CO CO CO C *0 C T3 C 'Ö R

>1 fcX >> hX >·> M >1 <rj >>*H bil by by X Φ ,£! Φ ,C Φ .C Φ ,C « C ? ·3 .¾ :5 .S θ ü <Ηι·Χ·ΗγΧ·Ηι·Χ·ΗγΧ*γΧΗ·Ητ'-ΙίΧι—Ι·ΗΗ·ΗιΗ 'öcd’dcd'dcd'ded'CCÜ’ded'Ctd’aCO™ 1 f i f i f i f ί f ί f i f i f i f ,_{ f—j Q2. *—t CO. «-H cb. *—ί CC. *-H CÖ. ί—I CQ. «-t CEL CO.

σδσοσ ö σ δ σ δ ο δσ οσ δσ δ ι

C

Ή •C ·

C Q

ιΗ ί ν co < in ίο η» co σ ο ,ο ex ex ex ex ex ex ex ex en

U C O ai > bO

8104750 "L » 7 ^ cn in pd ffi ö —1 m r, i>^ct\ s ιλ \c co o> -< jt1

ïê* - - S> V V V

-<r m -i U I 1 I .f rV u

0 O SB cl VVV

1 | VO S3 lil u o

I I

m m . —. __j pP in io ia it a<> ^ ^ « i i i ff l· l·

„ 'f'f'i’YYYVVVV

ÖC

t—i o > S-4 0) > ° liiiieeóee 3 1 1 1 I 1 1 I- f f f t k ï s s ssssssssss S S 2 S a Ë | 1 § s ggg§§S««||

o c 54 O O O M O O O SuS

rt, g H. 2 H. S Ί Ί 2 H. S Ί J) H« μ -^-¾ ? 2 ? S T δ T ΤϊΐϋΤΐΤ2ΤΠ2

Lm L Lm Lu >S r-i >* φ L Φ >*03 >* Φ >^CQ

O >» O 4J O >, O 4J OJJ O >>0 >> p 'T1 p r^S^i

-¾¾¾ <u -¾ <u-ö S-ö 5 « ^’E^’Ea’Em’S.S

Lj -_| £j r-4 Η ι-ί ΝΉΗΉΗΉΗΉ 1 *rf I, , J, m s. y >, 4J >* .p Φ +J,£3+J*£3+J*£5·^ δϊ* V ^ « ff « «* S °1 ï * ï . s •‘ 7 »‘ ΐ ·" 7 »' 7 » f ’ f · f ï f · ΐ « * τΙυΙτΙτΙτ^τ §τ§υ §τ§ν §

2SS3S3S32SS|S||||gSS

ÏCTSC'Sö'Se'üe’dP'pC'pö’e.S'EG

^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾^¾ lflfè>fè:f±fèfè f ± f ± f i f

HaH«artttHetHcaHcaHart«aH(£H a,

O'ÖC'ÖO'ÖC'Ö^ÖCTVÖCTI ö σι ÖO'OON O

c

•H

Ό ·

IS ncoMcncncnfnenfA'T

u es <u <υ > bo 8104750 8

De verbindingen volgens de uitvinding worden verkregen door 1,8-dihydroxy-9-antron (of antraline) te laten reageren met een onverzadigde verbinding (filodieen) welke verbinding alkenisch of alkynisch onverzadigd kan zijn, welke reactie uitgevoerd wordt in een geschikt or-5 ganisch oplosmiddel en meer in het bijzonder tetrahydrofuran (T.H.F.) of acetonitrile eventueel bij aanwezigheid van een katalysator.

De reactie wordt uitgevoerd hetzij bij kamertemperatuur hetzij bij de temperatuur, waarbij het toegepaste oplosmiddel kookt en bij voorkeur onder een argon-atmosfeer en onder uitsluiting van vocht uit de 10 lucht en afscherming van licht.

Het verloop van de reactie wordt gevolgd door dunne-laag-chromato-grafie aan kiezelgel.

Na afloop van de reactie en wanneer het beoogde produkt uit het reactiemengsel is uitgekristalliseerd, wordt dit afgescheiden, gewas-15 sen, gedroogd en daarna geanalyseerd.

Wanneer het produkt niet in kristallijne vorm wordt verkregen wordt het reactie-oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en wordt het verkregen residu vervolgens gefractioneerd door het te chro-matograferen aan een kiezelgelkolom.

