CA1207762A - Derives de la serie des dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 par un radical insature et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique - Google Patents
Derives de la serie des dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 par un radical insature et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetiqueInfo
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Abstract
Groupement d'Intérêt Economique dit : CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES C.I.R.D. "Nouveaux dérivés de la série des dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituées en position 10 par un radical insaturé et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique." Invention : SHROOT Braham MAIGNAN Jean LANG Gérard. Dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituées en position 10 par un radical insaturé ayant pour formule : (I) < IMG > dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical - CO2 R'2, R2 et R'2 identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, ou R1 et R2 pris ensemble forment un radical < IMG >, et n est 0 ou 1, à l'exclusion du composé de formule (I) dans lequel n = 0 et R1 = CO2R'2, R2 et R'2 représentant le radical - CH3, les isomères desdits composés de formule (I) et leurs mélanges. Ces composés trouvent une application en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la série des dihydroxy-l,8 anthrones-9 substituées en position 10 par un radical insaturé ainsi que leur utilisation en médecine humaine ou véterinaire, en particulier dans le traitement du psoria-sis, ainsi qu'en cosmétique.
Les dérivés de la dihydroxy-1,3 anthrone-9 substituée en position 10 par un radical insaturé peuvent etre représentés par la formule générale suivante:
~ (I~
C~Rl H ~¦¦
~ '`2 dans laquelle:
Rl représente un atome d'hydrogene ou le radical C2 2' R2 et R'2, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogenel un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 a 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, ou Rl et R2 pris ensemble forment un radical - ~ - , et n est 0 ou 1, a l'exclusion du composé de formule (I) dans lequel n = O et Rl =
CO2R'2, R2 et R'2 représentant le radical - CH3, les isomères desdits composés de formule (I) et leurs mélanges.
Parmi les radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés ayant de 1 a 6 atomes de carbone entrant dans la définition des radicaux R2 et R'2 on peut en particulier citer les radicaux: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle et hexyle.
7~6~
Parmi les radicaux cycloalkyles entrant dans la définition des radicaux R2 et R'2 on peut en particulier citer les radicaux :
cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle.
Selon une première variante les composés selon l'inven-tion ont pour formule générale :
OH O OH
. (Ia) ~ H
- C
~1.
(H/ ~ ~--OR2 dans laquelle :
: R2 représente un atorne d'hydrogene, un radical alkyle, linéaire ou ~; ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle
Les dérivés de la dihydroxy-1,3 anthrone-9 substituée en position 10 par un radical insaturé peuvent etre représentés par la formule générale suivante:
~ (I~
C~Rl H ~¦¦
~ '`2 dans laquelle:
Rl représente un atome d'hydrogene ou le radical C2 2' R2 et R'2, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogenel un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 a 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, ou Rl et R2 pris ensemble forment un radical - ~ - , et n est 0 ou 1, a l'exclusion du composé de formule (I) dans lequel n = O et Rl =
CO2R'2, R2 et R'2 représentant le radical - CH3, les isomères desdits composés de formule (I) et leurs mélanges.
Parmi les radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés ayant de 1 a 6 atomes de carbone entrant dans la définition des radicaux R2 et R'2 on peut en particulier citer les radicaux: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle et hexyle.
7~6~
Parmi les radicaux cycloalkyles entrant dans la définition des radicaux R2 et R'2 on peut en particulier citer les radicaux :
cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle.
Selon une première variante les composés selon l'inven-tion ont pour formule générale :
OH O OH
. (Ia) ~ H
- C
~1.
(H/ ~ ~--OR2 dans laquelle :
: R2 représente un atorne d'hydrogene, un radical alkyle, linéaire ou ~; ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle
2~ ayan-t de 4 a 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, et n est 0 ou 1.
j Selon une deuxieme variante, les composes selon l'inven-tion ont pour formule générale :
(Ib) C"CO2R 2 I
\ , /C ~ ,-OR"
(H~n ~ 2 O
dans laquelle :
R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyl.e ayant de 4 a 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, R"2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical. cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, ~ et n est 0 ou 1.
~2~7~
Sel.on ]a Eormule générale (I), les composés selon l'invention peuvent se présenter sous l'une des deux formules (II) ou (III) ci-dessous ou sous forme d'un de leurs mélanges.
OH O OH OH O OH
~" ~ et/ou H ~ I
H jC2R2 H/ CO2R2 ~II) (III) 2~
; formules dans lesquelles les radicaux Rl et R2 ont les memes signi-: fications que données ci-dessus.
Certaines des méthodes de préparation qui seront décrites ci-apres sont susceptibles d'orienter la formation d'un composé de structure (II~ ou d'un composé de structure (III).
D'autres méthodes de synthese conduisent a la formation prépondérante d'un composé de structure (II) ou (III) contaminé par l'un ou l'autre des isomeres.
Des méthodes de purification sont susceptibles dans ce dernier cas d'isoler l'un ou l'autre des composés a l'état pur.
Parmi les composés correspondant à la formule (II) on peut en particulier clter ceux rassemblés ci~apres dans le tableau (A).
3L;~¢~7 m~
~"' x~ m~ m~
p~ ~ N ~ ~ Ln ~ y ~) y y ~ N
5~ ~ m'` ~ ~ n m~D m'~ m~ m~
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u~ -r~ r~ r~ r~ r-~ r~ r1 ~i ~2~
Parmi les composes correspondant a la formule (III) on peut en particulier citer ceux rassembles ci-apres dans le tableau (B), ~::
: 20 .
6~2 ., m ~ x a) ~ a $ ~
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~o -7~
Les composés selon l'invention peuvent etre obtenus selon une première ~oie de synthèse en condensant un rëactif insature éthylénique ou acétylénique sur la dihydroxy-1,8 anthrone-9 ou anthraline.
Cette voie de synthèse peut atre représentée par le schéma réactionnel suivant:
j ~ ~ ~ (II) ll /c \
OH o O~ R C~C-CO R H C~2R2 (2) ~ ~ et/ou R -C-C-CO2~2 ~C
H ~ "C02R2 Lorsque le composé de formule (2) est un propiolate d'alkyle (Rl=H) la réaction est plus particulièrement orientée vers la formation de composés de formule (III). Par contre lorsque le composé de formule (2) est un acetylène dicarboxylate d'alkyle (Rl=CO2R'2) la réaction est plus particulièrement orientée vers la formation d'un composé de formule (II).
La reaction en presence des composés acétyléniques (2) est généralement conduite en milieu solvant organique tel que le diméthyl-formamide, la pyridine ou le chloroforme.
Lorsque l'on utilise comme solvant le chloroforme la réaction est effectuée en présence d'une catalyse basique de préfé-ence en présence de diméthylamino-4 pyridine.
