DE3204446A1 - Dihydroxyanthrone, sowie pharmazeutische und kosmetische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

Dihydroxyanthrone, sowie pharmazeutische und kosmetische mittel, die diese verbindungen enthalten

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DE3204446A1
DE3204446A1 DE19823204446 DE3204446A DE3204446A1 DE 3204446 A1 DE3204446 A1 DE 3204446A1 DE 19823204446 DE19823204446 DE 19823204446 DE 3204446 A DE3204446 A DE 3204446A DE 3204446 A1 DE3204446 A1 DE 3204446A1
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dihydroxy
anthrone
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radical
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DE19823204446
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Gérard 93800 Epinay sur Seine Lang
Jean 93290 Tremblay les Gonesse Maignan
Braham 06600 Antibes Shroot
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Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER *"* DR. WERNER KINZEBACH DFi. ING. WOLFRAM BUNTE <,eoe-t«>7«i)
REITSTÖTTER. KrNZESACH a PARTNBR POSTKACH 7βο. D-aooo MÜNCHEN 43
PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEANPATENTATTORNEYS
TELEFON: (Ο89) 2 71 ββ 83 TELEX: OB2152O8 ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN
VNR 104 523
9. Februar 1982
UNSERE AKTE: OURREF=
M/23
BETREFF: RE
CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQÜES - C. J. R. D. Sophia Antipolis
06560 VALBONNE, Frankreich
Dihydroxyanthrone, sowie pharmazeutische und kosmetische Mittel, diti diese Verbindungen enthalten
POSTANSCHRIFT; D-800O MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο
320U46
M/23 013
-sr- AO
Die vorliegende Erfindung betrifft Derivato der 1,8-Dihydroxy-9-anthron-Reihe, die in 10-Stellung durch einen ungesättigten Rest substituiert sind, sowie deren Verwendung in der Tier- und Humanmedizin, insbesondere zur Behandlung von Psoriasis, sowie in der Kosmetik.
Die erfindungsgemäßen 1,8-Dihydroxy-9-anthronderivate entsprechen der allgemeinen Formel I:
(D
worin R1
für ein Wasserstoffatom oder den Rest -CO2R1 2 steht,
.„.32CMU6
Μ/23 013 -Ι/Τ- ΛΑ
R2 und R1£ r die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 big
Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Ben-zylr.est bedeuten,
oder
10 R und R0 zusammen den Rest - C- .. bilden,
• ' Z - Il
0 und
η für Null oder 1 steht,
und den isomeren der genannten Verbindungen der Formel I und deren Mischungen,
mit Ausnahme der Verbindung der. Formel I, worin 20
S = Null und R = CÖ^R' und R und R' für den
Rest -CH- stehen. ■
Zu den Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein können und unter die Definition von R_ und R1„fallen, gehören insbesondere:
oc - - Z Z
■ Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Hexylreste.
Zu den Cycloalkylresten, die unter die Definition der Reste R„ und R' fallen, gehören insbesondere die
Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste.
Nach einer ersten Aüsführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Formel (Ia):
M/23 013
Ί:"":·1 ":V-i":V.32O4446
K%
worin:
O OH
OR-
(H)
(Ia)
R_ für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest steht
und
η Null oder 1 ist.
20 Nach einer zweiten Ausführungsform entsprechen die
erfindungsgemäßen Verbindungen der folgendem allgemeinen Formel (Ib):
OH
OH
worin R1
(Ib)
für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzlyrest steht,
ΓΓ·Μ Γ
/·:":V32044A6
M/23 013
R"2 für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest steht,
. und "■ -■
η Null oder 1 ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen 'Formel I können auch in einer den allgemeinen Formeln II oder III, oder deren Mischungen, entsprechenden Form ,vorliegen.
OH
und/oder
OH
(II)
(III)
In diesen Formel haben die Reste R. Und R2 die oben angegebenen Bedeutungen.
Verschiedene Herstellungsmethoden, die nachstehend noch beschrieben werden, liefern im allgemeinen eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder III.
Andere Syntheseverfahren ergeben vorwiegend eine Verbindung der Formel II oder III, welche durch Isomere verunreinigt ist.
M/23 013 ~1/5~ ^
Mit Reinigungsverfahren kann man im letzteren Fall
diese Verbindungen in reinem Zustand erhalten. 5
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II gehören insbesondere diejenigen, die in der nachstehenden Tabelle A aufgeführt sind.
