CA1265146A - Alkyl ou aralkyl thio-2 cycloalkene-1 carboxamides-1 et leurs sulfoxydes, leurs procedes de preparation et leur application a la synthese de tri et tetramethylene-4,5 isothiazoline-4 ones-3 - Google Patents
Alkyl ou aralkyl thio-2 cycloalkene-1 carboxamides-1 et leurs sulfoxydes, leurs procedes de preparation et leur application a la synthese de tri et tetramethylene-4,5 isothiazoline-4 ones-3Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Abstract
Groupement économique dit : CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES C.I.R.D. "Alkyl ou aralkyl thio-2 cycloalkène-1 carboxamides-1 et leurs sulfoxydes, leurs procédés de préparation et leur application à la synthèse de tri et tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3" Invention : MAIGNAN Jean - RESTLE Serge - COLIN Michel Composés de formule II <IMG> (II) dans laquelle : n est 1 ou 2 R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical aralkyle, et R1 représente notamment -H, alkyle, alkényle, cycloalkyle, etc..., et les sulfoxydes desdits composés ; leur préparation et leur utilisation dans la synthèse des tri et tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3. BSB/AA - BR.74036-C
Description
La présente invention a pour obJet de nouveaux composés appartenant à la classe des alkyl ou aralkylthio-2 cycloalkène-1 carboxamides-1, et leurs sulfoxydes, leurs procédés de préparation et leur utllisatlon en tant qu'intermédialres dans la synthèse des tri et tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3.
Les tri et tétraméthylène-4,5 isothiazollne-4 ones-3, décrites dans le brevet fran~ais n2,492,376 sont de~ composés présentant une excellente activité antibactérienne et antifongique, agissant non seulement sur les bactéries Gram , mais également sur les bactéries Gram ainsi que sur les levures et ,noisissures.
Ces composés répondent essentiellement à la formule générale suivante :
(C
dans laquelle :
n est 1 ou 2, et R1 représente :
(i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 12 atomes de carbone, (iii) un radical alkényle de 3 à 6 atomes de carbone, (iv) un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et (v) un radical de formule :
-(CH R' )m~ (R")p dans laquelle :
m est 0 ou 1 p est 1 ou 2 R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, NO2, -C~3 ou un atome d'halogène, et leurs sels d'un acide minéral ou organique.
Selon le brevet fran~ais n 2,492,376 les tri et tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 de formule (I) sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
BSB/M - BR.74036-C
Les tri et tétraméthylène-4,5 isothiazollne-4 ones-3, décrites dans le brevet fran~ais n2,492,376 sont de~ composés présentant une excellente activité antibactérienne et antifongique, agissant non seulement sur les bactéries Gram , mais également sur les bactéries Gram ainsi que sur les levures et ,noisissures.
Ces composés répondent essentiellement à la formule générale suivante :
(C
dans laquelle :
n est 1 ou 2, et R1 représente :
(i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 12 atomes de carbone, (iii) un radical alkényle de 3 à 6 atomes de carbone, (iv) un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et (v) un radical de formule :
-(CH R' )m~ (R")p dans laquelle :
m est 0 ou 1 p est 1 ou 2 R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, NO2, -C~3 ou un atome d'halogène, et leurs sels d'un acide minéral ou organique.
Selon le brevet fran~ais n 2,492,376 les tri et tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 de formule (I) sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
BSB/M - BR.74036-C
- 2 - 1 2 6 ~ 1 4 ~ CONH-R
(CH ~ S
~ I H2S,HCl ~ I Na IO ~
(CH ~ ~ ~ONH_Rl ~ C~ ~ _ Rl (I) (CH ~ (I) t2) Ce procédé donne de bons résultats quant au rendement final mals présente l'inconvénient d'être difficilement transposable au plan industriel.
La première étape de ce procédé, à savoir l'obtention des carbamoyl-2 thiocyclanones (2) à partir des carbamoyl-2 cyclanones (1) nécessite en effet l'emploi d'hydrogène sulfuré et d'acide chlorhydrique gazeux, ce qui indépendamment des dangers dus aux manipulations de ces - subtances provoque, dans certaines conditions, la précipitation d'amides sous for~e de chlorhydrates de sorte que la réaction peut être incomplète.
Par ailleurs, la deuxième étape qui consiste en une réaction de cyclisation des carbamoyl-2 thiocyclanones (2) intermédiaires est réalisée en présence de métapé~iodate de sodium fixé sur alumine acide, ce qui peut rendre particulièrement dangereuse cette réaction lorsqu'elle est effectuée sur des quantités importantes.
Après différentes études, on a constaté que les alkyl ou aralkyl thio-2 cycloalkène-1 carboxamides-1 constituaient des intérmédiaires facilement accessibles et particulièrement appropriés pour la préparation, à
grande échelle, des tri et tétraméthy~ène-4,5 isothiazoline-4 ones-3.
La présente invention a donc pour objet les alkyl ou aralkyl thio-2 cycloalkène-1 carboxamides-1 répondant à la formule générale suivante :
CONa-R~
(CH ~ (II) dans laquelle :
n est 1 ou 2 R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 a~omes de carbone ou un radical benz~le, ~ "
_ 3 _ ~26 et Rl représente :
(i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle, linéaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbone, (iii) un radical alkényle de 3 à 6 atomes de carbone, (iv) un radical cycloalkyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone, et (v) un radical de formule:
-(C~ R') dans laquelle :
m est O ou 1, p est 1 ou 2, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, N02, -CF3 ou un atome d'halogène, et les sulfoxydes des composés de formule (II).
Par radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, on doit entendre un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, décyle ou dodécyle.
Comme radicaux alkényles ayant de 3 à 6 atomes de carbone on peut notamment citer le ra~ical allyle et le radical butèn-2 yle.
Par radical cycloalkyle, on doit entendre un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
~ orsque Rl représente un radical de formule :
- (CH a')~ ~ P
celui-ci peue être un radical phényle, p-chlorophényle, dichloro-2,4 phényle, benzyle, p-chlorobenzyle ou dichloro-2,4 benzyle.
Parrni les composés selon l'invention de formule (I) sus-ceptibles de constituer des produits de départ ou des intermédi-aires dans la synthèse des tri ou tétraméthylène-4,5 isothiazo-line-4 ones-3 on peut en particulier citer les suivants:
~, 0~,.. .
_ 4 _126~146 Composés N n Rl R2 1) benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l 1 H 2 6 5 2) N-méthyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l 1 -CH3 2 6 5
(CH ~ S
~ I H2S,HCl ~ I Na IO ~
(CH ~ ~ ~ONH_Rl ~ C~ ~ _ Rl (I) (CH ~ (I) t2) Ce procédé donne de bons résultats quant au rendement final mals présente l'inconvénient d'être difficilement transposable au plan industriel.
La première étape de ce procédé, à savoir l'obtention des carbamoyl-2 thiocyclanones (2) à partir des carbamoyl-2 cyclanones (1) nécessite en effet l'emploi d'hydrogène sulfuré et d'acide chlorhydrique gazeux, ce qui indépendamment des dangers dus aux manipulations de ces - subtances provoque, dans certaines conditions, la précipitation d'amides sous for~e de chlorhydrates de sorte que la réaction peut être incomplète.
Par ailleurs, la deuxième étape qui consiste en une réaction de cyclisation des carbamoyl-2 thiocyclanones (2) intermédiaires est réalisée en présence de métapé~iodate de sodium fixé sur alumine acide, ce qui peut rendre particulièrement dangereuse cette réaction lorsqu'elle est effectuée sur des quantités importantes.
Après différentes études, on a constaté que les alkyl ou aralkyl thio-2 cycloalkène-1 carboxamides-1 constituaient des intérmédiaires facilement accessibles et particulièrement appropriés pour la préparation, à
grande échelle, des tri et tétraméthy~ène-4,5 isothiazoline-4 ones-3.
La présente invention a donc pour objet les alkyl ou aralkyl thio-2 cycloalkène-1 carboxamides-1 répondant à la formule générale suivante :
CONa-R~
(CH ~ (II) dans laquelle :
n est 1 ou 2 R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 a~omes de carbone ou un radical benz~le, ~ "
_ 3 _ ~26 et Rl représente :
(i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle, linéaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbone, (iii) un radical alkényle de 3 à 6 atomes de carbone, (iv) un radical cycloalkyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone, et (v) un radical de formule:
-(C~ R') dans laquelle :
m est O ou 1, p est 1 ou 2, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, N02, -CF3 ou un atome d'halogène, et les sulfoxydes des composés de formule (II).
Par radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, on doit entendre un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, décyle ou dodécyle.
Comme radicaux alkényles ayant de 3 à 6 atomes de carbone on peut notamment citer le ra~ical allyle et le radical butèn-2 yle.
Par radical cycloalkyle, on doit entendre un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
~ orsque Rl représente un radical de formule :
- (CH a')~ ~ P
celui-ci peue être un radical phényle, p-chlorophényle, dichloro-2,4 phényle, benzyle, p-chlorobenzyle ou dichloro-2,4 benzyle.
Parrni les composés selon l'invention de formule (I) sus-ceptibles de constituer des produits de départ ou des intermédi-aires dans la synthèse des tri ou tétraméthylène-4,5 isothiazo-line-4 ones-3 on peut en particulier citer les suivants:
~, 0~,.. .
_ 4 _126~146 Composés N n Rl R2 1) benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l 1 H 2 6 5 2) N-méthyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l 1 -CH3 2 6 5
3) N-éthyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l 1 -C2H5 2 6H3
4) N-butyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l 1 -nC4H9 2 6 5
5) N-tert butyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l 1 tert-C4H9 2 6 5
6) N-isopropyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l 1 -isoC3H7 2 6 5
7) N-hexyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l 6 13 2 6 5
8) N-octyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l 8 17 2C6H5
9) N-décyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l 10 21 2 6 5
10) N-dodécyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l 12 25 -CH2C6H5
11) N-alkyl benzylehio-2 cyclopentène-l carboxamide-l 1 -CH2-CH=CH2 -CH2C6H5
12) N-cyclohexyl benzylthio-2 cyclopentène -1 carboxamide-l 6 11 2 6 5 BSB/AA - BR.74036-C
_ 5 _~ Z 6 S 1 4 6 Composés N n R1 R2
_ 5 _~ Z 6 S 1 4 6 Composés N n R1 R2
13~ N-p-c~lorophényl ben~ylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 6 4P Cl 2 6H5
14)N-p chlorobenzyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 1 -CH2C6H4p-Cl -CH C H
15)~-dichloro-2,'4' benzyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 1 -CH2C5H3Cl2 -CH2C6H5 et les sulfoxydes de ces composés.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (II) tels que définis ci-dessus.
Ces composés peuvent être obtenus par l'une ou l'autre des deux voies de synthèse représentées par le schéma réactionnel suivant :
~ CONH-RI R2SH
(CH ~ C~3 COOH/Acide p-TS \
(3) 1) PCls C ~2 1)R2SH, H ~ C02H PC13 ~ ONH-R
~2~0H~ ~' (CH ~ ~ 2)H2'~XI (CH ~ S - R2 Alk = radical alkyle inférieur (5) (II) La première voie de synthèse consiste à traiter à température ordinaire et sous agitation une carbamoyl-2 cyclanone (3) par un alkyl ou aralkylmercaptan, comportant un proton libre en d de la fonction thiol, en milieu acide, de préférence en milieu acide acétique/p-toluènesulfonique.
Les carbamoyl-2 cyclanones (3), de départ, sont obtenues soit par la méthode décrite par Ch. BISCHOFF et H. HERMA, J.F. Prakt. Chemie 318 773 778 (1976) lorsque R1 = H, soit par la méthode décrite par S. HUNIG et al., Chem.
Ber. 95, 926-936 (1962) lorsque R1 $ H.
La deuxième voie de synthèse consiste à traiter une cyclanone carboxylate d'alkyle (4) en milleu acide par un alkyl ou aralkylmercaptan tel que défini ci-dessus et à saponifier in-situ la fonction ester en vue d'obtenir l'acide alkyl ou aralkylthio-2 cycloalkène-1 carboxylique-1 de formule (5~ avec un rendement supérieur à 8Q~.
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1265~4~
Ce dernier est transformé en chlorure d'acide correspondant pUi8 amidifié in-situ en faisant réagir, éventuellement en présence de triéthylamine, une amine primaire de formule Rl NH2. Lorsque la réaction est réalisée sans triéthylamine, on utilise alors un excès de l'amine primaire.
Cette dernière méthode est partlculièrement préférée car elle est réalisée à partir de produits facilement disponibles tels que les cyclopentanone ou cyclohexanone carboxylates d'alkyle et, par ailleurs, l'intermédiaire de formule (5) permet d'accéder rapidement et avec de bons rendements aux composés de formule (II) avec différentes significations du radical Rl.
Les sulfoxydes des composés de formule (II) sont obtenus par action de l'acide m-chloroperbenzo~que ou par action de l'eau oxygénée en milieu acide, la réaction étant alors soit conduite dans l'acide formique pour les amides les plus polaires, soit dans un mélange de chlorure de méthylène contenant environ 20% en volume d'acide formique pour les amides les moins polaires.
La présente lnvention a également pour objet le procédé de préparation des tri ou tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 de formule (I) telle que définie précédemment a partir des alkyl ou aralkyl thio-2 cycloalkène-l carboxamides-l de formule (II).
Ce procédé peut être représenté par le schéma réactionnel suivant :
(t~ ~ ; 2 (C ~ 5 / Cl ~ N _ ~1 (II') (6) (I) La réaction de cyclisation des sulfoxydes de formule (II') en vue d'obtenir les chlorhydrates des tri ou tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 de formule (6) est de préférence conduite dans un solv~nt organique tel que par exemple le chlorure de méthylène en présence d'un chlorure d'acide tel que le chlorure de thionyle.
Ces chlorhydrates sont particulièrement stables et peuvent être conservés durant de longues périodes sans conditions particulières de stockage.
Par traitement des chlorhydrates à l'aide d'une base minérale ou organique, on libère les tri ou tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 sous forme de bases. Pour les chlorhydrates très lipophiles plusieurs lavages à
l'eau d'une so~ution du chlorhydrate dans le chlorure de méthylène suffisent à
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_ 7 _ ~ Z 6 5 1 4 6 déplacer l'acide chlorhydrique~
Par le procédé tel que décrit ci-dessus les tri et tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 suivantes ont été obtenues :
- Triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Méthyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Ethyl-2 triméthylène-4,5 lsothiazoline-4 one-3 - n-butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Tert-butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazollne-4 one-3 - Isopropyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - n-hexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Décyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Dodécyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Allyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Cyclohexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - p-chlorophényl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - p-chlorobenzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Dichloro-2',4' benzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 Comme décrit dans le brevet fransais n 2,492,376 les tri et tétraméthylène-4,5 isothiazolinone-4 ones-3 de forn~ule (I) dans lesquels le radical R1 représente soit un radical mono ou dihydroxyalkyle, soit un radical carbamoyl N-substitué sont de préférence préparées en faisant réagir respectivement, en catalyse basique, un oxirane (substitué ou non) ou un isocyanate N-substitué sur la tri ou tetraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des alkyl et aralkyl thio-2 cycloalkène-1 carboxamides-1 de formule (II), ainsi que plusieurs exemples de préparation des tri et tétraméthylène-4,5 isothlazoline-4 ones-3.
I - Préparation des alkyl et aralkylthlo-2 cycloalkène-1 carboxamides-l de formule I
Préparation du benzylthlo-2 cyclopentène-1 carboxamide-l et de son sulfoxyde (Formule II avec R = H et R = -CH2C6H5) a) Benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l A une solution agitée à la température ordinaire, sous atmosphère inerte, de 381g de cyclopentanone carboxamide-2 et de 570g d'acide p- toluène sulfonique (monohydrate) dans 2.500cm3 d'acide acétique, on a~oute goutte à
goutte 360cm3 de benzylmercaptan.