77~
La réaction est de préférence conduite sous atmosphère inerte à l'abri de l'humidité de l'air et de la lumiere. La kem-pérature réactionnelle dépend de la nature du solvant employé ainsi la réaction est conduite à 0C pour la pyridine, ~ la température ambiante pour le diméthylformamide et au re1ux pour le chloroforme.
L'é~olution de la réaction est suivie sur chromatographie en couche mince par disparition progressive de la dihydroxy-1,8 anthrone-9.
Le temps réactionnel peut varier entre quelques minutes plusieurs heures dans le cas du chloroforme.
A la fin de la réaction, le produit est isolé soit par précipitation à l'aide d'un co-solvant soit par traitement habituel c'est-à-dire lavage de la phase organique puis concentration. Le mélange obtenu est ensuite frac~ionné par chromatographie sur gel de silice.
Les composés selon l'invention peuvent également être obtenus en faisant réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone-9 un dérivé
halogéné éthylénique et plus particulièrement un composé de formule (3? dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour les réactifs acétyléniques.
; Cette méthode de synthèse conduit plus particulièrement aux composés de formule (II).
Les composes de formule (II) sont, selon l'invention, de préférence obtenus par thermolyse d'adducts de la dihydroxy-1,8 anthrone-9 decrits dans~la demande de~revet canadienne n 388.358 déposee le 20/10j81. Cette voie de-synthèse peut être representee par le-schema reactionnel suivant:
~ (II) (O
H ~ C2R2 4~
2~7~
Cette méthode de synthèse consiste ~ réaliser une suspen-sion d'un adduct de formule (4) dans lequel le radical Rl représente de préférence le radical -C02R'2 c'est-à-dire un dihydro-9,10 tri-hydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-~, ~ maléate de dialkyle, dans un solvant à point d'ébullition élevé tel que par exemple l'orthodichlorobenzène ou la décaline.
On porte alors le mélange obtenu sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, à la tempéra-ture d'ébullition du solvant pendant plusieurs heures.
Après refroidissement du mélange réactionnel on élimine par filtration le produit de départ non transformé et le produit attendu est isolé soit par précipitation en ajou-tant un solvant approprië soit par fractionnement par chromatographie sur gel de silice.
Pour les composés de formule (III) dans lesquels R2 et R'2 sont différents ceux-ci sont généralement obtenus par réaction de trans-estérification en traitant les composés dans lesquels R2=R'2 par un alcool en milieu acide.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés selon l'invention en médecine humaine ou vétérinaire et en particulier dans les traitements du psoriasis ou de l'acné ainsi qu'en cosmétique.
Selon l'invention les composés tels que définis ci-dessus sont présents dans les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques à une concentration généralement comprise entre 0,01 et 5% et de préférence entre Q,l et 3% dans un véhicule pharmaceutique ou cosmétique approprié.
Le psoriasis cutané se manifeste essentiellement par l'apparition de squames sèches, blanchâtres ou nacrées, en particulier au genou et au coude, au sacrum, à la plante des pieds, à la paume de la main à la poitrine, a la face et égalemen~ sur le cuir chevelu.
Les différents essais réalisés ont permiS de montrer que les composés selon l'invention présentaient une bonne activité
lorsqu'ils étaient incorporés dans différents véhicules pharmaceu-tiques destinés à une utilisation par voie systémique et en parti-culier par voie percutanée.
On va maintenant donner a titre d'illustration et sans aucun caractere limitatif plusieurs exemples de préparation des composés selon l'invention.
~77~
Préparation de l'anhydride (dihydroxy-1,8 anthrone 9) yl-10 maléique (nl) Dans un premier temps on solubilise ~ 80C 15g d'anthraline dans 50cm3 de diméthylformamide fraichement distillé sous atmosphère d'argon et à l'abri de la lumière. Après retour à la température ambiante on ajoute en une fois et sous agitation un léger excès d7anhydride bromo maléique: 7cm3.
Après 2 heures toute l'anthraline s'est transformée; on ajoute alors 200cm3 de dichlorométhane et le mélange ainsi obtenu est lavé plusieurs fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée à sec sous pression réduite.
Le solide obtenu est lavé à l'éther, puis dissous dans du chlorure de méthylène et traite au noir animal. L'anhydride attendu lS est enfin recristallisé dans le chlorure de methylene, les cristaux jaune-orange obtenus ont un point de fusion de 215C.
Analyse : C18H1006 Calc. C^67,09 H:3,13 0:29,79 Tr. 67,29 3,41 29,60 Préparation de l'acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) ~-10 maléique (n2) ; Une solution de 2g d 5 anhydride (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10, obtenu selon l'exemple 1, dans un mélange de 85cm3 diacide acétique et 15cm3 d'eau est portée au reflux pendant 1 heure sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière. La solution est alors évaporée sous pression réduite.
Le solide ainsi obtenu est agité pendant une heure dans 50cm3 de chlorure de méthylène, puis essoré et séché. On obtient 30 ainsi l'acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique sous forme de poudre jaune-orange de point de fusion de 240C.
Analyse : ClgH127 Calc. C:63,53 H:3,55 0:32,91 Tr. 63,45 3,71 33,11 réparation du (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diéthyle (n3) A une suspension agitée, sous atmosphère inerte, ~ l'abri de l'humidité de l'air et de la lumière, de 5g d'anthraline dans 40 250cm3 de chloroforme on ajoute 5,63g d'acé-tylène dicarboxylate ; ~
~7~
d'éthyle puis 300mg de diméthyl amino-4 pyridine. Le mélange est porté ~ l'ébullition du chloroforme pendant 90 minutes, temps au bout duquel toute l'anthraline a réagi. Le solvant est alors ~vapor~
sous pression r~duite et le résidu est repris par le minimum de benzèneO La p~ase benzénique est alors déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élue au benzène, puis apxès concentration des phases d'élution, est recristallisé dans l'étha-~ol.
Les cristaux jaunes ainsi obtenus ont un point de fusion de 122C.
Analyse : C22~207 Calc. C:66,66 H:5,08 0:28,25 Tr. 66,83 5,14 28,20 Préparation du (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diisopropyle (n 5) Une solution de 4 g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène endo-a, ~-maléate de diisopropyle (obtenu selon l'exemple 7 de la demande de brevet canadienne n 388.358 déposee le 20/10/81) dans 15 cm3 d'orthodichlorobenzene agitee sous atmosphère d'argon et ~ l'abri de la lumiere est portee au reflux pendant 40 heures~
Le melange reactionnel est alors filtre~ Au filtrat on ajoute 100 cm3 d'hexane puis le precipite formé est essoré et séche.