20 De bereiding van verbindingen met de formule 1, waarin de rest

Rj en R£ tezamen een rest met de formule 2 vormen, dat wil zeggen de verbindingen met de formule 7, kan worden toegelicht aan de hand van het reactieschema van fig. 1.· Bij deze bereiding laat men een equimo-laire hoeveelheid of een geringe overmaat van een onverzadigde filo-25 dieenverbinding, dat wil zeggen hetzij maleïnimide met de formule 6, waarin R3 waterstof voorstelt, hetzij een aan het stikstofatoom gesubstitueerd maleïnimide met de formule 6, waarin R3 J* H voorstelt reageren met antraline met de formule 5 in een organisch oplosmiddel, bij voorkeur in acetonitrile.

30 Zoals bovenstaand is opgemerkt met betrekking tot de algemene reactie-omstandigheden wordt de reactie tussen antraline en het al dan niet aan het stikstofatoom gesubstitueerd maleïnimide uitgevoerd hetzij bij kamertemperatuur hetzij bij de temperatuur, waarbij het acetonitrile kookt.

35 Wanneer de reactie uitgevoerd wordt bij het kookpunt van het op losmiddel, ligt de reactietijd in het algemeen tussen 5 en 20 uren.

Wanneer de reactie bij kamertemperatuur wordt uitgevoerd, kan de reactietijd in de orde van 24 uren tot een week bedragen.

De bereiding van verbindingen met de formule 1, waarin Rj en 40 R2 tezamen een rest met de formule 4 vormen, dat wil zeggen de ver- 8104750 * 9 bindingen met de formule 9, kan worden voorgesteld door het reactie-schema van fig. 2, waarin = R'^ = H of = Rj en R’^ * R’^ voorstellen.

De reactie bestaat daarin, dat men antraline met de formule 5 met 5 een butyn-dizuurdiester met de formule 8 in T.H.F. als organische oplosmiddel laat reageren bij aanwezigheid van een basische katalysator, zoals bijvoorbeeld lithiummethanolaat.

(De butyn-dizuurdiesters met de formule 8 worden bereid volgens de methode beschreven door G.J. JEFFREY en A.I. VOGEL, J. Chem. Soc. 1948 10 blz. 674).

De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij kamertemperatuur in verloop van een periode, die tussen 15 uren en een week kan liggen.

Deze reactie wordt zeer in het bijzonder toegepast voor de bereiding van verbindingen met de formule 9, waarin R^ - R’5· 15 Wanneer men verbindingen met de formule 9 wenst te verkrijgen waarin R5 ^ R'^, worden deze bij voorkeur verkregen door hereste-ringsreactie uitgaande van verbindingen met de formule 9, waarin R5 = R*5 bij aanwezigheid van de substituerende alcohol als oplosmiddel en een zuur als katalysator.

20 Door milde hydrolyse van verbindingen met de formule 9 is het mo gelijk verbindingen te verkrijgen, waarin hetzij R^ hetzij R'^ een waterstofatoom voorstelt.

Het dizuur met de formule 10 wordt verkregen uitgaande van verbindingen met de formule 9 en deze in een dioxanoplossing te behandelen 25 met chloorwaterstofzuur.

Na afloop van de reactie wordt het reactiemengsel dan met chloroform geëxtraheerd. Na het drogen en afdampen van het chloroform wordt het residu vervolgens in een geschikt oplosmiddel opgenomen en wordt het produkt in de vorm van kristallen verkregen.

30 De verbindingen met de formule 1, waarin de resten Rj en R2 tezamen een rest met de formule 3 vormen, dat wil zeggen de verbindingen met de formule 11, worden verkregen door katalytische hydrogenering (palladium-op-kool) van verbindingen met de formule 9 opgelost in een alcohol, zoals ethanol.

35 Deze verbindingen kunnen eveneens verkregen worden uitgaande van verbindingen met de formule 10 hetzij direkt door hydrogenering, indien R4 “ R*4 ” H hetzij door hydrogenering gevolgd door verestering van de verkregen verbinding, indien R4 en R' 4 niet een waterstofatoom voorstellen.

