DK161067B

DK161067B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,8-dihydroxy-9-anthron-addukter

Info

Publication number: DK161067B
Application number: DK463081A
Authority: DK
Inventors: Braham Shroot; Jean Maignan; Gerard Lang
Original assignee: Cird
Priority date: 1980-10-21
Filing date: 1981-10-20
Publication date: 1991-05-27
Also published as: NL8104750A; IT8124590A0; GB2086387B; FR2492373A1; US4866095A; GB2086387A; DK463081A; FR2492373B1; DK161067C; SE8106190L; DE3141585A1; JPS57140742A; SE441355B; CH652712A5; CA1219257A; BE890791A; IT1139262B

Description

1 DK 161067 B

O

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte l,8-dihydroxy-9--anthron-addukter, der er anvendelige til human- eller veterinærmedicinske formål, især til behandling af psoriasis og 5 vorter, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Addukterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan gengives ved følgende almene formel: Ί~·* 10 Ψ R2

OH HO / / OH

15 hvori 1 2 R og R sammen danner en af følgende divalente grupper: 0 20 (« r\-R3

II

o 4

^CO~R

25 (ii) ' i ^co2r4' ^CO-R5 30 (iii) -Aco2r5· R3, R^ og R^' betyder et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en cyclo-35 alkylgruppe med 4-6 carbonatomer, en phenylgruppe eller en benzylgruppe, og 2

DK 161067 B

o R5 og R5', der kan være ens eller forskellige, betyder et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, idet R^ og R5', dog ikke kan være ens og betyde methyl, eller betyder en cycloalkylgruppe med 4-6 r carbonatomer, en phenylgruppe eller en benzylgruppe, I forbindelserne med formlen I kan cycloalkyl-, phenyl- og benzylgrupperne være.mono- eller polysubstituerede med mindst én lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en methoxygruppe, en trifluormethylgruppe eller et halogen 1Q (Cl, Br, I eller F).

Forbindelserne med formlen I kan ligeledes 4 4 foreligge i form af salte, når symbolerne R og/eller R 1 5 5 eller R og/eller R ' betyder et hydrogenatom.

Blandt forbindelserne med formlen I, hvori R^ og 15 R sammen betyder gruppen (i), kan der især nævnes dem, der er sammenfattet i den følgende tabel I.

20 25 30 35

DK 161067 B

3 in in

X X

<N 30

m O U

XX I · 1 1 λ 0 0 0 Ό Ό Ό

C C G

0)0)0)

I I I

0 o o

Η Η H

*. * cn 03 σ> 1 1 i C C c! 0) 0) 0) ϋ ϋ ϋ id <d (d -- p p p

Qi Λ X £

. -P -P -P

1 fi fi C

Oid id id = o L L >i * * * o o o

H P P P

W π Ό Ό Ό c XI Xi T3 Λ -η R ·Η ·Η *H Ή g ^ β P g P ·Η

• +> +j ·Η -P C

+ I I β I -H

, 03 03 "H 03 ϋ

H - - 0 - O

PS C0 CO O CO g

- Ό - W

Η -Η H W Hl

I g II IH

O *«H OH 0 >i

P g P >i PC

Ό -H TJ Xi Ό 0) >ι ϋ >i -P >ι Xj XI O XI 0) X! ft

Hg -Hl -Hl

Ό W OS OS

II II II

o ca. o n o <o H »· H « H - .. a - a * « 03 I 03 I 03 i

P

c 0) rø

H

0) ΌΗ η) n

C

•rH

XI

P

o ft 4

DK 161067 B

0 Blandt forbindelserne med formlen I, hvori R^ og R sammen betyder gruppen med formlen (ii), kan der j især nævnes den, der er anført i den følgende tabel II.

5 10 15 20 25 30 35

5 DK 161067 B

co

X

•tf O

Pi I

n

X

U

Pi I

0 Ό ti 0) 0

H

σ\ - i c

Pi Pi Q)

CN CM O

O O ιύ w U U ti S Vf ? H , § 11 >1 a x!

^ CN O

Pi ti ti

Ό <V

+ >i -P

η λ ω

Pi -ti <u

ti H

P >1

1 XI

σ\ +> - Q) co g

« -H

Η Ό i I

0 <1) ti ti Ό >i >i W

Xi > •ti Rj T5 ti 1 I O <a.