On solubilise le produit obtenu dans le minimum de toluene que l'on dépose sur une colonne de gel de silice. Le produit atten~
du est élué au toluène. Après avoir concentre les phases d'élution, on recristallise alors dans un melange hexane-chlorure de méthylene (9:1). On obtient ainsi des paillettes jaunes dont le point de fu-sion est de : 132QC.
Analyse : C14H24O7 Calc. C: 67,91 H: 517 O: 26,39 Tr. 68,01 5,66 26,36 PréParation du (dihydroxy-1,8 anthrone-9) Yl-10 maleate de dibutyle (n6) Une solution de 2g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracene-9,10 endo-a, ~ maleate de dibutyle (obtenu selon l'exem-ple 8 de la demande canadienne n 388.358) dans 7cm3 d'orthodichloro-benzene fraichement distille est portée à la temperature d'ebulli-tion de l'orthodichlorobenzène pendant 24 heures. La solution est .~ ~
maintenue sous atmosphère inerte, ~ l'abri de la lumière.
Apras refroidissement le mélange est dilué ~ l'hexane etle produit de départ non transformé précipite. Après avoir essoré, le filtrat est concentré sous pression réduite et la .solution obte-nue est déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attenduest élué au benzène. Après concentration de la phase benzénique on obtient un solide jaune dont le point de fusion est de 56C.
Analyse : C26H287 Calc. C:69,01 H:6,24 0:24,75 10 Tr. 68,96 6,19 24,48 -Préparation du (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dlcyclohexyle (nll) Une solution de 1,8g de dihydrG-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, ~ maleate de dicyclohexyle (obtenu selon l'exemple 10 de la demande de brevet canadienne n 388.358 deposee le 20/10/81) dans 7 cm3 d'orthodichlorobenzene est portee pendant 12 heures sous atmoSphère inerte et a l'abri de la lumi~re a la temperature d'ebullition du solvant. Apres refroidisse~ent la solution est diluee avec 100 cm3 de cy~lohexane.
Une partie du produit de départ précipite et est essoré.
Le filtrat est alors concentré, puis déposé sur une colonne de geI de silice. Le produit attendu est élué au benzène.
Apr~is évaporation des phases benzéniques, on obtient un solide jaune dont le point de fusion est de 178C.
Analyse : C30H327 Calc~ C:71,41 H:6,39 Tr. 71,54 6,42 ~ aration du (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibenzyle (n12) Une suspension de 2,lg d'anthraline dans 4cm3 d'acétylène dicarboxylate de benzyle est amenée à une température de 140C sous atmosphère inerte, puis maintenue pendant une heure à 120~C après avoir ajouté quelques cristaux de carbonate de potassium. Après refroidissement, le mélange réactionnel est solubilisé dans le minimum de chloroforme et la phase chloroformique est déposée sur une colonne de gel de silice.
Le produit attendu est elué au benzène; après concentra-~ ~o tion des phases d'élution on obtient un solide jaune dont le pointr~r;~ de fusion est de 84C.
Anal~se : C32H2~O7 Calc. C:73,84 H:4,65 0:21,51 Tr. 73,67 4,68 21,41 Préparation du / (dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10 7-3 propionate de méthyle (n27) A une solution de 5g d'anthraline dans 300cm3 de chloro-forme placée sous atmosphère d'argon a l'abri de la lumière, on ajoute en une fois, sous agitation, 4cm3 de propiolate de methyle et 300mg de dimethylamino-4 pyridine. La solution est alors portee au re~lux pendant 20 heures. Après re~roidissement et lavage à l'eau acidulee, la phase chloroformique est decantée, sechée sur sulfate de sodium puis concentree. Le residu est alors repris dans le mini-mum de benzène et la phase benzenique est deposee sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au chloroforme. Après concentration des phases d'elution, le solide obtenu est recris-tallise dans l'acétone. Après sechage sous pression reduite les cristaux jaunes presentent un point de fusion de 172C.
Analyse : C18H145 Calc. C:69,67 H:4,55 0:25,78 Tr. 69,60 4,62 25,83 Preparation du r (dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10 7-3 propionate d'éthyle (n28~
A une solution de 5g d'anthraline dans 300cm3 de chloro-forme, agitée sous atmosphere d'argon, à l'abri de la lumiere on ajoute en une fois 3cm3 de propiolate d'éthyle et 200mg de diméthyl-amino-4 pyridine.
Le mélange est porté 36 heures au reflux. Après refroi-dissement, il est lavé à l'eau acidulée, la phase chloro~ormique est décantée, séchee sur sulfate de sodium puis evaporee sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le minimum de toluène et la phase toluénique est déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au toluene. Le solide obtenu apres concen-tration des phases d'élution est recristallisé dans l'acétone. Lescristaux jaunes ainsi isolés ont un point de ~usion de 145C apres séchage.
AnalYSe : C19~165 Calc. C:70,36 H:4,97 0:24,66 40 Tr. 70,45 4,99 24,62 ` -17-.
EXEMPLE 10 ~7~2 Preparation du / (dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidene-10 7-3 propionate de p~ntyle (n31) Une solution de lg de / (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yli-dène-10_7-3 propionate de methyle obtenu selon l'exemple 8 dans 25cm3 de pentanol contenant 2 gouttes d'acide sulfurique concentre est por'cee a une temperature de 130 sous atmosphère inerte et à
l'abri de la lumière pendant 1 heure. Le mélange est ensuite con-centré sous pression réduite, le résidu est alors repris au toluène, la phase toluénique est lavée a l'eau, séchée sur sulate de sodium et en~in déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit est ensuite elué au chlorure de méthylène. Apres concentra-tion des phases d'élution on obtient 0,75g d'un liquide jaune orange.
AnalYse ~ C22H225 Calc. C:72,12 H:6,05 0:21,83 Tr. 72,11 6,09 21,78 Préparation du / (dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidene-10 7-3 ropionate de cyclohexyle (n35) Une solution de lg de / (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yli-dene-10_/-3 propionate de méthyle obtenu selon l'exemple 8 dans 25cm3 de cyclohexanol contenant 2 gouttes d'acide sulfurique con-centré est portée a une température de 130 sous atmosphere inerte et à l'abri de la lumiere pendant 5 heures. Le mélange reactionnel est traité comme dans l'exemple 9 ci-dessus. Apras puri~ication sur colonne de gel de silice on obtient 0,7g de produit qui est ensuite recristallisa dans l'hexane. Les cristaux jaune orange sont essorés puis séchés sous pression reduite. Leur point de fusion est de 70C.