40 De structuur van de verbindingen volgens de uitvinding kon worden 8104750 * «h.

10 bevestigd door het NMR (magnetische kernspinresonantie) spectrografie.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op de toepassing van de verbindingen langs systemische weg en in het bijzonder langs percutane weg in de geneeskunde van mens en dier, in het bijzon-5 der voor de behandeling van psoriasis en/of wratten alsmede in cosmetica.

De huid-psoriasis komt in hoofdzaak tot uiting door het optreden van droge witachtige of parelmoerachtige schilfers.

Psoriasis treedt preferent op aan de knie of elleboog, aan het 10 heiligbeen, de voetzolen, de palm van de hand, de borst, het gezicht en eveneens op de hoofdhuid.

Aan de hand van uitgevoerde proeven kon worden aangetoond, dat deze verbindingen een goede werkzaamheid vertonen, wanneer zij in verschillende farmaceutische dragers waren opgenomen.

15 Onderstaand worden ter toelichting en zonder enige beperking in te houden verscheidene voorbeelden van de bereiding van verbindingen volgens de uitvinding gegeven.

Voorbeeld I

9.10- dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-q,g-suceinimide 20 (verbinding no. 1)

Een mengsel van 1,12 g (5.10“^ mol) antraline, 0,48 g (5.10“^ mol) malelnimide in 40 cm^ acetonitrile, dat onder een inerte atmosfeer is gebracht en tegen vocht uit de lucht en licht wordt beschermd, irordt gedurende 15 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het 25 verwachte produkt kristalliseert tijdens de vorming daarvan geleidelijk uit. Na afloop van de reactie wordt de lichtgele vaste stof afgescheiden en vervolgens gedroogd. Men verkrijgt 1,3 g produkt, dat vanaf 220°C begint te ontleden.

Analyse C^gH^NO^:

30 ber.: C = 66,87 Z, H = 4,05 %, N = 4,33 Z, 0 - 24,74 Z gev.: 66,76 Z 4,08 Z 4,49 Z 24,90 Z

Voorbeeld II

9.10- dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,8-N-ethylsuccinimide (verbinding no. 3) 35 Een mengsel van 2,26 g (10-^ mol) antraline en êën equivalent N-ethylmaleïnimide in 50 cm^ watervrij acetonitrile wordt bij kamertemperatuur, onder een stikstofatmosfeer en onder afscherming van licht en uitsluiting van vocht uit de lucht gedurende een week geroerd. Het gevormde produkt kristalliseert tijdens de vorming daarvan geleidelijk 40 uit. Het wordt afgescheiden en onder verminderde druk bij 115°C ge- 8104750 11 droogd. Men verkrijgt op deze wijze 3,2 g van een wit poeder, dat bij ongeveer 220°C ontleedt.

Analyse: ^20¾ 7*^5: ber.s C = 68,37 %, H - 4,88 Z, N - 3,99 Z, 0 - 22,77 Z 5 gev.: 68,22 % 4,91 Z 3,94 X 22,85 %

Voorbeeld III

9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraeeen-endo-g,g-N-fenylsuccinimide (Verbinding no. 12)

Een mengsel van 2,26 g antraline en 1,73 g (één equivalent) N-fe-10 nylmaleïnimide in 100 cm^ watervrij acetonitrile wordt gedurende 24 uren bij kamertemperatuur onder een argonatmosfeer en onder afscherming van licht geroerd. Het reactieprodukt kristalliseert in het reactie-mengsel uit. Het wordt afgescheiden en vervolgens onder verminderde druk bij 100°C gedroogd. De op deze wijze verkregen witte vaste stof (3 15 g) ontleedt bij 220eC.

Analyse: C24H2JNO5

her.: G = 72,17 Z, H « 4,29 Z, N - 3,51 Z, 0 - 20,03 % gev.: 72,07 Z 4,18 Z 3,44 Z 19,97 Z

Voorbeeld IV

20 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-α,g-barns teenzuur- dimethylester (verbinding no. 14) a) Bij een oplossing van 3 g 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-α, g-malelnezuur-dimethylester in 60 cm^ watervrij ethanol, die in een autoclaaf is gebracht, voegt men 300 mg op kool afgezet 25 palladium nadat het zorgvuldig met ethanol is gewassen. In het op deze wijze verkregen mengsel leidt men een stikstofstroom. Daarna wordt waterstof ingeleid en gedurende ongeveer 7 uren onder een druk van 90 bar gehouden.

