CA1219257A

CA1219257A - Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique

Info

Publication number: CA1219257A
Application number: CA000388358A
Authority: CA
Inventors: Jean Maignan; Braham Shroot; Gerard Lang
Original assignee: Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1980-10-21
Filing date: 1981-10-20
Publication date: 1987-03-17
Also published as: FR2492373B1; US4866095A; FR2492373A1; JPS57140742A; DK463081A; SE8106190L; GB2086387B; CH652712A5; DK161067B; DE3141585A1; NL8104750A; SE441355B; BE890791A; IT8124590A0; GB2086387A; IT1139262B; DK161067C

Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention concerne des adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 de formule:
(I) dans laquelle:
R1 et R2 pris ensemble forment un des radicaux divalents suivants:
(i) (ii)

Description

s~ -La presente invention a pour objet de nouveaux composes chimiques qui sont des adducts, de dihydroxy-1,8 anthrone-9, leur procede de preparation ainsi que leur uti-lisation en medecine humaine ou veterinaire, en particulier dans le trai-tement du psoriasis et de.s verrues~ et en cosmetique.
Les adducts selon l'invention peuvent etre representes par la formule generale suivanteO

dans laquelle:
Rl et R2 pris ensemble forment un des radicaux divalents suivants:
(i) ~
_~N-R3 ( ii ) C2R4 (iii) C2 5

2 5 R3, R4 et R'~ representant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inferieur, lineaire ou ramifie, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, eventuel-lement interrompu par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, ayant de 2 à ~ atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un radical phenyle ou un radical b2nzyle~
et R5 et R'5 identiques ou differents representant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inferieur, lineaire .
- 1-- v~ ,, 5~
ou ramiie, ayant de l a ~ atomes de carbone à l'exclusion de R5 = R'5 = C}13, un radical monohydroxy alkyle, eventuel-lement interrompu par un ou plusieurs atomets) d'oxygène, ayant de 2 a 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayan-t de 4 à 6 atomes de carbone, un radical phenyle ou un radical benzyle.
Selon une variante de llinvention les radicaux cycloalkyle, phényle et benzyle peuvent être mono ou poly subs-titue(s) par au moins un radical alkyle inferieur ayant de l a 4 atomes de carbone, un radical methoxy, un radical trifluoromethyl ou un halogene (Cl, sr, I ou F).
Les composes selon llinvention peuvent egalement se presenter sous forme de sels lorsque les radicaux R4 et/ou R'4 ou R5 et/ou R'5 representent un atome d'hydrogene.
Parmi les composes de formule (I) dans lesquels les radicaux Rl et R2 pris ensemble forment le radical ti~
on peut en particuIier citer ceux rassembles cl-apres dans le tableau I.

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~2~925~7 Parmi les composes de formule (I) dans lesquels les radicaux Rl et R2 pris ensemble formentle radical (ii) on peut en particulier citer ceux rassembles ci-apres dans le tableau (II).

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Parmi les composes de formule (I) dans lesquels les radicaux Rl et R2 pris ensemble forment le radical (iii) on peut en particulier citer ceux rassembles ci-apras dans le tableau (III).

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o -.57 Les composes selon l'invention sont obtenus enfaisant reagir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 (ou anthraline~
avec un compose insature ~philodiène), ce compose pouvant être ethylenique ou acetylénique, la réaction étant effectuée dans un solvant organique appropxié et plus particulièrement le tétrahydrofuranne (T.H.F) ou l'acétonitrile en presence eventuellement d'un catalyseur.
La reaction peut être conduite soit à la température ordinaire soit a la température d'ébullition du solvant utilisé et de préférence sous atmosphère diargon et à l'abri de l'humidité de l'air et de la lumiere.
L'évolution de la réaction est suivie par chromato-graphie sur couche mince de gel de silice.
Apres la fin de la réaction et lorsque le produit attendu cristallise au sein du mélange rëactionnel, celui-ci est essoré, lavé, séché puis analysé.
Lorsque le produit n'est pas obtenu sous forme cristallisée le solvant de réaction est éliminé sous pression reduite et le résidu obtenu est alors fractionné par passage 2~ sur une colonne de chromatographie de gel de silice.
La synthese des composés de formule (I) dans lesquels les radicaux Rl et R2 pris ensemble forment le radical (i3 c'est-à-dire les composés de formule (3) peut être representee par le schéma réactionnel suivant:

(1) (3) Dans ce~te synthese on fait réagir en quantité équimoléculaire ou en leger exces un compose insature philodiene à savoir soit 9~S7 la maleamide (2) avec R3=H soit une mal~amide N-substituee (2) avec R3~H sur l'anthraline (1) dans un solvant organique et de preference dans l'acetonitrile.
Comme indique precedemment pour les conditions generales, la reaction entre l'anthraline et la maleimide N-substituee ou non est effectuee soit ~ la temperature ambiante soit à la température d'ébullition de l'acétonitrile.
Lorsque la reaction est effectuee à ebullition du solvant le temps de réaction est generalement compris entre 5 et 20 heures.
Lorsque la reaction est conduite à temperature ambiante sa durée peut être de l'ordre de 24 heures à une semaine.
La synthèse des composes de formule tI~ dans lesquels Rl et R2 pris ensemble forment le radical (iii) c'est-à-dire les composes de formul~ (5) peut être représentee par le schema réactionnel sui~ant:

~2~5 ~ R5O2C-c-c-co2R~5 5) /

~ CO H 2 CO~R4~ 2 4 2 I
OH ~ OH OH \ ~OH ~

a) H2 ou b) H2 + esterification (_) (6) R4 = R'~ = H
ou R4 = R5 et R 4 R 5 I,a reaction consiste à faire reagir l'anthraline 11) sur un acetylène dicarboxylate de formule (~) dans le T H ~, comme solvant organique, en presence d'une catalyse basique telle que par exemple le methylate de lithium.
(Les ace-tylène dicarboxylates ~43 sont prepares selon le procede decrit par G.J JEFFREY et A.I. VOGEL, J.
Chem. Soc. 1948 p.674).
La reaction est de preference conduite à -temperature ambiante pendant un temps pouvant etre compris entre 15 heures et une semaine.
Cette reaction est plus particulièrement utilisee pour la preparation des composes de formule (5) dans lesquels R5=R'5.
Lorsque l'on souhaite obtenir les composes de formule (5) dans lesquels R5~R'5 ceux-ci sont de preference obtenus par reaction de transesterification à partir des composes de formule 15) dans lesquels R5 = R'5 en presence de l'alcool de substitution comme solvant et en catalyse acide.
Par hydrolyse douce des composes de formule (5) il est possible d'obtenir les composes dans lesquels soit R5 soit R'5 represente un atome d'hydrogène.
Le di-acide de la formule ~6) est obtenu ~ partir des composes de formuIe (5) en les traitant en solution dans le dioxanne à l'aide d'acide chlorhydrique.
Après la fin de la réaction le melange reactionnel est alors extrait au chloroforme. Après sechage et evaporation du chloroforme le residu est ensuite repris dans un solvant approprie et le produit est obtenu sous forme de cristaux.
Les composes de formule (I) dans lesquels les radicaux Rl et R2 pris ensemble forment le radical (ii) c1est-~-dire les composes de formule (7) sont obtenus par reaction d'hydrogenation catalytique (palladium sur char~on) des composes de formule (5) en solution dans un alcool tel que l'éthanol.
Ces composés peuvent egalement être obtenus à partir des composes de formule (6) soit directement par hydrogenation lorsque R4 = R'4 = H soit par hydrogenation puis esterification ulterieure du compose obtenu lorsque R~ et R'4 ~ H.
La structure des composes selon l'invention a pu être verifiee par spectrographie de RMN (resonnance magnetique nucleaire).
La presente invention a egalement pour o~jet l'utili-sation des composes par voie systemique et en particulier par voie percutanee selon l'invention en medecine humaine ou vétérinaire, en particulier dans le traitement du psoriasis et des verrues et en cosmetique.
Le psoriasis cutane se manifeste essentiellement par l'apparition de squames sèches, blanchatres ou nacrees.
Le psoriasis se manifeste de preference au genou et au coude, au sacrum, a la plante des pieds, a la paume de la main, à la poitrine, à la face et egalement sur le cuir chevelu.
Les essais effectues ont permis de montrer que ces composes presentent une bonne activite lorsqu'ils etaient incorpores dans differents vehicules pharmaceutiques.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun carac-tère limitatif plusieurs exemples de pre-paration des composes selon l'invention.
EXEMPLE _ Dihydro-9,10 trih~drox~-1,8,9 anthracene-9,10 endo-~, ~-succinimide tcompose n~l) = . _ _ _ . . _ Un melange de 1,12g d'anthraline (5.10 mole), de 0,48g de maleimide (5.10 mole) dans 40cm3 d'acetonitrile, place sous atmosphere inerte, prote~e de l'humidite de l'air ~J -13-lf'~3 ~Z~7 e~ de la lumière est porte à re~lux pendant 15 heures.
Le produit a-ttendu cristallise au ~ur et à mesure de sa formation. A la fin de la reaction le solide jaune pâle est essore, puis séché. On obtient 1,3g de produit qui se decompose a par-tir de 220C.
AnalYse cl8Hl3N 5 Calc. C:66,87 H:4,05N:4,330:24,74 Tr. 66,76 4,08 4,49 24,90 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, ~ N-ethyl succinimide (compose n3) Un melange de 2,26g d'anthraline (10 2 mole), d'un equivalent de N-ethylmaleimide dans 50cm3 d'acétonltrile anhydre est agite a la temperature ordinaire, sous atmosphexe d'argon a l'abri de la lumière et de l'humidite de l'air pendant une semaine. Le produit forme cris-tallise au fur et à mesure de sa formation. Il est essore, seche sous pression reduite a 115. On obtient ainsi 3r2g de poudre blanche se decomposant vers 220.
Analyse C20Hl7NO5 Calc. C 68,37 H:4,88 N:3,99 0:22,77 Tr. 68,22 4,913,9422,85 EXEMPLE_3 Dihydro-9,10 trihydroxy-1 r 8 r 9 anthracène-9,10 endo-ar ~-N-phenyl succinimide (compose n12) Un melange de 2,26g d'anthraline et de 1,73 g de N-phenyl maléimide (un equivalent) dans 100 cm3 d'acetonitrile anhydre est agite pendant 24 heures a la temperature ordinaire sous atmosphere d'argon et ~ l'abri de la lumière. Le produit de reaction cristallise au sein du melange reactionnel.
Il est essore puis seche sous pression reduite à 100C.