AnalYSe : C23H225 Calc. C:73,00 H:5,86 0:21,14 Tr. 72,92 5,89 21,06 Préparation du ~ (dihydroxy-1,8 anthrone-9) y hdene-lo 7-3 succinate de diméthyle (n37) A une solution de lOg d'anthraline dans 500cm3 de chloro-~orme placée sous atmosphere inerte, ~ l'abri de la lumiere on ajoute en une fois 6,5cm3 d'acétylene dicarboxylate de méthyle et 200mg de diméthylamino~4 pyridine. Le mélange réactionnel est alors porté 4 heures sous re~lux. Apres reEroidissement et lavage à l'eau, la phase chloroformique est séchée sur sul~ate de sodium puis -18~
.. . . .
77~
concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est solubilisé
dans le minimum de benzène et la phase benzénique est déposée sur une colonne de gel de silice.
Le produit attendu est élué au chloroforme. Après concen-tra~ion des phases d'élution, le solide obtenu est recristallisé
dans un mélang~ benzène-éthanol. Les cristaux jaunes sont essorés, séchés sous pression réduite. Leur point de fusion est de 152C.
- AnalYSe : ~20H167 Calc. C:65,22 H:4,38 0:30,41 10 T~. 65,15 4,40 30,31 En ce qui concerne le traitement du psoriasis une compo-sition conkenant un composé acti-f selon la présente invention est appliquée par voie topique sur les parties malades de la peau.
Généralement les compositions se présentent sous forme épaissie à l'aide d'un agent épaississant tel que la vaseline codex On peut citer comme exemples de compositions anti-psoriasiques les suivantes :
(1~ (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclohexyle.........O................. 2 g Vaseline*codex~ .............................. .... 98 g (2) (dihydroxy-I,8 anthrone-9)yl-10 maléate de dibenzyle.......................... ..... 2 g Hydrocortisone................................ ..... 1 g Vaseline codex................................ .... 97 g ~.
j Selon une deuxieme variante, les composes selon l'inven-tion ont pour formule générale :
(Ib) C"CO2R 2 I
\ , /C ~ ,-OR"
(H~n ~ 2 O
dans laquelle :
R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyl.e ayant de 4 a 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, R"2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical. cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, ~ et n est 0 ou 1.
~2~7~
Sel.on ]a Eormule générale (I), les composés selon l'invention peuvent se présenter sous l'une des deux formules (II) ou (III) ci-dessous ou sous forme d'un de leurs mélanges.
OH O OH OH O OH
~" ~ et/ou H ~ I
H jC2R2 H/ CO2R2 ~II) (III) 2~
; formules dans lesquelles les radicaux Rl et R2 ont les memes signi-: fications que données ci-dessus.
Certaines des méthodes de préparation qui seront décrites ci-apres sont susceptibles d'orienter la formation d'un composé de structure (II~ ou d'un composé de structure (III).
D'autres méthodes de synthese conduisent a la formation prépondérante d'un composé de structure (II) ou (III) contaminé par l'un ou l'autre des isomeres.
Des méthodes de purification sont susceptibles dans ce dernier cas d'isoler l'un ou l'autre des composés a l'état pur.
Parmi les composés correspondant à la formule (II) on peut en particulier clter ceux rassemblés ci~apres dans le tableau (A).
3L;~¢~7 m~
~"' x~ m~ m~
p~ ~ N ~ ~ Ln ~ y ~) y y ~ N
5~ ~ m'` ~ ~ n m~D m'~ m~ m~
N ~ ) O o ~ C,) C,) o C,) ~
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'. ~ .1 ~ .~ $ ~ $ $ ~ $ $ $ ~
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O O O O o O O o o o o ~ ~ ~ ~ ~ .~ ~ ~ ~ ~ ~
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~ ~ a~ a~~a~
- o o o o o o o o o o o o o aJ d) a~ aJa~ aJ d.
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u~ -r~ r~ r~ r~ r-~ r~ r1 ~i ~2~
Parmi les composes correspondant a la formule (III) on peut en particulier citer ceux rassembles ci-apres dans le tableau (B), ~::
: 20 .
6~2 ., m ~ x a) ~ a $ ~
n~ ~ o ~: n~ _ a~ a~ a~ a~ a~ .
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p ~a~ 1`~ 1~ 1~ 1~ 1~1 1~1 1~1 1~1 1~1 ,i~ 1~1 1 1 ~ ~ o o o o o o o o o r.~ o o o E~ ~ rl r-l 1~ ~1 ,a~ ,a~ ,a~ ,a~ ,a~ la~ ,~ ~ ,a~ ~a~ la n3 ~ ~3 a3 s-i ' ` ` ' ` ` ` `~ ` s~ ` `
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~o -7~
Les composés selon l'invention peuvent etre obtenus selon une première ~oie de synthèse en condensant un rëactif insature éthylénique ou acétylénique sur la dihydroxy-1,8 anthrone-9 ou anthraline.
Cette voie de synthèse peut atre représentée par le schéma réactionnel suivant:
j ~ ~ ~ (II) ll /c \
OH o O~ R C~C-CO R H C~2R2 (2) ~ ~ et/ou R -C-C-CO2~2 ~C
H ~ "C02R2 Lorsque le composé de formule (2) est un propiolate d'alkyle (Rl=H) la réaction est plus particulièrement orientée vers la formation de composés de formule (III). Par contre lorsque le composé de formule (2) est un acetylène dicarboxylate d'alkyle (Rl=CO2R'2) la réaction est plus particulièrement orientée vers la formation d'un composé de formule (II).
La reaction en presence des composés acétyléniques (2) est généralement conduite en milieu solvant organique tel que le diméthyl-formamide, la pyridine ou le chloroforme.
Lorsque l'on utilise comme solvant le chloroforme la réaction est effectuée en présence d'une catalyse basique de préfé-ence en présence de diméthylamino-4 pyridine.
77~
La réaction est de préférence conduite sous atmosphère inerte à l'abri de l'humidité de l'air et de la lumiere. La kem-pérature réactionnelle dépend de la nature du solvant employé ainsi la réaction est conduite à 0C pour la pyridine, ~ la température ambiante pour le diméthylformamide et au re1ux pour le chloroforme.
L'é~olution de la réaction est suivie sur chromatographie en couche mince par disparition progressive de la dihydroxy-1,8 anthrone-9.
Le temps réactionnel peut varier entre quelques minutes plusieurs heures dans le cas du chloroforme.
A la fin de la réaction, le produit est isolé soit par précipitation à l'aide d'un co-solvant soit par traitement habituel c'est-à-dire lavage de la phase organique puis concentration. Le mélange obtenu est ensuite frac~ionné par chromatographie sur gel de silice.