H ·· - a σ> i » ti

C

0)

Ui

fH

0) Ό ti "tf •ti Λ ti O Iti 6

DK 161067 B

O

Blandt forbindelserne med formlen I, hvori og R sammen betyder gruppen (iii), kan der især nævnes dem, der er sammenfattet i den følgende tabel III.

5 10 15 20 25 30 35

DK 161067B

7 td in

« W

O H H 10 Η n

If) σι Η H O HH

nK 0 id Id id no Id EG

- K 03 tn ^inioW in o m uu-huuuouu

Pi ffi I I i I I I I I I

w «

n W

6 Η H 10

in σι η h U

td o X ΐΰ K ™ <p <? now ^ in ιο id Id Id m o-huuuoou XX Id I I i i I * 1 1

II I I I I I I I

0000000000 Όπΰ'ϋΌ'ϋ'ϋΌ'ΰ'Ο'ΰ ββββββββββ ΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ

1 I I I I I I I I I

0000000000 HHHHHHHHHH _ σισισισισισισισισισι in m i i i i i i 1 i i i Ρίβββββββββββ οιοοφφφφΦΦΦΦΦΟ

οοοοϋϋοοοοϋϋ OU(0(0(0(0nJf0(0<0(0<0 Η V / 5-1 P P 5-1 P P P 5-j P P

H V-f XI XI Xl X3 Λ X3 Λ id id P xi

H F^l +J +J +J +3 4J -P -P P -P -P Φ -P P

1 c c c β p .β β β q β β -p β q

PI φ φ p φ φ Φ -Φ (O Φ -P Φ Φ W Φ -P

1¾ I ΙΦΙ I -0-1 i I I ι/l I I Φ I W

cq >, >i .p >i >iWi* σιΡ>ιΦ>ιΡ>ιΗσιΦ < X ΧΦΧΜΧΦΝΡ-0)ΧΗ>!0)Χ>ι*·>-ι R O ΟΦΟ(ϋΟΗθΦ00-ΡΟ>ιΟ-ΡΟΧ)00>ι II p PHP-PP^P-P-WPXPWPfi «·* Ό Ό>ι,0ω'004'0ΦΗΦ,0Φ'0α)'0α)Ηφ no >1 >ιΧ!>,Φ>ιΟ>,ΦΙΗ>.Λ>ιγΗ>ρ&,ΙΧΙ X xl i3-PX!HX5PXlHl>i>iXlOX!>iX:i>il •Η ·Η Φ ·Η >ι ·Η ft ·Η >ι X -Ρ *Η Η ·Η Ν -Η Η X Η + ρ pgpxipop-poqpopcip^p^ +J +J Ο-Ρ-Ρ-Ρ W-P β Ρ Φ -Ρ >ι -Ρ Φ-ΡΧ! Ρ ,β Η I I β I φ I ·Η I XI Ό & I 0 I Λ I -Ρ 'Ο -Ρ X σι σι ο σι ·η σι ·η σι ·η t>i ·η σι -η σι ·η σι φ ί>ι Q)

- - g - Ό - Ό » Ό χ| Ό ·* Ό *·Ό - β ί S

CO COICOICOICOI-HICOlCOlCOI-HI

ν φ V φ φ «.φ ^ φ p φ - φ - φ - φ Ρ Φ HPHpHPHpHP+JPHpr-HPHP+Jp

1 >ι I >ηΙ ί>ι I 1*1 >1« >ι I

OWOWOWOWOWOWOWOWOWOW ΡβΡβΡβΡβΡβΡβΡβΡβΡβΡβ Ό ·Η Ό ·Η Ό -Η Τ5 ·Η Ό ·Η Ό ·Η Ό ·Η Ό ·Η Ό -Η Ό ·Η

XlHXlr-lXlHXlrHXlr-IXlHXlrHXlrHXirHXlrH

-Η Φ -Η φ -ι-H Φ -Η Φ -Ρ Φ -Η Φ -Η Φ -Η Φ -Η Φ -Η Φ

OSOSOSOSOSOSOSOEOSOS I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I

o'Q.ocQ.od.oQa.oQa.oQa.ocQ.ocQ.ocQ.ooQ.