Le solide blanc ainsi obtenu (3g) se decompose a 220C.

~nalYse: C24H17N5 Calc. C:72,17 H:4,29 N:3,51 0:20,03 Tr. 72,07 4,18 3,4~ 19,97 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-~, ~-succinate de diméthyle (composé n14) -a) A une solution de 3g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, ~-maléate de diméthyle dans 60cm3 d'éthanol absolu placée dans un autoclave on ajoute 300mg de palladium fixé sur charbon après l'avoir soigneuse-ment lavé à l'éthanol. Dans ce mélange ainsi obtenu on fait passer un courant d'azote. L'hydrogène est alors introduit et maintenu à une pression de 90 bars environ pendant sept heures.
On fait passer ensuite à nouveau un courant d'azote dans la solution, puis le mélange réactionnel est filtré.
Le ~iltrat est concentré sous pression réduite à 40C. On obtient ainsi aprèssechage 3g de produit jaune souillé de deux impuretés.
Ce produit est solubilisé dans 60cm3 de chloroforme, la solution est filtrée rapidement. Quelques minutes après le produit cristallise, il est essoré, puis séché à la température ordinaire.
Dans le but d'éliminer le chloroforme fixé sur ce produit, il est à nouveau dissous dans le minimum d'acétone (15cm3), la solution obtenue est Eiltrée. Au filtrat on ajoute le triple de son volume d'eau distillée. Le diester attendu cristallise sous forme d'aiguilles blanches. Il est essoré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite sur anhydride phosphorique (poids obtenu: 1,5g). F - 126~C.
Analyse: C20Hl8o7~ 2 Calc. C:61,85 H:5,19 0:32,95 Tr. 62,12 5,18 32,78 ~ rj~

