NL193614C - Werkwijze voor de bereiding van 4,5-tri- en -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-onen, 2-alkyl- of -aralkylthio-1-cycloalkeencarbonamiden ten gebruike bij deze werkwijze en werkwijze voor de bereiding van de 2-alkyl- of -aralkylthio-1-cycloalkeencarbonamiden. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van 4,5-tri- en -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-onen, 2-alkyl- of -aralkylthio-1-cycloalkeencarbonamiden ten gebruike bij deze werkwijze en werkwijze voor de bereiding van de 2-alkyl- of -aralkylthio-1-cycloalkeencarbonamiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193614C NL193614C NL8601443A NL8601443A NL193614C NL 193614 C NL193614 C NL 193614C NL 8601443 A NL8601443 A NL 8601443A NL 8601443 A NL8601443 A NL 8601443A NL 193614 C NL193614 C NL 193614C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- cyclopentene
- preparation
- alkyl
- carbonamide
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 180
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 40
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims description 37
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 33
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 24
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 aralkyl mercaptan Chemical compound 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- YMNMXQILQOXZPB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC(O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 YMNMXQILQOXZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- NLABIJAJRNLCLZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylcyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)O)=C1SCC1=CC=CC=C1 NLABIJAJRNLCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 10
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentenylidene Natural products C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZOGAKOZVSTZSO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d][1,2]thiazol-3-one Chemical compound C1CCC2=C1SN(C)C2=O PZOGAKOZVSTZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDBLHSBSGYXNPP-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidin-3-one hydrochloride Chemical compound Cl.S1NC(CC1)=O RDBLHSBSGYXNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQILPBZFCFJBD-RFPFOJJUSA-N 1-[(5as)-1,2,3,4,4a,5a,6,7,8,9,9a,10a-dodecahydrophenothiazin-10-yl]ethanone Chemical compound C([C@@H]1S2)CCCC1N(C(=O)C)C1C2CCCC1 MYQILPBZFCFJBD-RFPFOJJUSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- BVMLEGFZUBRYFO-UHFFFAOYSA-N 2-benzylcyclopentene-1-carbothioic s-acid Chemical compound C1CCC(C(=S)O)=C1CC1=CC=CC=C1 BVMLEGFZUBRYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical group C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241001320695 Hermas Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclo-pentanone Natural products O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- WPQSESLBDJWWHA-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloro-1-phenylmethanamine Chemical compound ClN(Cl)CC1=CC=CC=C1 WPQSESLBDJWWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
1 193614
Werkwijze voor de bereiding van 4,5-tri- en -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-onen, 2-aikyl- of -aralkylthio-1-cycloaikeencarbonamiden ten gebruike bij deze werkwijze en werkwijze voor de bereiding van de 2-alkyl- of -aralkylthio-1-cycioalkeencarbonamiden 5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van 4,5-tri- of -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-on met formule 1 van het formuleblad, waarin n 1 of 2 is en Rv (i) een waterstofatoom, (ii) een rechte of vertakte alkylgroep met 1-12 koolstof atomen, (iii) een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, 10 (iv) een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, of (v) een groep met de formule 3 voorstelt, waarin m 0 of 1 is, p 1 of 2 is, R' een waterstofatoom of een kleine alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en 15 R" een waterstofatoom, een kleine alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, N02, CF3 of een halogeenatoom voorstelt.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 8104718 (inmiddels Nederlands octrooischrift 191790), waarin deze verbindingen met formule 1 verkregen worden volgens het reactie-schema van figuur 1.
20 Deze werkwijze geeft goede resultaten wat betreft het eindrendement, maar heeft het nadeel dat deze moeilijk op industriële schaal toe te passen is. De eerste trap van deze werkwijze, namelijk het verkrijgen van de 2-carbamoylthiocyclanonen met formule 5 uit de 2-carbamoylcyclanonen met formule 4 maakt de toepassing noodzakelijk van gasvormig waterstofsulfide en zoutzuur, hetgeen buiten de gevaren tengevolge van het hanteren van deze stoffen onder bepaalde omstandigheden de precipitatie van amiden in de vorm 25 van chloorhydraten teweegbrengt, zodat de reactie onvolledig kan zijn.
Anderzijds wordt de tweede trap, die bestaat uit een ringsluitingsreactie van de tussenproducten 2- carbamoylthiocyclanonen met formule 5, uitgevoerd met op zuur aluminiumoxide gefixeerd natriummeta-perjodaat, hetgeen deze reactie bijzonder gevaarlijk kan maken wanneer zij met aanzienlijke hoeveelheden wordt uitgevoerd.
30 De verkregen 4,5-tri- en -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-onen zijn echter bijzonder gunstige verbindingen, die een uitstekende antibacteriële en antifungiactiviteit bezitten, die niet alleen op grampositieve bacteriën, maar eveneens op gramnegatieve bacteriën alsmede op gisten en schimmels werkt.
De onderhavige uitvinding verschaft nu een werkwijze volgens de aanhef, gekenmerkt doordat men een sulfoxide van een verbinding met formule 9 die is verkregen door oxidatie van een verbinding met formule 2, 35 waarin R, en n dezelfde betekenissen ais hiervoor hebben, en R2 een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen of een aralkylgroep voorstelt, onderwerpt aan een ringsluitingsreactie in een gechloreerd organisch oplosmiddel bij aanwezigheid van een zuurchloride, en dat men het verkregen hydrochloride van 4,5-tri- of -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-on met behulp van een anorganische of organische base, of met behulp van water behandelt, met het oog op het vrijmaken van het 4,5-tri- of -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-on in 40 de vorm van de vrije base.
Deze werkwijze kan worden voorgesteid door het reactieschema van figuur 3.
De ringsluitingsreactie van de sulfoxiden met formule 9 voor het verkrijgen van de hydrochloriden van de 4.5- tri- of -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-onen met formule 10 wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organische oplossing, met meer voorkeur dichloormethaan, bij aanwezigheid van een zuurchloride, bij 45 voorkeur thionylchloride. Deze hydrochloriden zijn bijzonder stabiel en kunnen gedurende lange periode zonder bijzondere opslagomstandigheden bewaard worden.
Door behandeling van de hydrochloriden met behulp van een anorganische of organische base, maakt men de 4,5-tri- of -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-onen in de vorm van basen vrij. Voor de zeer lipofiele hydrochloriden zijn verschillende wasbehandelingen met water van een hydrochlorideoplossing in dichloor-50 methaan voldoende om het waterstofchloride te vervangen.
Met de werkwijze zoals hiervoor beschreven, zijn de volgende 4,5-tri- en -tetramethyleen-4-isothiazoline- 3- onen verkregen: 4.5- trimethyleen-4-isothiazoline-3-on, 2-methyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on, 55 2-ethyl-4,5-tri methyleen -4-isothiazoline-3-on, 2-n-butyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on, 2-tert.butyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on, 193614 2 2-isopropyl-4,5-trimethy!een-4-isothiazoline-3-on, 2-n-hexyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on, 2-octyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on, 2-decyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on, 5 2-dodecyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on, 2-allyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on, 2-cyclohexyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on, 2-p-chloorfenyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on, 2-p-chloorbenzyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on, 10 2-(2',4'-dichloorbenzyl)-4,5-trimethylean-4-isothiazoline-3-on.
Onder rechte of vertakte alkylgroepen met 1-12 koolstofatomen kan men volgens de onderhavige aanvrage een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, hexyl-, octyl-, decyl- of dodecylgroep verstaan.
Als alkenylgroepen met 3-6 koolstofatomen kan men in het bijzonder de allylgroep en de 2-butenyl-groep 15 vermelden.
Onder cycloalkylgroep kan men een cyclopropyi-, cyclobutyi-, cyclopentyl- of cyclohexylgroep verstaan.
Wanneer Rn een groep met formule 3 voorstelt, kan deze een fenyl-, p-chloorfenyl-, 2,4-dichloorfenyl-, benzyl-, p-chloorbenzyl- of 2,4-dichloorbenzylgroep zijn.
R2 is bij voorkeur de benzylgroep.
20 De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op de 2-alkylthio- en 2-aralkylthio-1- cycloalkeencarbonamiden, die beantwoorden aan formule 2, waarin n, R., en R2 de hiervoor genoemde betekenissen hebben, ten gebruike bij de hiervoor beschreven bereiding van 4,5-tri- en -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-onen.
De verbindingen volgens formule 2 kunnen verkregen worden door de ene of de andere van de twee 25 verschillende synthesewegen voorgesteld door het reactieschema met figuur 2.
De eerste syntheseweg bestaat uit het behandelen bij omgevingstemperatuur en onder roeren van een 2- carbamoylcyclanon met formule 6 met een alkyl- of aralkylmercaptan, dat een vrij proton op de a-plaats ten opzichte van de thiolgroep draagt, in zuur milieu, bij voorkeur in het milieu azijnzuur/p-tolueensulfonzuur.
De uitgangsverbindingen 2-carbamoylcyclanonen met formule 6 worden verkregen volgens de methode 30 beschreven door Ch. BISCHOFF en H. HERMA, J.F. Prakt. Chemie 318 (1976) 773-778 wanneer R, = H, of volgens de methode beschreven door S. HUNIG et al., Chem. Ber. 95, (1962) 926-936 wanneer R, φ H.
De tweede syntheseweg bestaat uit de behandeling van een kleine-alkyl (met 1-4 koolstofatomen) cyclanoncarboxylaat met formule 7 in zuur milieu met een alkyl- of aralkylmercaptan, zoals hiervoor gedefinieerd, en door het in situ verzepen van de estergroep met het oog op het verkrijgen van het 2-alkyl-35 of -aralkylthio-1-cycloalkeencarbonzuur met formule 8 met een rendement groter dan 80%.
Dit laatste wordt tot het overeenkomstige zuurchloride omgezet, daarna in situ geamideerd door eventueel bij aanwezigheid van triëthylamine te laten reageren met een primair amine met de formule R, en NH2. Wanneer de reactie zonder triëthylamine wordt uitgevoerd, dan gebruikt men een overmaat van het primaire amine.