,.. . ..
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lZ65~
Le mélange réactionnel est alors abandonné une nuit à la température ordinaire. La solution est ensuite concentrée sous pression réduite, puis versée dans l'eau. La suspension obtenue est amenée à pH d'environ 5 par addition de bicarbonate de soude. Le produit est alors essoré, lavé deux fois à l'eau puis séché. On obtient 550g de benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 sous forme de cristaux blancs.
Le spectre H de R.M.N. correspond à la structure attendue.
b) Benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 A une solution agitée à 0 de 480g de benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-1 obtenu ci-dessus dans 2000cm3 d'acide formique, on ajoute goutte à goutte 216cm3 d'eau oxygénée à 30%. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est agité à une température comprise entre 20 et 30C. La réaction d'oxydation est suivie en chromatographie couche mince (C.C.M.). Lorsque la totalité du thioéther est transformée en sulfoxyde correspondant, la solution est concentrée puis versée dans l'eau. Le produit précipite et la suspension obtenue est neutralisée par addition de soude 5N. Le solide est essoré, lavé
plusieurs fois à l'eau puis séché, et divisé par agitation dans un mélange d'un litre d'éther et 300cm3 d'acétonitrile.
Les cristaux sont éssorés, puis séchés et on obtient 450g de benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-l sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 174C.
Les spectres H R.M.N. et infra rouge correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C13 H15 ~2 S
Calc. C : 62,62 H : 6,06N : 5,62S : 12,86 Tr. 62,15 6,08 5,55 12,74 Préparation du N-méthyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (formule II avec Rl = -CH3 et R2 = -CH2C6H5) a) Acide benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxylique-1 Dans une solution agitée de 1 litre de benzylmercaptan et de 1,250Kg de cyclopentanone carboxylate d'éthyle dans 2 litres d'alcool absolu, on fait passer un courant de gaz chlorhydrique. La réaction est exothermique et on contrôle la température de facon à la maintenir inférieure à 40C en réglant le débit de gaz chlorhydrique. Une demi-heure après on a absorbé environ 300g d'acide chlorhydrique.
L'agitation est maintenue environ une heure et on vérifie par chromatographie couche mince (C.C.M.) que la cyclopentanone carboxylate d'éthyle est totalement transformée en thioéther correspondant. On constate BSB/AA - BR.74036-C
9 12~Sl~
alors la formation de deux phases, la phase inférieure correspondant au produit de condensation.
On introduit alors, à la température ordinaire, lKg de potasse solubilisée dans 1,5 litre d'eau. Le mélange est porté à une température comprise entre 70 et 75C ~usqu'à ce que l'ensemble du milieu réactionnel devienne homogène et jusqu'à disparition totale en C.C.M. du produit de condensation, ce qui nécessite environ 2 heures.
Au mélange, refroidi vers 0C, on ajoute alors 2 litres d'acide chlorhydrique SN, puis 2 litres d'eau. Le précipité formé est filtré, lavé à
l'eau puis avec 1 litre d'alcool glacé et enfin séché sous pression réduite.
On obtient 1,6Kg d'acide benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxylique-l, sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 233C.
Analyse élémentaire : C13 H14 2 S
Calc. C : 66,63 H : 6,02 O : 13,66 S : 13,68 Tr. 66,88 5,97 13,90 13,59 b) N-méthyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 A une suspension agitée à la température ordinaire sous atmosphère inerte de 234,32g d'acide benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxylique-1 obtenu ci-dessus, dans 1,5 1 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute rapidement 87cm3 de trichlorure de phosphore. L'addition terminée, le mélange est porté
sous reflux pendant 3h30. Après refroidissement à 0C, le chlorure d'acide cristallise et à la suspension obtenue on ajoute un excès de méthylamine en solution aqueuse (375cm3 d'une solution à 40%).
La réaction est très exothermique. Une heure après la fin de l'introduction on vérifie en C.C.M. que la réaction est terminée.
La phase cle chlorure de méthylène est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous pression réduite. Par refroidissement le produit cristallise et est dispersé sous agitation dans 400cm3 d'éther. Le N-méthyl benzylthio-2 cyclopentène carboxamide-1 est essoré puis séché. On obtient 177g d'amide brut dont le spectre de H R.M.N. correspond à la structure attendue.
c) N-méthyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-l A une solution de 166,3g de N-méthyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 obtenu ci-dessus, dans 1,5 l de chlorure de méthylène agitée à
0C sous atmosphère inerte, on ajoute par portions 132g d'acide m-chloro perbenzoIque.
Lorsque la totalité du thio éther de départ est transformée en sulfoxyde correspondant, la solution est lavée deux fois par une solution aqueuse de b1sulfite de sodium, une fois au bicarbonate de sodium puis à
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- 10- 12651~
l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée.
Par recristallisation du prodult obtenu dans 300cm3 de toluène on isole 81g du sulfoxyte attendu.
Au filtrat agité on ajoute 700cm3 d'éther isopropylique et on récupère à nouveau 70g de sulfoxyde.
La N-méthylbenzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 est un produit blanc de point de fusion : 128C. Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C14 H17 N 2 S
Calc : C:63,85 H:6,51 N:5,320:12,15 S:12,17 Tr. : 63,78 6,46 5,29 12,40 12,01 Préparation du N-éthyl benzylthlo-2 cyclopentene-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (formule II avec R1 = -C2H5 et R2 = -CH2C6H5) a) N-éthyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2 (b), 234g d'acide benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxylique-1 obtenu à l'exemple 2(a) sont traités par 87cm3 de trichlorure de phosphore. Au chlorure d'acide formé on ajoute ensuite 600cm3 d'une solution aqueuse à 33% d'éthylamine.
La phase organique est ensuite traitée comme dans l'exemple 2(b) et on obtient 189g de N-éthyl benzylthio-2 cyclopentène carboxamide brut que l'on recristallise dans le toluène. On isole ainsi 152g de cristaux blancs dont le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
b) N-éthyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 95g de N-éthyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 obtenu ci-dessus sont traités dans 550cm3 d'acide formique par 37cm3 d'eau oxygénée (110 vol.~ à une température d'environ 10C. A la fin de la réaction, le milieu réactlonnel est traité comme à l'exemple 2 (c). Le sulfoxyde brut est agité dans 150cm3 d'éther isopropylique, puis essoré et séché.
On obtient 75g de N-éthyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 115C.
Les spectres H R.M.N. et I.R. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C15 H19 N 2 S
Calc. C:6h,95 H:6,90 N:5,05 0:11,54 Tr. 64,95 7,04 5,17 11,24 BSB/AA - BR.74036-C
126sl~
Préparation du N-butyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (formule II avec R1 = n-C4Hg et R2 = -CH2C6H5) a) N-butyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2(b) 200g d'acide benzylthio-2 cyclopentène carboxylique obtenu à l'exemple 2 (a), dans 1,2 l de chlorure de méthylène sont traités par 55cm3 de trichlorure de phosphore. Au chlorure d'acide formé on ajoute ensuite, en une demi-heure, un mélange de 125cm3 de (n)butylamine et de 300cm3 de triéthylamine.
Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à OC et on ajoute sous forte aKitation 400cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La phase organique est décantée, lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium.
Après évaporation du solvant sous vide, on obtient 240g d'amide brut sous forme d'un solide pâteux de couleur beige que l'on utilise directement pour l'étape suivante après avoir vérifié que son spectre H R.M.N. correspond bien à la structure attendue.
b) N-butyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3(b), 289g de thioéther obtenu ci-dessus dans 1500cm3 d'acide formique sont traités par 102cm3 d'eau oxygénée (110 Vol.), de manière à ce que la température reste inférieure à 20C.
Après traitement dans les mêmes conditions, on obtient 210g de N-butylbenzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 125C.
Les spectres I.R. et H R.M.N. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C17 H23 N 2 S
Calc. : C:66,85 H:7,59 N:4,580:10,47S:10,49 Tr. : 66,92 7,63 4,62 10,59 10,40 Préparation du N-ter butyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (formule II avec 1 4 9 2 2 6 5) a) N-ter butyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 A une suspension de 75g d'acide benzylthio-2 cyclopentène carboxylique obtenu à l'exemple 2(a) dans 600cm9 de chlorure de méthylène anhydre, on a~oute lentement, à 0C et sous atmosphère inerte 20cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange est alors porté sous reflux pendant trois heures, puis abandonné une nuit à la température ordinaire. On a;oute alors à
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- 12 - lZ6S~46 0C sous agitatlon un mélange de 115cm3 de triéthylamine et de 40,5cm3 de tarbutylamine. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant une heure à la température ordinaire, puis versé dans 1,5 1 d'eau. La phase organique est décantée, lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient un solide brut dont le spectre R.M.N (CDCl3) correspond à la structure attendue. Cet amide est utilisé tel quel pour l'opération suivante.
b) N-ter butyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 A une solution de la totalité du produit précédent dans un mélange de 500cm3 de chlorure de méthylène et de 100cm3 d'acide formique on ajoute lentement sous agitation et à une température de 0C 31cm3 d'eau oxygénée (9,8N~. L'agitation est maintenue trois heures à 0C et ensuite abandonnée une nuit à la température ordinaire.
On vérifie à ce stade en C.C.M que la totalité du thioéther est transformée en sulfoxyde correspondant.
Le mélange réactionnel est alors versé dans un litre d'eau et la phase de chlorure de methylène est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec.
Le solide brut obtenu est alors recristallisé dans 300cm3 de toluène.
On obtient 64,5g de cristaux blancs de point de fusion: 154C.
Analyse élémentaire: C17H23NO2S
Calc. C:66,85 H:7,59 N:4,59 S:10,50 Tr. 66,79 7,59 4,63 10,66 Préparation du N-isopropyl benzylthio~2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (formule II avec R1 = iso C3H7 et R2 = -CH2C6H5) a) N-isopropyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2(b~, 234,3 g d'acide benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxylique-1 obtenu à l'exemple 2(a) sont traités par 87cm3 de trichlorure de phosphore.
Au chlorure d'acide formé, on ajoute ensuite, à 0C, un mélange de 128cm3 d'isopropylamine et de 351cm3 de triéthylamlne.
L'agitation est maintenue après la fin de l'addition pendant 1 heure et on ajoute alors 200 cm d'acide chlorhydrique 2 N. La phase de chlorure de méthylène est décantée, lavée de nouveau avec 200 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, puis deux fois à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, le solvant est évaporé sous pression réduite et l'on obtient l'amide brut qui est directement oxydé en son sulfoxyde correspondant après avoir vérifié que son spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
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lZ651~6 b) N-isopropyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène 1 carboxamide-l Selon le même opératoire que celui décrit à l'exemple (3b), le thioéther obtenu ci-dessus, solubilisé dans 1,5 litre d'acide formique, est traité par 97cm9 d'eau oxygénée (110 Vol.) à une température voisine de 10C.
A la fin de la réaction, on ajoute du thiosulfate pour détruire l'excès d'eau oxygénée. L'acide formique est évaporé puis l'on traite selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3(b).
Le solide obtenu est recristallisé dans l'éther isopropylique, puis lavé à l'acétonitrile.
On obtient ainsi 162g de N-isopropylbenzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-1 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 158C.
Les spectres I.R. et R.M.N. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C16 H21 N 2 S
Calc. : C:65,94 H:7,26 N:4,81 0:10,98 S:11,00 Tr. 65,36 7,29 4,74 11,40 10,82 Préparation du N-hexyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-l et de son sulfoxyde (Formule II avec Rl=n-C6H13 et R2=-CH2 C6H5) a) N-hexyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l.
Une suspension de 234,3g d'acide benzylthio-2 cyclopentène-l carboxylique obtenu à l'exemple 2(a) agitée dans 1,5 l de chlorure de méthylène est traitée par 75cm3 de trichlorure de phosphore.
Après 3 heures de mise sous reflux, le mélange est refroidi à 0C.
On a~oute alors goutte à goutte un mélange de 159cm3 d'hexylamine et de 351cm3 de triéthylamine. Le mélange après la fln de l'addition est agité trois heures à température ordinaire puis lavé à l'acide chlorhydrique 2N puis à
l'eau.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat concentré sous pression réduite. On obtient un liquide visqueux dont le specere correspond à la structure attendue.
b) N-hexyl benzylsulflnyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-l.
Une solution de 254g de produit précédent agitée dans 1 l d'acide formique est refroidie à 0C. On ajoute alors lentement 75cm3 d'eau oxygénée.
Après la fin de l'addition, le milieu réactionnel est encore agité pendant 2 heures puis abandonné pendant une nuit à la température ordinaire. L'acide formique est éliminé par évaporation sous vide. Le liquide obtenu est solubillsé dans un litre de chlorure de méthylène. Cetee solution est lavée à
la soude diluée, puis à l'eau et enfin séchée sur sulfate de magnésium. Elle est concentrée, puis déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit BSB/AA - BR.74036-C
attendu est élué au mélange chlorure de méthylène, acétate d'éthyle et méthanol. Après concentration des phases d'élution, on obtient 210g de sulfoxyde SOU9 forme de cristaux blancs de point de fusion: 70C.
Analyse élémentaire: C1gH27NO2S
Calc. C:~8,43 H:8,16 N:4,20 S:9,61 Tr. 68,51 8,22 4,15 9,53 Préparatlon du N-octyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (formule II avec R1 = C8 H17 et R2 = -CH2C6H5) a) N-octyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 A une suspension agitée de 1 kg d'acide benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxylique-1 obtenu à l'exemple 2 (a), dans 6 litres de chlorure de méthylène, on ajoute, goutte à goutte, sous atmosphère inerte 275 cm de trichlorure de phosphore.
Le mélange est alors porté au reflux du dichlorométhane pendant trois heures et devient homogène. A ce stade, on vérifie par C.C.M. la transformation de l'acide en chlorure d'acide correspondant (on prélève environ 0,5 cm du mélange réactionnel que l'on verse dans 2 cm de méthanol anhydre, l'ester méthylique formé est alors déposé sur plaque).
Le mélange est ensuite refroidi à 0C et le chlorure d'acide cristallise, sous forte agitation, on ajoute un mélange de 850 cm d'octylamine et de 1,5 litre de triéthylamine en environ une demi-heure en maintenant la température inférleure à 20C.
Le milieu réactionnel devient progressivement homogène et est abandonné à la température ordinaire environ une heure après la fin de l'introduction.
Par C.C.M. on vérifie que la réaction est terminée. Au mélange refroidi à 0C, on a~oute alors 2 litres d'acide chlorhydrique 2 N.
La phase organique est décantée, lavée trois fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé sous pression réduite.
L'amide brut obtenu sous forme d'un liquide visqueux est versé sous agitation dans 10 litres d'hexane. L'émulsion obtenue est refroidie à 0C. Le produit cristallise sous forme d'un solide pâteux de couleur beige. Il est essoré et séché. On obtient ainsi 1,3 kg de N-octyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamlde-1 que l'on utllise directement pour l'ét~pe suivante.
b) N-octyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 2,8Kg de N-octyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1, dans un mélange de 11 litres de chlorure de méthylène et 2,5 litres d'acide formique, BSB/ M - BR.74036-C
126S~
sont traités par 785cm3 d'eau oxygénée (llOVol.).