b) Ce produit peu-t egalement être prépare de la façon suivante:
Une suspension de lg de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 an~hracene-9,10 endo-~, ~-maleate de dimethyle dans 15cm3 d'acide acétique, de 8g d'amalgame de zinc fraichement préparé
et de 2mc3 d'eau est agitée a la temperature ordinaire. A
celle-ci on ajoute goutte a goutte en une heure 8cm3 d'acide chlorhydrique concentre. Le melange ainsi obtenu est agite pendant 20 heures a la temperature ordinaire.
L'amalgame est alors éliminé par ~iltrati~n, le filtrat est concentré sous pression réduite à une temperature inférieure à 50~C.
Le solide obtenu est purifié suivant la méthode precedente.

Acide dihydro-9,10 tr ydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-~, ~-maleique (compose n22) a) A une solution de 50g d'anthraline dans 600cm3 de T.H.F anhydre placee SOU5 atmosphère inerte à l'abri de la lumiere et de l'humidite de l'air on ajoute 15cm3 d'une solution méthanolique à 1% de méthylate de lithium puis 44cm3 d'acétylène dicarboxylate de méthyle. Le mélange ainsi obtenu est agité pendant deux jours à la température ordinaire, puis concentre au dixième de son volume. On ajoute ensuite 300cm3 de benzène anhydre.
Une heure après le solide est essoré, lavé au melange benzene/hexane puis séche. Les 49g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-~, ~-maleate de dimethyle sont recristallisés dans le toluene. On obtient une poudre beige qui se décompose à une temperature voisine de 200C~
AnalYse C20~16 7 Calc. C:65,22 H:4,38 0:30,41 Tr. 65,11 4,37 30,32 9~S~

b~ Une solution de 15g de diester ainsl obtenu dans un melange de 200cm3 de dioxanne et 300cm3 d'acide chlorhydrique 5 N est portee à l'abri de la lumière à 100C
pendant 24 heures sous atmosphere d'argon. Le mélange reactionnel est alors extrait au chloroforme. La phase chloroformique est sechee sur sulfate de sodium puis rectifiee sous pression réduite. Le residu obtenu est repris au melange ether-hexane, le produit attendu cristallise lentement.
Il est essore et seche a 110C sous pression reduite. On obtient ainsi 12g de poudre beige que l'on solubilise dans 75cm3 d'acetone, la solution est filtrée. Au filtrat on ajoute alors 300cm3 de benzène. Le diacide cristallise on elimine ainsi les traces de diester. Il est agite ensuite dans le minimum d'acide chlorhydrique 2N, essore, puis seche a 110C sous pression reduite et sur anhydride phosphorlque pendant 24 heures. Le solide belge obtenu contient 0,75 mole d'eau.

Analyse C18H127 (~3j4H2 ) Calc. C:61,11 H:3,85 0:35,05 Tr. 60,93 4,26 34,95 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracene-9,10 endo-~, ~-maleate de mono methyle (N23) Une solution de 15 g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracene-9,10 endo~ -maleate de dimethyle dans 900 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et 900 cm3 de dioxane est portee a llabri de la lumiere a 100C pendant 5 heures. A ce stade on verifie par chromatographie sur couche mince qu'il reste peu de diester de depart et que le diacide (compose n 22) n'est pas encore forme.
Le mélange reactionnel est concentre sous pression reduite, le solide est lave a 1'eau et seche. Les 13 g de 5~7 produit obtenu sont recristallises une fois dans un melange acetone-toluene et une seconde fois dans un mélan~e acetone-chlorure de methylène.
On obtient ainsi ~,5 g de poudre blanche ~ondant à 315-320C (fusion instantanee). Le spectre de masse correspond à la structure attendue (ClgH14O7 pic moleculaire à m/e: 354) ainsi que le spectre de R.M.N.

Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo~ -maleate de diethyle (composé n 24).
A une suspension placee sous atmosphère d'argon, agitee à l'abri de la lumière et de l'humidite de l'air de

3,39 g d'anthraline (1,5. 10 2 mole) dans 30 cm3 de T.H.F
anhydre on ajoute successivement lcm3 d'une solution à 0,5%
de methylate de lithium dans le méthanol puis 4cm3 d'acetylène dicarboxylate d'ethyle.
Le melange reactionnel est alors porte à une tempe-rature de 60C pendant trois heures puis concentre sous pression reduite.
L'huile de couleur rouge sombre obtenue est alors reprise par 20cm3 de benzène anhydre, par refroidissement un solide jaune cristallise. Il est essore puis cristallise une seconde ols dans le benzène.
Les cristaux blancs ainsi obtenus après iltration, puis sechage ~ 100C, ont un point de ~uslon de 196C.
Analyse: C22H2007 Calc. c:66,66 H.5,08 0:28,25 Tr. 66,65 5,11 28,27 D ydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-u, ~-maleate de diisopropyle (compose n 26~.
A une suspension agitee de 11,3g d'anthraline dans 150cm3 de T.H.F. anhydre protégee de llhumidit~ ~e l'air et de la lumière, placee sous atmosph~re inerte on ajoute 15g d'acétylène dicarboxylate d'isopropyle puis 4cm3 d'une solution de methylate de li~hium ~ 0,5~ dans le methanol. Le melange reactionnel est porte ~ la temperature d'ebullition du T.H.F. pendant deux heures puis concentré sous pression reduite. Le residu rouge sombre est solubilise dans le minimum de toluène. La phase toluenique est deposee sur une colonne de chromatographie gel de silice.
Le produit attendu est elue au chloroforme, puis recristallise dans un melange chlorure de methylène-hexane après concentration des phases d'elution. On obtient après essorage et sechage 10g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 203C.
Analyse: C24H2~O7 Calc. C:67,91 H:5,70 0:26,39 Tr. 68,15 5,9026,47 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo~ -maleate de dibutyle ~compose n27~
_ A une suspension, placee sous atmosphèr~ d'argon, agitee a l'abri de l'humidité de l'air et de la lumière de 3,40gd'anthraline dans 40cm3 de T.H.F. anhydre on ajoute successivemen-t lcm3 d'une solution methanolique de méthylate de lithium à 0,5% puis 5g d'acetylene dicarboxylate de butyle fraichement distille~ Le milieu reactionnel est alors porte a la temperature d'ebullition du T.H.F pendant 2 heures.
Ensuite il est concentré sous pression reduite. L'huile residuelle obtenu est diluee par 30cm3 de benzène et la solution est ensuite deposee directement sur une colonne de gel de silice. Le procluit attendu est elue au chloroforme.
Apres concentration des phases chloroformiques, le solide .. --19--i~2~ 9~;7 est cris~allise une ~ois dans le cyclohexane puis ensuite dans un melange hexane/benzène. Les cristaux blancs ainsi isoles fondent à 148C.
AnalYSe: C26H28 7 Calc. C:~9,01 H:6,24 0:24,75 Tr. 68,86 6,2624,85 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, ~-maléate de dipentyle (composé n29) _ Une solution de 5y de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracene-9,10 endo-~, ~-maléate de méthyle et pentyle (compose n35) dans 50cm3 de pentanol es-t por-te à ebullition pendant 40 heures en présence de quelques gouttes d'acide sulfurique. Apres refroiaissement le produit a-ttendu est précipi-té par addition d'hexane. On obteint 3g de poudre beige que l'on puri~ie par chroma-tographie sur gel de silice suivie d'une cristallisation dans le mélange benzène/hexane.
Les cristaux beiges obtenus ont un point de fusion de 144C.
Analyse elémentaire: C28H32O7 Calc. C:69,98 H:6,71 0:23,31 Tr. 70,06 6,72 23,19 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracene~9,10 endo-~, ~-maleate de dicyclohexyle (compose n33) A une suspension agitée de 11,3g d'anthraline dans 150cm3 de T.H.F anhydre protégée de l'humidité de l'air et de la lumière, placée sous atmosphère inerte, on ajoute 20,38g d'acétylene dicarboxylate de cyclohexyle puis 3,5cm3 de methylate de lithium a 0,5% dans le methanol. Le melange réactionnel est porte à la temperature d'ébullition du T.H.F
pendant une heure.