40 Deze laatste methode verdient bijzonder de voorkeur, wanneer zij wordt uitgevoerd uit gemakkelijk beschikbare producten, zoals de alkylcyclopentanon- of -cyclohexanoncarboxylaten en, anderzijds, schept het tussenproduct met de formule 8 de mogelijkheid snel en met goede rendementen te komen tot de verbindingen met formule 2 met verschillende betekenissen van de groep Rv
De sulfoxiden (formule 9) van de verbindingen met formule 2 worden verkregen door inwerking van 45 m-chloorperbenzoëzuur of door inwerking van waterstofperoxide in zuur milieu, waarbij de reactie dan in mierenzuur wordt uitgevoerd voor de meest polaire amiden of in een mengsel van dichloormethaan, dat ongeveer 20 vol.% mierenzuur bevat, voor de minst polaire amiden.
Zoals beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 8104718 4,5-tri- en -tetramethyleen-4-isothiazoline- 3- onen met formule 1, waarin de groep R, een mono- of dihydroxyalkylgroep of een N-gesubstitueerde 50 carbamoylgroep voorstelt, bij voorkeur bereid door, via alkalische katalyse, respectievelijk een oxiran (al of niet gesubstitueerd) of een N-gesubstitueerd isocyanaat te laten reageren met het 4,5-tri- en -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-on.
Er zullen nu ter toelichting en zonder beperkend karakter enkele bereidingsvoorbeelden gegeven worden van de 2-alkyl- en -aralkylthio-1-cycloalkeencarbonamiden met formule 2, alsmede verscheidene bereidings-55 voorbeelden van de 4,5-tri- en -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-onen.
3 193614 A - Bereiding van de 2-alkyl- en -araikylthio-1-cycloaikeencarbonamiden met formule 2 met η = 1, ten gebruike bij de bereiding van verbindingen volgens formule 1
Voorbeeld A I
5 Bereiding van het 2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide ervan (formule 2 met R, = H en R2 = -CH2C6H5) a. 2-Benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide
Aan een onder een inerte atmosfeer bij omgevingstemperatuur geroerde oplossing van 381 g cyclopentanon-2-carbonamide en 570 g p-tolueensulfonzuur (monohydraat) in 2500 cm3 azijnzuur, voegt 10 men druppelsgewijze 360 cm3 benzyimercaptan toe.
Het reactiemengsel laat men vervolgens een nacht bij omgevingstemperatuur staan. De oplossing wordt vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd en daarna in water gegoten. De verkregen suspensie wordt op een pH van ongeveer 5 gebracht door toevoeging van natriumwaterstofcarbonaat. Het product wordt dan gecentrifugeerd, tweemaal met water gewassen en daarna gedroogd. Men verkrijgt 550 g 15 2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide in de vorm van witte kristallen.
Het 1H NMR-spectrum komt overeen met de verwachte structuur.
b. 2-Benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide
Aan een bij 0°C geroerde oplossing van 480 g van het hiervoor verkregen 2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide in 2000 cm3 mierenzuur, voegt men druppelsgewijze 216 cm3 30-procents 20 waterstofperoxide toe. Aan het einde van de toevoeging wordt het reactiemengsel bij een temperatuur tussen 20 en 30°C geroerd. De oxidatie reactie wordt gevolgd door dunne-laag-chromatografie (DLC). Wanneer het geheel van de thioether tot het overeenkomstige sulfoxide is omgezet, wordt de oplossing geconcentreerd en daarna in water gegoten. Het product slaat neer en de verkregen suspensie wordt door toevoeging van 5N natriumhydroxide geneutraliseerd. De vaste stof wordt gecentrifugeerd, enkele malen 25 met water gewassen, daarna gedroogd en door roeren verdeeld in een mengsel van een liter diëthylether en 300 cm3 acetonitril.
De kristallen worden ontwaterd, daarna gedroogd en men verkrijgt 450 g 2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide in de vorm van een witte vaste stof. Smeltpunt: 174°C.
De 1H NMR- en infraroodspectra komen overeen met de verwachte structuur.
30 Elementairanalyse: C13H15N02S ber. C 62,62 H 6,06 N 5,62 S 12,86 gev. 62,15 6,08 5,55 12,74
Voorbeeld A II
35 Bereiding van N-methyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide ervan (formules 2 resp. 9 met R = -CH3, R2 = -CH2C6H5 en n = 1) a. 2-Benzylthio-1 -cyclopenteencarbonzuur
Door een geroerde oplossing van 1 liter benzyimercaptan en 1,250 kg ethylcyclopentanoncarboxylaat in 2 liter absolute ethanol laat men een stroom waterstofchloridegas passeren. De reactie is exotherm en men 40 regelt de temperatuur zodanig dat deze beneden 40°C wordt gehouden door het debiet van waterstofchloridegas te regelen. Na een half uur zijn 300 g waterstofchloride geabsorbeerd.
Het roeren wordt gedurende een uur gehandhaafd en men stelt door dunne-laag-chromatografie (DLC) vast, dat het ethylcyclopentanoncarboxylaat geheel tot de overeenkomstige thio-ether is omgezet. Men stelt dan de vorming van twee fasen vast, waarbij de onderste fase overeenkomt met het condensatieproduct.
45 Men voegt daarna bij omgevingstemperatuur 1 kg in 1,5 liter water opgelost kaliumhydroxide toe. Het mengsel wordt op een temperatuur gelegen tussen 70 en 75°C gebracht, totdat het totale reactiemilieu homogeen wordt en tot een totale verdwijning in DLC van het condensatieproduct, hetgeen 2 uren vereist.
Aan het tot 0°C gekoelde mengsel voegt men dan 2 liter 5N zoutzuur en daarna 2 liter water toe. Het gevormde neerslag wordt gefiltreerd, daarna met water, vervolgens met 1 liter ijskoude ethanol gewassen 50 en tenslotte onder verminderde druk gedroogd. Men verkrijgt 1,6 kg 2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonzuur, in de vorm van witte kristallen. Smeltpunt: 233°C.
Elementairanalyse: C13H1402S ber. C 66,63 H 6,02 O 13,66 S 13,68 gev. 66,88 5,97 13,90 13,59 55 b. N-Methyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide
Aan een onder inerte atmosfeer bij omgevingstemperatuur geroerde suspensie van 234,32 g van het hiervoor verkregen 2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonzuur in 1,5 I watervrij dichloormethaan voegt men snel 193614 4 87 cm3 fosfortrichloride toe. Wanneer de toevoeging beëindigd is wordt het mengsel gedurende 3,5 uren onder terugvloeikoeling gebracht. Na afkoeling tot 0°C kristalliseert het zuurchloride en aan de verkregen suspensie voegt men een overmaat methylamine in waterige oplossing toe (375 cm3 van een 40-procents oplossing).
5 De reactie is zeer exotherm. Een uur na het einde van de toevoeging stelt men door DLC vast, dat de reactie beëindigd is.
De dichloormethaanfase wordt gedecanteerd, met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt onder verminderde druk verwijderd. Door afkoeling kristalliseert het product en wordt onder roeren in 400 cm3 diëthylether gedispergeerd. Het N-methyl-2-benzylthio-1· 10 cyclopenteencarbonamide wordt ontwaterd en daarna gedroogd. Men verkrijgt 177 g onzuiver amide, waarvan het 1H NMR-spectrum met de verwachte structuur overeenkomt, c. N-Methyl-2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide
Aan een oplossing van 166,3 g van het hiervoor verkregen N-methyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide in 1,5 I dichloormethaan geroerd bij 0°C onder een inerte atmosfeer voegt men in 15 gedeelten 132 g m-chloorperbenzoëzuur toe.
Wanneer het geheel van de uitgangsthio-ether tot het overeenkomstige sulfoxide is omgezet, wordt de oplossing tweemaal met een waterige oplossing van natriumwaterstofsulfiet, eenmaal met natriumwaterstof-carbonaat en daarna met water gewassen. De organische fase wordt boven natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Door herkristallisatie van het verkregen product in 300 cm3 tolueen isoleert men 81 g van 20 het verwachte sulfoxide.
Aan het geroerde filtraat voegt men 700 cm3 diisopropylether toe en men wint opnieuw 70 g sulfoxide. Het N-methyl-2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide is een wit product met een smeltpunt van 128°C. Het Ή NMR-spectrum komt overeen met de verwachte structuur.
Elementairanalyse: C14H17N02S 25 ber. C 63,85 H 6,51 N 5,32 O 12,15 S 12,17 gev. 63,78 6,46 5,29 12,40 12,01
Voorbeeld A UI
Bereiding van N-ethyl-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide ervan (formules 2 resp. 9 30 met R., = -C2H5, R = -CH2C6H5 en n = 1) a. N-Ethyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide
Volgens dezelfde uitvoeringsvorm die beschreven is in voorbeeld ll(b) worden 234 g 2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonzuur verkregen bij voorbeeld A ll(a) met 87 cm3 fosfortrichloride behandeld. Aan het gevormde zuurchloride voegt men vervolgens 600 cm3 van een 33-procents oplossing van ethylamine in 35 water toe.
De organische fase wordt vervolgens zoals in voorbeeld A ll(b) behandeld en men verkrijgt 189 g onzuiver N-ethyl-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide, dat men uit tolueen herkristalliseert. Men isoleert aldus 152 g witte kristallen, waarvan het 1H NMR-spectrum met de verwachte structuur overeenkomt.
b. N-Ethyl-2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide 40 95 g van het hiervoor verkregen N-ethyl-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide worden in 550 cm3 mierenzuur met 37 cm3 waterstofperoxide (110 vol.dln) bij een temperatuur van 10°C behandeld. Aan het einde van de reactie wordt het reactiemilieu zoals in voorbeeld A ll(c) behandeld. Het onzuivere sulfoxide wordt in 150 cm3 diisopropylether geroerd, daarna ontwaterd en gedroogd.
Men verkrijgt 75 g N-ethyl-2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide in de vorm van witte kristallen met 45 een smeltpunt van 115°C.
De 1H NMR- en IR-spectra komen overeen met de verwachte structuur.
Elementairanalyse: C15H19N02S ber. C 64,95 H 6,90 N 5,05 O 11,54 gev. 64,95 7,04 5,17 11,24 50
Voorbeeld A IV
Bereiding van N-butyl-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide daarvan (formules 2 resp. 9 met R, = n-C4H9, R2 = -CH2C6H5 en n = 1) a. N-Butyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide 55 Volgens de uitvoeringsvorm, zoals die in voorbeeld A ll(b) beschreven is, worden 200 g bij voorbeeld A 11(a) verkregen 2-benzylthio-1 cyclopenteencarbonzuur in 1,2 i dichloormethaan behandeld met 55 cm3 fosfortrichloride. Aan het gevormde zuurchloride voegt men vervolgens in een half uur een mengsel van 125 5 193614 cm3 n-butylamine en 300 cm3 triëthylamine toe.