ω co to to t-1 '-'
Oi O CJl . O ■ Ol O ■ Ol TABELLE
Verbindung ■ R1 R
Nr.
O ' CaJ
1 (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-maleinsäureanhydrid "
2 (1 ,e-Dihydroxy-iJ-anthron) -1O-yl-maleinsäure ■ -CO3H H
3 (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-diäthylmaleat . -CO2C2H5 ~C2H5
4 (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-dipropylmaleat -CO2C3H7 "C3H7
5 (1 ,S-Dihydroxy-g-anthron)-10-yl-diisopropylmaleat -CO2-ISO-C3H7 -iso C3H7
6 (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-dibutylmaleat -CO2C4H9 ~C4H9 ι
7 (1 ,S-Dihydroxy-g-anthron)-10-yl-dipentylmaleat -CO3C5H1, -C5H.' X
8 (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-dihexylmaleat -CO0CcH10 -C,H1O
9 (1. ,e-Dihydroxy-g-anthron)-10-yl-dicyclobutylmaleat -CO2C4H7 ~C4H7 Ux
10 (1 ,e-Dihydroxy-S-anthron)-IQ-yl-dicyclopentylmaleat -CO2C5H9 ~C5H9
11 (1 ,S-Dihydroxy-g-anthronJ-IO-yl-dicyclohexylmaleat -CO0C-H11 -C4-H11
Δ Ό \ { O Il
12 (1 ,S-Dihydroxy-9-anthron) -10-yl-dibenzylmaleat -COnCH0C-H1. -CH0CaH1.
co co to fco ι-1 ι-·
CJi O CJi O CJi O CJii—
TABELLE A (Portsetzung) w
ο Verbindung n „ -*
K- K„ u>
Nr. 1 2
13 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-methyl-,pentyl-maleat
14 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-methyl-,hexyl-maleat
15 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-äthyl-,butyl-maleat
16 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-äthyl-,pentyl-maleat
17 (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-äthyl-,hexyl-maleat
18 (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-propyl-,pentyl-maleat -CO9C^H7 -C1-H11 ,
19 (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-isopropyl-,butyl-maleat
20 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-methyl-maleat
21 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-äthyl-maleat
22 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-propyl-maleat
23 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-butyl-maleat
24 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-pentylmaleat
25 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-hexyl-maleat
-CO2CH3 -C5H11
-CO2CH3 -C6H13
-CO2C2H5 -C4H9
-CO2C2H5 ■ -C5H11
-CO2C2H5 -C6H13
-CO2C3H7 -C5Hn
-CO2ISOC3H7 -C4H9
-CO2H -CH3
-CO2H -C2H5
-CO2H -C3H7
-CO2H -C4H9
-CO2H "c5Hn
-CO H -C6H13
■ · t <
co' ο:
ω ω to to ■ μ.· t-·
CJiOCJl O CJl O CJl η·
S. Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III gehören insbesondere die in der to
nachstehenden Tabelle B aufgeführten Verbindungen. ο
■ , . ω
TABELLE B
Verbindung .
26 3-[ (1 ,e-Dihydroxy^-anthron)-1 0-yliden]-propionsäure
27 3- [. (.1 ,8-Dihydroxy-9-an thron) -Ί 0-yliden] -methylpropionat
28 3- [ (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron) -10-yliden] -äthylpropionat
29 3.-1 (1 , 8-Dihydroxy-9-anthron) -10-yliden] -propyl-propionat
30 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-butyl-propionat
31 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-pentyl-propionat
32 3-[(1, 8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-hexyl-propionat -
33 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-cyclobutyl-propionat
34 3- [ (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1 0-r.yliden] -cyclopentyl-propiönat
35 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-cyclohexyl-propionat
36 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-bernsteinsäure
37 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-dimethylsuccinat
38 3-[(1,S-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-diäthylsuccinat
39 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-dipropylsuccinat
R1 R2 I * * j CaJ"
H H r * t CD '.'
H -CH3 "* '. ■ ■
* *		 CO
H -°2H5
H -C3H7 # 1
H -C4H9 .