Apras concentration sous pression réduite, le produit obtenu est dissous dans le minimum de toluène. La phase toluenique est deposee sur une colonne de chromatographie de gel de silice. Le produit attendu est elue au melange toluène/acetate d'ethyle (4/1), puis cristallise dans un melange toluène/hexane et enfin lave au chlorure de methylene.
On obtient ainsi apres sechage 16g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 230C.
Analyse elementaire: C30H32O7 Calc. C:71,41 H:6,39 Tr. 71,63 6,48 Dihydro 9,10 trihydrox~-1,8,9 anthracene-9,10 endo-~, ~-maleate de dibenZyl_ (compose n34) A une suspension de 11,3g d'anthraline dans 150cm3 de T.H F anhydre protegée de l'humidite de l'air et de la lumière, placee sous atmosphère inerte, on ajoute 16g d'acetylene dicarboxylate de benz~le et 3,5cm3 d'une solution de methylate de lithium a 0,5~ dans le methanol. Le milieu reactionnel est agite 18 heures à temperature ambiante.
Apres concentration sous pression reduite, l'huile très coloree obtenue est solubilisee dans 150cm3 de chlorure de méthylène. Cette solution est lavee à l'acide chlorhydrique 2 N puis a l'eau et enfin sechee sur sulfate de magnesium.
Par addition de 400am3 d'hexane on obtient l9g de solide que l'on purifie par passage sur un filtre de gel de silice. On obtient ainsi 15 r 2g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 192C.
Analyse: C3~H24O7 Calc. C:73,84 H:4,65 0:21,51 Tr. - 73,75 4,73 21,71 :~23~9;2S~

Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-~, ~-maléate de methyle et penty~ (compose n35) Une solution de 15g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-~, ~-maleate de diméthyle dans lOOcm3 de pentanol est porte pendant 24 heures a une temperature de 130C en presence de quelques gouttes d'acide sulfurique.
La solution est alors concentrée sous pression reduite. Le residu obtenu est dissous dans le toluene, la phase tolunéique est lavee à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Apres concentration elle est déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est elué au chloroforme, puis apres concentration des phases d'élution on obtient 12,5g d'un solide beige que l'on recristallise dans le toluene. Les cristaux sont essorés, seches sous pression reduite. Leur point de fusion est de 136C.
AnalYSe: C24H247 Calc. C:67,91 H:5,io 0:26,39 Tr. 67,72 5,61 26,38 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-~, ~-maléate de methyle et d'h~y~ (composé n36) Une solution de 12,6g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracene-9,10 endo-~, ~ maléate de dimethyle dans lOOcm3 d'hexanol est portée à une température de 130C pendant 72 heures en présence de quelques gouttes d'acide sulfurique.
La solution est ensuite concentrée sous pression réduite, puis reprise au toluène. La phase toluénique est alors lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et enfin déposée sur une colonne de chromatographie de gel de silice. Le produit attendu est élué au chloroforme.

Apres concentration des phases d'élution on Z~7 obtient 6g de poudre beige que llon recristallise deux fois dans un melange benzene/hexane (1/2). Les cristaux blancs ainsi ob-tenus ont un point de fusion de 118C.
Analyse: C25H2607 Calc. C:G8,48 H:5,98 0:25,54 Tr. 68,58 5,94 25/57

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de composé chi-mique se présentant sous forme d'adduct de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et correspondant à la formule générale suivante:

(I) dans laquelle :
R1 et R2 pris ensemble forment un des radi-caux divalents suivants :