Het reactiemilieu wordt vervolgens tot 0°C gekoeld en men voegt onder krachtig roeren 400 cm3 2N zoutzuur toe. De organische fase wordt gedecanteerd, met water gewassen en daarna boven magnesium-sulfaat gedroogd.
5 Na verdamping van het oplosmiddel onder verminderde druk verkrijgt men 240 g onzuiver amide in de vorm van een pasta-achtige vaste stof met beige kleur, die men direct voor de volgende trap gebruikt na te hebben vastgesteld, dat het 1H NMR-spectrum goed met de verwachte structuur overeenkomt, b. N-Butyl-2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide
Volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven in voorbeeld A lll(b) worden 289 g van de 10 hiervoor verkregen thio-ether in 1500 cm3 mierenzuur behandeld met 102 cm3 waterstofperoxide (110 vol.dln) zodanig dat de temperatuur beneden 20°C blijft.
Na behandeling onder dezelfde omstandigheden verkrijgt men 210 g N-butyl-2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 125°C.
De IR- en 1H NMR-spectra komen overeen met de verwachte structuur.
15 Elementairanalyse: C-i7H23N02S
ber. C 66,85 H 7,59 N 4,58 O 10,47 S 10,49 gev. 66,92 7,63 4,62 10,59 10,40
Voorbeeld A V
20 Bereiding van N-tert.butyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide ervan (formules 2 resp.
9 met R, = tert.C4Hg, R2 = -CH2CeH5 en n = 1) a. N-Tert.butyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide
Aan een suspensie van 75 g bij voorbeeld A li(a) verkregen 2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonzuur in 600 cm3 watervrij dichloormethaan voegt men langzaam bij 0°C en onder een inerte atmosfeer 20 cm3 25 fosfortrichloride toe. Het mengsel wordt vervolgens gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt en daarna een nacht bij omgevingstemperatuur bewaard. Men voegt dan bij 0°C onder roeren een mengsel van 115 cm3 triëthylamine en 40,5 cm3 tert.butylamine toe. Het reactiemengsel wordt vervolgens gedurende 1 uur bij omgevingstemperatuur geroerd en daarna in 1,5 I water gegoten. De organische fase wordt gedecanteerd, tweemaal met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde 30 druk geconcentreerd. Men verkrijgt een onzuivere vaste stof waarvan het NMR-spectrum (CDCI3) overeenkomt met de verwachte structuur. Dit amide wordt als zodanig voor de volgende bewerking gebruikt.
b. N-Tert.butyl-2-benzylsuifinyl-1-cyclopenteencarbonamide
Aan een oplossing van de totale hoeveelheid van het voorgaande product in een mengsel van 500 cm3 dichloormethaan en 100 cm3 mierenzuur voegt men langzaam onder roeren en bij een temperatuur van 0°C 35 31 cm3 waterstofperoxide (9,8N) toe. Het roeren wordt 3 uren op 0°C gehandhaafd en vervolgens laat men een nacht bij omgevingstemperatuur staan.
Men stelt bij dit stadium volgens DLC vast, dat de thio-ether volledig in het overeenkomstige sulfoxide is omgezet.
Het reactiemengsel wordt dan in een liter water gegoten en de dichloormethaanfase wordt gedecanteerd, 40 met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en daarna tot droog geconcentreerd.
De verkregen vaste stof wordt vervolgens uit 300 cm3 tolueen herkristalliseerd.
Men verkrijgt 64,5 g witte kristallen met een smeltpunt van 154°C.
Elementairanalyse: c17h23no2s ber. C 66,85 H 7,59 N 4,59 S 10,50 45 gev. 66,79 7,59 4,63 10,66
Voorbeeld A VI
Bereiding van N-isopropyl-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide ervan (formules 2 resp. 9 met R, = iso-C3H7, R2 = -CH2C6H5 en n = 1) 50 a. N-lsopropy!-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide
Volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven in voorbeeld A ll(b) worden 234,3 g van het bij voorbeeld A (ll(a) verkregen 2-benzylthiocyclopenteen-1-carbonzuur-1 met 87 cm3 fosfortrichloride behandeld.
Aan het gevormde zuurchloride voegt men vervolgens bij 0°C een mengsel van 128 cm3 isopropylamine 55 en 351 cm3 triëthylamine toe.
Het roeren wordt na het einde van de toevoeging gedurende 1 uur gehandhaafd en men voegt vervolgens 200 cm3 2N zoutzuur toe. De dichloormethaanfase wordt gedecanteerd en opnieuw met 200 cm3 193614 6 2N zoutzuur en daarna tweemaal met water gewassen. Na drogen boven magnesiumsulfaat wordt het oplosmiddel onder verminderde druk verdampt en men verkrijgt het onzuivere amide, dat direct tot het overeenkomstige sulfoxide ervan geoxideerd wordt na te hebben vastgesteld, dat het 1H NMR-spectrum met de verwachte structuur overeenkomt.
5 b. N-lsopropyl-2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide
Volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven in voorbeeld A lll(b) wordt de hiervoor verkregen thio-ether, opgelost in 1 liter mierenzuur, met 97 cm3 waterstofperoxide (110 vol.dln) bij een temperatuur van 10°C behandeld.
Na het einde van de reactie voegt men thiosulfaat toe om de overmaat waterstofperoxide te vernietigen. 10 Het mierenzuur wordt verdampt, daarna behandelt men volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven in voorbeeld A lll(b).
De verkregen vaste stof wordt uit diisopropylether herkristalliseerd en daarna met acetonitrile gewassen. Men verkrijgt aldus 162 g N-isopropylbenzylsulfinylcyclopenteen-1-carbonamide-1 in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 158°C.
15 De IR- en NMR-spectra komen overeen met de verwachte structuur.
Elementairanalyse: C16H21N02S
ber. C 65,94 H 7,26 N 4,81 O 10,98 S 11,00 gev. 65,36 7,29 4,74 11,40 10,82
20 Voorbeeld A VII
Bereiding van N-hexy!-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide ervan (formules 2 resp. 9 met R1 = n-C6H13, R2 = -CH2C6HS en n = 1) a. N-Hexyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide
Een suspensie van 234,3 g van het hiervoor verkregen 2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonzuur geroerd in 25 1,5 I dichloormethaan wordt met 75 cm3 fosfortrichloride behandeld.
Na 3 uren koken onder terugvloeikoeling wordt het mengsel tot 0°C gekoeld. Men voegt vervolgens druppelsgewijze een mengsel van 159 cm3 hexylamine en 351 cm3 triëthylamine toe. Het mengsel wordt na het einde van de toevoeging 3 uren bij omgevingstemperatuur geroerd, daarna met 2N zoutzuur en vervolgens met water gewassen.
30 De organische fase wordt boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat wordt onder verminderde druk geconcentreerd. Men verkrijgt een viskeuze vloeistof, waarvan het spectrum overeenkomt met de verwachte structuur.
b. N-Hexyl-23-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide
Een oplossing van 254 g van het voorgaande product geroerd in 1 I mierenzuur wordt tot 0°C gekoeld.
35 Men voegt vervolgens langzaam 75 cm3 waterstofperoxide toe. Na het einde van de toevoeging wordt het reactiemilieu nog gedurende 2 uren geroerd en daarna gedurende een nacht bij omgevingstemperatuur bewaard. Het mierenzuur wordt door verdamping onder verminderde druk verwijderd. De verkregen vloeistof wordt in 1 liter dichloormethaan opgelost. Deze oplossing wordt met verdund natriumhydroxide en daarna met water gewassen en tenslotte boven magnesiumsulfaat gedroogd. De oplossing wordt geconcentreerd 40 en vervolgens op een kolom silicagel afgezet. Het verwachte product wordt met een mengsel van dichloormethaan, ethylacetaat en methanol geëlueerd. Na concentratie van de elutiefasen verkrijgt men 210 g sulfoxide in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 70°C.
Elementairanalyse: Cl9^2?N02S ber. C 68,43 H 8,16 N 4,20 S 9,61 45 gev. 68,51 8,22 4,15 8,53
Voorbeeld A VIII
Bereiding van N-Octyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide ervan (formules 2 resp. 9 met R, = C8H17, R2 = -CH2C6H5 en n = 1) 50 a. N-octyl-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide
Aan een geroerde suspensie van 1 kg van het bij voorbeeld A ll(a) verkregen 2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonzuur in 6 liter dichloormethaan voegt men druppelsgewijze onder een inerte atmosfeer 275 cm3 fosfortrichloride toe.
Het mengsel wordt vervolgens gedurende 3 uren aan het onder terugvloeikoeling koken met dichloor-55 methaan onderworpen en wordt homogeen. Bij dit stadium stelt men door DLC de omzetting van het zuur tot het overeenkomstige zuurchloride vast (men neemt 0,5 cm3 van het reactiemengsel af, dat men in 2 cm3 watervrije methanol giet, de gevormde methylester wordt vervolgens op de plaat afgezet).
7 193614
Het mengsel wordt vervolgens tot 0°C gekoeld waarbij het zuurchloride kristalliseert en onder sterk roeren voegt men een mengsel van 850 cm3 octylamine en 1,5 liter triëthylamine in een half uur toe, waarbij de temperatuur beneden 20°C wordt gehouden.
Het reactiemilieu wordt geleidelijk homogeen en wordt 1 uur na het einde van de toevoeging op 5 omgevingstemperatuur gelaten.
Door DLC stelt men vast dat de reactie beëindigd is. Aan het tot 0°C gekoelde mengsel voegt men vervolgens 2 liter 2N zoutzuur toe.
De organische fase wordt gedecanteerd, driemaal met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt onder verminderde druk verdampt.