Η »Η *. Η * Η ». Η - r-i *- Η *.γΗ *·Η *.Η *· - a - a - a - a - a ^ a - a - a - a - a σιίσιίσιίσιίσιίσιίσιίσιίσιίσιΐ p β a) w

H

Φ ο H no n sr β m ο η» co σι η η η η h

•H

XI

P

0

IP

8

DK 161067 B

O

Forbindelserne med formlen I fås ved at omsætte 1,8-dihydroxy-9-anthron (eller anthralin) med en umættet forbindelse (dienofil), hvor denne forbindelse kan være ethylenisk eller acetylenisk, idet reaktionen gennem-5 føres i et egnet organisk opløsningsmiddel, især tetra- hydrofuran (THF) eller acetonitril, eventuelt i nærværelse af en katalysator.

Reaktionen kan enten gennemføres ved sædvanlig temperatur eller ved kogepunktet’af det anvendte opløsnings-10 middel og fortrinsvis under argonatmosfære og i fraværelse af luftens fugtighed og lys.

Reaktionens forløb følges ved tyndtlagschromatogra- i » fi på silicagel. j Når reaktionen er afsluttet, og det ønskede produkt j 15 er krystalliseret i reaktionsblandingen, fjernes væsken fra j det, hvorefter det vaskes, tørres og analyseres. j Når produktet ikke fås i krystalliseret form, fjer- * t nes reaktions-opløsningsmidlet under formindsket tryk, og den fremkomne remanens fraktioneres derpå ved passage gennem [

S

20 en chromatograferingssøjle af silicagel. |

Fremstillingen af forbindelserne med formlen I, : 12 · hvori R og R sammen betyder gruppen (i), dvs. forbindelser- i ne med formlen (3) , kan vises ved følgende reaktions skema: 25 · R3 ' I p o

OH O OH Γ>-ε3® OH

(1) (-}

Ved denne syntese omsættes en ækvimolær mængde eller et let overskud af en umættet dienofil forbindelse, 35 o nemlig enten maleamidet (_2) , hvori RJ = H, eller et N-substi-

DK 161067 B

0 9

O

tueret maleamid (2) , hvori R ^ H, med anthralinet (1) i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i acetonitril.

Som angivet ovenfor for de generelle betingelser gennemføres reaktionen mellem anthralinet og det eventuelt 5 N-substituerede maleimid enten ved omgivelsestemperatur eller ved acetonitrilets kogepunkt.

Når reaktionen gennemføres ved opløsningsmidlets kogepunkt, er reaktionstiden sædvanligvis mellem 5 og 20 timer.

10 Når reaktionen gennemføres ved omgivelsestempera tur, kan dens varighed være af størrelsesordenen 24 timer til en uge.

Fremstillingen af forbindelserne med formlen I, 1 2 hvori R og R sammen betyder gruppen (iii), dvs. forbindel-15 serne med formlen (_5) , kan vises ved følgende reaktions skema:

Co^5 CC^F5'

OH O OH R502C-CfC-C02R5' OH OH OH

<I> (S) H2 / H+ H20 CO R4 ' y' ^

25 C0^4 2 X CO H CO H

> x V

OH I OH OH OH OH OH

^ eller b) H2 + forestring <Z> (6)

R4 = R4' - H

4 5 4 5.

eller R = R3 og R ' = R ' 35

DK 161067B

10 o

Reaktionen består i at omsætte anthralinet (1) med et acetylendicarboxylat med formlen 04) i THF som organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk katalysator, f.eks. lithiummethylat.

5 Acetylendicarboxylaterne (4J fremstilles ifølge meto den, der beskrives af G.J. Jeffrey og A.I. Vogel, J. Chem.

Soc., 674 (1978).

Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved omgivelses-temperatur i et tidsrum, der kan være mellem 15 timer og 10 1 uge.

Denne reaktion anvendes især til fremstilling af 5 5 forbindelser med formlen (_5), hvori R = R '.

Når der ønskes fremstillet forbindelser med 5 5 formlen (5), hvori R p R 1, fås disse fortrinsvis ved 15 en trans-forestringsreaktion ud fra forbindelser med formlen 5 ς (5), hvori R = R 1, i nærværelse af den substituerende alkohol som opløsningsmiddel og under sur katalyse.

Ved forsigtig hydrolyse af forbindelserne med formlen (_5) er det muligt at få forbindelserne, hvori enten 5 5 20 R eller R 1 betyder et hydrogenatom.

Disyren med formlen (6) fås ud fra forbindelser med formlen (j>) ved behandling af disse opløst i dioxan med saltsyre.

Efter omsætningens afslutning ekstraheres reak-25 tionsblandingen med chloroform. Efter tørring og afdampning af chloroformen optages remanensen i et egnet opløsningsmiddel, og produktet fås i form af krystaller.