Vervolgens leidt men opnieuw een stikstofstroom in de oplossing, 30 waarna het reactiemengsel wordt gefiltreerd. Het filtraat wordt onder verminderde druk bij 40°C geconcentreerd. Men verkrijgt op deze wijze na het drogen 3 g geel produkt, dat twee verontreinigingen bevat.

Dit produkt wordt in 60 cm^ chloroform opgelost, waarna de oplossing snel wordt gefiltreerd. Enkele minuten later kristalliseert het p-35 rodukt uit, wordt het afgescheiden en vervolgens bij kamertemperatuur gedroogd.

Teneinde het aan dit produkt gebonden chloroform te verwijderen lost men het opnieuw in de minimale hoeveelheid aceton (15 cm^) op, waarna men de verkregen oplossing filtreert. Bij het filtraat voegt men 40 driemaal het volume aan gedestilleerd water. De beoogde diester kris- 8104750 12 talliseert in de vorm van witte naalden uit» De ester wordt afgescheiden, met water gewassen en vervolgens onder verminderde druk boven fos-forpentoxide gedroogd (gewichtsopbrengst: 1,5 g). Smeltpunt 126°C.

Analyse: C2oHi8^7 · ^2^: 5 ber.: C= 61,85 %, H* 5,19 %, 0 = 32,95 % gev.: 62,12 % 5,18 % 32,78 % b) Dit produkt kan eveneens op de volgende wijze worden bereid:

Een suspensie van 1 g 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,19-antra-ceen-endo-a,0-malelnezuur-dimethylester in 15 cm^ azijnzuur, 8 g vers 10 bereid zinkamalgam en 2 cm^ water wordt bij kamertemperatuur geroerd. Herbij voegt men druppelsgewijs is verloop van êên uur 8 crn^ geconcentreerd zoutzuur. Het Op deze wijze verkregen mengsel wordt gedurende 20 uren bij kamertemperatuur geroerd.

Het amalgam wordt dan door filtratie verwijderd, waarna het fil-15 traat onder verminderde druk bij een temperatuur beneden 50°C wordt geconcentreerd. De verkregen vaste stof wordt volgens de bovenbeschreven methode gezuiverd.

Voorbeeld V

9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,1Q-antraceen-endo-q,g-maleïne zuur 20 (Verbinding no. 22) a) Bij een oplossing van 50 g antraline in 600 cm^ watervrij T.H.F., die onder een inerte atmosfeer wordt gehouden onder afscherming van licht en uitsluiting van vocht uit de atmosfeer, voegt men 15 cm^ van een 1-procents lithiummethanolaatoplossing in methanol en vervolgens 44 25 cm^ butyn-dizuur-dimethylester. Het op deze wijze verkregen mengsel wordt gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens tot een tiende van het volume geconcentreerd. Men voegt dan 300 cm^ watervrij benzeen toe.

Eên uur later wordt de vaste stof afgescheiden, met een mengsel 30 van benzeen en hexaan gewassen en vervolgens gedroogd. De 49 g 9,lÖ-di~ hydro-1,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-e, β-maleïnezuurdimethylester worden uit tolueen herkristalliseerd. Men verkrijgt een beige poeder, dat bij een temperatuur in de buurt van 200°C ontleedt.

Analyse: ^20¾ 6^7 35 ber.: C = 65,22 %, H= 4,38 %, 0 = 30,41 % gev.: 65,11% 4,37% 30,32%

b) Een oplossing van 15 g van de op deze wijze verkregen diëster in een mengsel van 200 cm^ dioxan en 300 cm^ 5 N zoutzuur wordt onder afscherming van licht gedurende 24 uren onder een argonatmosfeer op 100°C

40 verhit. Het reactiemengsel wordt dan met chloroform geëxtraheerd. De 8104750 13 chloroformfase wordt op natriumsulfaat gedroogd en vervolgens onder verminderde druk gerectificeerd. Het verkregen residu wordt in een mengsel van ether en hexaan opgenomen, waaruit het beoogde produkt langzaam uitkristalliseert. Het wordt afgescheiden en onder verminderde 5 druk bij 110°C gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 12 g beige poeder, dat men in 75 ctP aceton oplost, waarna men de oplossing affiltreert. Bij het filtraat voegt men dan 300 cip benzeen. Het dizuur kristalliseert uit, waardoor het op deze wijze van sporenhoeveelheden van de diëster wordt bevrijd. Het wordt vervolgens in de minimale hoeveelheid 10 2 N zoutzuur geroerd, afgescheiden en vervolgens gedurende 24 uren on der verminderde druk en boven fosforpentoxide bij 110°C gedroogd. De verkregen beige vaste stof bevat 0,75 mol water.