H -C5H11
H -C6H13
H \ -C4H7
H -C5H9
H -C6H11
-CO2H H
CO2CH3 -CH3
CO2C2H5 -C2H5
CO2C3H7 -C3H7
Cu CO to bO ι-« I-1
cn ο Ui ο cnOCJii-
S TABELLE B (Fortsetzung) n>
OJ
Verbindung · R1 R2 W
40 3-[(1 ,8-dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-diisopropyl-succinat -C0pisoC,H7 -ISoC3H7
41 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-dibutyl-succinat -CO C4H9 "C4Hq
42 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-diisobutyl-succinat -CO2ISoC4H9 -ISoC4H9
43 3-[(1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-dipentyl-succinat -CO2C5H11 ~C5Hii
44 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-dihexylsuccinat -CO2CgH13 ~C6H13 4 5 3-[(1,S-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-dicyclobutyl-succinat -CO2C4H7 "C4H7
46 3-[ (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-dicyclopentyl-succinat -CO2C5H9 "C5Hq 1^
47 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-dicyclohexyl-succinat -CO2CgH11 -CgH1 oö
48 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-3-methoxycarbonyl-
propionsäure -CO2CH3 H
49 3--[ (T,8-Dihydroxy-9-anthron) -10-yliden] -3-äthoxycarbonyl-
propionsäure -CO-C3H5 · H
50 3-[(1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-3-propyloxycarbonyl-
propionsäure -CO3C3H7 H
ω ω to to >-* t-1
cn ο cn ο ■ οι ■ ο ' . σι
TABELLE B (Fortsetzung) ω
Verbindung - R. R2
51 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-3-butoxycarbonyl-
propionsäure -CO2G,Hg H
52 3-[(1,S-Dihydroxy-S-änthron)-10-yliden]-3-pentyloxy-
carbonyl-propionsäure -CO-C1-H11 H '
53 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1Q-yliden]-3-hexyloxy- Γ carbonyl-propionsäure -CO9C-H1^ H te
3204U6
M/23 013
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem ersten Syntheseweg erhalten werden, indem, man eine äthylenische oder acetylenisehe reaktive Verbindung mit 1,8-Dihydroxy-9-anthron oder Anthralin kondensiert..
Dieses Syntheseverfahren kann wie folgt dargestellt werden:
OH
(2)
(D
R1-C=C-CO0R0
1/ ν 2 2
Br H (3)
und/oder
OH O OH
(H)
(III)
Ist die Verbindung der Formel (2) ein Alkylpropiolat (R1 = H) so ergibt die Umsetzung insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel III. Ist jedoch die Verbindung der Formel (2) ein Alkyl-acetylen-dicarboxylat (R = CO3R1 2) so erhält man nach der Umsetzung insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) .
• '· '" 3204U6
M/23 013 -ZQ- δ Α
ι Die Umsetzung in; Gegenwart der Acetylenverbindungen (2) erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin oder Chloroform.
Verwendet man als Lösungsmittel Chloroform, so erfolgt die Umsetzung unter basischer Katalyse, vorzugsweise unter Verwendung von 4-Dimethylamino-pyridin.
Man führt die Reaktion vorzugsweise unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Feuchtigkeit, Licht und Luft durch. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Lösungsmittels ab; so wird die Reaktion mit Pyridin bei 0 C, mit Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur und mit Chloroform unter Rückflußtemperatur durchgeführt.
Das Fortschreiten der Reaktion wird mittels Dünnschicht-Chromatographie anhand der Abnähme des 1 ,8-Dihydroxy-9-anthrons verfolgt.
Die Reaktionszeit kann von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden, falls man Chloroform verwendet, variieren. 25
Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt entweder durch Ausfällen mit Hilfe eines Co-Lösungsmittels, oder auf übliche Weise, d.h. Waschen der organischen Phase und anschließendes Einengen gewonnen. Die erhaltene Mischung ^ wird dann mit Silicagel fraktioniert.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch erhalten, indem man das 1,8-Dihydroxy-9-anthron mit einem halogenierten Äthylenderivat, und insbesondere einer Verbindung der
nc -
Formel (3), unter den gleichen Bedingungen umsetzt, wie oben für die Act!tylenvorbinclun<je.>n bewehr ioboii.