1 2

Forbindelser med formlen I, hvori R og R sammen betyder gruppen (ii), dvs. forbindelserne med formlen (7), 30 fås ved katalytisk hydrogenering (palladium på carbon) af forbindelser med formlen (5) opløst i en alkohol, såsom ethanol.

Disse forbindelser kan ligeledes fås ud fra forbindelser med formlen (6) ved enten direkte hydrogene-4 4 35 ring, når R = R ' = H, eller ved hydrogenering med efterfølgende forestring af den fremkomne forbindelse, når R^ og R^' / H.

11

DK 161067 B

o

Strukturen af forbindelserne med formlen I er bekræftet ved NMR-spektrografi.

Forbindelserne med formlen I kan anvendes systemisk og især perkutant inden for human- og veterinærmedicinen, 5 især ved behandling af psoriasis og vorter.

Psoriasis ytrer sig i det væsentlige ved forekomsten af tørre, hvidlige eller perlemorsagtige skæl.

Psoriasis viser sig fortrinsvis på knæ, albuer, krydsben, fodsåler, håndflader, bryst og ansigt og ligeledes i 10 hovedbunden.

De udførte forsøg har vist, at forbindelserne udviser en god virkning, når de inkorporeres i forskellige farmaceutiske bærestoffer.

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen 15 illustreres ved de følgende eksempler.

Eksempel 1 9,10-Dihydro-l,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-g,β-succinimid (forbindelse nr. 1) 20 En blanding af 1,12 g (0,005 mol) anthralin og 3 0,48 g (0,005 mol) maleimid i 40 cm acetonitril, der er anbragt under en indifferent atmosfære og er beskyttet mod luftens fugtighed og lys, opvarmes til tilbagesvaling i 15 timer.

25 Det ventede produkt krystalliserer, efterhånden som det dannes. Når reaktionen er afsluttet, fraskilles det bleggule faste stof og tørres. Der fås 1,3 g produkt, der sønderdeles ved temperaturer fra 220°C.

Analyse for C^gH^NO^: 30 c% H% N% 0% beregnet: 66,87 4,05 4,33 24,74 fundet: 66,76 4,08 4,49 24,90 35 12

DK 161067 B

O

Eksempel 2 9.10- Dihydro-l,8,9-trihydraxy-anthracen-9,10-endo-g,β-N-ethyl--succinlmid (forbindelse nr. 2)

En blanding af 2,26 g (0,01 mol) anthralin og 3 5 en ækvivalent mængde N-ethylmaleimid i 50 cm vandfrit aceto-nitril omrøres i en uge ved omgivelsestemperatur under argonatmosfære og i fraværelse af lys og luftfugtighed. Det dannede produkt krystalliserer, efterhånden som det dannes. Det fraskilles og tørres under formindsket tryk ved 115°C. Der fås 10 på denne måde 3,2 g hvidt pulver, der sønderdeles ved tempe-raturer på henved 220°C.

Analyse for C% H% NS 0% beregnet: 68,37 4,88 3,99 22,77 15 fundet: 68,22 4,91 3,94 22,85

Eksempel 3 9.10- Dihydro-l,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-g,β-N-phenyl--succinimid (forbindelse nr. 3) 20 En blanding af 2,26 g anthralin og 1,73 g (den ækvi valente mængde) N-phenylmaleimid i 100 cm^ vandfrit acetoni-tril omrøres i 24 timer ved omgivelsestemperatur under argonatmosfære og i fraværelse af lys. Reaktionsproduktet krystalliserer i reaktionsblandingen. Det fraskilles og tørres under 25 formindsket tryk ved 100°C.

Det således fremkomne, hvide faste stof (3 g) sønderdeles ved 220°C.

Analyse for C24H17N05: C% H% N% 0% 30 beregnet: 72,17 4,29 3,51 20,03 fundet: 72,07 4,18 3,44 19,97 35 0 DK 161067 B .

13

Eksempel 4 9,10-Dihydro-l,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,β-rav-syre- d im ethylester (forbindelse nr. 4) a) Til en opløsning af 3 g 9,10-dihydro-l,8,9-tri-5 hydroxy-anthracen-9,10-endo-a,3-maleinsyre-dimethylester i 3 60 cm absolut ethanol, der er anbragt i en autoklav, sættes 300 mg palladium fikseret på carbon, som er blevet vasket omhyggeligt med ethanol. Gennem den således fremkomne blanding ledes en nitrogenstrøm. Derefter tilføres der hydrogen, 10 idet der holdes et tryk på ca. 90 bar i 7 timer.