Analyse: Cjsh12®7 (3/4 H2O): ber.5 C= 61,11 X, H - 3,85 Z, 0 = 35,05 Z 15 gev.: 60,93 Z 4,26 Z 34,95 Z

Voorbeeld VI

9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy~9,10-antraceen-endo-q,B-maleinezuur-raono-methylester (Verbinding no. 23)

Een oplossing van 15 g 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antra-20 ceen-endo-a,fJ-maleïnezuur-dimethylester in 900 cip 2 N zoutzuur en 900 i cup dioxan wordt onder afscherming van licht gedurende 5 uren op 100°C verhit. Op dit moment wordt door dunne-laag-chromatografie vastgesteld, dat nog weinig van het diëster-uitgangsmateriaal over is en dat het dizuur (verbinding no. 22) nog niet is gevormd.

25 Het reactiemengsel wordt onder verminderde druk geconcentreerd, waarna de vaste stof met water wordt gewassen en gedroogd. De 13 g verkregen produkt worden eenmaal uit een mengsel van aceton en tolueen en voor een tweede maal uit een mengsel van aceton en dichloormethaan her-kristalliseerd.

30 Men verkrijgt op deze wijze 4,5 g wit poeder, dat bij 315-320°C

smelt (plotseling smelten). Het massa-spectrum komt overeen met de verwachte structuur (CjgHj^Oj moleculaire piek bij m/e : 354) alsmede eveneens met het NMR-spectrum.

Voorbeeld VII

35 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-q,6-maleInezuur- diethylester (Verbinding no. 24)

Bij een suspensie van 3,39 g (1,5. 10~*2 mol) antraline in 30 cip watervrij T.H.F., die onder een argonatmosfeer wordt gehouden en onder afscherming van licht en afsluiting van vocht uit de lucht wordt 40 geroerd, voegt men achtereenvolgens 1 cip van een 0,5-procents lithium- 8104750 r η 14 methanolaatoplossing in methanol en vervolgens 4 cm^ butyn-dizuur-di-ethylester.

Het reactiemengsel wordt dan gedurende 3 uren op een temperatuur van 60 °C verwarmd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd.

5 De verkregen donkerrode olie wordt dan in 20 cnr* watervrij benzeen opgenomen, waaruit door afkoeling een gele vaste stof uitkristalliseert. Deze wordt afgescheiden en vervolgens voor een tweede maal uit benzeen gekristalliseerd.

De witte kristallen, die daarbij na filtratie worden verkregen en 10 bij 100°C worden gedroogd, bezitten een smeltpunt van 196®C.

Analyse: C22H20®7: , ber.: C - 66,66 %, H - 5,08 %, 0 - 28,25 % gev.: 66,65 % 5,11 % 28,27 %

Voorbeeld VIII

15 9,10-dihydro-l, 8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-q, β-maleinezuur- diisopropylester (Verbinding no. 26)

Bij een suspensie van 11,3 g antraline in 150 cm^ watervrij T.H.F., die tegen vocht uit de lucht en tegen licht wordt beschermd en onder een inerte atmosfeer wordt gehouden, voegt men onder roeren 15 g 20 butyn-dizuur-diisopropylester en vervolgens een 0,5-procents lithium-methanolaatoplossing in methanol. Het reactiemengsel wordt gedurende 2 uren op het kookpunt van T.H.F. verhit en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd. Het donkerrode residu wordt in de minimale hoeveelheid tolueen opgelost. De tolueenfase wordt op een chromatografi-25 sche kiezelgelkolom aangebracht.

Het beoogde produkt wordt met chloroform geëlueerd en vervolgens na het concentreren van de eluaatfasen uit een mengsel van dichloorme-thaan en hexaan herkristalliseerd. Na het afscheiden en drogen verkrijgt men 10 g witte kristallen, waarvan het smeltpunt 203°C be-30 draagt.