Les composés selon l'invention peuvent également être obtenus en faisant réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone-9 un dérivé
halogéné éthylénique et plus particulièrement un composé de formule (3? dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour les réactifs acétyléniques.
; Cette méthode de synthèse conduit plus particulièrement aux composés de formule (II).
Les composes de formule (II) sont, selon l'invention, de préférence obtenus par thermolyse d'adducts de la dihydroxy-1,8 anthrone-9 decrits dans~la demande de~revet canadienne n 388.358 déposee le 20/10j81. Cette voie de-synthèse peut être representee par le-schema reactionnel suivant:
~ (II) (O
H ~ C2R2 4~
2~7~
Cette méthode de synthèse consiste ~ réaliser une suspen-sion d'un adduct de formule (4) dans lequel le radical Rl représente de préférence le radical -C02R'2 c'est-à-dire un dihydro-9,10 tri-hydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-~, ~ maléate de dialkyle, dans un solvant à point d'ébullition élevé tel que par exemple l'orthodichlorobenzène ou la décaline.
On porte alors le mélange obtenu sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, à la tempéra-ture d'ébullition du solvant pendant plusieurs heures.
Après refroidissement du mélange réactionnel on élimine par filtration le produit de départ non transformé et le produit attendu est isolé soit par précipitation en ajou-tant un solvant approprië soit par fractionnement par chromatographie sur gel de silice.
Pour les composés de formule (III) dans lesquels R2 et R'2 sont différents ceux-ci sont généralement obtenus par réaction de trans-estérification en traitant les composés dans lesquels R2=R'2 par un alcool en milieu acide.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés selon l'invention en médecine humaine ou vétérinaire et en particulier dans les traitements du psoriasis ou de l'acné ainsi qu'en cosmétique.
Selon l'invention les composés tels que définis ci-dessus sont présents dans les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques à une concentration généralement comprise entre 0,01 et 5% et de préférence entre Q,l et 3% dans un véhicule pharmaceutique ou cosmétique approprié.
Le psoriasis cutané se manifeste essentiellement par l'apparition de squames sèches, blanchâtres ou nacrées, en particulier au genou et au coude, au sacrum, à la plante des pieds, à la paume de la main à la poitrine, a la face et égalemen~ sur le cuir chevelu.
Les différents essais réalisés ont permiS de montrer que les composés selon l'invention présentaient une bonne activité
lorsqu'ils étaient incorporés dans différents véhicules pharmaceu-tiques destinés à une utilisation par voie systémique et en parti-culier par voie percutanée.
On va maintenant donner a titre d'illustration et sans aucun caractere limitatif plusieurs exemples de préparation des composés selon l'invention.
~77~
Préparation de l'anhydride (dihydroxy-1,8 anthrone 9) yl-10 maléique (nl) Dans un premier temps on solubilise ~ 80C 15g d'anthraline dans 50cm3 de diméthylformamide fraichement distillé sous atmosphère d'argon et à l'abri de la lumière. Après retour à la température ambiante on ajoute en une fois et sous agitation un léger excès d7anhydride bromo maléique: 7cm3.
Après 2 heures toute l'anthraline s'est transformée; on ajoute alors 200cm3 de dichlorométhane et le mélange ainsi obtenu est lavé plusieurs fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée à sec sous pression réduite.
Le solide obtenu est lavé à l'éther, puis dissous dans du chlorure de méthylène et traite au noir animal. L'anhydride attendu lS est enfin recristallisé dans le chlorure de methylene, les cristaux jaune-orange obtenus ont un point de fusion de 215C.
Analyse : C18H1006 Calc. C^67,09 H:3,13 0:29,79 Tr. 67,29 3,41 29,60 Préparation de l'acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) ~-10 maléique (n2) ; Une solution de 2g d 5 anhydride (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10, obtenu selon l'exemple 1, dans un mélange de 85cm3 diacide acétique et 15cm3 d'eau est portée au reflux pendant 1 heure sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière. La solution est alors évaporée sous pression réduite.
Le solide ainsi obtenu est agité pendant une heure dans 50cm3 de chlorure de méthylène, puis essoré et séché. On obtient 30 ainsi l'acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique sous forme de poudre jaune-orange de point de fusion de 240C.
Analyse : ClgH127 Calc. C:63,53 H:3,55 0:32,91 Tr. 63,45 3,71 33,11 réparation du (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diéthyle (n3) A une suspension agitée, sous atmosphère inerte, ~ l'abri de l'humidité de l'air et de la lumière, de 5g d'anthraline dans 40 250cm3 de chloroforme on ajoute 5,63g d'acé-tylène dicarboxylate ; ~
~7~
d'éthyle puis 300mg de diméthyl amino-4 pyridine. Le mélange est porté ~ l'ébullition du chloroforme pendant 90 minutes, temps au bout duquel toute l'anthraline a réagi. Le solvant est alors ~vapor~
sous pression r~duite et le résidu est repris par le minimum de benzèneO La p~ase benzénique est alors déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élue au benzène, puis apxès concentration des phases d'élution, est recristallisé dans l'étha-~ol.
Les cristaux jaunes ainsi obtenus ont un point de fusion de 122C.
Analyse : C22~207 Calc. C:66,66 H:5,08 0:28,25 Tr. 66,83 5,14 28,20 Préparation du (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diisopropyle (n 5) Une solution de 4 g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène endo-a, ~-maléate de diisopropyle (obtenu selon l'exemple 7 de la demande de brevet canadienne n 388.358 déposee le 20/10/81) dans 15 cm3 d'orthodichlorobenzene agitee sous atmosphère d'argon et ~ l'abri de la lumiere est portee au reflux pendant 40 heures~
Le melange reactionnel est alors filtre~ Au filtrat on ajoute 100 cm3 d'hexane puis le precipite formé est essoré et séche.
On solubilise le produit obtenu dans le minimum de toluene que l'on dépose sur une colonne de gel de silice. Le produit atten~
du est élué au toluène. Après avoir concentre les phases d'élution, on recristallise alors dans un melange hexane-chlorure de méthylene (9:1). On obtient ainsi des paillettes jaunes dont le point de fu-sion est de : 132QC.
Analyse : C14H24O7 Calc. C: 67,91 H: 517 O: 26,39 Tr. 68,01 5,66 26,36 PréParation du (dihydroxy-1,8 anthrone-9) Yl-10 maleate de dibutyle (n6) Une solution de 2g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracene-9,10 endo-a, ~ maleate de dibutyle (obtenu selon l'exem-ple 8 de la demande canadienne n 388.358) dans 7cm3 d'orthodichloro-benzene fraichement distille est portée à la temperature d'ebulli-tion de l'orthodichlorobenzène pendant 24 heures. La solution est .~ ~
maintenue sous atmosphère inerte, ~ l'abri de la lumière.