Der ledes derefter på ny en nitrogenstrøm gennem opløsningen, og derefter filtreres reaktionsblandingen.

Filtratet koncentreres under formindsket tryk ved 40°C.

Der fås på denne måde efter tørring 3 g gult produkt, 15 der er forurenet med to urenheder.

Dette produkt opløses i 60 cm^ chloroform, og opløsningen filtreres hurtigt. Nogle minutter efter krystalliserer produktet, og det fraskilles og tørres ved omgivelsestemperatur .

20 For at fjerne chloroformen, der er bundet til produk- 3 tet, opløses det igen i den minimale mængde acetone (15 cm ), og den fremkomne opløsning filtreres. Til filtratet sættes det tredobbelte volumen destilleret vand. Den ventede diester krystalliserer i form af hvide nåle. Den fraskilles, vaskes 25 med vand og tørres derefter under formindsket tryk over phosphorsyreanhydrid. Der fås et udbytte på 1,5 g med et smp. på 126°C.

Analyse for C20H18°7' H2°! C% H% 0% 30 beregnet: 61,85 5,19 32,95 fundet: 62,12 5,18 32,78 b) Dette produkt kan ligeledes fremstilles på følgende måde:

En suspension af 1 g 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-35 -anthracen-9,10-endo-a,β-maleinsyre-dimethylester i 15 cm

O

eddikesyre, 8 g frisk fremstillet zinkamalgam og 2 cm vand 0 14

DK 161067 B

omrøres ved omgivelsestemperatur. Til suspensionen sættes dråbevis i løbet af 1 time 8 cm koncentreret saltsyre.

Den således fremkomne blanding omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur.

5 Amalgamet fjernes derefter ved filtrering, og filtratet koncentreres under formindsket tryk ved en temperatur under 50°C.

Det fremkomne faste stof renses ved den ovenfor angivne metode.

10

Eksempel 5 9,10-Dihydro-l_, 8,9-trihydroxy-anthrac en- 9,10-endo-α, β-malein-syre (forbindelse nr. 5) 3 a) Til en opløsning af 50 g anthralin i 600 cm 15 vandfrit THP, der er anbragt under indifferent atmosfære 3 i fraværelse af lys og luftfugtighed, sættes 15 cm af en.

1%1 s methanolisk opløsning af lithiummethylat og derefter 44 cm acetylendicarboxylsyremethylester. Den således fremkomne blanding omrøres i 2 dage ved omgivelsestemperatur og 20 koncentreres derefter til 1/10 af sit volumen. Derpå tilsættes 3 der 300 cm vandfrit benzen.

1 Time efter fraskilles det faste stof, vaskes med en blanding af benzen og hexan og tørres. De 49 g 9,10-dihydro--1,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,β-maleinsyre-dimethyl-25 ester omkrystalliseres fra toluen. Der fås et beigefarvet pulver, der sønderdeles ved en temperatur nær 200°C-.

Analyse for C20H16°7: C% H% 0% beregnet 65,22 4,38 30,41 30 fundet: 65,11 4,37 30,32 b) En opløsning af 15 g af den således fremstillede 3 3 diester i en blanding af 200 cm dioxan og 300 cm 5 N saltsyre opvarmes til 100°C i 24 timer under argonatmosfære i fraværelse af lys. Reaktionsblandd.ng.en ekstraheres derefter 35 med chloroform. Chloroformfasen tørres over natriumsulfat og rektificeres derefter under formindsket tryk. Den således fremkomne remanens optages i en blanding af ether og hexan, og det forventede produkt krystalliserer langsomt. Det fraskilles og tørres ved 110°C under formindsket tryk. Der fås 0 15

DK 161067 B

på denne måde 12 g af et heigefarvet pulver, der opløses . 3 1 75 cm acetone, hvorefter opløsningen filtreres. Til fil-

O

tratet sættes derpå 300 cm benzen. Disyren krystalliserer, og man fjerner på denne måde sporene af diester. Den om-5 rystes derefter i den minimale mængde 2 N saltsyre, fraskil les og tørres ved 110°C under formindsket tryk over phosphor-syreanhydrid i 24 timer. Det fremkomne faste beigefarvede stof indeholder 0,75 mol vand.