Analyse: C24H24O7 ber.: C = 67,91 %, H = 5,70 %, 0 26,39 % gev.: 68,15 % 5,90 % 26,47 %

Voorbeeld IX

35 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-q,g-maleïnezuur- dibutylester (Verbinding no. 27)

Bij een suspensie van 3,40 g antraline in 40 cm^ watervrij T.H.F., die onder een argonatmosfeer wordt gehouden en onder uitsluiting van vocht uit de lucht en afscherming van licht wordt geroerd, voegt men 40 achtereenvolgens 1 cm^ van een 0,5-procents lithiummethanolaatoplossing 8104750 15 in methanol en vervolgens 5 g vers gedestilleerde butyn-dizuur-dibutyl-ester. Het reactiemengsel wordt dan gedurende 2 uren op het kookpunt van T.H.F. verhit. Vervolgens wordt het onder verminderde druk geconcentreerd. De als residu verkregen olie wordt met 30 cm^ benzeen ver-5 dund, waarna de oplossing direkt op een kiezelgelkolom wordt aangebracht. Het beoogde produkt wordt met chloroform geëlueerd. Na het concentreren van de chloroformfasen wordt de vaste stof eenmaal uit cyclo-hexaan en vervolgens uit een mengsel van hexaan en benzeen gekristalliseerd. De op deze wijze geïsoleerde witte kristallen smelten bij 10 148°C.

Analyse: Cjg^gO^: ber.: C * 69,01 Z, H = 6,24 %, 0 = 24,75 Z · .

gev.ï 68,86 Z 6,26 % 24,85 Z

Voorbeeld X

15 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-o,β-maleïnezuur-dipentylester (verbinding no. 29)

Een oplossing van 5 g 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,0-maleïnezuur-methyl-pentylester (verbinding no. 35) in 50 cnr* pentanol wordt gedurende 40 uren gekookt bij aanwezigheid van enkele 20 druppels zwavelzuur. Na afkoeling wordt het beoogde produkt neergeslagen door toevoeging van hexaan. Men verkrijgt 3 g beige poeder, dat men door chroaatograferen aan kiezelgel gevolgd door kristallisatie uit een mengsel van benzeen en hexaan zuivert.

De verkregen beige kristallen bezitten een smeltpunt van 144°C.

25 Elementair analyse: 023^207.

ber.: C - 69,98 Z, H » 6,71 Z, 0 = 23,31 Z gev.: 70,06 Z 6,72 Z 23,19 Z

Voorbeeld XI

9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,g-maleïnezuur-30 dicyclohexylester (Verbinding no. 33)

Bij een suspensie van 11,3 g antraline in 150 cra^ watervrij T.H.F., die tegen vocht uit de lucht en licht wordt beschermd en onder een inerte atsmofeer wordt gehouden, voegt men onder roeren 20,38 g bu-tyn-dizuur-dicyclohexylester en vervolgens 3,5 cm^ 0,5 Z lithiummetha-35 nolaat in methanol. Het reactiemengsel wordt gedurende één uur tot het kookpunt van T.H.F. verhit.

Na het concentreren onder verminderde druk wordt het verkregen produkt in de minimale hoeveelheid tolueen opgelost. De tolueenfase wordt op een chromatografische kiezelgelkolom aangebracht. Het beoogde 40 produkt wordt met een mengsel van tolueen en ethylacetaat (4/1) ge- 8104750 16 ëlueerd, vervolgens uit een mengsel van tolueen en hexaan gekristalliseerd en tenslotte met dichloormethaan gewassen. Na het drogen verkrijgt men op deze wijze 16 g Witte kristallen, waarvan het smeltpunt 230®G bedraagt.

5 Elementair analyse: ^30%2®7: ber.: C = 71,41 %, H - 6,39 % gev.: 71,63 % 6,48 %

Voorbeeld XII

9.10- dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-ct,8-maleInezuur-10 dibenzylester (Verbinding no. 34)

Bij een suspensie van 11,3 g antraline in 150 cm^ watervrij T.H.F., die tegen vocht uit de lucht en licht wordt beschermd en onder een inerte atmosfeer is gebracht, voegt men 16 g butyn-dizuur-dibenzyl-ester en 3,5 cm^ van een 0,5-procents lithiummethanolaat-oplossing in 15 methanol. Het reactiemengsel wordt 18 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na het concentreren onder verminderde druk wordt de verkregen sterk gekleurde olie in 150 cm^ dichloormethaan opgelost. Deze oplossing wordt met 2 N zoutzuur en vervolgens met water gewassen en tenslotte op magnesiumsulfaat gedroogd. Door toevoeging van 400 cm^ hexaan 20 verkrijgt men 19 g vaste stof, die men zuivert door door een kiezelgel-filter te leiden. Men verkrijgt zo 15,2 g witte kristallen, waarvan het smeltpunt 192°G bedraagt.