10 Het in de vorm van een viskeuze vloeistof verkregen onzuivere amide wordt onder roeren in 10 liter hexaan gegoten. De verkregen emulsie wordt tot 0°C gekoeld. Het product kristalliseert in de vorm van een pasta-achtige vaste stof met beige kleur. Het product wordt ontwaterd en gedroogd. Men verkrijgt aldus 1,3 kg N-octyl-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide, dat men direct voor de volgende trap gebruikt, b. N-Octyl-2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide 15 2,8 g N-octyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide in een mengsel van 11 liter dichloormethaan en 2,5 liter mierenzuur worden met 785 cm3 waterstofperoxide (110 vol.dln) behandeld.
Men houdt het roeren van het reactiemengsel gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur aan. Men voegt vervolgens onder roeren 10 liter water toe. De organische fase wordt gedecanteerd, met natrium-waterstofcarbonaat en vervolgens met water gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Na 20 behandeling van het onzuivere sulfoxide, zoals bij voorbeeld A lll(b), verkrijgt men 1,6 kg N-octyl-2-benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonamide in de vorm van een wit gekristalliseerd product met een smeltpunt van 81 °C.
Elementairanalyse: C21H31N02S ber. C 69,76 H 8,64 N 3,87 O 8,85 S 8,87 25 gev. 69,81 8,60 3,86 9,01 8,83
Voorbeeld A IX
Bereiding van N-decyl-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide ervan (formules 2 resp. 9 met R1 = n-C10H21, R2 = -CH2C6H5 en n = 1) 30 a. N-Decyl-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide
Aan een bij voorbeeld a ll(a) verkregen suspensie van 77 g 2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonzuur in 600 cm3 dichloormethaan, geroerd bij 0°C, voegt men druppelsgewijze 20 cm3 fosfortrichloride toe. Aan het einde van de toevoeging wordt het reactiemilieu 3 uren onder terugvloeikoeling gebracht, daarna een nacht bij omgevingstemperatuur bewaard. Vervolgens voegt men bij een temperatuur van 0°C langzaam aan het 35 reactiemilieu een mengsel van 80 cm3 n-decylamine en 110 cm3 triëthylamine toe. Het mengsel wordt vervolgens gedurende 3 uren bij omgevingstemperatuur geroerd en daarna op 1 liter ijswater gegoten. De organische fase wordt gedecanteerd, tweemaal met water gewassen en boven natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt door verdamping onder verminderde druk verwijderd. Men verkrijgt 130 g van een bij omgevingstemperatuur viskeuze vloeistof, waarvan het 1H NMR-spectrum bij 80 MHz met de verwachte 40 structuur overeenkomt.
b. N-decyl-2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide
Een mengsel van 120 g van het voorgaande amide in 350 cm3 dichloormethaan en 90 cm3 mierenzuur wordt bij 0°C geroerd. Men voegt vervolgens 32,5 cm3 waterstofperoxide (9,8N) toe, het roeren wordt gedurende 1 uur bij 0°C en daarna gedurende 3 uren bij omgevingstemperatuur gehandhaafd. Het mengsel 45 wordt op 500 cm3 water gegoten. De organische fase wordt gedecanteerd, met behulp van een 10-procents oplossing van waterstofcarbonaat en daarna met water gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd.
Het oplosmiddel wordt door verdamping onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen product wordt met dierlijke kool in 200 cm3 kokende diisopropylether behandeld. Aan de gefiltreerde oplossing voegt men 250 cm3 hexaan toe en het verkregen mengsel wordt op -20°C gebracht.
50 Het gekristalliseerde product wordt gefiltreerd en gedroogd. Men verkrijgt 50 g witte kristallen met een smeltpunt van 65°C.
Elemental ranalyse: C23N35NO2S ber. C 70,90 H 9,05 N 3,60 S 8,23 gev. 70,50 9,08 3,57 8,17 193614 8
Voorbeeld A X
Bereiding van N-dodecy!-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide ervan (formule 2 met R, = C12H25, R2 = -CH2C6H5 en n = 1) a. N-Dodecyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide 5 100 g van het bij voorbeeld A ll(a) verkregen 2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonzuur in 400 cm3 dichloormethaan worden met 27,45 cm3 fosfortrichloride behandeld. Aan het einde van de toevoeging wordt het reactiemengsel gedurende 3,5 uren onder terugvloeikoeiing gekookt. In dit stadium is het zuur volledig omgezet en is het milieu homogeen.
Aan het verkregen zuurchloride voegt men, waarbij de temperatuur beneden 0°C wordt gehouden, een 10 mengsel van 95 g n-dodecylamine en 150 cm3 triëthylamine in 400 cm3 watervrij dichloormethaan toe. Wanneer de reactie beëindigd is voegt men 200 cm3 2N zoutzuur toe.
Na decanteren en wassen van de organische fase met zoutzuur en water, drogen boven magnesium-sulfaat en concentratie onder verminderde druk verkrijgt men het N-dodecyl-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide in de vorm van een viskeuze vloeistof, die direct tot het overeenkomstige 15 sulfoxide geoxideerd wordt.
b. N-Dodecyl-2-benzyisulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide
De hiervoor verkregen thio-ether, in een mengsel van 800 cm3 dichloormethaan en 200 cm3 mierenzuur, wordt bij 0°C behandeld met 38,5 cm3 waterstofperoxide (110 vol.dln). Aan het einde van de reactie wordt het mengsel op 500 cm3 water gegoten en men decanteert de organische fase.
20 Na behandeling onder dezelfde omstandigheden als in voorbeeld A Vl(b), isoleert men een viskeuze vloeistof, die uit een mengsel van 800 cm3 hexaan en 200 cm3 diisopropylether gekristalliseerd wordt.
Men verkrijgt 102 g N-dodecyl-2-benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonamide in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 68°C.
De IR- en 1H NMR-spectra komen overeen met de verwachte structuur.
25 Elementairanalyse: C25H39N02S
ber. C 71,89 H 9,41 N 3,35 O 7,66 S 7,68 gev. 71,93 9,35 3,38 7,66 7,55
Voorbeeld A XI
30 Bereiding van N-allyl-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide ervan (formules 2 resp. 9 met R = allyl, R2 = -CH2C6H5 en n = 1) a. N-Allyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide
Een suspensie van 55 g van het bij voorbeeld A ll(a) verkregen 2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonzuur in 300 cm3 dichloormethaan wordt met 16 cm3 fosfortrichloride behandeld. Aan het einde van de toevoeging 35 wordt het mengsel gedurende 3 uren onder terugvloeikoeiing gebracht. Daarna voegt men bij een temperatuur van 0°C onder roeren een mengsel van 82 cm3 triëthylamine en 22,5 cm3 allylamine toe. Het mengsel wordt vervolgens een nacht bij omgevingstemperatuur gelaten. Men giet het mengsel in 1 liter ijswater waarna de dichloormethaanfase wordt gedecanteerd, tweemaal met water gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en daarna geconcentreerd. Het in de vorm van een viskeuze vloeistof verkregen product wordt in 40 700 cm3 diëthylether opgelost en de verkregen oplossing wordt met dierlijke kool behandeld. De oplossing wordt over papier gefiltreerd en het oplosmiddel wordt verdampt. Het N-allyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide wordt verkregen in de vorm van een geelbruine vloeistof, die men direct voor de synthese van het sulfoxide ervan gebruikt.
b. N-Allyl-2-benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonamide 45 De voorgaande verkregen 57 g product worden onder roeren bij 0°C in een mengsel van 270 cm3 dichloormethaan en 30 cm3 mierenzuur met 19,5 cm3 waterstofperoxide (9,8N) behandeld. Na 3 uren roeren wordt het milieu een nacht op omgevingstemperatuur gelaten. De volgende morgen wordt het mengsel in 700 cm3 ijswater gegoten en wordt de dichloormethaanfase gedecanteerd, tweemaal met waterstof-carbonaat bevattend water (10%) en daarna met water gewassen. Na drogen boven magnesiumsulfaat en 50 concentratie verkrijgt men 51 g onzuiver product, dat men uit 300 cm3 diisopropylether herkristalliseert. De kristallen worden ontwaterd en gedroogd. Men verkrijgt 42,5 g N-allyl-2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 112°C.
Elementairanalyse: C16H19N02S ber. C 66,40 H 6,62 N 4,84 S 11,08 55 gev. 66,46 6,68 4,73 10,97 9 193614
Voorbeeld A XII
Bereiding van N-cyclohexyl-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide ervan (formules 2 resp. 9 met R1 = CgH^ en R2 = -CH2C6H5 en n = 1) a. N-Cyclohexyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide 5 Bij een onder inerte atmosfeer bij omgevingstemperatuur geroerde oplossing van 41 g N-cyclohexylcyclopentanoncarbonamide en 37,3 g paratolueensulfonzuur (monohydraat) in 500 cm3 ijsazijn voegt men 27,5 cm3 benzylmercaptan toe. Na 2 uren roeren wordt het mengsel een nacht op omgevingstemperatuur gelaten.
Het reactiemengsel wordt onder verminderde druk geconcentreerd en in 600 cm3 dichloormethaan 10 opgelost. De oplossing wordt vervolgens met behulp van 2N natriumhydroxide gewassen, tot een basische pH van het waswater wordt verkregen en vervolgens met water tot neutrale pH gewassen. De oplossing wordt vervolgens boven magnesiumsulfaat gedroogd, geconcentreerd, daarna snel over een filter van silicagel geleid. Na concentratie van het filtraat verkrijgt 57 g van een vaste stof, die men uit hexaan bij aanwezigheid van een spoor tolueen herkristalliseert.
15 Men isoleert aldus 49 g witte kristallen, waarvan het NMR-spectrum met de verwachte structuur overeenkomt.
Elementalranalyse; C19H25NOS ber. C 72,33 H 7,99 N 4,44 O 5,08 S 10,16 gev. 72,40 8,03 4,28 5,08 10,21 20 b. N-Cyclohexyl-2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide
Een suspensie van 42 g van het hiervoor verkregen N-cyclohexyl-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide in 200 cm3 mierenzuur wordt onder roeren met 19 cm3 30-procents waterstofperoxide bij een temperatuur beneden 30°C behandeld. Na 2 uren laat men het milieu een nacht bij omgevingstemperatuur staan. Na verdamping van het oplosmiddel onder verminderde druk wordt het 25 product in 250 cm3 dichloormethaan opgelost, met normaal natriumhydroxide en daarna met water gewassen en tenslotte boven magnesiumsulfaat gedroogd. Na zuivering door chromatografie over silicagel verkrijgt men 25 g N-cyclohexyl-2-benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonamide in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 115°C.