On maintient l'agitation du mélange réactionnel pendant 2 heures à
température ambiante. On ajoute alors, sous agitation, 10 litres d'eau. La phase organique est décantée, lavée au bicarbonate de sodium, puis à l'eau et séchée au sulfate de magnésium. Après traitement du sulfoxyde brut, comme dans l'exemple 3(b) on obtient 1,6Kg de N-octyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-1 sous forme d'un produit cristallisé blanc de point de fusion :
Analyse élémentaire : C21 H31 N 2 S
Calc. : C:69,76 H:8,64 N:3,87 0:8,85 S:8,87 Tr. : 69,81 8,60 3,86 9,01 8,83 Préparation du N-décyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l et de son sulfoxyde (formule II avec Rl=-ClOH21(n) R2=-CH2-C6H5).
a) N-décyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l A une suspension de 77g d'acide benzylthio-2 cyclopentène carboxylique obtenu à l'exemple (2a) dans 600cm3 de chlon1re de méthylène, agitée à 0C on ajoute goutte à goutte 20cm3 de trichlorure de phosphore. A la fin de l'addition le milieu réactionnel est porté 3 heures sous reflux, puis abandonné une nuit à la température ordinaire. Ensuite à une température de 0, on ajoute lentement au milieu réactionnel un mélange de 80cm3 de (n) décylamine et de 110cm3 de triéthylamine. Le mélange est ensuite agité trois heures à température ordinaire puls versé sur 1 1 d'eau glacée. La phase organique est décantée, lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium.
Le solvant est éliminé par évaporation sous vide. On obtient 130g d'un liquide visqueux à la température ordinaire dont le spectre H K.M.N 80MHz correspond à la structure attendue.
b) N-décyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l Un mélange de 120g d'amide précédent dans 350cm3 de chlorure de méthylène et 90cm3 d'acide formique est agité à 0. On ajoute alors 32,5cm3 d'eau oxygénée (9,8N) l'agitation est maintenue 1 heure à 0, puis ensuite 3 heures à la température ordinaire. Le mélange est versé sur 500cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate à 10% puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé par évaporation sous vide. Le produit obtenu est traité au noir animal dans 200cm3 d'éther isopropylique porté à ébullition. A la solution filtrée on ajoute 250cm3 d'hexane et le mélange obtenu est placé à -20C.
Le produit cristallisé est filtré et séché. On obtient 50g de cristaux blancs de point de fusion: 65C.
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La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (II) tels que définis ci-dessus.
Ces composés peuvent être obtenus par l'une ou l'autre des deux voies de synthèse représentées par le schéma réactionnel suivant :
~ CONH-RI R2SH
(CH ~ C~3 COOH/Acide p-TS \
(3) 1) PCls C ~2 1)R2SH, H ~ C02H PC13 ~ ONH-R
~2~0H~ ~' (CH ~ ~ 2)H2'~XI (CH ~ S - R2 Alk = radical alkyle inférieur (5) (II) La première voie de synthèse consiste à traiter à température ordinaire et sous agitation une carbamoyl-2 cyclanone (3) par un alkyl ou aralkylmercaptan, comportant un proton libre en d de la fonction thiol, en milieu acide, de préférence en milieu acide acétique/p-toluènesulfonique.
Les carbamoyl-2 cyclanones (3), de départ, sont obtenues soit par la méthode décrite par Ch. BISCHOFF et H. HERMA, J.F. Prakt. Chemie 318 773 778 (1976) lorsque R1 = H, soit par la méthode décrite par S. HUNIG et al., Chem.
Ber. 95, 926-936 (1962) lorsque R1 $ H.
La deuxième voie de synthèse consiste à traiter une cyclanone carboxylate d'alkyle (4) en milleu acide par un alkyl ou aralkylmercaptan tel que défini ci-dessus et à saponifier in-situ la fonction ester en vue d'obtenir l'acide alkyl ou aralkylthio-2 cycloalkène-1 carboxylique-1 de formule (5~ avec un rendement supérieur à 8Q~.
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1265~4~
Ce dernier est transformé en chlorure d'acide correspondant pUi8 amidifié in-situ en faisant réagir, éventuellement en présence de triéthylamine, une amine primaire de formule Rl NH2. Lorsque la réaction est réalisée sans triéthylamine, on utilise alors un excès de l'amine primaire.
Cette dernière méthode est partlculièrement préférée car elle est réalisée à partir de produits facilement disponibles tels que les cyclopentanone ou cyclohexanone carboxylates d'alkyle et, par ailleurs, l'intermédiaire de formule (5) permet d'accéder rapidement et avec de bons rendements aux composés de formule (II) avec différentes significations du radical Rl.
Les sulfoxydes des composés de formule (II) sont obtenus par action de l'acide m-chloroperbenzo~que ou par action de l'eau oxygénée en milieu acide, la réaction étant alors soit conduite dans l'acide formique pour les amides les plus polaires, soit dans un mélange de chlorure de méthylène contenant environ 20% en volume d'acide formique pour les amides les moins polaires.
La présente lnvention a également pour objet le procédé de préparation des tri ou tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 de formule (I) telle que définie précédemment a partir des alkyl ou aralkyl thio-2 cycloalkène-l carboxamides-l de formule (II).
Ce procédé peut être représenté par le schéma réactionnel suivant :
(t~ ~ ; 2 (C ~ 5 / Cl ~ N _ ~1 (II') (6) (I) La réaction de cyclisation des sulfoxydes de formule (II') en vue d'obtenir les chlorhydrates des tri ou tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 de formule (6) est de préférence conduite dans un solv~nt organique tel que par exemple le chlorure de méthylène en présence d'un chlorure d'acide tel que le chlorure de thionyle.
Ces chlorhydrates sont particulièrement stables et peuvent être conservés durant de longues périodes sans conditions particulières de stockage.
Par traitement des chlorhydrates à l'aide d'une base minérale ou organique, on libère les tri ou tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 sous forme de bases. Pour les chlorhydrates très lipophiles plusieurs lavages à
l'eau d'une so~ution du chlorhydrate dans le chlorure de méthylène suffisent à
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_ 7 _ ~ Z 6 5 1 4 6 déplacer l'acide chlorhydrique~
Par le procédé tel que décrit ci-dessus les tri et tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 suivantes ont été obtenues :
- Triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Méthyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Ethyl-2 triméthylène-4,5 lsothiazoline-4 one-3 - n-butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Tert-butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazollne-4 one-3 - Isopropyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - n-hexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Décyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Dodécyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Allyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Cyclohexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - p-chlorophényl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - p-chlorobenzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 - Dichloro-2',4' benzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 Comme décrit dans le brevet fransais n 2,492,376 les tri et tétraméthylène-4,5 isothiazolinone-4 ones-3 de forn~ule (I) dans lesquels le radical R1 représente soit un radical mono ou dihydroxyalkyle, soit un radical carbamoyl N-substitué sont de préférence préparées en faisant réagir respectivement, en catalyse basique, un oxirane (substitué ou non) ou un isocyanate N-substitué sur la tri ou tetraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des alkyl et aralkyl thio-2 cycloalkène-1 carboxamides-1 de formule (II), ainsi que plusieurs exemples de préparation des tri et tétraméthylène-4,5 isothlazoline-4 ones-3.
I - Préparation des alkyl et aralkylthlo-2 cycloalkène-1 carboxamides-l de formule I
Préparation du benzylthlo-2 cyclopentène-1 carboxamide-l et de son sulfoxyde (Formule II avec R = H et R = -CH2C6H5) a) Benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l A une solution agitée à la température ordinaire, sous atmosphère inerte, de 381g de cyclopentanone carboxamide-2 et de 570g d'acide p- toluène sulfonique (monohydrate) dans 2.500cm3 d'acide acétique, on a~oute goutte à
goutte 360cm3 de benzylmercaptan.
,.. . ..
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lZ65~
Le mélange réactionnel est alors abandonné une nuit à la température ordinaire. La solution est ensuite concentrée sous pression réduite, puis versée dans l'eau. La suspension obtenue est amenée à pH d'environ 5 par addition de bicarbonate de soude. Le produit est alors essoré, lavé deux fois à l'eau puis séché. On obtient 550g de benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 sous forme de cristaux blancs.
Le spectre H de R.M.N. correspond à la structure attendue.
b) Benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 A une solution agitée à 0 de 480g de benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-1 obtenu ci-dessus dans 2000cm3 d'acide formique, on ajoute goutte à goutte 216cm3 d'eau oxygénée à 30%. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est agité à une température comprise entre 20 et 30C. La réaction d'oxydation est suivie en chromatographie couche mince (C.C.M.). Lorsque la totalité du thioéther est transformée en sulfoxyde correspondant, la solution est concentrée puis versée dans l'eau. Le produit précipite et la suspension obtenue est neutralisée par addition de soude 5N. Le solide est essoré, lavé
plusieurs fois à l'eau puis séché, et divisé par agitation dans un mélange d'un litre d'éther et 300cm3 d'acétonitrile.
Les cristaux sont éssorés, puis séchés et on obtient 450g de benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-l sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 174C.
Les spectres H R.M.N. et infra rouge correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C13 H15 ~2 S
Calc. C : 62,62 H : 6,06N : 5,62S : 12,86 Tr. 62,15 6,08 5,55 12,74 Préparation du N-méthyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (formule II avec Rl = -CH3 et R2 = -CH2C6H5) a) Acide benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxylique-1 Dans une solution agitée de 1 litre de benzylmercaptan et de 1,250Kg de cyclopentanone carboxylate d'éthyle dans 2 litres d'alcool absolu, on fait passer un courant de gaz chlorhydrique. La réaction est exothermique et on contrôle la température de facon à la maintenir inférieure à 40C en réglant le débit de gaz chlorhydrique. Une demi-heure après on a absorbé environ 300g d'acide chlorhydrique.
L'agitation est maintenue environ une heure et on vérifie par chromatographie couche mince (C.C.M.) que la cyclopentanone carboxylate d'éthyle est totalement transformée en thioéther correspondant. On constate BSB/AA - BR.74036-C
9 12~Sl~
alors la formation de deux phases, la phase inférieure correspondant au produit de condensation.
On introduit alors, à la température ordinaire, lKg de potasse solubilisée dans 1,5 litre d'eau. Le mélange est porté à une température comprise entre 70 et 75C ~usqu'à ce que l'ensemble du milieu réactionnel devienne homogène et jusqu'à disparition totale en C.C.M. du produit de condensation, ce qui nécessite environ 2 heures.
Au mélange, refroidi vers 0C, on ajoute alors 2 litres d'acide chlorhydrique SN, puis 2 litres d'eau. Le précipité formé est filtré, lavé à
l'eau puis avec 1 litre d'alcool glacé et enfin séché sous pression réduite.
On obtient 1,6Kg d'acide benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxylique-l, sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 233C.
Analyse élémentaire : C13 H14 2 S
Calc. C : 66,63 H : 6,02 O : 13,66 S : 13,68 Tr. 66,88 5,97 13,90 13,59 b) N-méthyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 A une suspension agitée à la température ordinaire sous atmosphère inerte de 234,32g d'acide benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxylique-1 obtenu ci-dessus, dans 1,5 1 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute rapidement 87cm3 de trichlorure de phosphore. L'addition terminée, le mélange est porté
sous reflux pendant 3h30. Après refroidissement à 0C, le chlorure d'acide cristallise et à la suspension obtenue on ajoute un excès de méthylamine en solution aqueuse (375cm3 d'une solution à 40%).
La réaction est très exothermique. Une heure après la fin de l'introduction on vérifie en C.C.M. que la réaction est terminée.
La phase cle chlorure de méthylène est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous pression réduite. Par refroidissement le produit cristallise et est dispersé sous agitation dans 400cm3 d'éther. Le N-méthyl benzylthio-2 cyclopentène carboxamide-1 est essoré puis séché. On obtient 177g d'amide brut dont le spectre de H R.M.N. correspond à la structure attendue.
c) N-méthyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-l A une solution de 166,3g de N-méthyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 obtenu ci-dessus, dans 1,5 l de chlorure de méthylène agitée à
0C sous atmosphère inerte, on ajoute par portions 132g d'acide m-chloro perbenzoIque.
Lorsque la totalité du thio éther de départ est transformée en sulfoxyde correspondant, la solution est lavée deux fois par une solution aqueuse de b1sulfite de sodium, une fois au bicarbonate de sodium puis à
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- 10- 12651~
l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée.
Par recristallisation du prodult obtenu dans 300cm3 de toluène on isole 81g du sulfoxyte attendu.
Au filtrat agité on ajoute 700cm3 d'éther isopropylique et on récupère à nouveau 70g de sulfoxyde.
La N-méthylbenzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 est un produit blanc de point de fusion : 128C. Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C14 H17 N 2 S
Calc : C:63,85 H:6,51 N:5,320:12,15 S:12,17 Tr. : 63,78 6,46 5,29 12,40 12,01 Préparation du N-éthyl benzylthlo-2 cyclopentene-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (formule II avec R1 = -C2H5 et R2 = -CH2C6H5) a) N-éthyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2 (b), 234g d'acide benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxylique-1 obtenu à l'exemple 2(a) sont traités par 87cm3 de trichlorure de phosphore. Au chlorure d'acide formé on ajoute ensuite 600cm3 d'une solution aqueuse à 33% d'éthylamine.
La phase organique est ensuite traitée comme dans l'exemple 2(b) et on obtient 189g de N-éthyl benzylthio-2 cyclopentène carboxamide brut que l'on recristallise dans le toluène. On isole ainsi 152g de cristaux blancs dont le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
b) N-éthyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 95g de N-éthyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 obtenu ci-dessus sont traités dans 550cm3 d'acide formique par 37cm3 d'eau oxygénée (110 vol.~ à une température d'environ 10C. A la fin de la réaction, le milieu réactlonnel est traité comme à l'exemple 2 (c). Le sulfoxyde brut est agité dans 150cm3 d'éther isopropylique, puis essoré et séché.
On obtient 75g de N-éthyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 115C.
Les spectres H R.M.N. et I.R. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C15 H19 N 2 S
Calc. C:6h,95 H:6,90 N:5,05 0:11,54 Tr. 64,95 7,04 5,17 11,24 BSB/AA - BR.74036-C
126sl~
Préparation du N-butyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (formule II avec R1 = n-C4Hg et R2 = -CH2C6H5) a) N-butyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2(b) 200g d'acide benzylthio-2 cyclopentène carboxylique obtenu à l'exemple 2 (a), dans 1,2 l de chlorure de méthylène sont traités par 55cm3 de trichlorure de phosphore. Au chlorure d'acide formé on ajoute ensuite, en une demi-heure, un mélange de 125cm3 de (n)butylamine et de 300cm3 de triéthylamine.
Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à OC et on ajoute sous forte aKitation 400cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La phase organique est décantée, lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium.
Après évaporation du solvant sous vide, on obtient 240g d'amide brut sous forme d'un solide pâteux de couleur beige que l'on utilise directement pour l'étape suivante après avoir vérifié que son spectre H R.M.N. correspond bien à la structure attendue.
b) N-butyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3(b), 289g de thioéther obtenu ci-dessus dans 1500cm3 d'acide formique sont traités par 102cm3 d'eau oxygénée (110 Vol.), de manière à ce que la température reste inférieure à 20C.
Après traitement dans les mêmes conditions, on obtient 210g de N-butylbenzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 125C.
Les spectres I.R. et H R.M.N. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C17 H23 N 2 S
Calc. : C:66,85 H:7,59 N:4,580:10,47S:10,49 Tr. : 66,92 7,63 4,62 10,59 10,40 Préparation du N-ter butyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (formule II avec 1 4 9 2 2 6 5) a) N-ter butyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 A une suspension de 75g d'acide benzylthio-2 cyclopentène carboxylique obtenu à l'exemple 2(a) dans 600cm9 de chlorure de méthylène anhydre, on a~oute lentement, à 0C et sous atmosphère inerte 20cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange est alors porté sous reflux pendant trois heures, puis abandonné une nuit à la température ordinaire. On a;oute alors à
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- 12 - lZ6S~46 0C sous agitatlon un mélange de 115cm3 de triéthylamine et de 40,5cm3 de tarbutylamine. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant une heure à la température ordinaire, puis versé dans 1,5 1 d'eau. La phase organique est décantée, lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient un solide brut dont le spectre R.M.N (CDCl3) correspond à la structure attendue. Cet amide est utilisé tel quel pour l'opération suivante.
b) N-ter butyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 A une solution de la totalité du produit précédent dans un mélange de 500cm3 de chlorure de méthylène et de 100cm3 d'acide formique on ajoute lentement sous agitation et à une température de 0C 31cm3 d'eau oxygénée (9,8N~. L'agitation est maintenue trois heures à 0C et ensuite abandonnée une nuit à la température ordinaire.