'32ÖU46
M/23 013
Dieses Verfahren führt insbesondere zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Die Verbindungen der Formel II werden erfindungsgemäß bevorzugt durch Thermolyse von Addukten von 1,8-Dihydroxy-9-anthron erhalten, wie in der deutschen Patentanmeldung 31 41 (französische Patentanmeldung Nr. 80.22.455) beschrieben ist. Dieses Syntheseverfahren kann durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
OH
(4)
Bei diesem Syntheseverfahren stellt mein eine ■ Suspension eines Addukts der Formel (4), worin der ,Rest R1 vorzugsweise für -CO2R'2 steht/nämlich ein 9,1O-Dihydro-1,8 ,9-trihydroxy,9,1O-anthracen-endo-a^ß-dialkylmaleat, in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, beispielsweise
o-Dichlorbenzol oder Decalin, her.
Die erhaltene Mischung erhitzt man dann unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht mehrere Stunden lang am Siedepunkt des Lösungsmittels.
M/23 013 "3^"
Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung filtriert man nicht umgesetztes Ausgangsprodukt ab und das gewünschte Produkt wird entweder durch Ausfällen, indem man ein
geeignetes Lösungsmittel zusetzt, oder durch Fraktionieren mittels Chromatographie an Silicagel, erhalten.
Die Verbindungen der Formel III, worin R und R' 10 verschieden sind, erhält man im allgemeinen durch
Umesterung, indem man die Verbindungen, worin R2 = R' , in saurem Medium mit einem Alkohol behandelt.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen in der Tier- und Humanmedizin, und insbesondere bei der Behandlung von Psoriasis oder Akne, sowie in der Kosmetik.
Erfindungsgemäß sind die oben definierten Verbindungen in den pharmazeutischen oder kosmetischen Mitteln im allgemeinen in einer Konzentration von 0,01 bis 5 % und vorzugsweise zwischen 0,1 und 3 % in einem pharmazeutisch oder kosmetisch geeigneten Träger enthalten.
Die Psoriasis der Haut zeigt sich im wesentlichen durch das Auftreten weißlicher oder perlmuttartiger, trockener Schuppen, insbesondere am Knie und am Ellbogen, am Kreuzbein, an den Fußsohlen, in den Handflächen und
auf der Brust, im Gesicht und auch auf dem Haarboden. 30
Verschiedene Versuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Wirksamkeit besitzen, wenn sie in verschiedene pharmazeutische Träger zur systemischen und insbesondere zur percutanen Verabreichung aufgenommen sind.
M/23 013 -2-3- W
Herstellungsbeipiele
Beispiel 1
Herstellung des (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-ylntaleinsäureanhydrids (Nr. 1)
In einer ersten Stufe löst man bei 80 0C 15 g Anthralin in 50 ml frisch destilliertem Dimethylformamid unter Argonatmosphäre und bei Lichtausschluß. Wenn die Lösung wieder auf Umgebungstemperatur abgekühlt ist, gibt man auf einmal unter Rühren einen geringen Überschuß (7 cm^) Brom-maleinsäureanhydrid zu.
Nach 2 Stunden ist das ganze Anthralin umgesetzt; man gibt dann 200 cm Dichlormethan zu und wäscht die erhaltene Mischung mehrmals mit Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann bei verringertem Druck zur Trockne eingeengt.
Der erhaltene Feststoff wird mit Äther gewaschen, dann in Methylenchlorid gelöst und mit Tierkohle behandelt. Das gewünschte Anhydrid wird schließlich aas Methylenchlorid umkristallisiert, die erhaltenen gelb-orangen Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 215 0C.
Analyse C H O 30
berechnet: gefunden:
C ,09 H ,13 O 79
67 ,29 3 ,41 29, 60
67 3 29,
M/23 013 -2-4^95
Beispiel 2
Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-ylmaleinsäure (Nr. 2) . . . -
Eine Lösung von 2 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-maleinsäureanhydrids erhitzt man 1 Stunde lang, unter Inertgasatmosphäre und lichtgeschützt in einer Mischung von 15 cm Essigsäure und 15 cm Wasser zum Rückfluß. Dann wird die Lösung bei verringertem Druck eingeengt.
Der erhaltene Feststoff wird eine Stunde in 50 cnT
Methylenchlorid gerührt, dann abgesaugt und getrocknet. Man erhält so die (1,S-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-maleinsäure als gelb-oranges Pulver mit einem Fp. von 240 C.