Het 1H NMR-spectrum komt overeen met de verwachte structuur.
30
Voorbeeld A XIII
Bereiding van N-(p-chloorfenyl)-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide ervan (formule 2 met R, = p-CIC6H4, R2 = -CH2C6HS en n = 1) a. N-(p-Chloorfenyl)-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide 35 Aan een geroerde suspensie van 10 g van het bij voorbeeld A ll(a) verkregen 2-benzylthio-1- cyclopenteencarbonzuur in 200 cm3 dichloormethaan voegt men druppelsgewijze bij omgevingstemperatuur en onder stikstofatmosfeer 7,7 cm3 thionylchloride toe. Het mengsel wordt vervolgens op de kook-temperatuur van het oplosmiddel gebracht tot homogenisering van het reactiemengsel, daarna verdampt men tot droog om de overmaat thionylchloride te verwijderen.
40 Het mengsel wordt vervolgens opnieuw met 200 cm3 watervrij dichloormethaan opgenomen en men voegt 10,86 g p-chlooraniline toe. Na 2 uren roeren is het zuurchloride tot het overeenkomstige amide omgezet. De oplossing wordt met 1N zoutzuur en daarna driemaal met water gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Na verdamping van het oplosmiddel verkrijgt men 16 g onzuiver amide, dat men zuivert door passage over een silicagelkolom. Het product wordt geëlueerd met een mengsel van 45 ethylacetaat en hexaan (vol.dln 1:9) en daarna uit ethylacetaat herkristalliseerd. Men verkrijgt 9 g 2-N-p-chloorfenyl(benzylthiocyclopenteen-1)-carboxamide-1 in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 141°C.
Elementairanalyse: C19H18CINOS ber. C 66,36 H 5,27 Cl 10,31 N 4,07 S 9,33 50 gev. 65,78 5,25 10,12 3,95 9,07 b. N-(p-chloorfenyl)-2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide
Aan een suspensie van 6,9 g van de hiervoor verkregen thio-ether in 30 cm3 mierenzuur voegt men 1,42 cm3 30-procents waterstofperoxide toe, waarbij de temperatuur beneden 30°C wordt gehouden. De reactie wordt gevolgd door chromatografie over silicagel (DLC).
55 Het product wordt ontwaterd en gedroogd. Men verkrijgt 5 g N-(p-chloorfenyl)-2-benzylfinyl-1-cyclopenteencarbonamide in de vorm van witte kristallen.
Het 1H NMR-spectrum komt overeen met de verwachte structuur.
193614 10
Voorbeeld A XIV
Bereiding van N-(p-chloorbenyl)-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide ervan (formules 2 resp. 9 met R1 = p-CI-CH2C6H4, R2 = -CH2C6H5 en n = 1) a. N-(p-Chloorbenzyl)-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide 5 Volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven in voorbeeld A Xlll(a) worden 10 g 2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonzuur tot het overeenkomstige zuurchloride omgezet en dit laatste wordt vervolgens met p-chloorbenzylamine behandeld.
Men verkrijgt aldus 12 g N-(p-chloorbenzyl)-2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonamide in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 122°C.
10 b. N-(p-chloorbenzyl)-2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide 12 g van de hiervoor verkregen thio-ether worden met 2,70 cm3 30-procents waterstofperoxide in 60 cm3 mierenzuur behandeld.
Na het einde van de reactie wordt het mierenzuur onder verminderde druk verdampt. Het verkregen product wordt in 200 cm3 dichloormethaan opgelost. De oplossing wordt tweemaal met 2N natriumhydroxide 15 en daarna met water gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Na het oplosmiddel te hebben verdampt isoleert men 11 g N-(p-dichloorbenzyl)-2-benzylsulfinyl-1 -cyclopenteencarbonamide, waarvan het 1H NMR-spectrum met verwachte structuur overeenkomt.
Voorbeeld A XV
20 Bereiding van N-(2',4'-dichloorbenzyl)-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide en het sulfoxide ervan (formules 2 resp. 9 met R2 = CH2C6H3CI2, R., = -CH2C6H5 en n = 1) a. N-(2/,4'-Dichloorbenzyl)-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide
Aan een geroerde suspensie van 50 g van het bij voorbeeld A ll(a) verkregen 2-benzylthio-1 -cyclopenteencarbonzuur in 500 cm3 watervrij dichloormethaan voegt men langzaam bij 0°C en onder een 25 inerte atmosfeer 49,8 g fosforpentachloride toe.
Na het einde van de toevoeging wordt het milieu gedurende 2,5 uren onder terugvloeikoeling gebracht, daarna wordt de oplossing tot droog verdampt om het fosforoxychloride te verwijderen. Het verkregen onzuivere zuurchloride wordt in 250 cm3 watervrij dichloormethaan opgelost en deze oplossing wordt vervolgens bij 0°C onder roeren op een mengsel van 45 cm3 watervrij triëthylamine en 43 cm3 2,4-30 dichloorbenzylamine in 300 cm3 dichloormethaan gegoten.
Na het einde van de toevoeging wordt het reactiemilieu nog 3 uren bij omgevingstemperatuur geroerd, met 1N zoutzuur, daarna met natriumwaterstofcarbonaat en tenslotte met water gewassen. De dichloor-methaanoplossing wordt boven magnesiumsulfaat gedroogd, met dierlijke kool behandeld en geconcentreerd.
35 Het amide kristalliseert door roeren in ether. Na te hebben ontwaterd en gedroogd verkrijgt men 50 g N-(2',4'-dichloorbenzyl)-2-benzylthio-1-cyclopenteencarbonamide in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 91 °C.
Elementairanalyse: C20H19CI2NOS ber. C 61,22 H 4,88 Cl 18,07 N 3,57 O 4,08 S 8,17 40 gev. 61,26 4,93 18,03 3,53 4,26 8,05 b. N-(2',4'-Dichloorbenzyl)-2-benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonamide
Bij een temperatuur beneden 10°C voegt men 10,1 cm3 van 30-procents waterstofperoxide toe aan een geroerde suspensie van 39 g van de hiervoor verkregen thio-ether in 200 cm3 mierenzuur. Na het einde van de reactie wordt het milieu tot droog ingedampt en wordt de verkregen vaste stof gesuspendeerd in water 45 met natriumwaterstofcarbonaat behandeld. Na te hebben ontwaterd, met water te hebben gewassen en daarna te hebben gedroogd verkrijgt men 39 g N-(2',4'-dichloorbenzyl)-2-benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonamide in de vorm van een wit poeder met een smeltpunt van 170°C.
Elementairanalyse: C20H19CI2NO2S ber. C 58,82 H 4,69 Cl 17,36 N 3,43 O 7,83 S 7,85 50 gev. 58,79 4,70 17,50 3,35 7,66 7,90 S - Bereiding van de 4,5-tri- en -tetramethyleen-4-i$othiazoline-3-onen met formule 1
Voorbeeld I
55 Bereiding van 4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on a. Hydrochloride van 4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on
Aan een geroerde oplossing van 210 g van het bij voorbeeld A l(b) verkregen 2-benzylsulfinyl-1 - 11 193614 cyclopenteencarbonamide in 1 liter zuiver dichloormethaan, voegt men druppelsgewijze bij een temperatuur beneden 10°C in ongeveer 1 uur 65 cm3 thionylchloride toe.
Ongeveer een uur na het einde van de toevoeging stelt men door DLC vast, dat het totaal van het uitgangssulfoxide is omgezet. Men precipiteert bij 0°C het in oplossing gebleven product door toevoeging 5 van 1 liter ether aan het reactiemengsel. De vaste stof wordt ontwaterd, met acetonitrile gewassen en daarna gedroogd. Men verkrijgt 126 g 4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochloride in de vorm van beige kristallen met een smeltpunt van 168°C.
De infrarood- en 1H NMR-spectra komen overeen met de verwachte structuur, b. 4,5-Trimethyleen-4-isothiazoline-3-on 10 De pH van een bij omgevingstemperatuur geroerde suspensie van 120 g van het voorgaande hydrochloride in 500 cm3 water wordt door toevoeging van natriumwaterstofcarbonaat op 6 gebracht. Het product wordt vervolgens ontwaterd, verscheidene malen met water gewassen en daarna gedroogd. Na vaststelling van de afwezigheid van chlorideionen verkrijgt men 90 g 4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on in de vorm van grijze kristallen, die men uit een mengsel van azijnzuur en ethylacetaat herkristalliseert. Na her-15 kristallisatie verkrijgt men 55 g lichtbeige kristallen met een smeltpunt van 190°C.
Het 1H NMR-spectrum komt overeen met de structuur.
Elementairanalyse: C6H7NOS
ber. C 51,04 H 5,00 N 9,92 O 11,93 S 22,71 gev. 50,86 4,88 10,04 12,02 22,48 20
Voorbeeld II
Bereiding van 2-methyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on (hydrochloride)
Een oplossing van 143 g van het bij voorbeeld A ll(c) verkregen sulfoxide in 400 cm3 watervrij dichloormethaan wordt onder een inerte atmosfeer bij 0°C geroerd.
25 Aan deze niet gekleurde oplossing voegt men druppelsgewijze 47 cm3 thionylchloride toe. Het product begint neer te slaan wanneer tweederde van het thionylchloride is toegevoegd. Een half uur na het einde van de toevoeging, stelt men door DLC vast, dat het totaal van het sulfoxide tot het overeenkomstige 4-isothiazolinon-3 is omgezet.
Aan het reactiemengsel voegt men vervolgens 150 cm3 diisopropylether toe. De vaste stof wordt 30 ontwaterd en daarna gedroogd. De verkregen vaste stof wordt vervolgens gedurende een half uur in 250 cm3 aceton geroerd.
Na te hebben ontwaterd en gedroogd verkrijgt men 91 g witte kristallen van het verwachte hydrochloride met een smeltpunt van 156°C (ontleding).
Het 1H NMR-spectrum komt overeen met de verwachte structuur.