Analyse: : ber.: C - 73,84 %, H - 4,65 %, 0 * 21,51 % 25 gev.: 73,75 % 4,73 % 21,71 %

Voorbeeld XIII

9.10- dihydro-l, 8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-ct, B-maleïnezuur-methyl-pentylester (Verbinding no. 35)

Een oplossing van 15 g 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antra-30 ceen-endo-α,β-maleïne zuur-dimethyles ter in 100 cm^ pentanol wordt gedurende 24 uren op een temperatuur van 130°G verhit bij aanwezigheid van enkele druppels zwavelzuur.

De oplossing wordt dan onder verminderde geconcentreerd. Het verkregen residu wordt in tolueen opgelost, waarna de tolueenfase met wa-35 ter wordt gewassen en op natriumsulfaat gedroogd. Na het concentreren wordt zij op een kiezelgelkolom aangebracht. Het beoogde produkt wordt met chloroform geëlueerd, waarbij men na het concentreren van de eluaatfasen 12,5 g van een beige vaste stof verkrijgt, die men uit tolueen herkristalliseert. De kristallen worden afgescheiden en onder 40 verminderde druk gedroogd. Het smeltpunt daarvan bedraagt 136®C.

8104750 \ .

17

Analyse: ^24%4^7! ber.: C - 67,91 %, H - 5,70 %, 0 - 26,39 %, gev.: 67,72 Z 5,61 % 26,38 %

Voorbeeld Xiy 5 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-q,g-malelnezuur- methyl-hexylester (Verbinding no. 36)

Een oplossing van 12,6 g 9,10-dihydro-l,8,9-trlhydroxy-9,10-antra-ceen-endo-a,$-maleïnezuur-dimethylester in 100 cm^ hexanol wordt gedurende 72 uren op een temperatuur van 130°C verhit bij aanwezigheid van 10 enkele druppels zwavelzuur. De oplossing wordt vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd en dan in tolueen opgenomen. De tolueenfase wordt dan met water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en tenslotte op een chromatografische kiezelgelkolom aangebracht. Het beoogde pro-dukt wordt met chloroform geëlueerd.

15 Na het concentreren van de eluaatfasen verkrijgt men 6 g beige poeder, dat men tweemaal uit een mengsel van benzeen en hexaan (1/2) kristalliseert. De op deze wijze verkregen witte kristallen bezitten een smeltpunt van 118°C.

Analyse ^25^26^7* 20 ber.: C - 68,48 Z, H - 5,98 %, 0 - 25,54 Z gev.: 68,58 Z 5,94 % 25,57 % 8104750

Claims

1. Addukten van 1,8-dihydroxy-9-antron, gekenmerkt door de algemene formule 1, waarin

2. Addukten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de cydoal-kyl-, fenyl- en benzylgroepen gesubstitueerd zijn door ten minste één 20 alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, methoxygroep, trifluormethyl-groep en/of halogeenatoom.

3. Addukten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij de vorm van zouten bezitten, wanneer R4 en/of R*^ of R5 en/of R’g een waterstofatoom voorstellen.