On vérifie à ce stade en C.C.M que la totalité du thioéther est transformée en sulfoxyde correspondant.
Le mélange réactionnel est alors versé dans un litre d'eau et la phase de chlorure de methylène est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec.
Le solide brut obtenu est alors recristallisé dans 300cm3 de toluène.
On obtient 64,5g de cristaux blancs de point de fusion: 154C.
Analyse élémentaire: C17H23NO2S
Calc. C:66,85 H:7,59 N:4,59 S:10,50 Tr. 66,79 7,59 4,63 10,66 Préparation du N-isopropyl benzylthio~2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (formule II avec R1 = iso C3H7 et R2 = -CH2C6H5) a) N-isopropyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2(b~, 234,3 g d'acide benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxylique-1 obtenu à l'exemple 2(a) sont traités par 87cm3 de trichlorure de phosphore.
Au chlorure d'acide formé, on ajoute ensuite, à 0C, un mélange de 128cm3 d'isopropylamine et de 351cm3 de triéthylamlne.
L'agitation est maintenue après la fin de l'addition pendant 1 heure et on ajoute alors 200 cm d'acide chlorhydrique 2 N. La phase de chlorure de méthylène est décantée, lavée de nouveau avec 200 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, puis deux fois à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, le solvant est évaporé sous pression réduite et l'on obtient l'amide brut qui est directement oxydé en son sulfoxyde correspondant après avoir vérifié que son spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
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lZ651~6 b) N-isopropyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène 1 carboxamide-l Selon le même opératoire que celui décrit à l'exemple (3b), le thioéther obtenu ci-dessus, solubilisé dans 1,5 litre d'acide formique, est traité par 97cm9 d'eau oxygénée (110 Vol.) à une température voisine de 10C.
A la fin de la réaction, on ajoute du thiosulfate pour détruire l'excès d'eau oxygénée. L'acide formique est évaporé puis l'on traite selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3(b).
Le solide obtenu est recristallisé dans l'éther isopropylique, puis lavé à l'acétonitrile.
On obtient ainsi 162g de N-isopropylbenzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-1 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 158C.
Les spectres I.R. et R.M.N. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C16 H21 N 2 S
Calc. : C:65,94 H:7,26 N:4,81 0:10,98 S:11,00 Tr. 65,36 7,29 4,74 11,40 10,82 Préparation du N-hexyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-l et de son sulfoxyde (Formule II avec Rl=n-C6H13 et R2=-CH2 C6H5) a) N-hexyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l.
Une suspension de 234,3g d'acide benzylthio-2 cyclopentène-l carboxylique obtenu à l'exemple 2(a) agitée dans 1,5 l de chlorure de méthylène est traitée par 75cm3 de trichlorure de phosphore.
Après 3 heures de mise sous reflux, le mélange est refroidi à 0C.
On a~oute alors goutte à goutte un mélange de 159cm3 d'hexylamine et de 351cm3 de triéthylamine. Le mélange après la fln de l'addition est agité trois heures à température ordinaire puis lavé à l'acide chlorhydrique 2N puis à
l'eau.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat concentré sous pression réduite. On obtient un liquide visqueux dont le specere correspond à la structure attendue.
b) N-hexyl benzylsulflnyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-l.
Une solution de 254g de produit précédent agitée dans 1 l d'acide formique est refroidie à 0C. On ajoute alors lentement 75cm3 d'eau oxygénée.
Après la fin de l'addition, le milieu réactionnel est encore agité pendant 2 heures puis abandonné pendant une nuit à la température ordinaire. L'acide formique est éliminé par évaporation sous vide. Le liquide obtenu est solubillsé dans un litre de chlorure de méthylène. Cetee solution est lavée à
la soude diluée, puis à l'eau et enfin séchée sur sulfate de magnésium. Elle est concentrée, puis déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit BSB/AA - BR.74036-C
attendu est élué au mélange chlorure de méthylène, acétate d'éthyle et méthanol. Après concentration des phases d'élution, on obtient 210g de sulfoxyde SOU9 forme de cristaux blancs de point de fusion: 70C.
Analyse élémentaire: C1gH27NO2S
Calc. C:~8,43 H:8,16 N:4,20 S:9,61 Tr. 68,51 8,22 4,15 9,53 Préparatlon du N-octyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (formule II avec R1 = C8 H17 et R2 = -CH2C6H5) a) N-octyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 A une suspension agitée de 1 kg d'acide benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxylique-1 obtenu à l'exemple 2 (a), dans 6 litres de chlorure de méthylène, on ajoute, goutte à goutte, sous atmosphère inerte 275 cm de trichlorure de phosphore.
Le mélange est alors porté au reflux du dichlorométhane pendant trois heures et devient homogène. A ce stade, on vérifie par C.C.M. la transformation de l'acide en chlorure d'acide correspondant (on prélève environ 0,5 cm du mélange réactionnel que l'on verse dans 2 cm de méthanol anhydre, l'ester méthylique formé est alors déposé sur plaque).
Le mélange est ensuite refroidi à 0C et le chlorure d'acide cristallise, sous forte agitation, on ajoute un mélange de 850 cm d'octylamine et de 1,5 litre de triéthylamine en environ une demi-heure en maintenant la température inférleure à 20C.
Le milieu réactionnel devient progressivement homogène et est abandonné à la température ordinaire environ une heure après la fin de l'introduction.
Par C.C.M. on vérifie que la réaction est terminée. Au mélange refroidi à 0C, on a~oute alors 2 litres d'acide chlorhydrique 2 N.
La phase organique est décantée, lavée trois fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé sous pression réduite.
L'amide brut obtenu sous forme d'un liquide visqueux est versé sous agitation dans 10 litres d'hexane. L'émulsion obtenue est refroidie à 0C. Le produit cristallise sous forme d'un solide pâteux de couleur beige. Il est essoré et séché. On obtient ainsi 1,3 kg de N-octyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamlde-1 que l'on utllise directement pour l'ét~pe suivante.
b) N-octyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 2,8Kg de N-octyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1, dans un mélange de 11 litres de chlorure de méthylène et 2,5 litres d'acide formique, BSB/ M - BR.74036-C
126S~
sont traités par 785cm3 d'eau oxygénée (llOVol.).
On maintient l'agitation du mélange réactionnel pendant 2 heures à
température ambiante. On ajoute alors, sous agitation, 10 litres d'eau. La phase organique est décantée, lavée au bicarbonate de sodium, puis à l'eau et séchée au sulfate de magnésium. Après traitement du sulfoxyde brut, comme dans l'exemple 3(b) on obtient 1,6Kg de N-octyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-1 sous forme d'un produit cristallisé blanc de point de fusion :
Analyse élémentaire : C21 H31 N 2 S
Calc. : C:69,76 H:8,64 N:3,87 0:8,85 S:8,87 Tr. : 69,81 8,60 3,86 9,01 8,83 Préparation du N-décyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l et de son sulfoxyde (formule II avec Rl=-ClOH21(n) R2=-CH2-C6H5).
a) N-décyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l A une suspension de 77g d'acide benzylthio-2 cyclopentène carboxylique obtenu à l'exemple (2a) dans 600cm3 de chlon1re de méthylène, agitée à 0C on ajoute goutte à goutte 20cm3 de trichlorure de phosphore. A la fin de l'addition le milieu réactionnel est porté 3 heures sous reflux, puis abandonné une nuit à la température ordinaire. Ensuite à une température de 0, on ajoute lentement au milieu réactionnel un mélange de 80cm3 de (n) décylamine et de 110cm3 de triéthylamine. Le mélange est ensuite agité trois heures à température ordinaire puls versé sur 1 1 d'eau glacée. La phase organique est décantée, lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium.
Le solvant est éliminé par évaporation sous vide. On obtient 130g d'un liquide visqueux à la température ordinaire dont le spectre H K.M.N 80MHz correspond à la structure attendue.
b) N-décyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l Un mélange de 120g d'amide précédent dans 350cm3 de chlorure de méthylène et 90cm3 d'acide formique est agité à 0. On ajoute alors 32,5cm3 d'eau oxygénée (9,8N) l'agitation est maintenue 1 heure à 0, puis ensuite 3 heures à la température ordinaire. Le mélange est versé sur 500cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate à 10% puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé par évaporation sous vide. Le produit obtenu est traité au noir animal dans 200cm3 d'éther isopropylique porté à ébullition. A la solution filtrée on ajoute 250cm3 d'hexane et le mélange obtenu est placé à -20C.
Le produit cristallisé est filtré et séché. On obtient 50g de cristaux blancs de point de fusion: 65C.
BSB/ M - BR.74036-C
- 16 -~2~5146 Analyse élémentaire: C23H35NO2S
Calc. C:70,90 H:9,05 N:3,60 S:8,23 Tr. 70,50 9,08 3,57 8,17 Préparation du N-dodécyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (Formule II avec R1=C12 H25 et R2 = -CH2C6H
a) N-dodécyl benzylthio-2 cyclopentène-1 ca~boxamide-1 100g d'acide benzy~thio-2 cyclopentène-1 carboxylique-1 obtenu à
l'exemple ~ (a) dans 400cm3 de chlorure de méthylène, sont traités par 27,45cm3 de trichlorure de phosphore. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est porté sous reflux pendant 3h30. A ce stade la totalité de l'acide est transformé et le milieu est homogène.
Au chlorure d'acide obtenu on ajoute , en maintenant la température inférieure à 0C, un mélange de 95g de (n)dodécylamine et de 150cm3 de triéthylamine dans 400cm3 de chlorure de méthylène anhydre. La réaction terminée on ajoute 200cm3 d'acide chlorhydrique 2N.
Après décantaeion et lavages de la phase organique à l'acide chlorhydrique et à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide, on obtient le N-dodécyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 sous forme d'un liquide visqueux qui est directement oxydé en sulfoxyde correspondant.
b) N-dodécyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 Le thioéther obtenu ci-dessus, dans un mélange de 800cm3 de chlorure de méthylène et de 200cm3 d'acide formique, est traité, à 0C, par 38,5cm3 d'eau oxygénée (110 Vol.). A la fin de la réaction le mélange est versé sur 500cm3 d'eau et l'on décante la phase organique.
Après traitement dans les mêmes conditions que dans l'exemple 6(b), on isole un liquide visqueux qui est cristallisé dans un mélange de 800cm3 d'hexane et 200cm3 d'éther isopropyllque.
On obtient 102g de N-dodécyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 68C.
Les spectres I.R. et H R.M.N. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C25 H39 N 2 S
Calc.: C:71,89 H:9,41 N:3,350:7,66S:7,68 Tr. : 71,93 9J35 3,38 7,66 7955 BSB/AA - BR.74036-C
Calc. C:70,90 H:9,05 N:3,60 S:8,23 Tr. 70,50 9,08 3,57 8,17 Préparation du N-dodécyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (Formule II avec R1=C12 H25 et R2 = -CH2C6H
a) N-dodécyl benzylthio-2 cyclopentène-1 ca~boxamide-1 100g d'acide benzy~thio-2 cyclopentène-1 carboxylique-1 obtenu à
l'exemple ~ (a) dans 400cm3 de chlorure de méthylène, sont traités par 27,45cm3 de trichlorure de phosphore. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est porté sous reflux pendant 3h30. A ce stade la totalité de l'acide est transformé et le milieu est homogène.
Au chlorure d'acide obtenu on ajoute , en maintenant la température inférieure à 0C, un mélange de 95g de (n)dodécylamine et de 150cm3 de triéthylamine dans 400cm3 de chlorure de méthylène anhydre. La réaction terminée on ajoute 200cm3 d'acide chlorhydrique 2N.
Après décantaeion et lavages de la phase organique à l'acide chlorhydrique et à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide, on obtient le N-dodécyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 sous forme d'un liquide visqueux qui est directement oxydé en sulfoxyde correspondant.
b) N-dodécyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 Le thioéther obtenu ci-dessus, dans un mélange de 800cm3 de chlorure de méthylène et de 200cm3 d'acide formique, est traité, à 0C, par 38,5cm3 d'eau oxygénée (110 Vol.). A la fin de la réaction le mélange est versé sur 500cm3 d'eau et l'on décante la phase organique.
Après traitement dans les mêmes conditions que dans l'exemple 6(b), on isole un liquide visqueux qui est cristallisé dans un mélange de 800cm3 d'hexane et 200cm3 d'éther isopropyllque.
On obtient 102g de N-dodécyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 68C.
Les spectres I.R. et H R.M.N. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C25 H39 N 2 S
Calc.: C:71,89 H:9,41 N:3,350:7,66S:7,68 Tr. : 71,93 9J35 3,38 7,66 7955 BSB/AA - BR.74036-C
- 17 - 1Z65~46 X~LE 11 Préparat on du N-allyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (formule II avec R1=allyl R2=-CH2-C6H5).
a) N-allyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1.
Vne suspension de 55g d'acide benzylthio-2 cyclopentène carboxylique obtenu à l'exemple 2(a) dans 300cm3 de chlorure de méthylène est traitée par 16cm9 de trichlorure de phosphore. A la fin de l'addition le mélange est porté
sous reflux pendant trois heures. Puis à une température de 0C, on ajoute sous agitation un mélange de 82cm3 de triéthylamine et de 22,5cm3 d'allylamine. Le mélange est ensuite abandonné une nuit à la température ordinaire. On verse dans un litre d'eau glacée et la phase de chlorure de méthylène est décantée, lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée. Le produit obtenu sous forme d'un liquide visqueux est solubilisé dans 700cm3 d'éther éthylique et la solution obtenue traitée au noir animal. Elle est filtrée sur papier et le solvant évaporé. Le N-allyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 est obtenu sous forme d'un liquide ~aune-brun que l'on utilise directement pour la synthèse de son sulfoxyde.
b) N-allyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1.
Les 57g de produit brut précédent sont traités sous agitation à 0 dans un mélange de 270cm3 de chlorure de méthylène et de 30cm3 d'acide formique par 19,5cm3 d'eau oxygénée (9,8N). Après 3 heures d'agitation le milieu est abandonné une nuit à température ordinaire. Le lendemain, le mélange est versé dans 700cm3 d'eau glacée et la phase de chlorure de méthylène est décantée, lavée deux fois à l'eau bicarbonatée (10~) puis à
l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration on obtient 51g de produit brut que l'on recristallise dans 300cm3 d'éther isopropylique. Les cristaux son éssorés et séchés. On obtient 42,5g de N-allyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène carboxamide-1 sous forme de cristaux blancs de point de fusion:
112C.
Analyse élémentaire: C16H1gN02S
Calc. C:66,40 H:6,62N:4,84 S:11,08 Tr. 66,46 6,68 4,73 10,97 Préparation du N-cyclohexyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamlde-1 et de son sulfoxyde :
(formule II avec R1 = C6 H11 et R2 = -CH2c6H5) a) N-Cyclohexyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-l A une solution agitée à la température ordinaire sous atmosphère inerte, de 41g de N-cyclohexyl cyclopentanone carboxamide-2, et de 37,3 g BSB/AA - BR.74036-C
lZ~514t~;
d'acide paratoluène sulfonique (monohydrate) dans 500cm3 d'acide acétique glacial on a~oute 27,5cm3 de benzylmercaptan. Après deux heures d'agitation le mélange est abandonné une nuit à température ordinaire.
Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et solubilisé dans 600cm3 de dichlorométhane. La solution est alors lavée à
l'aide de soude 2N jusqu'à obtention d'un pH basique des eaux de lavage et ensuite à l'eau jusqu'à un pH neutre. La solution est alors séchée sur sulfate de magnésium, concentrée puis passée rapidement sur un filtre de gel de silice. Après concentration du filtrat on obtient 57g d'un solide que l'on recristallise dans l'hexane en présence d'une trace de toluène.