Analyse for ci8H12°7 H20^: 10 C% H% 0% beregnet: 61,11 3,85 35,05 fundet: 60,93 4,26 34,95

Eksempel 6 15 9,10-Dihydro-l, 8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-ct, β-malein- s yr e-monomethyle s ter· (forbindelse nr. 6)

En opløsning af 15 g 9,10-aihydro-l,8,9-trihydroxy- 3 -anthracen-9,10-endo-a,3-maleinsyre-dimethylester i 900 cm 2 N saltsyre og 900 cm3 dioxan opvarmes til 100°C i 5 timer i 20 fraværelse af lys. På dette stadium konstateres det ved tyndt- lagschromatografi, at der kun er en ringe mængde af udgangs--diesteren tilbage, og at disyren (forbindelse nr. 22) endnu ikke er dannet.

Reaktionsblandingen koncentreres under formindsket 25 tryk, og det faste stof vaskes med vand og tørres. De 13 g fremkommet produkt omkrystalliseres én gang fra en blanding af acetone og toluen og derefter én gang fra en blanding af acetone og methylenchlorid.

Der fås på denne måde 4,5 g hvidt pulver, der smel-30 ter ved 315-320°C (øjeblikkelig smeltning), Massespektret svarer til den ventede struktur (ci9Hi4°7r molekyltop ved m/e = 354) ligesom NMR-spektret.

35 0 16

DK 161067 B

Eksempel 7 9.10- Dihydro-l,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-ct,β-malein-syre-diethylester (forbindelse nr. 7)

Til en suspension af 3,39 g (0,015 mol) anthralin 3 5 i 30 cm vandfrit THF, der er anbragt under argonatmosfære og omrøres i fraværelse af lys og luftfugtighed, sættes succes-

O

sivt 1 cm af en 0,5%'s opløsning af lithiumethylat i metha-

O

nol og derefter 4 cm acetylendicarboxylsyreethylester.

Reaktionsblandingen opvarmes derpå til en temperatur 10 på 60°C i 3 timer og koncentreres derefter under formindsket tryk.

Den fremkomne mørkerøde olie optages i 20 cm vandfri benzen, og ved afkøling krystalliserer et fast gult stof. Det fraskilles og krystalliseres endnu en gang fra benzen.

15 De hvide krystaller, der fås på denne måde, har efter frafiltrering og tørring ved 100°C et smp. på 196°C.

Analyse for C22H20°7: C% H% 0% beregnet: 66,66 5,08 28,25 20 fundet: 66,65 5,11 28,27

Eksempel 8 9.10- Dihydro-l,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,β-malein-syre-diisopropylester (forbindelse nr. 8) 25 Til en omrørt suspension af 11,3 g anthralin i

O

150 cm vandfrit THF, der er beskyttet mod luftfugtighed og lys er anbragt under en indifferent atmosfære, sættes 3 15 g acetylendicarboxylsyreisopropylester og derefter 4 cm af en 0,5%'s opløsning af lithiummethylat i methanol. Reak-30 tionsblandingen opvarmes til tetrahydrofuranets kogepunkt i 2 timer og koncentreres derefter under formindsket tryk.

Den mørkerøde remanens opløses i den minimale mængde toluen. Toluenfasen anbringes på enisilicggel-chromatograferings-søjle.

35 Det ønskede produkt elueres med chloroform og krystal liseres derefter i en blanding af methylenchlorid og hexan efter koncentrering af elueringsfaserne. Der fås efter fraskil-lelse og tørring 10 g hvide krystaller, hvis smp. er 203°C.

DK 161067 B

17 0

Analyse for C24H24°7: C% H% 0% beregnet: 67,91 5,70 26,39 fundet: 68,15 5,90 26,47 5

Eksempel 9 9.10- Dihydro-l, 8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,3-maleinsyre--dibutylester (forbindelse nr. 9) ........ ..... 3

Til en suspension af 3,40 g anthralin i 40 cm vand-10 frit tetrahydrofuran, der er anbragt under argonatmosfære og omrøres i fraværelse af luftfugtighed og lys, sættes successivt 1 cm af en 0,5%'s methanolisk lithiummethylat-opløsning og derefter 5 g frisk destilleret acetylendi-carboxylsyrebutylester. Reaktionsmediet opvarmes derefter til 15 tetrahydrofuranets kogepunkt i 2 timer. Derpå koncentreres det under formindsket tryk. Den tilbageværende olie fortyndes med 30 cm benzen, og opløsningen anbringes derefter direkte på en silicagelsøjle. Det ønskede produkt elueres med chloroform. Efter koncentrering af chloroformfaserne krystallise-20 res det faste stof én gang i cyclohexan og derefter i en blanding af hexan og benzen. De således isolerede hvide krystaller smelter ved 148°C.