20 Analyse C18H13O7 C 53 H 55 0 ,91
63, 45 3, 71 32 ,11
berechnet: 63, 3, 33
gefunden:
25
Beispiel 3
Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-
diäthylmaleat (Nr. 3) - ' -
Zu einer Suspension von 5 g Anthralin in 250 cm Chloroformydie man.unter Inertgasatmosphäre, geschützt gegen Feuchtigkeit, Luft und Licht, rührt, gibt man 5,63 g
Acetylendicarbonsäureäthylester und dann 300 mg
4-Dimethylarainopyridin zu. Man erhitzt die Mischung in Chloroform 90 Minuten lang zum Siedepunkt, wonach das
gesamte Anthralin umgesetzt ist. Anschließend engt man
M/23 013 -Jtt
das Lösungsmittel bei verringertem Druck ein und nimmt den Rückstand in einer Mindestmenge Benzol auf. Dann gih'--man die Benzolphase auf eine Silicagelsäule. Das gewünschte Produkt wird mit Benzol eluiert und nach Einengen der eluierten Phasen aus Äthanol umkristallisiert.
Die so erhaltenen gelben Kristalle haben einen Schmelzpunkt v
Analyse
punkt von 122 0C
C 66 H 08 O 25 %
66, 83 5, 14 28, 20 %
66, 5, 28,
10
berechnet: gefunden:
Beispiel 4
Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yldiisopropylmaleat (Nr. 5)
Eine Lösung von 4 g 9,10-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-9.TO-anthracen-endo-a,ß-diisopropylmaleat (erhalten nach Beisp 7 der deutschen Patentanmeldung 31 41 585) in 15 cm o-Dichlorbenzol, die unter Stickstoffatmosphäre und licht geschützt gerührt wird, erhitzt man 40 Stunden unter Rück fluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert. Zum Filtrat gibt man 10 cm Hexan, saugt dann den
2^ erhaltenen Niederschlag ab und trocknet.
Man löst das erhaltene Produkt in einer Mindestmenge Toluol und gibt es dann auf eine Silicagel-Säule. Das gewünschte Produkt wird mit Toluol eluJert. Nachdem man die eluierten Phasen eingeengt hat, kristallisiert man aus einer Heixan-Methylenchlorid-Mischung (9:1) um. Man erhält so gelbe Blättchen mit einem Fp. 132 0C.
Analyse C
berechnet gefunden:
C ,91 H ,70 O 39
67 ,01 5 ,66 26, 36
68 5 26,
M/23 013 -26-
Beispiel 5
Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yldibutyl-maleat (Nr. 6)
Eine Lösung von 2 g 9,10-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-9,10-anthracen-endo-α,β- -dibutylma leat (erhalten nach Beispiel 8 der dt. Pat. Anm. 3141585) in 7 cm3 frisch destilliertem o-Dichlorbenzol erhitzt man 24 Stunden lang zum Siedepunkt des o-Dichlorbenzols . Man hält die Lösung unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht.
Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Hexan verdünnt und das nicht umgesetzte Ausgangsprodukt wird ausgefällt. Nach dem Absaugen wird das Filtrat bei verringertem Druck eingeengt und die erhaltene Lösung gibt man auf eine Silicalgel-Säule. Das gewünschte Produkt wird mit Benzol eluiert. Nach Einengen der Benzolphasen erhält man einen gelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 56 0C.
Analyse C2ßH28°7 25
berechnet: gefunden:
30 Beispiel 6
Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yldicyclohexyl-maleat (Nr. 11)
o_ Eine Lösung von 1,8 g 9,1O-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-
9,lO-anthracen-endo-afß-Dicyclohexyl-maleat (erhalten nach Beispiel 10 der dt. Patentanm. 3141584)' in 7 cm3 o-Dichlorbenzol erhitzt man 12 Stunden lang unter
C ,01 H ,24 O ,75
69 ,96 6 ,19 24 ,48
68 6 24
* «ι ♦
M/23 013
1
-27-
C 41 H 39
71, 54 6, 42
71, 6,
und
Inertgasatmosphäre /Üchtgeschützt zum Siedepunkt des
Lösungsmittels. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 5 100 cm Cyclohexan verdünnt.
Ein Teil des Ausgangsprodukts fällt aus und wird abgesaugt.
Dann engt man das Filtrat ein und gibt es anschließend auf eine Silicagel-Säule. Das gewünschte Produkt wird mit Benzol eluiert. Nach Einengen der Benzolphasen erhält man einen gelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 178 0C.