On isole ainsi 49g de cristaux blancs dont le spectre de R.M.N.
correspond à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C19 H25 N O S
Calc. : C:72,33 H:7,99 N:4,44 0:5,08 S:10,16 Tr. : 72,40 8,03 4,28 5,08 10,21 b) N-cyclohexyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-1 Une suspension de 42g de N-cyclohexyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 obtenu ci-dessus, dans 200cm3 d'acide formique est traitée sous agitation par l9cm3 d'eau oxygénée à 30% à une température inférieure à 30C.
Après deux heures, le milieu est abandonné une nuit à la température ordinaire. Après évaporation du solvant sous vide, le produit est solubilisé
dans 250cm3 de dichlorométhane, lavé à la soude normale, puis à l'eau et enfin séché sur sulfate de magnésium. Après purification par chromatographie sur gel de silice, on obtient 25g de N-cyclohexyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxam~de-l sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 115C.
Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
Préparation du N-p chlorophényl benzylthio-2 cyclopentène carboxamide-1 et de son sulfoxyde (Formule II avec R1 = -C6H4pCl R2 = -CH2C6H5) a) N-p chlorophényl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 A une suspension sous agitation de lOg d'acide benzylthio-2 cyclopentène-l carboxylique-l obtenu à l'exemple 2(a) dans 200cm3 de chlorure de méthylène on a~oute goutte à goutte, à la température ordinaire et sous atmosphère d'azote, 7,7cm3 de chlorure de thionyle. Le mélange est alors porté
à la température d'ébullition du solvant jusqu'à homogénéisation du milieu réactionnel, puis on évapore à sec pour éliminer l'excès de chlorure dP
thionyle.
BSB/ M - BR.74036-C
- l9- 12~s~
Le mélange est ensuite repris par 200cm3 de chlorure de méthylène anhydre et l'on a~oute 10,86g de p-chloroaniline. Après 2 heures d'agitation le chlorure d'acide est transformé en amide correspondant. La solution est lavée avec de l'acide chlorhydrique N puis trois fois à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant on obtient 16g d'amide brut que l'on purifie par passage sur colonne gel de silice. Le produit est élué au mélange acétate d'éthyle-hexane (1:9) puis recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 9g de N-p chlorophényl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-1 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 141C.
Analyse élémentaire : Clg H18 Cl N O S
Calc. : C:66,36 H:5,27 Cl:10,31 N:4,07 S:9,33 Tr. : 65,78 5,25 10,12 3,95 9,07 b) N-p chlorophényl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-l A une suspension de 6,9g du thioéther obtenu ci-dessus dans 30cm3 d'acide formique on ajoute 1,42cm3 d'eau oxygénée à 30% en maintenant la température inférieure à 30~C. La réaction est suivie par chromatographie sur gel de silice (C.C.M) Le produit est essoré et séché. On obtient 5g de N-p chlorophényl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l sous forme de cristaux blancs Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
Préparation du N-p chlorobenzyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-1 et de son sulfoxyde (Formule II avec Rl = -CH2C6H4PCl R2=-CH2C6H5) a) N-p chlorobenzyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-l Selon le meme mode opératoire que celui décrit à l'exemple 13(a) 10g d'acide benzylthio-2 cyclopentène-l carboxylique-l sont transformés en chlorure d'acide correspondant et ce dernier est ensuite traité par la p-chlorobenzylamine.
On obtient ainsi 12g de N-p-chlorobenzyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 122C.
b) N-p-chlorobenzyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l 12 g du thioéther obtenu ci-dessus sont traités par 2,70cm3 d'eau oxygénée à 30% dans 60cm3 d'acide formique.
A la fin de la réaction, l'acide formique est évaporé sous pression réduite. Le produit obtenu est dissous dans 200cm3 de dichlorométhane. La solution est lavée deux fois à la soude 2N puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après avoir évaporé le solvant, on isole llg de BSB/M - BR.74036-C
- 20 - 1Z~14~
N-p-chlorobenzyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 dont le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
EX~LE 15 Préparation du N-dichloro-2',4' benzyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (Formule II avec R2 = CH2 C6H3Cl2 R1 2 6 5 a) N-dichloro-2',4' benzyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 A une suspension, sous agitation, de 50g d'acide benzylthio-2 cyclopentène carboxylique obtenu à l'exemple 2(a) dans 500cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute lentement, à 0C et sous atmosphère inerte 49,8g de pentachlorure de phosphore.
Après la fin de l'addition le milieu est porté sous reflux pendant 2Hl/2 puis la solution est évaporée à sec pour éliminer l'oxychlorure de phosphore. Le chlorure d'acide brut obtenu est solubilisé dans 250cm3 de chlorure de méthylène anhydre et cette solution est alors versée sous agitation à 0C sur une mélange de 45cm3 de triéthylamine anhydre et de 43cm3 de dichloro-2,4 benzylamine dans 300cm3 de chlorure de méthylène.
Après la fin de l'addition le milieu réac~ionnel est encore agité 3 heures à température ordinaire, lavé à l'acide chlorhydrique lN puis au bicarbonate de sodium et enfin à l'eau. La solution de chlorure de méthylène est sechée sur sulfate de magnésium, traitée au noir animal et concentrée.
L'amide cristallise par agitation dans l'éther. Après avoir essoré
et séché on obtient 50g de N-dichloro-2',4' benzyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 sous forme d'un solide blanc de point de fusion : 91C.
Analyse élémentaire : C20 H19 C12 N 0 S
Calc. : C:61,22 H:4,88 Cl:18,07 N:3,57 0:4,08 S:8,17 Tr. : 61,26 4,93 18,03 3,53 4,26 8,05 b) N-dichloro-2',4' benzyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-l A une température inférieure à 10C on a~oute 10,1cm3 d'eau oxygénée à 30% à une suspension agitée de 39g du thioéther obtenu ci-dessus dans 200cm3 d'acide formique. Après la fin de la réaction le milieu est évaporé à sec et le solide obtenu est traité en suspension dans l'eau par du bicarbonate de sodium. Après avoir essoré, lavé à l'eau puis séché, on obtient 39g de N-dichloro-2',4' benzyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 sous forme d'une poudre blanche de point de fusion : 170C.
Analyse élémentaire : C20 H19 C12 N 2 S
Calc. : C:58,82 H:4,69 Cl:17,36 N:3,430:7,83 S:7,85 Tr. : 58,79 4,70 17,50 3,35 7,66 7,90 BSB/AA - BR.74036-C
- 21 _ ~ 2 6 5 l ~ ~
II - Préparation des trl et tétra méthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 EXEMPLE 1' Préparation de la triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 a) Chlorhydrate de tr~méthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une solution, sous agitation, de 210g de benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-l obtenu à l'exemple l(b) dans 1 litre de dichlorométhane pur, on ajoute goutte à goutte, à température inférieure à
10C, 65cm3 de chlorure de thionyle en environ une heure.
Une heure environ après la fin de lladdition on vérifie en C.C.M.
que la totalité du sulfoxyde de départ a été transformée. On précipite à 0C
le produit resté en solution, par addition d'un litre d'éther au mélange réactionnel. Le solide est essoré, lavé à l'acétonitrile puis séché. On obtie~t 126g de chlorhydrate de triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux beiges de point de fusion : 168C.
Les spectres infra rouge et H R.M.N. correspondent à la structure attendue.
b) Triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 Le pH d'une suspension, agitée à la température ordinaire, de 120g du chlorhydrate précédent dans 500cm3 d'eau est amené à environ 6 par addition de bicarbonate de sodium; Le produit est alors essoré, lavé plusieurs fois à
l'eau puis séché. Après vérification de l'absence d'ions chlorures, on obtient 90g de triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux gris que l'on recristallise dans un mélange acide acétique/acétate d'éthyle. Après recristallisatlon on obtient 55g de cristaux légèrement beiges de point de fusion : 190C.
Le spectre H R.M.N. correspond à la structure.
Analyse élémentaire : C6 H7 ~OS
Calc. : C:51,04 H:5,00 ~:9,92 0:11,93 S:22,71 Tr. : 50,86 4,88 10,04 12,02 22,48 EXEMPLE 2' Préparation de la méthyl-2 triméthylène-4,5 isoth~azoline-4 one-3 (chlorhydrate) Une solution de 143g du sulfoxyde obtenu à l'exemple 2(c) dans 400cm3 de chlorure de méthylène anhydre est agitée à 0C sous atmosphère inerte.
A cette solution incolore on ajoute goutte à goutte 47cm3 de chlorure de thionyle. Le produit commence à précipiter lorsque les deux tiers de chlorure de thionyle sont a~outés. Une demi-heure après la fin de BSB/AA - BR.74036-C
l'addition on vérifie en C.C.M. que la totalité du sulfoxyde est transformée en isothiazoline-4 one-3 correspondante.
Au mélange réactionnel on ajoute alors 150cm3 d'éther isopropylique.
Le solide est essoré puis séché. Le solide obtenu est alors agité dans 250cm3 d'acétone pendant une demi-heure.
Après avoir essoré et séché, on obtient 91g de cristaux blancs du chlorhydrate attendu de point de fusion : 156C (décomposition) Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C7 Hlo Cl N O S
Calc. : C:43,86 H:5,26 N:7,31 Cl:18,49 0:8,35 S:16,73 Tr. : 43,58 5,26 7,31 18,65 8,44 16,52 EXEMPLE 3' Préparation de l'ethyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (chlorhydrate) Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2', 60g de N-éthyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 3(b) sont traités par 19,3cm3 de chlorure de thionyle. Après précipitation par addition d'éther isopropylique, on obtient 27g de chlorhydrate d'éthyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 122C. Ce produit se présente sous forme d'hémi-hydrate.
Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
Analyse élementaire : C8 H12 Cl N O S¦0,5 H2 Calc. : C:44,75 H:6,10 N:6,52 S:14,94 Tr. : 44,62 6,22 6,61 14,56 EXEMPLE 4' Préparation de la n-butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (chlorhydrate) A une solution sous agitation, à 0C, de 305,4g de N-butyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 4(b) dans un litre de chlorure de méthylène, on ajoute goutt~ à goutte, 86cm3 de chlorure de thionyle en 1 heure environ. Une demi-heure environ après la fin de l'addition on vérifie par C.C.M. que la totalité du sulfoxyde est transformée.
On introduit alors, à 15C, et sous agitation, 500cm3 d'éther isopropylique.
Le chlorhydrate cristallise et l'on introduit une heure après environ 500cm3 d'éther isopropylique et l'on refroidit à 5C. Les cristaux sont essorés, lavés à l'éther lsopropylique puis séchés. On obtient 210g de chlorhydrate de n-butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme d'un solide beige de point de fusion : 109C
Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
BSB~AA - BR.74036-C
- 23 - ~2651 Analyse élémentaire : C10 H16 Cl N O S
Calc.: C:51,38 H:6,90 Cl:15,17 N:5,99 0:6,84 S:13,71 Tr. : 51,37 6,88 15,076,00 6,92 13,66 EMPLE 5' Préparation de la ter butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 a) Chlorhydrate de ter butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3.
A une solution de 63,5g de N-ter butyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 5(b) dans 120cm3 de chlorure de méthylène, agitée à 0C, on ajoute lentement 18,2cm3 de chlorure de thionyle. Une deml-heure après la fin de l'addition, on vérifie en C.C.M que la totalité du produit de départ est transformée. On a~oute à 0C, sous agitation 380cm3 d'éther éthylique. Le produit cristallisé est filtré, lavé
deux fois à l'éther et séché. On obtient 44g de chlorhydrate de ter butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux blancs de point de fusion d'environ 90C (décomposition).
Analyse élémentaire: CloH16Cl NOS
Calc. C:51,38 H:6,90 Cl: 15,17 N:5,99S:13,71 Tr. 50,98 6,88 14,99 5,91 13,47 b) Ter butyl-2 triméthylene-4,5 isothiazoline-4 one-3 Vne solution de 39g du chlorhydrate précédent dans 600cm3 de chlorure de méthylène est agitée à la température ordinaire. On y a;oute 150cm3 d'eau, l'agitation est maintenue un quart d'heure. La phase organique est décantée, puis traitée deu~ fois dans les mêmes conditions par 150cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est éliminé par évaporation sous vide. On obtient après refroidissement 32g de ter butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme d'une poudre blanche de point de fusion: 99C.
Analyse élémentaire: CloH15NOS
Calc. C:60,87 H:7,66N:7,10S:16,25 Tr. 60,49 7,73 7,06 16,13 EXEMPLE 6' _ Préparation de l'isopropyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (chlorhydrate) Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2', 157g de N-isopropyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à
l'exemple 6(b), dans 400cm3 de chlorure de diméthylène, sont traités par 47cm3 de chlorure de thionyle.
BSB/AA - BR.74036-C
1265~
Par précipitation à l'aide d'éther isopropylique et d'hexane, puis recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle (4:1), on obtient 84g de chlorhydrate d'isopropyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 de point de fusion : 112C.
Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
Analyse élémentalre : Cg H14 Cl N O S
Calc. : C:49,20 H:6,42 Cl:16,14 N:6,35 0:7,28 S:14,59 Tr. : 49,26 6,34 16,09 6,41 7,39 14,48 XEMPLE 7' Préparation de la (n) hexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 a) Chlorhydrate de (n) hexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3.
A une solution de 158g de N-hexyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 7(b) dans 500cm3 de dichlorométhane refroidie à 0C, on ajoute lentement 45cm9 de chlorure de thionyle. Lorsque la totalité
du produit de départ est transformé, on ajoute sous agitation 1,5 1 d'éther éthylique. Le chlorhydrate a~tendu cristallise. Après filtration et lavage à
l'éther on obtient 85g de chlorhydrate de (n) hexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux beige.
Analyse élémentaire: C12H20Cl NOS
Calc. C:55,05 H:7,70 Cl:13,54 N:5,35S:12,25 Tr. 55,20 7,76 13,48 5,41 12,10 b) (n) hexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une solution agitée à 0C de 83g du chlorhydrate précédent dans 800cm3 de dichlorométhane on ajoute 200cm3 d'eau. Après un quart d'heure d'agltation la phase organique est décantée puis traitée deux fois dans les mêmes conditions par le même volume d'eau. La phase de dichlorométhane est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le produit obtenu sous forme de liquide visqueux est cristalllsé dans l'hexane refroidi à -20C. On obtient 50g de (n) hexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux beige de point de fusion: 28C.
L'analyse élémentaire correspond à un produit partiellement hydraté:
C12HlgNOS~ 1/4 ~2 Calc. C:62,70 H:8955 N:6,09 S: 13,95 Tr. 63,01 8,84 6,01 13,69 BSB/AA - BR.74036-C
lZ6~
- 25 _ .
EXEMPLE 8' Préparation de l'octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 a) Chlorhydrate d'octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2, lkg de N-octyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 8(b) dans 3 litres de chlorure de méthylène sont traités par 220cm3 de chlorure de thionyle.
Après précipitation par addition d'éther isopropylique, on obtient 650g de chlorhydrate d'octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de fins cristaux blancs de point de fusion : 96C.
Analyse élémentaire : C14 H2h Cl N O S
Calc. : C:58,01 H:8,35 Cl:12,23 ~:4,830:5,52 S:11,06 Tr. : 58,30 8,31 12,30 4,91 5,58 10,88 b) Octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une solution de lKg de chlorhydrate d'octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 obtenu ci-dessus dans 2,5 litres de chlorure de méthylène on ajoute, à la température ordlnaire et à l'abri de la lumière, 1 litre d'eau. L'agitation est maintenue 15 minutes puis la phase aqueuse est décantée. La phase organique est traitée trois fois par de l'eau dans les mêmes conditions. Au dernier lavage le pH est neutre et le test aux chlorures est négatif (test au nitrate d'argent).