Apras refroidissement le mélange est dilué ~ l'hexane etle produit de départ non transformé précipite. Après avoir essoré, le filtrat est concentré sous pression réduite et la .solution obte-nue est déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attenduest élué au benzène. Après concentration de la phase benzénique on obtient un solide jaune dont le point de fusion est de 56C.
Analyse : C26H287 Calc. C:69,01 H:6,24 0:24,75 10 Tr. 68,96 6,19 24,48 -Préparation du (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dlcyclohexyle (nll) Une solution de 1,8g de dihydrG-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, ~ maleate de dicyclohexyle (obtenu selon l'exemple 10 de la demande de brevet canadienne n 388.358 deposee le 20/10/81) dans 7 cm3 d'orthodichlorobenzene est portee pendant 12 heures sous atmoSphère inerte et a l'abri de la lumi~re a la temperature d'ebullition du solvant. Apres refroidisse~ent la solution est diluee avec 100 cm3 de cy~lohexane.
Une partie du produit de départ précipite et est essoré.
Le filtrat est alors concentré, puis déposé sur une colonne de geI de silice. Le produit attendu est élué au benzène.
Apr~is évaporation des phases benzéniques, on obtient un solide jaune dont le point de fusion est de 178C.
Analyse : C30H327 Calc~ C:71,41 H:6,39 Tr. 71,54 6,42 ~ aration du (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibenzyle (n12) Une suspension de 2,lg d'anthraline dans 4cm3 d'acétylène dicarboxylate de benzyle est amenée à une température de 140C sous atmosphère inerte, puis maintenue pendant une heure à 120~C après avoir ajouté quelques cristaux de carbonate de potassium. Après refroidissement, le mélange réactionnel est solubilisé dans le minimum de chloroforme et la phase chloroformique est déposée sur une colonne de gel de silice.
Le produit attendu est elué au benzène; après concentra-~ ~o tion des phases d'élution on obtient un solide jaune dont le pointr~r;~ de fusion est de 84C.
Anal~se : C32H2~O7 Calc. C:73,84 H:4,65 0:21,51 Tr. 73,67 4,68 21,41 Préparation du / (dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10 7-3 propionate de méthyle (n27) A une solution de 5g d'anthraline dans 300cm3 de chloro-forme placée sous atmosphère d'argon a l'abri de la lumière, on ajoute en une fois, sous agitation, 4cm3 de propiolate de methyle et 300mg de dimethylamino-4 pyridine. La solution est alors portee au re~lux pendant 20 heures. Après re~roidissement et lavage à l'eau acidulee, la phase chloroformique est decantée, sechée sur sulfate de sodium puis concentree. Le residu est alors repris dans le mini-mum de benzène et la phase benzenique est deposee sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au chloroforme. Après concentration des phases d'elution, le solide obtenu est recris-tallise dans l'acétone. Après sechage sous pression reduite les cristaux jaunes presentent un point de fusion de 172C.
Analyse : C18H145 Calc. C:69,67 H:4,55 0:25,78 Tr. 69,60 4,62 25,83 Preparation du r (dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10 7-3 propionate d'éthyle (n28~
A une solution de 5g d'anthraline dans 300cm3 de chloro-forme, agitée sous atmosphere d'argon, à l'abri de la lumiere on ajoute en une fois 3cm3 de propiolate d'éthyle et 200mg de diméthyl-amino-4 pyridine.
Le mélange est porté 36 heures au reflux. Après refroi-dissement, il est lavé à l'eau acidulée, la phase chloro~ormique est décantée, séchee sur sulfate de sodium puis evaporee sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le minimum de toluène et la phase toluénique est déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au toluene. Le solide obtenu apres concen-tration des phases d'élution est recristallisé dans l'acétone. Lescristaux jaunes ainsi isolés ont un point de ~usion de 145C apres séchage.
AnalYSe : C19~165 Calc. C:70,36 H:4,97 0:24,66 40 Tr. 70,45 4,99 24,62 ` -17-.
EXEMPLE 10 ~7~2 Preparation du / (dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidene-10 7-3 propionate de p~ntyle (n31) Une solution de lg de / (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yli-dène-10_7-3 propionate de methyle obtenu selon l'exemple 8 dans 25cm3 de pentanol contenant 2 gouttes d'acide sulfurique concentre est por'cee a une temperature de 130 sous atmosphère inerte et à
l'abri de la lumière pendant 1 heure. Le mélange est ensuite con-centré sous pression réduite, le résidu est alors repris au toluène, la phase toluénique est lavée a l'eau, séchée sur sulate de sodium et en~in déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit est ensuite elué au chlorure de méthylène. Apres concentra-tion des phases d'élution on obtient 0,75g d'un liquide jaune orange.
AnalYse ~ C22H225 Calc. C:72,12 H:6,05 0:21,83 Tr. 72,11 6,09 21,78 Préparation du / (dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidene-10 7-3 ropionate de cyclohexyle (n35) Une solution de lg de / (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yli-dene-10_/-3 propionate de méthyle obtenu selon l'exemple 8 dans 25cm3 de cyclohexanol contenant 2 gouttes d'acide sulfurique con-centré est portée a une température de 130 sous atmosphere inerte et à l'abri de la lumiere pendant 5 heures. Le mélange reactionnel est traité comme dans l'exemple 9 ci-dessus. Apras puri~ication sur colonne de gel de silice on obtient 0,7g de produit qui est ensuite recristallisa dans l'hexane. Les cristaux jaune orange sont essorés puis séchés sous pression reduite. Leur point de fusion est de 70C.
AnalYSe : C23H225 Calc. C:73,00 H:5,86 0:21,14 Tr. 72,92 5,89 21,06 Préparation du ~ (dihydroxy-1,8 anthrone-9) y hdene-lo 7-3 succinate de diméthyle (n37) A une solution de lOg d'anthraline dans 500cm3 de chloro-~orme placée sous atmosphere inerte, ~ l'abri de la lumiere on ajoute en une fois 6,5cm3 d'acétylene dicarboxylate de méthyle et 200mg de diméthylamino~4 pyridine. Le mélange réactionnel est alors porté 4 heures sous re~lux. Apres reEroidissement et lavage à l'eau, la phase chloroformique est séchée sur sul~ate de sodium puis -18~
.. . . .
77~
concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est solubilisé
dans le minimum de benzène et la phase benzénique est déposée sur une colonne de gel de silice.