15 Analyse C30H33O7
berechnet:
gefunden:
Beispiel 7
Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-
dibenzyl-maleat (Nr. 12)
Eine Suspension von 2,1 g Anthralin in 4 cm Acetylendicarbonsäurebenzylester erhitzt man unter Intertgasatmosphäre auf 140 C und hält die Temperatur dann 1 Stunde lang bei 120 C, nachdem man einige Kaliumcarbonatkristalle zugesetzt hat. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in einer Mindestmenge Chloroform gelöst und die Chloroformphase wird auf eine Silicagel-Säule gegeben.
Das gewünschte Produkt wird mit Benzol eluiert; nach Ein engen der elüierten Phasen erhält man einen gelben Feststoff mit einem Fp von 84 0C.
.-■'■ " 320UA6
C ,84 H 65 O ,51
73 ,67 4, 68 21 ,41
73 4, 21
M/23 013 1
Analyse C-
5 berechnet: gefunden:
Beispiel 8
.
Herstellung von 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-
methyl-propionat(Nr. 27) '
Zu einer Lösung von 5 g Anthralin in 300 cm Chloroform unter Argonatmosphäre und Lichtschutz, gibt man auf einmal unter Rühren 4 cm Methylpropiolat und 300 mg 4-Dimethylamino-pyridin,
Anschließend erhitzt man die Lösung 20 Stunden zum Siedepunkt. Nach Abkühlen und Waschen mit verdünnter Schwefelsäure dekantiert man die Chloroformphase, trocknet das Natriumsulfat und engt dann ein. Dann nimmt man den Rückstand in der Mindestmenge Benzol auf und gibt die Benzolphase auf eine Silicagel-Säule. Das gewünschte Produkt wird mit Chloroform eluiert. Nach Einengen der eluierten Phasen kristallisiert man den erhaltenen Feststoff aus Aceton um. Nach Trocknen bei verringertem Druck haben die gelben Kristalle einen Fp. von 172 0C.
Analyse C13H14O5
berechnet gefunden:
35
C ,67 H ,55 O ,78
69 ,60 4 ,62 25 ,83
69 4 25
M/23 013 ~^~
Beispiel 9
Herstellung von 3-[(1,S-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-äthyl-propionat (Nr. 28)
Zu einer Lösung von 5 g Anthralin in 300 cm Chloroform, die man unter Argonatmosphäre und Lichtausschluß rührt, ibt man auf einmal 3 ι
Dimethylaminopyridin.
gibt man auf einmal 3 cm Äthylpropiolat und 200 mg
Man erhitzt die Mischung 36 Stunden zum Rückfluß, wäscht nach dem Abkühlen mit verdünnter Schwefelsäure, dekantiert die Chloroformphase, trocknet über Natriumsulfat und engt dann unter verringertem Druck ein. Den Rückstand löst man in einer Mindestmenge Toluol und gibt die Toluolphase auf eine Silicagelsäule. Das gewünschte Produkt wird mit Toluol eluiert. Nach Einengen der eluierten Phasen wird das gewünschte Produkt getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Die so isolierten gelben Kristalle haben nach dem Trocknen einen Fp. von 145 C.
Analyse C19H16O5 25
berechnet: gefunden:
C ,36 H ,97 0 ,66
70 ,45 4 ,99 24 ,62
70 4 24
Beispiel 10
Herstellung von 3- [.(1 ,8-Dihydroxy-9-anthron) -10-yliden] pentyl-projpionat (Nr. 31)
Eine Lösung von 1 g 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-methylpropionat, die nach Beispiel 8 erhalten wurde, in 25 cm Pentanol das 2 Tropfen konz. Schwefelsäure enthält,
-K)-M/23 013
erhitzt man 1 Stunde lang unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Lieht auf eine Temperatur von 130 0C. Anschließend engt man die Mischung bei verringertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Toluol auf, wäscht die Toluolphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und gibt schließlich auf eine Silicagel-Säule. Dann wird das Produkt mit Methylenchlorid eluiert. Nach Einengen der eluierten Phasen erhält man 0,75 g einer orangefarbenen Flüssigkeit.