La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium et le chlorure de méthylène évaporé sous pression réduite. On obtient un liquide visqueux de couleur brune que l'on solubilise dans 500cm3 d'hexane à la température ordinaire.
Par refroidissement à -20C de la solution obtenue, le produit cristallise. Après avolr essoré, puis séché sous pression réduite à la température ordinaire, on obtient 700g d'octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux beige clair de point de fusion : 36C.
Analyse élémentaire : C14 H23 N O S
Calc. : C:66,35 H:9,15 N:5,53 0:6,31 S:12,65 Tr. 65,88 9,46 5,50 6,86 12,49 BSB/AA - BR.74036-C
- 26 - 12~Sl~
XEMPLE 9' Préparation de la (n) décyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3.
a) Chlorhydrate de (n) décyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une solution agitée à 0C de 50g de N-décyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 9(b) dans 100cm3 de chlorure de méthylène on a~oute lentement 12cm3 de chlorure de thionyle. ~n quart d'heure après, la totalité de produit de départ est transformée. On ajoute alors sous agitation 200cm3 d'éther isopropylique. Le chlorhydrate cristallise, il est filtré, lavé deux fois à l'éther et séché. On obtient 37g de chlorhydrate de (n) décyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux blancs de point de fusion: 102C.
Analyse élémentaire: C16H28Cl NOS
Calc. C:60,44 H:8,87 Cl: 11,15 N:4,41S:10,09 Tr. 60,49 8,85 11,10 4,32 9,94 b) (n~ décyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 Une solution de 35g de chlorhydrate précédent dans 100cm3 de chlorure de méthylène est agitée avec 100cm3 d'eau pendant un quart d'heure.
Ea phase organique est décantée puis traitée encore deux fois par le même volume d'eau. Elle est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est éliminé par évaporation sous vide. Le produit obtenu est solubilisé dans 150cm3 d'éther isopropylique bouillant. La solution obtenue est ensuite refroidie à -20C. La (n) décyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 cristallisée est filtrée, séchée. On obtient 26g de cristaux beige de point de fusion: 48C.
Analyse élémentaire: C16~27NOS
Calc. C:68,27 H:9,67N:4,98S:1],39 Tr. 68,18 9,64 4,93 11,18 XEMPLE 10' Préparation de la n-dodecy~l triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 a) Chlorhydrate de n-dodécyl-2 triméthylène-4,5 isothlazoline-4 one-3 Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2', 90g de N-dodécyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 10(b) sont traités par 18,8 cm3 de chlorure de thionyle.
Par précipitation à l'aide d'éther isopropylique, on obtient ainsi 68g de chlorhydrate de n-dodécyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux blancs de polnt de fusion : 102C.
BSB/AA - BR.74036-C
- 27 - lZ65146 Analyse élémentaire : C18 H32 Cl N O S
Calc. : C:62,48 H:9,32 Cl:10,25 N:4,06 0:4,62 S:9,27 Tr. : 62,42 9,33 10,26 4,02 4,72 9,14 b) n-dodécyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 Selon le mê~e mode opératoire que celui décrit à l'exemple 6'(b), 68g de chlorhydrate précédent dans 300cm3 de chlorure de méthylène sont agités en présence de 120cm3 d'eau pendant 1 heure.
Après traltement dans les mêmes conditions et recristallisation dans l'éther lsopropylique, on obtient 40g de n-dodécyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 54C.
Analyse élémentaire : C18 H31 N O S
Calc. : C:69,85 H:10,09 N:4,520:5,17 S:10,36 Tr. : 69,88 10,16 4,45 5,11 10,28 EXEMPLE 11' Préparation de l'allyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3.
a) Chlorhydrate de l'allyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 on A une solution de 40g de N-allyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène carboxamide-l obtenu à l'exemple ll(b) dans 80cm3 de chlorure de méthylène refroidie à 0 on ajoute goutte à goutte 12cm3 de chlorure de thionyle. Un quart d'heure après on vérifie en C.C.M que le sulfoxyde est totalement transformé. On ajoute alors lentement de l'éther isopropylique jusqu'à
obtention d'un trouble persistant dans le milieu réactionnel. A ce stade l'agitation est maintenue pendant 2 heures pour disperser les cristaux. Ces derniers sont filtrés, solubilisés dans 50cm3 de chlorure de méthylène.
A cette solution fortement agitée, on ajoute 30cm3 d'éther isopropylique. Le produit cristallisé, est filtré rapidement (produit hygroscopique), lavé à l'éther isopropylique et séché.
On obtient 25g de cristaux crème de point de fusion: 86C
(décomposition).
L'analyse élémentalre correspond à un hémi-hydrate: CgH12Cl NOS, 1/2 H2O.
Calc. C:47,67 H:5,78 Cl: 15,64 N:6,18 S:14,14 Tr. 47,80 5,62 15,88 6,15 14,25 BSB/ M - BR.74036-C
- 28 - 1~6S146 b) Allyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une solution agitée à la température ordinaire de 22g de chlorhydrate précédent dans 80cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 30cm3 d'eau. On maintient l'agitation pendant un quart d'heure. La phase organique est décantée, puis traitée encore deux fois dans les mêmes conditions par 30cm3 d'eau. La phase de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite. Le liquide obtenu, est traité
au noir animal, en solution dans l'éther isopropylique bouillant. La solution est filtrée puis refroidie à 0C. Les cristaux sont filtrés et séchés. On obtient 20g d'allyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme d'un solide de couleur crème de point de fusion: 55C.
Analyse élémentaire: C9H11NOS
Calc. C:59,63 H:6,12 N:7,73S:17,69 Tr. 59,65 6,14 7,77 17,48 XEMPLE 12' Prépar~tion de la cyclohexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 ~ne solution de 5g de N-cyclohexyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 12(b) dans 25cm3 de dichlorométhane est traitée, sous agitation à 0C et sous atmosphère inerte, par 1,30cm3 de chlorure de thionyle . Lorsque l'ensemble du sulfoxyde est transformé, on ajoute 2,5cm3 de triéthylamine, puis dilue le milieu réactionnel par 15cm3 de dichlorométhane. Après lavages à l'eau, la phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et déposée sur une colonne de gel de silice.
Le produit attendu est élué au mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (1:1). Après concentration des phases d'élution, on isole 1,50g de cyclohexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux beige de point de fusion : 70C.
Les spectres I.R. et H R.M.N. correspondent à la structure.
Analyse élémentaire : C12 H17 N O S
Calc. : C:64,53 H:7,67 N:6,27 0:7,16 S:14,36 Tr. : 64,63 7,72 6,19 7,15 14,11 XEMPLE 13' Préparation de la p-chlo_ophényl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une suspension des 5g du sulfoxyde obtenu à l'exemple 13(b) dans 30cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on a~oute, goutte à goutte, 1,2cm3 de chlorure de thionyle. Le milieu devient homogène, puis rapidement le BSB/M - BR.74036-C
chlorydrate précipite. On ajoute alors 50cm3 d'éther pour compléter la cristallisation puis le précipité est filtré, lavé à l'éther et mis en suspension dans lQOcm3 d'eau. Le pH de cette suspension est amené à 7-8 par addition de bicarbonate de sodium. Le solide est de nouveau essoré, lavé à
l'eau, puis séché à l'étuve à 100C. Après solubilisation du solide obtenu dans 150cm3 de chlorure de méthylène et traitement à l'aide de 2g de gel de silice, on filtre la silice et le filtrat est évaporé à sec.
On obtient 2,5g de p-chlorophényl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux de couleur crème de point de fusion : 177C.
Les spectres I.R. et H R.M.N. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C12 Hlo Cl N O S
Calc. : C:57,25 H:4,00 Cl:14,08N:5,560:6,35 S:12,74 Tr. : 57,41 3,97 14,00 5,50 6,50 12,82 EXEMPLE 14' Préparation de la p-shlorobenzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 a) Chlorhydrate de p-chlorobenzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une solution de 5,4g du sulfoxyde obtenu à l'exemple 14(b) dans 15cm3 de chlorure de méthylène agitée on ajoute, sous atmosphère inerte 1,23cm3 de chlorure de thionyle, puis le mélange est abandonné une heure à
20C. Par addition de 200cm3 d'éther, le chlorhydrate précipite, puis il est essoré et séché.
On obtient 3,6g de chlorhydrate de p-chlorobenzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme d'un solide blanc dont le spectre de H
R.M.N. correspond à la structure attendue.
b) p-chlorobenzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une suspension de 3,3g de chlorhydrate précédent dans 50cm3 d'eau on ajoute lentement une solution aqueuse de bicarbonate de sodium de façon à
amener le pH entre 8 et 9. Le solide est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 2,8g de p-chlorobenzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3, sous forme d'un solide beige clair de point de fusion : 105C.
Les spectres I.R. et H R.M.N. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C13 H12 Cl N O S
Calc. : C:58,75 H:4,55 Cl:13,34N:5,270:6,02 S:12,06 Tr. : 58,55 4,52 13,29 5J21 6,20 12,15 BSB/AA - BR.74036-C
~265146 XEMPLE 15' Préparation de la dichloro-2',4' benzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 a) Chlorhydrate de dichloro-2',4' benzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 35g du sulfoxyde obtenu à l'exemple 15(b) dans 200cm3 de chlorure de méthylène anhydre sont traités par 7,5cm3 de chlorure de thionyle dans les mêmes conditions opératoires qu'à l'exemple lO'(a). On obtlent 23g de chlorhydrate de dichloro-2',4' benzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux blancs. (température de décomposition : 164C).
Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
b) Dichloro-2',4' benzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A partir de 16g du chlorhydrate précédent traités dans les mêmes conditions opératoires qu'à l'exemple lO(b), on obtient 13g de dichloro-2',4' benzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 131C.
Analyse élémentaire : C13 Hll C12 N O S
Calc.: C:52,00 H:3,69 Cl:23,62N:4,66 0:5,33 S:10,68 Tr. : 52,07 3,74 23,33 4,67 5,26 10,74 BSB/AA - BR.74036-C
a) N-allyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1.
Vne suspension de 55g d'acide benzylthio-2 cyclopentène carboxylique obtenu à l'exemple 2(a) dans 300cm3 de chlorure de méthylène est traitée par 16cm9 de trichlorure de phosphore. A la fin de l'addition le mélange est porté
sous reflux pendant trois heures. Puis à une température de 0C, on ajoute sous agitation un mélange de 82cm3 de triéthylamine et de 22,5cm3 d'allylamine. Le mélange est ensuite abandonné une nuit à la température ordinaire. On verse dans un litre d'eau glacée et la phase de chlorure de méthylène est décantée, lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée. Le produit obtenu sous forme d'un liquide visqueux est solubilisé dans 700cm3 d'éther éthylique et la solution obtenue traitée au noir animal. Elle est filtrée sur papier et le solvant évaporé. Le N-allyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 est obtenu sous forme d'un liquide ~aune-brun que l'on utilise directement pour la synthèse de son sulfoxyde.
b) N-allyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1.
Les 57g de produit brut précédent sont traités sous agitation à 0 dans un mélange de 270cm3 de chlorure de méthylène et de 30cm3 d'acide formique par 19,5cm3 d'eau oxygénée (9,8N). Après 3 heures d'agitation le milieu est abandonné une nuit à température ordinaire. Le lendemain, le mélange est versé dans 700cm3 d'eau glacée et la phase de chlorure de méthylène est décantée, lavée deux fois à l'eau bicarbonatée (10~) puis à
l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration on obtient 51g de produit brut que l'on recristallise dans 300cm3 d'éther isopropylique. Les cristaux son éssorés et séchés. On obtient 42,5g de N-allyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène carboxamide-1 sous forme de cristaux blancs de point de fusion:
112C.
Analyse élémentaire: C16H1gN02S
Calc. C:66,40 H:6,62N:4,84 S:11,08 Tr. 66,46 6,68 4,73 10,97 Préparation du N-cyclohexyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamlde-1 et de son sulfoxyde :
(formule II avec R1 = C6 H11 et R2 = -CH2c6H5) a) N-Cyclohexyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-l A une solution agitée à la température ordinaire sous atmosphère inerte, de 41g de N-cyclohexyl cyclopentanone carboxamide-2, et de 37,3 g BSB/AA - BR.74036-C
lZ~514t~;
d'acide paratoluène sulfonique (monohydrate) dans 500cm3 d'acide acétique glacial on a~oute 27,5cm3 de benzylmercaptan. Après deux heures d'agitation le mélange est abandonné une nuit à température ordinaire.
Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et solubilisé dans 600cm3 de dichlorométhane. La solution est alors lavée à
l'aide de soude 2N jusqu'à obtention d'un pH basique des eaux de lavage et ensuite à l'eau jusqu'à un pH neutre. La solution est alors séchée sur sulfate de magnésium, concentrée puis passée rapidement sur un filtre de gel de silice. Après concentration du filtrat on obtient 57g d'un solide que l'on recristallise dans l'hexane en présence d'une trace de toluène.
On isole ainsi 49g de cristaux blancs dont le spectre de R.M.N.
correspond à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C19 H25 N O S
Calc. : C:72,33 H:7,99 N:4,44 0:5,08 S:10,16 Tr. : 72,40 8,03 4,28 5,08 10,21 b) N-cyclohexyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-1 Une suspension de 42g de N-cyclohexyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 obtenu ci-dessus, dans 200cm3 d'acide formique est traitée sous agitation par l9cm3 d'eau oxygénée à 30% à une température inférieure à 30C.
Après deux heures, le milieu est abandonné une nuit à la température ordinaire. Après évaporation du solvant sous vide, le produit est solubilisé
dans 250cm3 de dichlorométhane, lavé à la soude normale, puis à l'eau et enfin séché sur sulfate de magnésium. Après purification par chromatographie sur gel de silice, on obtient 25g de N-cyclohexyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxam~de-l sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 115C.
Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
Préparation du N-p chlorophényl benzylthio-2 cyclopentène carboxamide-1 et de son sulfoxyde (Formule II avec R1 = -C6H4pCl R2 = -CH2C6H5) a) N-p chlorophényl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 A une suspension sous agitation de lOg d'acide benzylthio-2 cyclopentène-l carboxylique-l obtenu à l'exemple 2(a) dans 200cm3 de chlorure de méthylène on a~oute goutte à goutte, à la température ordinaire et sous atmosphère d'azote, 7,7cm3 de chlorure de thionyle. Le mélange est alors porté
à la température d'ébullition du solvant jusqu'à homogénéisation du milieu réactionnel, puis on évapore à sec pour éliminer l'excès de chlorure dP
thionyle.
BSB/ M - BR.74036-C
- l9- 12~s~
Le mélange est ensuite repris par 200cm3 de chlorure de méthylène anhydre et l'on a~oute 10,86g de p-chloroaniline. Après 2 heures d'agitation le chlorure d'acide est transformé en amide correspondant. La solution est lavée avec de l'acide chlorhydrique N puis trois fois à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant on obtient 16g d'amide brut que l'on purifie par passage sur colonne gel de silice. Le produit est élué au mélange acétate d'éthyle-hexane (1:9) puis recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 9g de N-p chlorophényl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-1 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 141C.
Analyse élémentaire : Clg H18 Cl N O S
Calc. : C:66,36 H:5,27 Cl:10,31 N:4,07 S:9,33 Tr. : 65,78 5,25 10,12 3,95 9,07 b) N-p chlorophényl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-l A une suspension de 6,9g du thioéther obtenu ci-dessus dans 30cm3 d'acide formique on ajoute 1,42cm3 d'eau oxygénée à 30% en maintenant la température inférieure à 30~C. La réaction est suivie par chromatographie sur gel de silice (C.C.M) Le produit est essoré et séché. On obtient 5g de N-p chlorophényl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l sous forme de cristaux blancs Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
Préparation du N-p chlorobenzyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-1 et de son sulfoxyde (Formule II avec Rl = -CH2C6H4PCl R2=-CH2C6H5) a) N-p chlorobenzyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-l Selon le meme mode opératoire que celui décrit à l'exemple 13(a) 10g d'acide benzylthio-2 cyclopentène-l carboxylique-l sont transformés en chlorure d'acide correspondant et ce dernier est ensuite traité par la p-chlorobenzylamine.