Le produit attendu est élué au chloroforme. Après concen-tra~ion des phases d'élution, le solide obtenu est recristallisé
dans un mélang~ benzène-éthanol. Les cristaux jaunes sont essorés, séchés sous pression réduite. Leur point de fusion est de 152C.
- AnalYSe : ~20H167 Calc. C:65,22 H:4,38 0:30,41 10 T~. 65,15 4,40 30,31 En ce qui concerne le traitement du psoriasis une compo-sition conkenant un composé acti-f selon la présente invention est appliquée par voie topique sur les parties malades de la peau.
Généralement les compositions se présentent sous forme épaissie à l'aide d'un agent épaississant tel que la vaseline codex On peut citer comme exemples de compositions anti-psoriasiques les suivantes :
(1~ (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclohexyle.........O................. 2 g Vaseline*codex~ .............................. .... 98 g (2) (dihydroxy-I,8 anthrone-9)yl-10 maléate de dibenzyle.......................... ..... 2 g Hydrocortisone................................ ..... 1 g Vaseline codex................................ .... 97 g ~.
(3) /(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidene-10,7-3 propionate de pentyle......................... ..... 2 g Acide salicylique................~................. 2 g Vaseline codex.................................... 96 g
(4) ~5dihydroxy-1,8 anthrolle-9) ylidene-107-3 propionate de méthyle~........................... 0,5 g Acide salicylique... ~.............~.................... 2 g 35 Va~eline*codex.............................. ........ 97,5 g
(5) /~dihydroxy-1,8 anthrone-9)ylidène-107-3 succinate de diméthyle.......................... 1 g Paraffine dure.................................. 5 g Amidon......................................... 50 g , Paraffine molle blanche........................ 44 g * Marque de commerce ~19-~2~7~
Pour les exemples 1 à 4 ci-dessus, on ajouke ~ la vaseline codex ~ 60C sous agitation, le composé actif puis éventuellement l'acide salicylique ou l'hydrocortisone. Après refroidissement à
la température ambiante la suspension obtenue est aEfinée par pas-sage dans un broyeur a rouleaux.
Par application de ces compositions une fois par jour durant trois semaines, d'excellents résultats sont obtenus sur les partias de la peau atte1ntes de psoriasis, l'efficacité étant su-périeure ou égale aux compositions à base d'anthraline sans que llon constate des phénomènes d'irritation ou de teinture de la peau.
Pour les exemples 1 à 4 ci-dessus, on ajouke ~ la vaseline codex ~ 60C sous agitation, le composé actif puis éventuellement l'acide salicylique ou l'hydrocortisone. Après refroidissement à
la température ambiante la suspension obtenue est aEfinée par pas-sage dans un broyeur a rouleaux.
Par application de ces compositions une fois par jour durant trois semaines, d'excellents résultats sont obtenus sur les partias de la peau atte1ntes de psoriasis, l'efficacité étant su-périeure ou égale aux compositions à base d'anthraline sans que llon constate des phénomènes d'irritation ou de teinture de la peau.
Claims (18)
1. Procédé de préparation de composés de la série des dihydroxy-1,8 anthrones substitués en position 10 par un radical insaturé et correspondant à la formule géné-rale suivante:
(I) dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical - CO2 R'2, R2 et R'2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou rami-fié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, ou R1 et R2 pris ensemble forme un radical , et n est 0 ou 1, à l'exclusion du composé de formule (I) dans lequel n = 0 et R1 = CO2R'2, R2 et R'2 représentant le radical -CH3, et les isomères desdits composés de formule (I) et leurs mélanges, caractérisé par le fait qu'il consiste à
faire réagir sur l'anthraline, en milieu solvant organique, soit un composé de formule:
R1 - C = C - CO2 R2 soit un composé de formule:
dans lesquels:
R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus.
(I) dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical - CO2 R'2, R2 et R'2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou rami-fié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, ou R1 et R2 pris ensemble forme un radical , et n est 0 ou 1, à l'exclusion du composé de formule (I) dans lequel n = 0 et R1 = CO2R'2, R2 et R'2 représentant le radical -CH3, et les isomères desdits composés de formule (I) et leurs mélanges, caractérisé par le fait qu'il consiste à
faire réagir sur l'anthraline, en milieu solvant organique, soit un composé de formule:
R1 - C = C - CO2 R2 soit un composé de formule:
dans lesquels:
R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le solvant organique est choisi dans le groupe constitué par le diméthylformamide, la pyridine et le chloroforme.
par le fait que le solvant organique est choisi dans le groupe constitué par le diméthylformamide, la pyridine et le chloroforme.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
par le fait que la réaction est effectuée sous atmosphère inerte à l'abri de l'humidité de l'air et de la lumière, et à une température comprise entre 0° et la température du sol-vant employé.
par le fait que la réaction est effectuée sous atmosphère inerte à l'abri de l'humidité de l'air et de la lumière, et à une température comprise entre 0° et la température du sol-vant employé.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que les radicaux alkyles entrant dans la défini-tion des radicaux R2 et R'2 du composé de départ utilisé, sont pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle et hexyle.
par le fait que les radicaux alkyles entrant dans la défini-tion des radicaux R2 et R'2 du composé de départ utilisé, sont pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle et hexyle.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que les radicaux cycloalkyles entrant dans la définition des radicaux R2 et R'2 du composé de départ utilisé, sont pris dans le groupe constitué par les radicaux cyclo-butyle, cyclopentyle et cyclohexyle.
par le fait que les radicaux cycloalkyles entrant dans la définition des radicaux R2 et R'2 du composé de départ utilisé, sont pris dans le groupe constitué par les radicaux cyclo-butyle, cyclopentyle et cyclohexyle.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le composé de départ utilisé est un composé
dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène et R2 repré-sente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cyclo-alkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle.
par le fait que le composé de départ utilisé est un composé
dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène et R2 repré-sente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cyclo-alkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le composé de départ utilisé est un composé
dans lequel R1 représente le radical -CO2 R'2;
R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle; et R"2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle.
par le fait que le composé de départ utilisé est un composé
dans lequel R1 représente le radical -CO2 R'2;
R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle; et R"2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que les composés préparés se présentent sous l'une des deux formules suivantes ou sous forme d'un de leurs mélanges:
et/ou (II) (III) dans lesquelles les radicaux R1 et R2 ont les mêmes signifi-cations que celles données à la revendication 1.
par le fait que les composés préparés se présentent sous l'une des deux formules suivantes ou sous forme d'un de leurs mélanges:
et/ou (II) (III) dans lesquelles les radicaux R1 et R2 ont les mêmes signifi-cations que celles données à la revendication 1.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé
par le fait que les composés préparés se présentent sous la formule (II) donnée dans la revendication 8 et sont pris dans le groupe constitué par:
. anhydride (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique . acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diéthyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dipropyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diisopropyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibutyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dipentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dihexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclobutyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclopentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclohexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibenzyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle et pentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle et d'hexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et de butyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et de pentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et d'hexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de propyle et de pentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'isopropyle et de butyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de propyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de butyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de pentyle, et (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'hexyle.
par le fait que les composés préparés se présentent sous la formule (II) donnée dans la revendication 8 et sont pris dans le groupe constitué par:
. anhydride (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique . acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diéthyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dipropyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diisopropyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibutyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dipentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dihexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclobutyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclopentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclohexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibenzyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle et pentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle et d'hexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et de butyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et de pentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et d'hexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de propyle et de pentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'isopropyle et de butyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de propyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de butyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de pentyle, et (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'hexyle.