35 Elementairanalyse: C7H10CINOS
ber. C 43,86 H 5,26 N 7,31 Cl 18,49 O 8,35 S 16,73 gev. 43,58 5,26 7,31 18,65 8,44 16,52
Voorbeeld III
40 Bereiding van 2-ethyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on (chloorhydraat)
Volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven in voorbeeld II worden 60 g N-ethyl-2-benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonamide, verkregen bij voorbeeld A lll(b), behandeld met 19,3 cm3 thionylchloride. Na precipitatie door toevoeging van diisopropylether verkrijgt men 27 g 2-ethyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochloride in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 122°C. 45 Dit product doet zich voor in de vorm van een hemi-hydraat.
Het 1H NMR-spectrum komt overeen met de verwachte structuur.
Elementairanalyse: CaH., 2CINOS/0,5HaO ber. C 44,75 H 6,10 N 6,52 SA 14,94 gev. 44,62 6,22 6,61 14,56 50
Voorbeeld IV
Bereiding van 2-n-butyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on (hydrochloride)
Aan een bij 0°C geroerde oplossing van 305,4 g N-butyl-2-benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonamide verkregen bij voorbeeld A IV(b) in een liter dichloormethaan, voegt men druppelsgewijze in 1 uur 86 cm3 55 thionylchloride toe. Een half uur na het einde van de toevoeging stelt men door DLC vast, dat het totale sulfoxide is omgezet. Men voegt vervolgens bij 15°C en onder roeren 500 cm3 diisopropylether toe. Het chloorhydraat kristalliseert en men voegt een uur later 500 cm3 diisopropylether toe en men koelt tot 5°C af.
193614 12
De kristallen worden ontwaterd, met diisopropylether gewassen en daarna gedroogd. Men verkrijgt 210 g 2-n-butyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochloride in de vorm van een beige vaste stof met een smeltpunt van 109°C.
Het 1H NMR-spectrum komt overeen met de verwachte structuur.
5 Elementairanalyse: C10H16ClNOS
ber. C 51,38 H 6,90 Cl 15,17 N 5,99 O 6,84 S 13,71 gev. 51,37 6,88 15,07 6,00 6,92 13,66
Voorbeeld V
10 Bereiding van 2-tert.butyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on a. Hydrochloride van 2-tert.butyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on
Aan een bij 0°C geroerde oplossing van 63,5 g N-tert.butyl-2-benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonamide verkregen bij voorbeeld A V(b) in 120 cm3 dichloormethaan voegt men langzaam 18,2 cm3 thionylchloride toe. Een half uur na het einde van de toevoeging stelt men door DLC vast, dat het totale uitgangsproduct is 15 omgezet. Men voegt bij 0°C onder roeren 380 cm3 diëthylether toe. Het gekristalliseerd product wordt gefiltreerd, tweemaal met ether gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 44 g 2-tert.butyl-4,5-trimethyleen-4* isothiazoline-3-on-hydrochloride in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van ongeveer 90°C (ontleding).
Elementairanalyse: C10H16CINOS 20 ber. C 51,38 H 6,90 Cl 15,17 N 5,99 S 13,71 gev. 50,98 6,88 14,99 5,91 13,47 b. 2-Tert.butyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on
Een oplossing van 39 g van het voorgaande hydrochloride in 600 cm3 dichloormethaan wordt bij omgevingstemperatuur geroerd. Men voegt er 150 cm3 water aan toe, het roeren wordt gedurende 15 25 minuten gehandhaafd. De organische fase wordt gedecanteerd, daarna tweemaal onder dezelfde omstandigheden met 150 cm3 water behandeld, boven magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Het oplosmiddel wordt door verdamping onder verminderde druk verwijderd. Men verkrijgt na afkoeling 32 g 2-tert.butyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on in de vorm van een wit poeder met een smeltpunt van 99°C. Elementairanalyse: C10H15NOS 30 ber. C 60,87 H 7,66 N 7,10 S 16,25 gev. 60,49 7,73 7,06 16,13
Voorbeeld VI
Bereiding van 2-isopropyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on (hydrochloride) 35 Volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven in voorbeeld II worden 157 g N-isopropyl-2-benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonamide verkregen bij voorbeeld A Vl(b) in 400 cm3 dichloormethaan met 47 cm3 thionylchloride behandeld.
Door precipitatie met behulp van diisopropylether en hexaan, daarna herkristallisatie uit een mengsel van hexaan en ethylacetaat (vol.dln 4:1) verkrijgt men 84 g 2-isopropyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-40 hydrochloride met een smeltpunt van 112°C.
Het 1H NMR-spectrum komt overeen met de verwachte structuur.
Elementairanalyse: C9H14CINOS ber. C 49,20 H 6,42 Cl 16,14 N 6,35 O 7,28 S 14,59 gev. 49,26 6,34 16,09 6,41 7,39 14,48 45
Voorbeeld VII
Bereiding van 2-n-hexyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on a. 2-n-Hexyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochloride
Aan een tot 0°C gekoelde oplossing van 158 g N-hexyl-2-benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonamide 50 verkregen bij voorbeeld A Vll(b) in 500 cm3 dichloormethaan voegt men langzaam 45 cm3 thionylchloride toe. Wanneer het totale uitgangsproduct is omgezet, voegt men onder roeren 1,5 I diëthylether toe. Het verwachte hydrochloride kristalliseert. Na filtratie en wassen met diëthylether verkrijgt men 85 g 2-n-hexyl- 4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochloride in de vorm van beige kristallen.
Elementairanalyse: C12H20CINOS 55 ber. C 55,05 H 7,70 Cl 13,54 N 5,35 S 12,25 gev. 55,20 7,76 13,48 5,41 12,10 b. 2-n-Hexyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on 13 193614
Aan een bij 0°C geroerde oplossing van 83 g van het voorgaande hydrochloride in 800 cm3 dichloor-methaan voegt men 200 cm3 water toe. Na 15 minuten roeren wordt de organische fase gedecanteerd en daarna tweemaal onder dezelfde omstandigheden met hetzelfde volume water behandeld. De dichloor-methaanfase wordt boven magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt door verdamping onder 5 verminderde druk verwijderd. Het in de vorm van een viskeuze vloeistof verkregen product wordt uit tot -20°C gekoeld hexaan gekristalliseerd. Men verkrijgt 50 g 2-n-hexyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on in de vorm van beige kristallen met een smeltpunt van 28°C.
De elementairanalyse komt overeen met een partieel gehydrateerd product: C12H19NOS, 1/4 H20 10 ber. C 62,70 H 8,55 N 6,09 S 13,95 gev. 63,01 8,84 6,01 13,69
Voorbeeld VIII
Bereiding van 2-octyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on 15 a. 2-Octyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochloride
Volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven in voorbeeld A II wordt 1 kg N-octyl-2-benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonsamide verkregen bij voorbeeld A Vlll(b) in 3 liter dichloormethaan met 220 cm3 thionylchloride behandeld.
Na precipitatie door toevoeging van diisopropylether verkrijgt men 650 g 2-octyl-4,5-trimethyleen-4-20 isothiazoline-3-on-hydrochloride in de vorm van fijne witte kristallen met een smeltpunt van 96°C. Elementairanalyse: C14H24CINOS ber. C 58,01 H 8,35 Cl 12,23 N 4,83 O 5,52 S 11,06 gev. 58,30 8,31 12,30 4,91 5,58 10,88 b. 2-Octyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on 25 Aan een oplossing van 1 kg van het hiervoor verkregen 2-octy!-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochloride in 2,5 liter dichloormethaan voegt men bij omgevingstemperatuur en onder uitsluiting van licht 1 liter water toe. Het roeren wordt gedurende 15 minuten gehandhaafd, daarna wordt de waterige fase gedecanteerd. De organische fase wordt driemaal met water onder dezelfde omstandigheden behandeld. Bij de laatste wasbehandeling is de pH neutraal is de proef over chloriden negatief (proef met zilvemitraat).
30 De organische fase wordt vervolgens boven magnesiumsulfaat gedroogd en het dichloormethaan wordt onder verminderde druk verdampt. Men verkrijgt een viskeuze vloeistof met bruine kleur, die men in 500 cm3 hexaan bij omgevingstemperatuur oplost.
Door afkoeling van de verkregen oplossing tot -20°C kristalliseert het product. Na te hebben ontwaterd, daarna onder verminderde druk bij omgevingstemperatuur te hebben gedroogd, verkrijgt men 700 g 35 2-octyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on in de vorm van lichtbeige kristallen met een smeltpunt van 36°C.
Elementairanalyse: C14H23NOS ber. C 66,35 H 9,15 N 5,53 O 6,31 S 12,65 gev. 65,88 9,46 5,50 6,86 12,49 40
Voorbeeld IX
Bereiding van 2-n-decyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on a. 2-n-Decyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochloride
Aan een bij 0°C geroerde oplossing van 50 g van het bij voorbeeld A IX(b) verkregen N-decyl-2-45 benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonamide in 100 cm3 dichloormethaan voegt men langzaam 12 cm3 thionylchloride toe. Na 15 minuten is het totale uitgangsproduct omgezet. Men voegt vervolgens onder roeren 200 cm3 diisopropylether toe. Het hydrochloride kristalliseert, het wordt gefiltreerd, tweemaal met diëthylether gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 37 g 2-n-decyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochloride in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 102°C.
50 Elementairanalyse: C16H28N0S
ber. C 60,44 H 8,87 Cl 11,15 N 4,41 S 10,09 gev. 60,49 8,85 11,10 4,32 9,94 b. 2-n-Decyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on
Een oplossing van 35 g van het voorgaande hydrochloride in 100 cm3 dichloormethaan wordt gedurende 55 15 minuten met 100 cm3 water geroerd.
De organische fase wordt gedecanteerd en daarna nog tweemaal met hetzelfde volume water behandeld. Zij wordt boven magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt door verdamping onder 193614 14 verminderde druk verwijderd. Het verkregen product wordt in 150 cm3 kokende diisopropylether opgelost.
De verkregen oplossing wordt vervolgens tot -20°C afgekoeld. Het gekristalliseerde 2-n-decyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on wordt gefiltreerd en gedroogd. Men verkrijgt 26 g beige kristallen met een smeltpunt van 48°C.
5 Elementairanalyse: C16H27NOS ber. C 68,27 H 9,67 N 4,98 S 11,39 gev. 68,18 9,64 4,93 11,18
Voorbeeld X
10 Bereiding van 2-n-dodecyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on a. 2-n-Dodecyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochloride
Volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven in voorbeeld II worden 90 g van het bij voorbeeld A X(b) verkregen 2-N-dodecyl-2-benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonamide met 18,8 cm3 thionylchloride behandeld.