(i) (ii) (iii) R3, R4 et R'4 représentant un atome d'hydro-gène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un ou plusieurs atome(s) d'oxy-gène, ayant de 2 à 8 atomes de carbone , un radical cyclo-alkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, et R5 et R'5 identiques ou différents, repré-sentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, à l'exclu-sion de R5 = R'5 = CH3, un radical monohydroxyalkyle, éventuel-lement interrompu par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ayant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, caractérisé par le fait qu'il comprend au moins une des étapes suivantes:
a) on fait réagir dans un solvant organique approprié, la dihydroxy-1,8 anthrone-9 soit avec un composé insaturé
phylodiène de formule:

dans laquelle R3 a la même signification que ci-dessus en vue d'obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent le radical de formule (i), soit avec un composé de formule:
Y O2C-C=C-CO2Y' dans laquelle Y représente R5 et Y' représente R'5, lesdits radicaux R5 et R'5 ayant les mêmes significations que ci-dessus, de façon à préparer un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble représentent un radical de formule (iii);
b) on soumêt un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble représentent un radical de formule (iii) à une hydrolyse douce partielle ou totale pour obtenir le composé correspondant de formule (I) dans lequel R5, R'5 ou R5 et R'5 représentent un atome d'hydrogène;
c) on soumêt un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble représentent un radical de formule (iii) à une estérification ou transestérification en catalyse acide de façon à substituer R5, R'5 ou R5 et R'5 par le radical d'un alcool de substitution;
d) on soumet un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble représentent un radical de formule (iii) à une hydrogénation de façon a obtenir le composé
correspondant de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble représentent un radical de formule (ii),R4 et R'4 ayant les mêmes significations que R5 et R'5; et e) on soumet un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble représentent un radical de formule (ii) à un hydrolyse partielle ou totale pour obtenir le composé correspondant de formule (I) dans lequel R4, R'4 ou R4 et R'4 représentent un atome d'hydrogène.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que la réaction de l'étape (a) est effectuée en présence d'un catalyseur basique.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le solvant organique utilisé dans l'étape (a) est le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le temps de réaction de l'étape (a) est compris entre 5 et 20 heures.

5. Composé chimique sous forme d'adduct de dihydroxy-1,8 anthrone-9, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé selon la revendication 1 et répond à la formule générale suivante:

dans laquelle:
R1 et R2 pris ensemble forment un des radicaux divalents suivants :
(i) (ii) (iii) R3, R4 et R'4 représentant un atome d'hydro-gène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle éventuel-lement interrompu par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène , ayant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, et R5 et R'5 identiques ou différents, repré-sentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, à
l'exclusion de R5 = R'5 = CH3, un radical monohydroxyalkyle, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atome(s) d'oxy-gène ayant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que l'on utilise comme produit de départ, un com-posé insaturé phylodiène de l'une des formules définies dans la revendication 1, dans lesquelles R3, R4, R'4, R5 et R'5, lorsqu'ils représentent un radical cycloalkyle, phényle on benzyle, sont mono ou poly substitué(s) par au moins un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthoxy, un radi-cal trifluorométhyle ou un halogène.

7. Composé selon la revendication 5, dans lequel R3, R4, R'4, R5 et R'5 représentent un radical cycloalkyle, phényle ou benzyle mono ou poly substitué(s) par au moins un radical alkyle inférieur ayant de l à 4 atomes de carbone, un radical méthoxy, un radi-cal trifluorométhyle ou un halogène, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 6.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que lorsque R4, R'4 ou les deux, ou R5, R'5 ou les deux représente(nt) un atome d'hydrogène, l'on procède ensuite à une salification du produit final obtenu.

9. Composé selon la revendication 5, caractérisé
par le fait qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 8 et se présente sous la forme d'un sel.

10. Procédé selon la revendication 1, de préparation du dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène -9,10 endo-.alpha.,.beta.-succinimide, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 avec le maléimide.

11. Le dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-.alpha.,.beta.-succinimide, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 10.

12. Procédé selon la revendication 1, de prépara-tion du dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-.alpha., .beta.-N-éthyl succinimide, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la dihydro-1,8 anthrone-9 avec le N-éthylmaléimide.

13. Le dihydro-9,10 thrihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-?,.beta.-N-éthyle succinimide, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 12.

14. Procédé selon la revendication 1, de prépara-tion du dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-?, .beta.-N-phényl succinimide, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la dihydro-1,8 anthrone-9 avec le N-phényl malé-imide.

15. Le dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène -9,10 endo-?,.beta.-N-phényl succinimide, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 14.