10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé
par le fait que les composés préparés se présentent sous la formule (III) donnée dans la revendication 8 et sont pris dans le groupe constitué par:
. acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionique . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de méthyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate d'éthyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de propyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de butyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de pentyle . [(dihydroxy 1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate d'hexyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclobutyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclopentyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclohexyle . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinique . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diméthyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diéthyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dipropyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone 9) ylidène-10]-3 succinate de diisopropyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dibutyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 sucainate de diisobutyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dipentyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dihexyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclobutyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclopentyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclohexyle . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 méthoxy-carbonyl-3 propionique . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 éthoxy-carbonyl-3 propionique . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propyloxy-carbonyl-3 propionique . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 butyloxy-carbonyl-3 propionique . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 pentyloxy-carbonyl 3 propionique, et . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 hexyloxy-carbonyl-3 propionique.
par le fait que les composés préparés se présentent sous la formule (III) donnée dans la revendication 8 et sont pris dans le groupe constitué par:
. acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionique . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de méthyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate d'éthyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de propyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de butyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de pentyle . [(dihydroxy 1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate d'hexyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclobutyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclopentyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclohexyle . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinique . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diméthyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diéthyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dipropyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone 9) ylidène-10]-3 succinate de diisopropyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dibutyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 sucainate de diisobutyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dipentyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dihexyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclobutyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclopentyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclohexyle . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 méthoxy-carbonyl-3 propionique . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 éthoxy-carbonyl-3 propionique . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propyloxy-carbonyl-3 propionique . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 butyloxy-carbonyl-3 propionique . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 pentyloxy-carbonyl 3 propionique, et . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 hexyloxy-carbonyl-3 propionique.
11. Les composés de la série des hydroxy-1,8 anthrones-9 substituées en position 10 par un radical insa-turé, de formule générale suivante:
(I) dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical - CO2 R'2, R2 et R'2, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cyclo-alkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, ou R1 et R2 pris ensemble forment un radical , et n est 0 ou 1, à l'exclusion du composé de formule (I) dans lequel n = 0 et R1 = CO2R'2, R2 et R'2 représentant le radical - CH3, les isomères desdits composés de formule (I) et leurs mélanges, chaque fois qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 1, 2 ou 3 ou par ses équiva-lents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical - CO2 R'2, R2 et R'2, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cyclo-alkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, ou R1 et R2 pris ensemble forment un radical , et n est 0 ou 1, à l'exclusion du composé de formule (I) dans lequel n = 0 et R1 = CO2R'2, R2 et R'2 représentant le radical - CH3, les isomères desdits composés de formule (I) et leurs mélanges, chaque fois qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 1, 2 ou 3 ou par ses équiva-lents chimiques manifestes.
12. Les composés tels que définis dans la revendi-cation 1, dans lesquels les radicaux alkyles entrant dans la définition des radicaux R2 et R'2 sont pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle et hexyle, chaque fois qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. Les composés tels que définis dans la reven-dication 1, dans lesquels les radicaux cycloalkyles entrant dans la définition des radicaux R2 et R'2 sont pris dans le groupe constitué par les radicaux cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, chaque fois qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
14. Les composés de formule générale:
(Ia) dans laquelle:
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, et n est 0 ou 1, chaque fois qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(Ia) dans laquelle:
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, et n est 0 ou 1, chaque fois qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
15. Les composés de formule générale:
(Ib) dans laquelle:
R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, R"2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, et n est 0 ou 1, chaque fois qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(Ib) dans laquelle:
R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, R"2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, et n est 0 ou 1, chaque fois qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
16. Les composés répondant à l'une des deux for-mules suivantes ou se présentant sous forme d'un de leurs mélanges:
et/ou (II) (III) dans lesquelles les radicaux R1 et R2 ont les mêmes signi-fications que celles données à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
et/ou (II) (III) dans lesquelles les radicaux R1 et R2 ont les mêmes signi-fications que celles données à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
17. Les composés choisis dans le groupe constitué
par:
. anhydride (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique . acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diéthyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dipropyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diisopropyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibutyle . (dihydroxy-1,8 anthrone 9) yl-10 maléate de dipentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dihexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone 9) yl-10 maléate de dicyclobutyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclopentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclohexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibenzyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle et pentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle et d'hexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et de butyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et de pentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et d'hexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de propyle et de pentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'isopropyle et de butyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de propyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de butyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de pentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'hexyle, chaque fois qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
par:
. anhydride (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique . acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléique . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diéthyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dipropyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de diisopropyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibutyle . (dihydroxy-1,8 anthrone 9) yl-10 maléate de dipentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dihexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone 9) yl-10 maléate de dicyclobutyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclopentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dicyclohexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de dibenzyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle et pentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle et d'hexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et de butyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et de pentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle et d'hexyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de propyle et de pentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'isopropyle et de butyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de méthyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'éthyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de propyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de butyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate de pentyle . (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10 maléate d'hexyle, chaque fois qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
18. Les composés choisis dans le groupe constitué
par:
. acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionique . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de méthyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate d'éthyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de propyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de butyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de pentyl . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate d'hexyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclobutyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclopentyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propionate de cyclohexyle . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinique . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diméthyle . [(dihydroxy 1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diéthyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dipropyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diisopropyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dibutyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de diisobutyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dipentyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dihexyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclobutyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclopentyle . [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 succinate de dicyclohexyle . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 méthoxy-carbonyl-3 propionique . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 éthoxy-carbonyl-3 propionique . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 propyloxy-carbonyl-3 propionique . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 butyloxy-carbonyl-3 propionique . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 pentyloxy-carbonyl-3 propionique, et . acide [(dihydroxy-1,8 anthrone-9) ylidène-10]-3 hexyloxy-carbonyl-3 propionique, chaque fois qu'ils sont préparés par le procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
par:
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