Analyse C22H23O5*
berechnet: C H 0 35)· r83 %
15 gefunden:- 72, 6, 21, P78 %
Beispiel 11 72, 6, 21,
20 Herstellung von 3-[ -10-yliden]-
cyclohexylpropionat (1,8-Dihydroxy-9-anthron)
r12 ,05 (Nr.
rl I ,09
Eine Lösung von 1 g 3-[(1,8-Dihydro-9-anthron)-10-yliden]-methylpropionat, erhalten nach Beispiel 8, in 25 cm
Cyclohexanol, das 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure enthält, wird 5 Stunden lang unter Inertgasatmosphäre und lichtgeschützt auf eine Temperatur von 130 C gebracht. Man behandelt die Reaktionsmischung wie in ow Beispiel 9 beschrieben. Nach Reinigen auf einer Silicagel-Säule erhält man 0,7 g Produkt, das anschließend aus Hexan umkristallisiert wird. Die orangefarbenen Kristalle werden abgesaugt und dann bei verringertem
35
Druck getrocknet. Ihr Schmelzpunkt beträgt 70 0C.
Analyse C23H22O5
C H 0
berechnet: gefunden:
73 ,00 5 ,86 21 ,14
72 ,92 5 ,89 21 ,06
M/23 013 "3^"
Beispiel 12
Herstellung von 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-dimethyl-succinat (Nr. 37)
Zu einer Lösung von 10 g Anthralin in 500 ml Chloroform, die man unter Inertgasatmosphäre und lichtgeschützt hält,
3
IQ gibt man auf einmal 6,5 cm Acetylendicarbonsäuremethylester und 200 mg 4-Dimethylamino-nyridin. Anschließend
4 Std.
erhitzt man die Reaktionsmischung/zum Rückfluß. Nach Abkühlen und Waschen mit Wasser wird die Chloroformphase über Natriumsulfat getrocknet und dann bei verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mindestmenge Benzol gelöst und man gibt die Benzolphase auf eine Silicagel-Säule.
Das gewünschte Produkt eluiert man mit Chloroform. Nach Einengen der Eluierungsphasen wird der erhaltene Feststoff aus einer Benzol-Äthanol-Mischung umkristallisiert. Die gelben Kristalle saugt man ab und trocknet sie bei verringertem Druck. Fp 152 0C.
Analyse C30H16O7
berechnet: gefunden:
30
Zur Behandlung der Psoriasis wird ein Mittel, das einen erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält, topisch auf die kranken Hautpartien aufgetragen. Im allgemeinen liegen die Mittel in eingedickter Form vor, die mit Hilfe eines Verdickungsmittels, wie Vaseline codex, erhalten wird.
C ,22 H ,38 O ,41
65 ,15 4 ,40 30 ,31
65 4 30
M/23 013 -1!ϊ-
Als Beispiele für Anti-Psoriasis-Mittel kann man aufführen:
.
(1) (1,S-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-
dicyclohexylmaleat 2g
Vaseline codex · 98 g
(2) (1,e-Dihydroxy-g-anthron)-10-yl-
dibenzyimaleat 2g
Hydrocortison 1g
Vaseline codex 97 g
(3) 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-
pentyl-propionat 2g
Salicylsäure , 2g
Vaseline codex 96 g
(4) 3 - [ (1 ,8-Dihydrθχν-9-anthron) -10-yliden] -
methyl-propionat 0,5 g
Salicylsäure 2g
Vaseline codex 97,5 g
(5) 3-t (1 ,8-D"ihydroxy-9-anthron)--10-yliden]-
dimethylsuccinat 1g
Paraffin, hart 5g
Stärke 50 g
weiches, weißes Paraffin 44g
Bei den obigen Beispielen 1 bis 4 fügt man zum Vaseline codex unter Rühren bei 60 0C den Wirkstoff und gegebenenfalls die Salicylsäure oder Hydrocortison zu. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird die erhaltene Suspension in einer Walzenmühle weiterverarbeitet.
15 20
30 35
M/23 013
Wendet man diese Mittel drei Wochen lang einmal täglich an, so erzielt man bei von Psoriasis befallenen Hautpartien ausgezeichnete Ergebnisse, die Wirksamkeit ist den Mitteln auf der Basis von Anthralin überlegen oder gleich, ohne daß Reizungen oder Färbungen der Haut auftreten.