16. Procédé selon la revendication 1, de pré-paration du dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-?,.beta.-succinate de diméthyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la dihydro-1,8 anthrone-9 avec l'acétylène dicarboxylate de méthyle et l'on soumet le dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène 9,10 endo-?,.beta.-maléate de diméthyle ainsi obtenu à une hydrogénation.

17. Le dihydro-9,10 trihydroxy 1,8,9 anthracène-9,10 endo-?,.beta.-succinate de diméthyle, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé selon la revendication 16.

18. Procédé selon la revendication 1, de prépa-ration de l'acide dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-?,.beta.-maléique, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 avec l'acétylène dicar-boxylate de méthyle et l'on soumet le dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo?,.beta.-maléate de diméthyle ainsi obtenu à une hydrolyse douce.

19. L'acide dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthra-cène-9,10 endo-?,.beta.-maléique, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé selon la revendication 18.

20. Procédé selon la revendication 1, de prépara-tion du dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-?, .beta.-maléate de monométhyle, caractérisé en ce que l'on fait réa-gir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 avec l'acétylène dicar-boxylate de méthyle et l'on soumet le dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-?,.beta.-maléate de diméthyle ainsi obtenu à une hydrolyse douce partielle.

21. Le dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthra-cène, 9,10 endo-?,.beta.-maléate de monométhyle, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 20.

22. Procédé selon la revendication 1, de pré-paration du dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-?,.beta.-maléate de diéthyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 avec l'acétylène dicarboxylate d'éthyle.

23. Le dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-?,.beta.-maléate de diéthyle, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 22.

24. Procédé selon la revendication 1 de préparation du dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-?,.beta.-maléate de diisopropyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 avec l'acétylène dicar-boxylate d'isopropyle.

25. Le dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-.alpha.,.beta.-maléate de diisoproplyle, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 24.

26. Procédé selon la revendication 1 de prépara-tion du dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène -9,10 endo-.alpha.,.beta.-maléate de dibutyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 avec l'acétylène di-carboxylate de butyle.

27. Le dihydro9,10 trihydroxy-1,8,9 enthracène-9,10 endo-.alpha.,.beta.-maléate de dibutyle, caractérisé en ce qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 26.

28. Procédé selon la revendication 1, de pré-paration du dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-.alpha.,.beta.-maléate de dipentyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 avec l'acétylène di-carboxylate de méthyle que l'on fait subir au dihydroxy-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène, 9,10 endo-.alpha.,.beta.-maléate de diméthyle ainsi obtenu une transestérification avec du pentanol.

29. Le dihydro-9,10 trihydro-1,8,9 anthracène 9,10 endo-.alpha.,.beta.-maléate de dipentyle, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé selon la revendication 28.

30. Procédé selon la revendication 1, de prépara-tion du dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-.alpha., .beta.-maléate de dicyclohexyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 avec l'acétylène di-carboxylate de cyclohexyle.

31. Le dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène 9,10 endo-?,.beta.-maléate de dicyclohexyle, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 30.

32. Procédé selon la revendication 1, de prépara-tion du dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-?, .beta.-maléate de dibenzyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 avec l'acétylène dicarbo-xylate de benzyle.

33. Le dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène 9,10 endo-?,.beta.-maléate de benzyle, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 32.

34. Procédé selon la revendication 1, de pré-paration du dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-?,.beta.-maléate de méthyle et pentyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 avec l'acétylène dicarboxylate de méthyle et l'on soumet le dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-?,.beta.- maléate de diméthyle ainsi obtenu à une transestérification partielle avec du pentanol.

35. Le dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-?,.beta.-maléate de méthyle et pentyle, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 34.

36. Procédé selon la revendication 1, de prépara-tion du dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-?,.beta.-maléate de méthyle et d'hexyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 avec l'acétylène dicarboxylate de méthyle et l'on soumet le dihydro-9,10 trihydroxy-1,9 anthracène-9,10 endo-?,.beta.-maléate de diméthyle ainsi obtenu à une transestérification partielle avec de l'hexanol.

37. Le dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène, 9, 10 endo-?,.beta.-maléate de méthyle et d'hexyle, caractérisé par le fait qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 36.