15 Door precipitatie met behulp van diisopropylether verkrijgt men aldus 69 g 2-n-dodecyl-4,5-trimethyleen- 4-isothiazoline-3-on-hydrochloride in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 102°C. Elementairanalyse: CiaH32CINOS ber. C 62,48 H 9,32 Cl 10,25 N 4,06 O 4,62 S 9,27 gev. 62,42 9,33 10,26 4,02 4,72 9,14 20 b. 2-n-Dodecyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on
Volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven in voorbeeld IX(b) worden 68 g van het voorgaande hydrochloride in 300 cm3 dichloormethaan bij aanwezigheid van 120 cm3 water gedurende 1 uur geroerd.
Na behandeling onder dezelfde omstandigheden en herkristallisatie uit diisopropylether verkrijgt men 40 g 25 2-n-dodecyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 54°C.
Elementairanalyse: C,8H31N0S ber. C 69,85 H 10,09 N 4,52 O 5,17 S 10,36 gev. 69,88 10,16 4,45 5,11 10,28 30
Voorbeeld XI
Bereiding van 2-allyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on a. 2-Allyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochloride
Aan een oplossing van 40 g van het bij voorbeeld A Xl(b) verkregen N-allyl-2-benzylsulfinyl-1-35 cyclopenteencarbonamide in 80 cm3 dichloormethaan, afgekoeld tot 0°C, voegt men druppelsgewijze 12 cm3 thionylchloride toe. 15 minuten later stelt men DLC vast, dat het sulfoxide volledig is omgezet. Men voegt vervolgens langzaam diisopropylether toe tot het verkrijgen van een blijvende troebeling in het reactiemilieu. Bij dit stadium wordt het roeren gedurende 2 uren gehandhaafd om de kristallen te disperge-ren. Deze laatste worden gefiltreerd en in 50 cm3 dichloormethaan opgelost.
40 Aan deze sterk geroerde oplossing voegt men 30 cm diisopropylether toe. Het gekristalliseerde product wordt snel gefiltreerd (hygroscopisch product), met diisopropylether gewassen en gedroogd.
Men verkrijgt 25 g crèmekleurige kristallen met een smeltpunt van 86°C (ontleding).
De elementairanalyse komt overeen met een hemi-hydraat: C9H12CINOS, 1/2 H20. ber. C 47,67 H 5,78 Cl 15,64 N 6,18 S 14,14 45 gev. 47,80 5,62 15,88 6,15 14,25 b. 2-Allyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on
Aan een bij omgevingstemperatuur geroerde oplossing van 22 g van het voorgaande hydrochloride in 80 cm3 dichloormethaan voegt men 30 cm3 water toe. Men handhaaft het roeren gedurende 15 minuten. De organische fase wordt gedecanteerd, daarna nog tweemaal onder dezelfde omstandigheden met 30 cm3 50 water behandeld. De dichloormethaanfase wordt boven magnesiumsulfaat gedroogd en daarna onder verminderde druk ingedampt. De verkregen vloeistof wordt met dierlijke kool opgelost in kokende diisopropylether behandeld. De oplossing wordt gefiltreerd en daarna tot 0°C afgekoeld. De kristallen worden gefiltreerd en gedroogd. Men verkrijgt 20 g 2-allyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on in de vorm van een vaste stof met crème-achtige kleur met een smeltpunt van 55°C.
55 Elementairanalyse: CgH^NOS ber. C 59,63 H 6,12 N 7,73 S 17,69 gev. 59,65 6,14 7,77 17,48 15 193614
Voorbeeld XII
Bereiding van 2-cyclohexyl-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on
Een oplossing van 5 g van het bij voorbeeld A Xll(b) verkregen N-cyclohexyl-2-benzylsulfinyl-1-cyclopenteencarbonamide in 25 cm3 dichloormethaan wordt onder roeren bij 0°C en onder inerte atmosfeer 5 met 1,30 cm3 thionylchloride behandeld. Wanneer het totaal van het sulfoxide is omgezet voegt men 2,5 cm3 triëthylamine toe en daarna verdunt men het reactiemilieu met 15 cm3 dichloormethaan. Na wassen met water wordt de organische fase gedecanteerd, boven magnesiumsulfaat gedroogd en op een silicagel-kolom gebracht. Het verkregen product wordt met een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat (vol.dln 1:1) geëlueerd. Na concentratie van de elutiefasen isoleert men 1,50 g 2-cyclohexyl-4,5-10 trimethyleen-4-isothiazoline-3-on in de vorm van beige kristallen met een smeltpunt van 70°C.
De IR- en 1H NMR-spectra komen overeen met de structuur.
Elementairanalyse: C12H17NOS ber. C 64,53 H 7,67 N 6,27 O 7,16 S 14,36 gev. 64,63 7,72 6,19 7,15 14,11 15
Voorbeeld XIII
Bereiding van 2-(p-chloorfenyl)-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on
Aan een suspensie van 5 g van het bij voorbeeld A XHI(b) verkregen sulfoxide in 30 cm3 watervrij dichloormethaan voegt men druppelsgewijze 1,2 cm3 thionylchloride toe. Het mengsel wordt homogeen, 20 daarna slaat het hydrochloride snel neer. Men voegt vervolgens 50 cm3 diëthylether toe om de kristallisatie te voltooien, daarna wordt het neerslag gefiltreerd, met de ether gewassen en in 100 cm3 water gesuspendeerd. De pH van deze suspensie wordt door toevoeging van natriumwaterstofcarbonaat op 7-8 gebracht. De vaste stof wordt opnieuw ontwaterd, met water gewassen en daarna in de droogstoof bij 100°C gedroogd. Na het oplosbaar maken van de verkregen vaste stof in 150 cm3 dichloormethaan en behande-25 ling met behulp van 2 g silicagel, filtreert men het siliciumdioxide en het filtraat wordt tot droog ingedampt. Men verkrijgt 2,5 g 2(p-chloorfenyl)-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on in de vorm van kristallen met crème-achtige kleur met een smeltpunt van 177°C.
De IR- en 1H NMR-spectra komen overeen met de verwachte structuur.
Elementairanalyse: C12H10CINOS 30 ber. C 57,25 H 4,00 Cl 14,08 N 5,56 O 6,35 S 12,74 gev. 57,41 3,97 14,00 5,50 6,50 12,82
Voorbeeld XIV
Bereiding van 2-(p-chloorbenzyl)-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on 35 a. 2-(p-Chloorbenzyl)-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochloride
Aan een geroerde oplossing van 5,4 g van het bij voorbeeld A XIV(b) verkregen sulfoxide in 15 cm3 dichloormethaan voegt men onder een inerte atmosfeer 1,23 cm3 thionylchloride toe, daarna wordt het mengsel 1 uur bij 20°C gelaten. Door toevoeging van 200 cm3 diëthylether slaat het chloorhydraat neer, daarna wordt het ontwaterd en gedroogd.
40 Men verkrijgt 3,6 g 2-(p-chloorbenzyl)-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochioride in de vorm van een witte vaste stof, waarvan het 1H NMR-spectrum met de verwachte structuur overeenkomt, b. 2-{p-Chloorbenzyl)-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on
Aan een suspensie van 3,3 g van het voorgaande hydrochloride in 50 cm3 water voegt men langzaam een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water zodanig toe, dat de pH tussen 8 en 9 wordt gebracht. 45 De vaste stof wordt gefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 2,8 g 2-(p-chloorbenzyl)- 4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on in de vorm van een lichtbeige vaste stof met een smeltpunt van 105°C.
De IR- en 1H NMR-spectra komen overeen met de verwachte structuur.
Elementairanalyse: C13H12CINOS ber. C 58,75 H 4,55 Cl 13,34 N 5,27 O 6,02 S 12,06 50 gev. 58,55 4,52 13,29 5,21 6,20 12,15
Voorbeeld XV
Bereiding van 2-{2',4'-dichloorbenzyl)-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on a. 2-(2/,4'-Dichloorbenzyl)-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochloride 55 35 g van het bij voorbeeld A XV(b) verkregen sulfoxide in 200 cm3 watervrij dichloormethaan worden met 7,5 cm3 thionylchloride onder dezelfde uitvoeringsomstandigheden als bij voorbeeld X(a) behandeld. Men verkrijgt 23 g 2-(2',4'-dichloorbenzyl)-4,5-trimethyleen-4-isothiazoline-3-on-hydrochloride in de vorm van witte
Claims (6)
1. Werkwijze voor de bereiding van 4,5-tri- of -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-on met formule 1 van het 15 formuleblad, waarin n 1 of 2 is en R, (i) een waterstofatoom, (ii) een rechte of vertakte alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, (iii) een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, (iv) een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, of 20 (v) een groep met de formule 3 voorstelt, waarin m 0 of 1 is, p 1 of 2 is, R' een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en R" een waterstofatoom, een alkylgroep met 1—4 koolstofatomen, N02, -CF3 of een halogeenatoom 25 voorstelt, met het kenmerk, dat men een sulfoxide met formule 9, dat is verkregen door oxidatie van een verbinding met formule 2, waarin R-, en n dezelfde betekenissen als hiervoor hebben, en R2 een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen of een aralkylgroep voorstelt, onderwerpt aan een ringsluitingsreactie in een gechloreerd organisch oplosmiddel bij aanwezigheid van een zuurchloride, en dat men het verkregen hydrochloride van 30 4,5-tri- of -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-on met behulp van een anorganische of organische base, of met behulp van water behandelt, met het oog op het vrijmaken van het 4,5-tri- of -tetramethyleen-4-isothiazoline- 3-on in de vorm van de vrije base.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de ringsluitingsreactie wordt uitgevoerd in dichloormethaan bij aanwezigheid van thionylchloride.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R2 in formule 2 een benzylgroep voorstelt.
4. 2-Alkyl- of -aralkylthio-1-cycloalkeencarbonamiden met formule 2, waarin n, R1 en R2 dezelfde betekenissen hebben als gegeven bij conclusie 1 ten gebruike bij de bereiding van 4,5-tri- of -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-onen met formule 1, waarin n en R, dezelfde betekenis hebben als hiervoor.