Analyse for C2gH28^7: C% H% 0% 25 beregnet: 69,01 6,24 24,75 fundet: 68,86 6,26 24,85

Eksempel 10 9.10- Dihydro-l,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-g,β-malein- 30 syre-dipentylester (forbindelse nr. 10)

En opløsning af 5 g 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy--anthracen-9,10-endo-a,β-maleinsyre-methyl-pentylester (for- 3 bindelse nr. 35) i 50 cm pentanol opvarmes til kogning i 40 timer i nærværelse af nogle dråber svovlsyre. Efter af-35 køling udfældes det ønskede produkt ved tilsætning af hexan.

Der fås 3 g beigefarvet pulver, der renses ved chromatogra-

DK 161067B

O

18 fering på silicagel og efterfølgende krystallisation i en blanding af benzen og héxan.

De fremkomne beigefarvede krystaller har et smp.

på 144°C.

5 Analyse for C2gH32^7: C% H% 0% beregnet: 69,98 6f71 23,31 fundet: 70,06 6,72 23,19 10 Eksempel 11 9,10-Dihydro-l,8,9-trihydroxy~anthracen~9,10-endo-a,β-maléin-syre-dicyclohexylester (forbindelse nr. il)

Til en omrørt suspension af 11,3 g anthralin i 3 150 cm vandfrit THF, der er beskyttet mod luftfugtighed 15 og lys og er anbragt under indifferent atmosfære, sættes 20,38 g acetylendicarboxylsyrecyclohexylester og derefter 3 3,5 cm 0,5%'s lithiumethylat i methanol. Reaktionsblandingen opvarmes til tetrahydrofuranets kogepunkt i 1 time.

Efter koncentrering under formindsket tryk opløses 20 det fremkomne produkt i den minimale mængde toluen. Toluenfasen anbringes på en silicagel-chromatograferingssøjle.

Det ønskede produkt elueres med en blanding af toluen og ethyl-acetat (4/1), krystalliseres derefter i en blanding af toluen og hexan og vaskes til slut med methylenchlorid.

25 Der fås på denne måde efter tørring 16 g hvide krystaller med smp. 230°C.

Analyse for C3qH3207: C% H% beregnet: 71,41 6,39 30 Fundet: 71,63 6,48 35

O

DK 161067B

19

Eksempel 12 9,10-Dihydro-l, 8,9-trihydroxy—anthracen-9, lQ-endO'-α, β-malein-syre-dibenzylester (forbindelse nr. 12)

Til en suspension af 11,3 g anthralin i 150 cm^ 5 vandfrit THF, der er beskyttet mod luftfugtighed og lys og er anbragt under indifferent atmosfære, sættes 16 g acetylen- 3 dicarboxylsyrebenzylester og 3,5 cm af en 0,5%'s opløsning af lithiumethylat i methanol. Reaktionsmediet omrøres i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Efter koncentrering under 10 formindsket tryk opløses den fremkomne, kraftigt farvede 3 olie i 150 cm methylenchlorid. Denne opløsning vaskes med 2 N saltsyre og derefter med vand og tørres til slut over

O

magnesiumsulfat. Ved tilsætning af 400 cm hexan fås 19 g fast stof, der renses ved passage af et silicagelfilter.

15 Der fås på denne måde 15,2 g hvide krystaller, hvis smp. er 192°C.

Analyse for C32H24°7: C% H% 0% beregnet: 73,84 4,65 21,51 20 fundet: 73,75 4,73 21,71

Eksempel 13 9, j- 0- D ihydro-1,8, ^-trihydroxy-anthracen·- 9,10- endo-g, β--ma1einsyre-methyl-pentylester (forbindelse nr. 13) 25 En opløsning af 15 g 9,10-dihydro-l,8,9-tri- hydroxy-anthracen-9,10-endo-a,β-maleinsyre-dimethylester i 3 100 cm pentanol opvarmes i 24 timer til en temperatur på 130°C i nærværelse af nogle dråber svovlsyre.

Opløsningen koncentreres derefter under formindsket 30 tryk. Den fremkomne remanens opløses i toluen, og toluen fasen vaskes med vand og tørres derefter over natriumsulfat. Efter koncentrering anbringes den på en silicagelsøjle.