4. Addukten volgens een der voorafgaande conclusies, met het ken merk, dat zij behoren tot de groep bestaande uit; - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-ci,8-succinimide, - 9,10-dihydro-l, 8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a, β-Ν-methyl-succinimide, 30 - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,β-Ν-ethyl- succinimide, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,0-N-propyl-succinimide, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,0-N-isopropyl-35 succinimide, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,β-Ν-butyl-succinimide, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a, (3-N-isobutyl-succinimide, 40 - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,0-N-hexylsuccin- 8104750 . ' 19 imide, - 9,10-dihydro-l, 8,9-trihydroxy-9,1O-antraceen-endo-α, 0-N-( 2-hydroxy-ethyl)-succinimide, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,0-N-(1,2-dihydro-5 xypropyl)-succinimide, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,0-N-[2-(2-hydro-xyethoxy)-ethyl]-succinimide, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,0-N-fenylsuccin-imide, 10 - 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,0-barns teenzuur, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,g-barnsteenzuur-dimethylester, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,β-barnsteenzuur-diethytester, 15 - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,β-barnsteenzuur- dipropylester, - 9,10-dihydro-l, 8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a, 0-bamsteenzuur-diisopropylester, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,0-barnsteenzuur- 20 dibutylester, - 9,10-dihydro-1,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a, g-bamsteenzuur-diisobutylester, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a, β-bamsteenzuur-dipentylester, 25 - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a, 8-bamsteenzuur- dicyclohexylester, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,g-maleïnezuur, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,β-maleïnezuur-monomethylester, 30 - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,β-maleïnezuur- diethylester, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,β-maleïnezuur-dipropylester, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-e,β-maleïnezuur- 35 diisopropylester, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,β-maleïne zuur-dibutylester, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,g-maleïnezuur-diisobutylester, 40 - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,g-maleïnezuur- 8104750 ί ^ ... 1 20 dipentylester, - 9,10-dihydro-l,8,9~trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,β-maleïnezuur-dihexylester, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,0-maleinezuur-5 dicyclobutylester, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,8-maleïnezuur-dicyclopentylester, - 9,10-dihydro-l,8,9“trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,g-maleïnezuur-dicyclohexylester, 10 - 9,10-dihydro-l,8,9“trihydroxy-9, 10-antraceen-endo-a, {J-maleïnezuur- dibenzylester, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,β-maleïnezuur-methyl-pentylester, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,g-maleïnezuur- 15 methyl-hexylester, - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,β-maleïnezuur-methyl-octylester, - 9,10-dihydro-l, 8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a, β-malexnezuur-ethyl-butylester, 20 - 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a,β-malexnezuur- ethyl-pentylester, - 9,10-dihydro-l, 8,9-trihydroxy-9,10-antraceen-endo-a, β-maleïnezuur-ethyl-hexylester.

5. Werkwijze ter bereiding van addukten volgens een der conclusies 25. tot 4, met het kenmerk, dat men een verbinding zoals gedefinieerd in een der conclusies 1 tot 4 op op zichzelf bekende wijze bereidt.

5 Rj en R2 tezamen één van de tweewaardige resten met de formules 2, 3 en 4 vormen waarbij R3· R4 en R’^ een waterstofatoom» een lineaire of vertakte alkylgroep met 1 tot 8 koolstofatomen, een eventueel door één of meer zuurstofatomen onderbroken hydroxyalkylgroep met 2 tot 8 koolstof-10 atomen, een cycloalkylgroep met 4 tot 6 koolstofatomen, een fenylgroep of een benzylgroep aangeven en R^ en R'^ gelijk of verschillend Zijn en een waterstofatoom, een lineaire of vertakte alkylgroep met 1 tot 8 koolstofatomen met uitzondering van Rj = R'g » CH3, een eventueel door één of meer zuur-15 stof atomen onderbroken hydroxyalkylgroep met 2 tot 8 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 4 tot 6 koolstofatomen, een fénylgroep of een benzylgroep aangeven.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men 1,8-di-hydroxy-9-antron met een alkenisch of alkynisch onverzadigde filodieen-verbinding laat reageren en de reactie uitvoert in een geschikt orga- 30 nisch oplosmiddel eventueel bij aanwezigheid van een katalysator,

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de alkenisch onverzadigde verbinding maleïnimide of een aan het stikstofatoom gesubstitueerd maleïnimide is,

8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de alky- 35 nisch onverzadigde verbinding een butyn-dizuur-diester is.

9. Werkwijze volgens een der conclusies 6 tot 8, met het kenmerk, dat het organische oplosmiddel tetrahydrofuran of acetonitrile is.

10. Farmaceutisch preparaat ten gebruike voor mens of dier in het bijzonder voor de behandeling van psoriasis en wratten, met het ken- 40 merk, dat het een verbinding volgens een of meer der conclusies 1 tot 4 8104750 bevat.

11. Cosmetisch preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding volgens een of meer der conclusies 1 tot 4 bevat. •M--H-4-H·1·+ h-H-f-H-fr 8104750