On obtient ainsi 12g de N-p-chlorobenzyl benzylthio-2 cyclopentène-l carboxamide-l sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 122C.
b) N-p-chlorobenzyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l 12 g du thioéther obtenu ci-dessus sont traités par 2,70cm3 d'eau oxygénée à 30% dans 60cm3 d'acide formique.
A la fin de la réaction, l'acide formique est évaporé sous pression réduite. Le produit obtenu est dissous dans 200cm3 de dichlorométhane. La solution est lavée deux fois à la soude 2N puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après avoir évaporé le solvant, on isole llg de BSB/M - BR.74036-C
- 20 - 1Z~14~
N-p-chlorobenzyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 dont le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
EX~LE 15 Préparation du N-dichloro-2',4' benzyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 et de son sulfoxyde (Formule II avec R2 = CH2 C6H3Cl2 R1 2 6 5 a) N-dichloro-2',4' benzyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 A une suspension, sous agitation, de 50g d'acide benzylthio-2 cyclopentène carboxylique obtenu à l'exemple 2(a) dans 500cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute lentement, à 0C et sous atmosphère inerte 49,8g de pentachlorure de phosphore.
Après la fin de l'addition le milieu est porté sous reflux pendant 2Hl/2 puis la solution est évaporée à sec pour éliminer l'oxychlorure de phosphore. Le chlorure d'acide brut obtenu est solubilisé dans 250cm3 de chlorure de méthylène anhydre et cette solution est alors versée sous agitation à 0C sur une mélange de 45cm3 de triéthylamine anhydre et de 43cm3 de dichloro-2,4 benzylamine dans 300cm3 de chlorure de méthylène.
Après la fin de l'addition le milieu réac~ionnel est encore agité 3 heures à température ordinaire, lavé à l'acide chlorhydrique lN puis au bicarbonate de sodium et enfin à l'eau. La solution de chlorure de méthylène est sechée sur sulfate de magnésium, traitée au noir animal et concentrée.
L'amide cristallise par agitation dans l'éther. Après avoir essoré
et séché on obtient 50g de N-dichloro-2',4' benzyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 sous forme d'un solide blanc de point de fusion : 91C.
Analyse élémentaire : C20 H19 C12 N 0 S
Calc. : C:61,22 H:4,88 Cl:18,07 N:3,57 0:4,08 S:8,17 Tr. : 61,26 4,93 18,03 3,53 4,26 8,05 b) N-dichloro-2',4' benzyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-l A une température inférieure à 10C on a~oute 10,1cm3 d'eau oxygénée à 30% à une suspension agitée de 39g du thioéther obtenu ci-dessus dans 200cm3 d'acide formique. Après la fin de la réaction le milieu est évaporé à sec et le solide obtenu est traité en suspension dans l'eau par du bicarbonate de sodium. Après avoir essoré, lavé à l'eau puis séché, on obtient 39g de N-dichloro-2',4' benzyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 sous forme d'une poudre blanche de point de fusion : 170C.
Analyse élémentaire : C20 H19 C12 N 2 S
Calc. : C:58,82 H:4,69 Cl:17,36 N:3,430:7,83 S:7,85 Tr. : 58,79 4,70 17,50 3,35 7,66 7,90 BSB/AA - BR.74036-C
- 21 _ ~ 2 6 5 l ~ ~
II - Préparation des trl et tétra méthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 EXEMPLE 1' Préparation de la triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 a) Chlorhydrate de tr~méthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une solution, sous agitation, de 210g de benzylsulfinyl-2 cyclopentène-1 carboxamide-l obtenu à l'exemple l(b) dans 1 litre de dichlorométhane pur, on ajoute goutte à goutte, à température inférieure à
10C, 65cm3 de chlorure de thionyle en environ une heure.
Une heure environ après la fin de lladdition on vérifie en C.C.M.
que la totalité du sulfoxyde de départ a été transformée. On précipite à 0C
le produit resté en solution, par addition d'un litre d'éther au mélange réactionnel. Le solide est essoré, lavé à l'acétonitrile puis séché. On obtie~t 126g de chlorhydrate de triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux beiges de point de fusion : 168C.
Les spectres infra rouge et H R.M.N. correspondent à la structure attendue.
b) Triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 Le pH d'une suspension, agitée à la température ordinaire, de 120g du chlorhydrate précédent dans 500cm3 d'eau est amené à environ 6 par addition de bicarbonate de sodium; Le produit est alors essoré, lavé plusieurs fois à
l'eau puis séché. Après vérification de l'absence d'ions chlorures, on obtient 90g de triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux gris que l'on recristallise dans un mélange acide acétique/acétate d'éthyle. Après recristallisatlon on obtient 55g de cristaux légèrement beiges de point de fusion : 190C.
Le spectre H R.M.N. correspond à la structure.
Analyse élémentaire : C6 H7 ~OS
Calc. : C:51,04 H:5,00 ~:9,92 0:11,93 S:22,71 Tr. : 50,86 4,88 10,04 12,02 22,48 EXEMPLE 2' Préparation de la méthyl-2 triméthylène-4,5 isoth~azoline-4 one-3 (chlorhydrate) Une solution de 143g du sulfoxyde obtenu à l'exemple 2(c) dans 400cm3 de chlorure de méthylène anhydre est agitée à 0C sous atmosphère inerte.
A cette solution incolore on ajoute goutte à goutte 47cm3 de chlorure de thionyle. Le produit commence à précipiter lorsque les deux tiers de chlorure de thionyle sont a~outés. Une demi-heure après la fin de BSB/AA - BR.74036-C
l'addition on vérifie en C.C.M. que la totalité du sulfoxyde est transformée en isothiazoline-4 one-3 correspondante.
Au mélange réactionnel on ajoute alors 150cm3 d'éther isopropylique.
Le solide est essoré puis séché. Le solide obtenu est alors agité dans 250cm3 d'acétone pendant une demi-heure.
Après avoir essoré et séché, on obtient 91g de cristaux blancs du chlorhydrate attendu de point de fusion : 156C (décomposition) Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C7 Hlo Cl N O S
Calc. : C:43,86 H:5,26 N:7,31 Cl:18,49 0:8,35 S:16,73 Tr. : 43,58 5,26 7,31 18,65 8,44 16,52 EXEMPLE 3' Préparation de l'ethyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (chlorhydrate) Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2', 60g de N-éthyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 3(b) sont traités par 19,3cm3 de chlorure de thionyle. Après précipitation par addition d'éther isopropylique, on obtient 27g de chlorhydrate d'éthyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 122C. Ce produit se présente sous forme d'hémi-hydrate.
Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
Analyse élementaire : C8 H12 Cl N O S¦0,5 H2 Calc. : C:44,75 H:6,10 N:6,52 S:14,94 Tr. : 44,62 6,22 6,61 14,56 EXEMPLE 4' Préparation de la n-butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (chlorhydrate) A une solution sous agitation, à 0C, de 305,4g de N-butyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 4(b) dans un litre de chlorure de méthylène, on ajoute goutt~ à goutte, 86cm3 de chlorure de thionyle en 1 heure environ. Une demi-heure environ après la fin de l'addition on vérifie par C.C.M. que la totalité du sulfoxyde est transformée.
On introduit alors, à 15C, et sous agitation, 500cm3 d'éther isopropylique.
Le chlorhydrate cristallise et l'on introduit une heure après environ 500cm3 d'éther isopropylique et l'on refroidit à 5C. Les cristaux sont essorés, lavés à l'éther lsopropylique puis séchés. On obtient 210g de chlorhydrate de n-butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme d'un solide beige de point de fusion : 109C
Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
BSB~AA - BR.74036-C
- 23 - ~2651 Analyse élémentaire : C10 H16 Cl N O S
Calc.: C:51,38 H:6,90 Cl:15,17 N:5,99 0:6,84 S:13,71 Tr. : 51,37 6,88 15,076,00 6,92 13,66 EMPLE 5' Préparation de la ter butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 a) Chlorhydrate de ter butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3.
A une solution de 63,5g de N-ter butyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 5(b) dans 120cm3 de chlorure de méthylène, agitée à 0C, on ajoute lentement 18,2cm3 de chlorure de thionyle. Une deml-heure après la fin de l'addition, on vérifie en C.C.M que la totalité du produit de départ est transformée. On a~oute à 0C, sous agitation 380cm3 d'éther éthylique. Le produit cristallisé est filtré, lavé
deux fois à l'éther et séché. On obtient 44g de chlorhydrate de ter butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux blancs de point de fusion d'environ 90C (décomposition).
Analyse élémentaire: CloH16Cl NOS
Calc. C:51,38 H:6,90 Cl: 15,17 N:5,99S:13,71 Tr. 50,98 6,88 14,99 5,91 13,47 b) Ter butyl-2 triméthylene-4,5 isothiazoline-4 one-3 Vne solution de 39g du chlorhydrate précédent dans 600cm3 de chlorure de méthylène est agitée à la température ordinaire. On y a;oute 150cm3 d'eau, l'agitation est maintenue un quart d'heure. La phase organique est décantée, puis traitée deu~ fois dans les mêmes conditions par 150cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est éliminé par évaporation sous vide. On obtient après refroidissement 32g de ter butyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme d'une poudre blanche de point de fusion: 99C.
Analyse élémentaire: CloH15NOS
Calc. C:60,87 H:7,66N:7,10S:16,25 Tr. 60,49 7,73 7,06 16,13 EXEMPLE 6' _ Préparation de l'isopropyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (chlorhydrate) Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2', 157g de N-isopropyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à
l'exemple 6(b), dans 400cm3 de chlorure de diméthylène, sont traités par 47cm3 de chlorure de thionyle.
BSB/AA - BR.74036-C
1265~
Par précipitation à l'aide d'éther isopropylique et d'hexane, puis recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle (4:1), on obtient 84g de chlorhydrate d'isopropyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 de point de fusion : 112C.
Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
Analyse élémentalre : Cg H14 Cl N O S
Calc. : C:49,20 H:6,42 Cl:16,14 N:6,35 0:7,28 S:14,59 Tr. : 49,26 6,34 16,09 6,41 7,39 14,48 XEMPLE 7' Préparation de la (n) hexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 a) Chlorhydrate de (n) hexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3.
A une solution de 158g de N-hexyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 7(b) dans 500cm3 de dichlorométhane refroidie à 0C, on ajoute lentement 45cm9 de chlorure de thionyle. Lorsque la totalité
du produit de départ est transformé, on ajoute sous agitation 1,5 1 d'éther éthylique. Le chlorhydrate a~tendu cristallise. Après filtration et lavage à
l'éther on obtient 85g de chlorhydrate de (n) hexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux beige.
Analyse élémentaire: C12H20Cl NOS
Calc. C:55,05 H:7,70 Cl:13,54 N:5,35S:12,25 Tr. 55,20 7,76 13,48 5,41 12,10 b) (n) hexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une solution agitée à 0C de 83g du chlorhydrate précédent dans 800cm3 de dichlorométhane on ajoute 200cm3 d'eau. Après un quart d'heure d'agltation la phase organique est décantée puis traitée deux fois dans les mêmes conditions par le même volume d'eau. La phase de dichlorométhane est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le produit obtenu sous forme de liquide visqueux est cristalllsé dans l'hexane refroidi à -20C. On obtient 50g de (n) hexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux beige de point de fusion: 28C.
L'analyse élémentaire correspond à un produit partiellement hydraté:
C12HlgNOS~ 1/4 ~2 Calc. C:62,70 H:8955 N:6,09 S: 13,95 Tr. 63,01 8,84 6,01 13,69 BSB/AA - BR.74036-C
lZ6~
- 25 _ .
EXEMPLE 8' Préparation de l'octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 a) Chlorhydrate d'octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2, lkg de N-octyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 8(b) dans 3 litres de chlorure de méthylène sont traités par 220cm3 de chlorure de thionyle.
Après précipitation par addition d'éther isopropylique, on obtient 650g de chlorhydrate d'octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de fins cristaux blancs de point de fusion : 96C.
Analyse élémentaire : C14 H2h Cl N O S
Calc. : C:58,01 H:8,35 Cl:12,23 ~:4,830:5,52 S:11,06 Tr. : 58,30 8,31 12,30 4,91 5,58 10,88 b) Octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une solution de lKg de chlorhydrate d'octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 obtenu ci-dessus dans 2,5 litres de chlorure de méthylène on ajoute, à la température ordlnaire et à l'abri de la lumière, 1 litre d'eau. L'agitation est maintenue 15 minutes puis la phase aqueuse est décantée. La phase organique est traitée trois fois par de l'eau dans les mêmes conditions. Au dernier lavage le pH est neutre et le test aux chlorures est négatif (test au nitrate d'argent).
La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium et le chlorure de méthylène évaporé sous pression réduite. On obtient un liquide visqueux de couleur brune que l'on solubilise dans 500cm3 d'hexane à la température ordinaire.
Par refroidissement à -20C de la solution obtenue, le produit cristallise. Après avolr essoré, puis séché sous pression réduite à la température ordinaire, on obtient 700g d'octyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux beige clair de point de fusion : 36C.
Analyse élémentaire : C14 H23 N O S
Calc. : C:66,35 H:9,15 N:5,53 0:6,31 S:12,65 Tr. 65,88 9,46 5,50 6,86 12,49 BSB/AA - BR.74036-C
- 26 - 12~Sl~
XEMPLE 9' Préparation de la (n) décyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3.
a) Chlorhydrate de (n) décyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une solution agitée à 0C de 50g de N-décyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 9(b) dans 100cm3 de chlorure de méthylène on a~oute lentement 12cm3 de chlorure de thionyle. ~n quart d'heure après, la totalité de produit de départ est transformée. On ajoute alors sous agitation 200cm3 d'éther isopropylique. Le chlorhydrate cristallise, il est filtré, lavé deux fois à l'éther et séché. On obtient 37g de chlorhydrate de (n) décyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux blancs de point de fusion: 102C.
Analyse élémentaire: C16H28Cl NOS
Calc. C:60,44 H:8,87 Cl: 11,15 N:4,41S:10,09 Tr. 60,49 8,85 11,10 4,32 9,94 b) (n~ décyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 Une solution de 35g de chlorhydrate précédent dans 100cm3 de chlorure de méthylène est agitée avec 100cm3 d'eau pendant un quart d'heure.
Ea phase organique est décantée puis traitée encore deux fois par le même volume d'eau. Elle est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est éliminé par évaporation sous vide. Le produit obtenu est solubilisé dans 150cm3 d'éther isopropylique bouillant. La solution obtenue est ensuite refroidie à -20C. La (n) décyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 cristallisée est filtrée, séchée. On obtient 26g de cristaux beige de point de fusion: 48C.
Analyse élémentaire: C16~27NOS
Calc. C:68,27 H:9,67N:4,98S:1],39 Tr. 68,18 9,64 4,93 11,18 XEMPLE 10' Préparation de la n-dodecy~l triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 a) Chlorhydrate de n-dodécyl-2 triméthylène-4,5 isothlazoline-4 one-3 Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2', 90g de N-dodécyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 10(b) sont traités par 18,8 cm3 de chlorure de thionyle.
Par précipitation à l'aide d'éther isopropylique, on obtient ainsi 68g de chlorhydrate de n-dodécyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux blancs de polnt de fusion : 102C.
BSB/AA - BR.74036-C
- 27 - lZ65146 Analyse élémentaire : C18 H32 Cl N O S
Calc. : C:62,48 H:9,32 Cl:10,25 N:4,06 0:4,62 S:9,27 Tr. : 62,42 9,33 10,26 4,02 4,72 9,14 b) n-dodécyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 Selon le mê~e mode opératoire que celui décrit à l'exemple 6'(b), 68g de chlorhydrate précédent dans 300cm3 de chlorure de méthylène sont agités en présence de 120cm3 d'eau pendant 1 heure.