5. Werkwijze voor de bereiding van de verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat men bij 40 omgevingstemperatuur en onder roeren een 2-carbamoylcyclanon met formule 6, waarin n en R, dezelfde betekenis hebben als bij conclusie 1, behandelt met een alkyl- of aralkylmercaptan met de formule R2SH, dat een vrij proton op de α-plaats ten opzichte van de thionylgroep draagt, in zuur milieu, bij voorkeur in azijnzuur p-tolueensuIfonzuurmilieu.
6. Werkwijze voor de bereiding van de verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat men een 45 alkylcyclanoncarboxylaat met formule 7, waarin n 1 of 2 is en Alk een kleine alkylgroep voorstelt, in zuur milieu behandelt met een alkyl- of aralkylmercaptan met formule R2SH, dat een vrij proton op de a-plaats ten opzichte van de thiolgroep draagt, het product in situ verzeept tot het 2-alkyl- of -aralkylthio-1-cycloalkeencarbonzuur, het zuur in het overeenkomstige zuurchloride omzet en het zuurchloride met behulp van een primair amine met formule R.,NH2 bij eventuele aanwezigheid van triëthylamine amideert. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8508469 | 1985-06-05 | ||
| FR8508469A FR2583046B1 (fr) | 1985-06-05 | 1985-06-05 | Alkyl ou aralkyl thio-2 cycloalkene-1 carboxamides-1 et leurs sulfoxydes, leurs procedes de preparation et leur application a la synthese de tri et tetramethylene-4,5 isothiazoline-4, ones-3 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8601443A NL8601443A (nl) | 1987-01-02 |
| NL193614B NL193614B (nl) | 1999-12-01 |
| NL193614C true NL193614C (nl) | 2000-04-04 |
Family
ID=9319887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8601443A NL193614C (nl) | 1985-06-05 | 1986-06-04 | Werkwijze voor de bereiding van 4,5-tri- en -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-onen, 2-alkyl- of -aralkylthio-1-cycloalkeencarbonamiden ten gebruike bij deze werkwijze en werkwijze voor de bereiding van de 2-alkyl- of -aralkylthio-1-cycloalkeencarbonamiden. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4851541A (nl) |
| JP (2) | JPS61293963A (nl) |
| BE (1) | BE904879A (nl) |
| CA (1) | CA1265146A (nl) |
| CH (1) | CH671575A5 (nl) |
| DE (1) | DE3618711A1 (nl) |
| DK (1) | DK263886A (nl) |
| FI (1) | FI86057C (nl) |
| FR (1) | FR2583046B1 (nl) |
| GB (1) | GB2176187B (nl) |
| IT (1) | IT1190042B (nl) |
| NL (1) | NL193614C (nl) |
| SE (1) | SE500292C2 (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8921221D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Ici Plc | Compound,preparation and use |
| GB8921220D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Ici Plc | Process |
| GB9020924D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Ici Plc | Compound,use and preparation |
| GB9020933D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Ici Plc | Compound,preparation and use |
| US5373016A (en) * | 1993-05-28 | 1994-12-13 | Zeneca, Inc. | Protection of isothiazolinone biocides from free radicals |
| TW402585B (en) * | 1993-11-24 | 2000-08-21 | Sumitomo Chemical Co | Method for producing alkylsulfinylbenzamides and 1, 2-benzisothiazol-3-ones |
| US6576792B2 (en) | 2001-05-04 | 2003-06-10 | Eastman Kodak Company | 2-halo-1-cycloalkenecarboxamides and their preparation |
| US10120000B2 (en) * | 2015-07-15 | 2018-11-06 | Oracle International Corporation | On-chip current sensing employing power distribution network voltage de-convolution |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2767172A (en) * | 1954-12-29 | 1956-10-16 | Schenley Ind Inc | Process for the production of n-benzylidene and n-quinolylmethylene-substituted 2-aminobenz-isothiazolones |
| US3012039A (en) * | 1958-03-14 | 1961-12-05 | Ici Ltd | 2-p-chlorobenzyl-1, 2-benzisothiazolone |
| CH395094A (de) * | 1960-03-24 | 1965-07-15 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-benzisothiazolon |
| DE1147947B (de) * | 1961-07-25 | 1963-05-02 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2-Benzisothiazolone |
| US3362992A (en) * | 1965-05-27 | 1968-01-09 | Schwartz Herbert | Novel cycloalkenecarboxanilides |
| US3661974A (en) * | 1970-04-27 | 1972-05-09 | Sherwin Williams Co | 2-carbalkoxy-phenyl sulfenamides |
| EP0000254B1 (en) * | 1977-06-20 | 1981-06-10 | Beecham Group Plc | Antithrombotic 2-(gamma-(1-piperidinyl)propyl)1,2-benzisothiazol 3-one, its pharmaceutically acceptable acid addition salts, their preparation and their compositions |
| FR2492376A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Cird | Polymethylene-4,5 isothiazoline-4 ones-3, leur procede de preparation et leurs utilisation comme agents bactericides et fongicides |
| JPS58177982A (ja) * | 1982-04-09 | 1983-10-18 | Green Cross Corp:The | ベンズイソチアゾリン誘導体及び抗白癬菌剤 |
-
1985
- 1985-06-05 FR FR8508469A patent/FR2583046B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-06-04 DK DK263886A patent/DK263886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-04 NL NL8601443A patent/NL193614C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 DE DE19863618711 patent/DE3618711A1/de active Granted
- 1986-06-04 FI FI862386A patent/FI86057C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 CH CH2261/86A patent/CH671575A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 SE SE8602523A patent/SE500292C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 JP JP61131042A patent/JPS61293963A/ja active Granted
- 1986-06-04 CA CA000510846A patent/CA1265146A/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-05 US US06/870,903 patent/US4851541A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-05 BE BE0/216748A patent/BE904879A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-05 GB GB08613653A patent/GB2176187B/en not_active Expired
- 1986-06-05 IT IT20690/86A patent/IT1190042B/it active
-
1991
- 1991-02-21 JP JP3027582A patent/JPH04210957A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8613653D0 (en) | 1986-07-09 |
| FI86057C (fi) | 1992-07-10 |
| FI86057B (fi) | 1992-03-31 |
| US4851541A (en) | 1989-07-25 |
| IT8620690A1 (it) | 1987-12-05 |
| SE8602523D0 (sv) | 1986-06-04 |
| SE8602523L (sv) | 1986-12-06 |
| NL8601443A (nl) | 1987-01-02 |
| CH671575A5 (nl) | 1989-09-15 |
| SE500292C2 (sv) | 1994-05-30 |
| DE3618711C2 (nl) | 1992-02-06 |
| JPH0565505B2 (nl) | 1993-09-17 |
| DE3618711A1 (de) | 1986-12-11 |
| GB2176187A (en) | 1986-12-17 |
| FI862386A0 (fi) | 1986-06-04 |
| FR2583046B1 (fr) | 1987-07-17 |
| JPS61293963A (ja) | 1986-12-24 |
| JPH04210957A (ja) | 1992-08-03 |
| BE904879A (fr) | 1986-12-05 |
| DK263886A (da) | 1986-12-06 |
| FI862386A (fi) | 1986-12-06 |
| FR2583046A1 (fr) | 1986-12-12 |
| GB2176187B (en) | 1988-12-29 |
| CA1265146A (fr) | 1990-01-30 |
| JPH0473B2 (nl) | 1992-01-06 |
| NL193614B (nl) | 1999-12-01 |
| IT1190042B (it) | 1988-02-10 |
| DK263886D0 (da) | 1986-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zoller et al. | Amidoalkylation of mercaptans with glyoxylic acid derivatives | |
| SU888821A3 (ru) | Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов | |
| NL193614C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 4,5-tri- en -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-onen, 2-alkyl- of -aralkylthio-1-cycloalkeencarbonamiden ten gebruike bij deze werkwijze en werkwijze voor de bereiding van de 2-alkyl- of -aralkylthio-1-cycloalkeencarbonamiden. | |
| Baudy et al. | Reaction of N-substituted thioamides with gem-dicyano epoxides: a new synthetic route to anhydro-4-hydroxythiazolium hydroxides | |
| Sugimoto et al. | Activation of dithiocarbamate by 2-halothiazolium salts | |
| EP0322335A1 (en) | New-quanidino-thiazol compounds, their preparation, and use as intermediates of famotidine process | |
| Yousif et al. | Studies on organophosphorus compounds XLVIII synthesis of dithioesters from P, S-containing reagents and carboxylic acids and their derivatives | |
| KR100429082B1 (ko) | 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의제조방법 | |
| HU199113B (en) | Process for production of new derivatives of 2,3-diamin-acryl-acid-nitril | |
| US4374247A (en) | Process for preparing 2,2-disubstituted thiazolidines | |
| Field et al. | Organic disulfides and related substances. 32. Preparation and decomposition of. beta.-substituted ethyl acetyl disulfides | |
| IE49614B1 (en) | Process for preparing mineral acid salt of cysteamines | |
| US3931219A (en) | Process for preparing hexahydrothieno[3,4-d]imidazole-2,4-diones | |
| EP0438994B1 (en) | Process for preparing sulfonyl acids | |
| Gronowitz et al. | Sulfur derivatives of 1‐methylpyrrole | |
| DE3721430A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-(3'-(mercapto)-(2's)-(methyl)-propionyl)-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure oder ihren salzen | |
| Él'kinson et al. | Reactions of azirines with sulfur nucleophiles. 4. Treatment of 2H-azirine with mercaptosubstituted acids. reactions of aziridinyl alkyl sulfides with carboxylic acids and acyl chloride derivatives | |
| Simonov et al. | The reaction of 2-iminobenzimidazoline derivatives with chlorosulfuric acid | |
| Serebryakov et al. | Nitro derivatives of cyclic sulfoximides of the 1, 2-benzoisothiazole series | |
| SU349686A1 (ru) | Способ получения производных бензофурана | |
| KR950002841B1 (ko) | 페닐-구아니딘 유도체의 신규 제조방법 | |
| Mirskova et al. | 2, 6-bisorganylsulfonyl-1, 4-dithiafulvenes | |
| JPS5944356A (ja) | アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| Rozentsveig et al. | Features of reaction of 4-chlorobenzenesulfonic acid N-(1-aryl-2, 2, 2-trichloroethyl) amide with benzyl mercaptan. | |
| DE3826036A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 5(6)-substituierten benzimidazol-carbamat-derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20040101 |