Det ønskede produkt elueres med chloroform, og efter koncentrering af elueringsfaserne fås 12,5 g af et beigefarvet fast 35 stof, der omkrystalliseres fra toluen. Krystallerne fraskilles og tørres under formindsket tryk. Deres smeltepunkt er 136°C.

O

DK 161067 B

20

Analyse for C24H24°7: C% H% 0% beregnet: 67,91 5,70 26,39 fundet: 67,72 5,61 26,38 5

Eksempel 14 9,10-Dihydro-l,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,β-malein-syre-methyl-hexylester (forbindelse nr. 14)

En opløsning af 12,6 g .9,10-dihydro-l, 8,9-trihydroxy- 3 10 -anthracen-9,10-endo-a,3-maleinsyre-dimethylester i 100 cm hexanol opvarmes til en temperatur på 130°C i 72 timer i nærværelse af nogle dråber svovlsyre. Opløsningen koncentreres derefter under formindsket tryk, hvorpå den optages i toluen. Toluenfasen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og 15 anbringes til slut på en silicagel-chromatograferingssøjle.

Det ønskede produkt elueres med chloroform.

Efter koncentrering af elueringsfaserne fås 6 g beige-farvet pulver, der krystalliseres 2 gange i en blanding af benzen og hexan (1/2), De således fremkomne hvide krystaller 20 har et smp. på 118°C.

Analyse for C25H26°7: C% H% 0% beregnet: 68,48 5,98 25,54 fundet: 68,58 5,94 25,57 25 30 35

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,8-di-hydroxy-9-anthron-addukter med den almene formel I 5 / R2 10 hvori R1 og R2 sammen danner en af følgende divalente grupper: Cil -Λ 3 N-P% 15 —V,,/ O (ii) _/C02R4

20 -Vo/' (iii) · _ X . ^C02R3» 25 R3, R4 og R4' betyder et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en cycloal-kylgruppe med 4-6 carbonatomer, en phenylgruppe eller en benzylgruppe, og

30 R5 og R5', der kan være ens eller forskellige, betyder et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, idet R5 og R^1 dog ikke kan være ens og betyde methyl, eller betyder en cycloalkylgruppe med 4-6 carbonatomer, en phenylgruppe eller en benzylgruppe, k e n -35 detegnet ved, at DK 161067B 1/8-dihydroxy-9-anthron omsættes med en ethylenisk eller acetylenisk umættet dienofil forbindelse/ idet omsætningen, gennemføres i et egnet organisk opløsningsmiddel/ eventuelt i nærværelse af en katalysator.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved/ at den ethyleniske forbindelse er maleamid eller et N-substitueret maleamid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1/.kendete g-' net ved, at den acetyleniske forbindelse er et acetylen- 10 dicarboxylat.

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det organiske opløsningsmiddel er tetrahydrofuran eller acetonitril.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendeteg-15 net ved, at der fremstilles forbindelser med formlen I i form af salte, når og/eller R^' eller R^ og/eller R5' betyder et hydrogenatom.

6. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-5, k e n -detegnet. ved, at der fremstilles 20 9,10-dihydro-l, 8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a, /3-suc- cinimid, 9.10- dihydro-l, 8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a, /3-N--ethyl-succinimid, 9.10- dihydro-l, 8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a, /3-N-25 -phenyl-succinimid, 9.10- dihydro-l ,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a ,/3-rav-syre-dimethylester, 9.10- dihydro-l,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a, /3-malein-syre, 30 9,10-dihydro-l, 8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,jS-male- insyre-monomethylester, 9.10- dihydro-l, 8,9-trihydroxy-ånthracen-9,10-endo-a, /3-malein-syre-diethylester, 9.10- dihydro-l, 8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a, /3-malein-35 syre-diisopropylester, 9.10- dihydro-l,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,β-malein- DK 161067 B syre-dibutylester, 9.10- dihydro-l, 8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,/3-malein-syre-dipentylester, 9.10- dihydro-l, 8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,/3-malein-5 syre-dicyclohexylester, 9.10- dihydro-l, 8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a,/3-malein-syre-dibenzylester, 9.10- dihydro-l,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a, jø-malein-syre-methyl-pentylester, 10 9,10-dihydro-l,8,9-trihydroxy-anthracen-9,10-endo-a, /3-malein- syre-methyl-hexylester.