Après traltement dans les mêmes conditions et recristallisation dans l'éther lsopropylique, on obtient 40g de n-dodécyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 54C.
Analyse élémentaire : C18 H31 N O S
Calc. : C:69,85 H:10,09 N:4,520:5,17 S:10,36 Tr. : 69,88 10,16 4,45 5,11 10,28 EXEMPLE 11' Préparation de l'allyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3.
a) Chlorhydrate de l'allyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 on A une solution de 40g de N-allyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène carboxamide-l obtenu à l'exemple ll(b) dans 80cm3 de chlorure de méthylène refroidie à 0 on ajoute goutte à goutte 12cm3 de chlorure de thionyle. Un quart d'heure après on vérifie en C.C.M que le sulfoxyde est totalement transformé. On ajoute alors lentement de l'éther isopropylique jusqu'à
obtention d'un trouble persistant dans le milieu réactionnel. A ce stade l'agitation est maintenue pendant 2 heures pour disperser les cristaux. Ces derniers sont filtrés, solubilisés dans 50cm3 de chlorure de méthylène.
A cette solution fortement agitée, on ajoute 30cm3 d'éther isopropylique. Le produit cristallisé, est filtré rapidement (produit hygroscopique), lavé à l'éther isopropylique et séché.
On obtient 25g de cristaux crème de point de fusion: 86C
(décomposition).
L'analyse élémentalre correspond à un hémi-hydrate: CgH12Cl NOS, 1/2 H2O.
Calc. C:47,67 H:5,78 Cl: 15,64 N:6,18 S:14,14 Tr. 47,80 5,62 15,88 6,15 14,25 BSB/ M - BR.74036-C
- 28 - 1~6S146 b) Allyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une solution agitée à la température ordinaire de 22g de chlorhydrate précédent dans 80cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 30cm3 d'eau. On maintient l'agitation pendant un quart d'heure. La phase organique est décantée, puis traitée encore deux fois dans les mêmes conditions par 30cm3 d'eau. La phase de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite. Le liquide obtenu, est traité
au noir animal, en solution dans l'éther isopropylique bouillant. La solution est filtrée puis refroidie à 0C. Les cristaux sont filtrés et séchés. On obtient 20g d'allyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme d'un solide de couleur crème de point de fusion: 55C.
Analyse élémentaire: C9H11NOS
Calc. C:59,63 H:6,12 N:7,73S:17,69 Tr. 59,65 6,14 7,77 17,48 XEMPLE 12' Prépar~tion de la cyclohexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 ~ne solution de 5g de N-cyclohexyl benzylsulfinyl-2 cyclopentène-l carboxamide-l obtenu à l'exemple 12(b) dans 25cm3 de dichlorométhane est traitée, sous agitation à 0C et sous atmosphère inerte, par 1,30cm3 de chlorure de thionyle . Lorsque l'ensemble du sulfoxyde est transformé, on ajoute 2,5cm3 de triéthylamine, puis dilue le milieu réactionnel par 15cm3 de dichlorométhane. Après lavages à l'eau, la phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et déposée sur une colonne de gel de silice.
Le produit attendu est élué au mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (1:1). Après concentration des phases d'élution, on isole 1,50g de cyclohexyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux beige de point de fusion : 70C.
Les spectres I.R. et H R.M.N. correspondent à la structure.
Analyse élémentaire : C12 H17 N O S
Calc. : C:64,53 H:7,67 N:6,27 0:7,16 S:14,36 Tr. : 64,63 7,72 6,19 7,15 14,11 XEMPLE 13' Préparation de la p-chlo_ophényl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une suspension des 5g du sulfoxyde obtenu à l'exemple 13(b) dans 30cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on a~oute, goutte à goutte, 1,2cm3 de chlorure de thionyle. Le milieu devient homogène, puis rapidement le BSB/M - BR.74036-C
chlorydrate précipite. On ajoute alors 50cm3 d'éther pour compléter la cristallisation puis le précipité est filtré, lavé à l'éther et mis en suspension dans lQOcm3 d'eau. Le pH de cette suspension est amené à 7-8 par addition de bicarbonate de sodium. Le solide est de nouveau essoré, lavé à
l'eau, puis séché à l'étuve à 100C. Après solubilisation du solide obtenu dans 150cm3 de chlorure de méthylène et traitement à l'aide de 2g de gel de silice, on filtre la silice et le filtrat est évaporé à sec.
On obtient 2,5g de p-chlorophényl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux de couleur crème de point de fusion : 177C.
Les spectres I.R. et H R.M.N. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C12 Hlo Cl N O S
Calc. : C:57,25 H:4,00 Cl:14,08N:5,560:6,35 S:12,74 Tr. : 57,41 3,97 14,00 5,50 6,50 12,82 EXEMPLE 14' Préparation de la p-shlorobenzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 a) Chlorhydrate de p-chlorobenzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une solution de 5,4g du sulfoxyde obtenu à l'exemple 14(b) dans 15cm3 de chlorure de méthylène agitée on ajoute, sous atmosphère inerte 1,23cm3 de chlorure de thionyle, puis le mélange est abandonné une heure à
20C. Par addition de 200cm3 d'éther, le chlorhydrate précipite, puis il est essoré et séché.
On obtient 3,6g de chlorhydrate de p-chlorobenzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme d'un solide blanc dont le spectre de H
R.M.N. correspond à la structure attendue.
b) p-chlorobenzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A une suspension de 3,3g de chlorhydrate précédent dans 50cm3 d'eau on ajoute lentement une solution aqueuse de bicarbonate de sodium de façon à
amener le pH entre 8 et 9. Le solide est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 2,8g de p-chlorobenzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3, sous forme d'un solide beige clair de point de fusion : 105C.
Les spectres I.R. et H R.M.N. correspondent à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C13 H12 Cl N O S
Calc. : C:58,75 H:4,55 Cl:13,34N:5,270:6,02 S:12,06 Tr. : 58,55 4,52 13,29 5J21 6,20 12,15 BSB/AA - BR.74036-C
~265146 XEMPLE 15' Préparation de la dichloro-2',4' benzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 a) Chlorhydrate de dichloro-2',4' benzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 35g du sulfoxyde obtenu à l'exemple 15(b) dans 200cm3 de chlorure de méthylène anhydre sont traités par 7,5cm3 de chlorure de thionyle dans les mêmes conditions opératoires qu'à l'exemple lO'(a). On obtlent 23g de chlorhydrate de dichloro-2',4' benzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux blancs. (température de décomposition : 164C).
Le spectre H R.M.N. correspond à la structure attendue.
b) Dichloro-2',4' benzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 A partir de 16g du chlorhydrate précédent traités dans les mêmes conditions opératoires qu'à l'exemple lO(b), on obtient 13g de dichloro-2',4' benzyl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de cristaux blancs de point de fusion : 131C.
Analyse élémentaire : C13 Hll C12 N O S
Calc.: C:52,00 H:3,69 Cl:23,62N:4,66 0:5,33 S:10,68 Tr. : 52,07 3,74 23,33 4,67 5,26 10,74 BSB/AA - BR.74036-C
Claims (14)
1. Alkyl ou aralkylthio-2 cycloalkène-1 carboxamides-1, caractérisés par le fait qu'ils répondent à
la formule suivante:
(II) dans laquelle:
n est 1 ou 2 R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical benzyle, et R1 représente:
(i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle, linéaire ou ramifié de 1 à
12 atomes de carbone, (iii) un radical alkényle de 3 à 6 atomes de carbone, (iv) un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et (v) un radical de formule:
dans laquelle:
m est 0 ou 1, p est 1 ou 2, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, NO2, -CF3 ou un atome d'halogène, et les sulfoxydes desdits composés de formule (II).
la formule suivante:
(II) dans laquelle:
n est 1 ou 2 R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical benzyle, et R1 représente:
(i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle, linéaire ou ramifié de 1 à
12 atomes de carbone, (iii) un radical alkényle de 3 à 6 atomes de carbone, (iv) un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et (v) un radical de formule:
dans laquelle:
m est 0 ou 1, p est 1 ou 2, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, NO2, -CF3 ou un atome d'halogène, et les sulfoxydes desdits composés de formule (II).
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone est un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, décyle ou docécyle.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone est un radical allyle ou butyèn-2 yle.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical R1 représente le radical phényle, p-chlorophényle, dichloro-2,4 phényle, benzyle, p-chlorobenzyle ou dichloro-2,4 benzyle.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-méthyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-éthyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-butyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-tert butyl benzyl-thio-2 cyclopentène-1 carboxa-mide-1 N-isopropyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxa-mide-1 N-hexyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-octyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide N-decyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-dodécyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-allyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-cyclohexyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxa-mide-1 N-p-chlorophényl benzylthio-2 cyclopentène-1 car-boxamide-1 N-p-chlorobenzyl benzylthio-2 cyclopentène-1 car-boxamide 1 N-dichloro-2', 4' benzyl benzylthio-2 cyclopen-tène-1 carboxamide-1 et les sulfoxydes de ces composés.
benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-méthyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-éthyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-butyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-tert butyl benzyl-thio-2 cyclopentène-1 carboxa-mide-1 N-isopropyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxa-mide-1 N-hexyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-octyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide N-decyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-dodécyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-allyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxamide-1 N-cyclohexyl benzylthio-2 cyclopentène-1 carboxa-mide-1 N-p-chlorophényl benzylthio-2 cyclopentène-1 car-boxamide-1 N-p-chlorobenzyl benzylthio-2 cyclopentène-1 car-boxamide 1 N-dichloro-2', 4' benzyl benzylthio-2 cyclopen-tène-1 carboxamide-1 et les sulfoxydes de ces composés.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (II) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé
par le fait qu'il consiste à:
- soit traiter, à température ordinaire et sous agitation, une carbamoyl-2 cyclanone de formule:
n et R1 ayant la même signification qu'à la revendication 1, par un alkyl ou aralkylmercaptan de formule R2SH dans laquelle R2 à la même signification qu'à la revendication 1, ledit mercaptant comportant un proton libre en .alpha. de la fonction thiol, en milieu acide, - soit traiter, en milieu acide, une cyclanone carboxylate d'alkyle de formule:
dans laquelle n est 1 ou 2 et Alk représente un radical alkyle inférieur, par un alkyl ou aralkyl mercaptan de formule R2SH dans laquelle R2 à la même signification qu'à
la revendication 1, ledit mercaptant comportant un proton libre en .alpha. de la fonction thiol; à saponifier, in situ, en l'acide alkyl ou aralkyl thio-2 cycloalkène-1 carboxylique-1; à transformer ledit acide en chlorure d'acide correspondant et à amidifier ledit chlorure d'acide, à
l'aide d'une amine primaire de formule R1NH2.
par le fait qu'il consiste à:
- soit traiter, à température ordinaire et sous agitation, une carbamoyl-2 cyclanone de formule:
n et R1 ayant la même signification qu'à la revendication 1, par un alkyl ou aralkylmercaptan de formule R2SH dans laquelle R2 à la même signification qu'à la revendication 1, ledit mercaptant comportant un proton libre en .alpha. de la fonction thiol, en milieu acide, - soit traiter, en milieu acide, une cyclanone carboxylate d'alkyle de formule:
dans laquelle n est 1 ou 2 et Alk représente un radical alkyle inférieur, par un alkyl ou aralkyl mercaptan de formule R2SH dans laquelle R2 à la même signification qu'à
la revendication 1, ledit mercaptant comportant un proton libre en .alpha. de la fonction thiol; à saponifier, in situ, en l'acide alkyl ou aralkyl thio-2 cycloalkène-1 carboxylique-1; à transformer ledit acide en chlorure d'acide correspondant et à amidifier ledit chlorure d'acide, à
l'aide d'une amine primaire de formule R1NH2.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (II) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé
par le fait qu'il consiste à traiter, à température ordinaire et sous agitation, une carbamoyl-2 cyclanone de formule:
n et R1 ayant la même signification qu'à la revendication 1, par un alkyl ou aralkylmercaptan de formule R2SH dans laquelle R2 à la même signification qu'à la revendication 1, ledit mercaptan comportant un proton libre en .alpha. de la fonction thiol, en milieu acide.
par le fait qu'il consiste à traiter, à température ordinaire et sous agitation, une carbamoyl-2 cyclanone de formule:
n et R1 ayant la même signification qu'à la revendication 1, par un alkyl ou aralkylmercaptan de formule R2SH dans laquelle R2 à la même signification qu'à la revendication 1, ledit mercaptan comportant un proton libre en .alpha. de la fonction thiol, en milieu acide.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé
en ce que le traitement est effectué en milieu acide acétique/p-toluène sulfonique.
en ce que le traitement est effectué en milieu acide acétique/p-toluène sulfonique.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule (II) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé
par le fait qu'il consiste à traiter, en milieu acide, une cyclanone carboxylate d'alkyle de formule:
dans laquelle n est 1 ou 2 et Alk représente un radical alkyle inférieur, par un alkyl ou aralkyl mercaptan de formule R2SH dans laquelle R2 à la même signification qu'à
la revendication 1, ledit mercaptan comportant un proton libre en .alpha. de la fonction thiol; à saponifier, in situ, en l'acide alkyle ou aralkyl thio-2 cycloalkène-1 carboxylique-l; à transformer ledit acide en chlorure d'acide correspondant et à amidifier ledit chlorure d'acide, à
l'aide d'une amine primaire de formule R1NH2.
par le fait qu'il consiste à traiter, en milieu acide, une cyclanone carboxylate d'alkyle de formule:
dans laquelle n est 1 ou 2 et Alk représente un radical alkyle inférieur, par un alkyl ou aralkyl mercaptan de formule R2SH dans laquelle R2 à la même signification qu'à
la revendication 1, ledit mercaptan comportant un proton libre en .alpha. de la fonction thiol; à saponifier, in situ, en l'acide alkyle ou aralkyl thio-2 cycloalkène-1 carboxylique-l; à transformer ledit acide en chlorure d'acide correspondant et à amidifier ledit chlorure d'acide, à
l'aide d'une amine primaire de formule R1NH2.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que l'amidification est effectué en présence de triéthylamine.
en ce que l'amidification est effectué en présence de triéthylamine.
11. Procédé selon la revendication 6, 7 ou 8, caractérisé par le fait que l'aralkylmercaptan de formule R2SH est le benzylmercaptan.
12. Procédé de préparation de tri ou tétraméthy-lène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 de formule (I):
(I) dans laquelle n et R1 ont les mêmes significations que données à la revendication 1, caractérisé par le fait qu'un composé de formule (II) telle que définie dans la revendication 1 sous forme de son sulfoxyde est soumis à une réaction de cyclisation dans un solvant organique en présence d'un chlorure d'acide, et que l'on traite le chlorhydrate de tri ou tétraméthylène-4,5 d'isothiazoline-4 one-3 obtenu, à l'aide d'une base minérale ou organique, ou à l'aide d'eau, en vue de libérer la tri ou tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de base libre.
(I) dans laquelle n et R1 ont les mêmes significations que données à la revendication 1, caractérisé par le fait qu'un composé de formule (II) telle que définie dans la revendication 1 sous forme de son sulfoxyde est soumis à une réaction de cyclisation dans un solvant organique en présence d'un chlorure d'acide, et que l'on traite le chlorhydrate de tri ou tétraméthylène-4,5 d'isothiazoline-4 one-3 obtenu, à l'aide d'une base minérale ou organique, ou à l'aide d'eau, en vue de libérer la tri ou tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 sous forme de base libre.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que le sulfoxyde du composé de formule (II) est obtenu par action de l'acide métachloroper-benzoîque ou par action de l'eau oxygénée en milieu acide.
14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que la réaction de cyclisation est conduite dans le chlorure de méthylène en présence de chlorure de thionyle.
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