10

Claims (1)

  1. M/23
    -1-
    Patentansprüche
    In 10-Stelluncr durch einen ungesättigten Rest substituierte 1,8-Dihydroxy-9-anthron-Verbindungen der allgemeinen Formel I:
    OH ο
    (D
    worin R1
    und R1
    ein Wasserstoffatom oder den Rest -CO„R· bedeutet,
    t die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 KohlenstoEfatomen, einen Cyclo-
    M/23 013 ~2
    aikylrest. mib 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Benzylrest steht, oder R- und R0 zusammen einen Rest -C-
    \ Z It
    O ■
    bilden, und η für Null oder 1 steht,
    sowie die Isomeren der Verbindung der Formel (I) , und ihre Mischungen,
    mxt Ausnahme der Verbindung der Formel (C), worin h = 0 und R1 = CO3R1 2, worin R3 und R'2 für den Rest -CH stehen.
    20 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die geradkettigen oder verzweigten Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind unter
    Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bui;yl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Hexylresten.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cycloalkylreste ausgewählt sind unter
    Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Resten. 30
    Μ/23 013
    4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie dor allgemeinen Formel la:
    10
    OH
    OR.
    (H)
    (Ia)
    20 25
    entsprechen,
    worin
    R„ für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest steht und
    η Null oder 1 bedeutet.
    Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden allgemeinen Formel Ib entsprechen:
    30
    OH
    35
    (Ib)
    : Γ'"':·: :'-vO.::'.3204A46
    Μ/23 013 4~
    worin:
    R'2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder 5 verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff
    atomen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeutet,
    R"2 für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder 10 verzweigten Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest steht und
    η Null oder 1 bedeutet. 15
    Μ/23 013
    6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer der beiden nachstehenden Formen, oder in einer Mischung davon,
    OH 0
    OH
    und/oder
    (II)
    (III)
    vorliegen,
    worin die Reste R1 und R„ die in Anspruch 1 angegebenen
    Bedeutungen besitzen.
    7. Verbindungen der allgemeinen Formel II nach Anspruch 6, nämlich:
    (1,8-Dihydroxy-(1,8-Dihydroxy-(1,8-Dihydroxy-(1,8-Dihydroxy-(1,8-Dihydroxy-(1,8-Dihydroxy-(1,8-Dihydroxy-(1,8-Dihydroxy-(1,8-Dihydroxy-(1,8-Dihydroxy-(1,8-Dihydroxy- 9-anthron)-1O-yl-maleinsäureanhydrid, 9-anthron)-10-yl-maleinsäure, 9-anthron)-10-yl-diäthylmaleat, 9-anthron)-10-yl-dipropylmaleat, 9-anthron)-1O-yl-diisopropylmaleat, 9-anthron)-1O-yl-dibutylmaleat, 9-anthron)-1O-yl-dipentylmaleat, 9-anthron)-10-yl-dihexylmaleat, 9-anthron)-1O-yl-dicyclobutylmaleat, 9-anthron)-1O-yl-dicyclopentylmaleat, ■9-anthron)-1O-yl-dicyclohexylmaleat,
    Ü::"j"ü'.:::."O".::!.320A4-46
    M/23 013 -6-
    (1 ,8-Dihydroxy-9-'anthron) -1 O-yl-dibenzylmaleat, (1, 8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-methyl-,pentylmaleat,
    (1 ,8~Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-Methyl-,hexylmaleat,
    (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-äthyl-,butyl-maleat, (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-äthyl-,pentyl-maleat,
    10 (1 ,8-Dihydr'oxy-9-anthron) -1 0-yl-äthyl- ,hexyl-maleat, (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-propyl-,pentylmaleat,
    (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-isopropyl-,butylmaleat,
    (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-methyl-maleat, (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-Mthyl-maleat, (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-propyl-maleat, (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-butyl-maleat, (1 , 8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-pentyl-maleat, (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron) -1 O-yl-hexyl-rr.aleat ·
    8. Verbindungen nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel
    (III) , nämlich:
    25
    3- [ (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-propionsäure,
    3- [ (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-methylpropionat,
    3-[ (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden)-äthylpropionat,
    3- [ (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-propylpropionat,
    3 [ (-1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-butyl-
    propionat,
    3-[ (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]pentyl-
    propionat,
    j Γ··:-': ·■.·'.· :":.::'.32044A6
    M/23 013 -7-
    3-t(1,S-Dihydroxy-S-anthron)-10-yliden]-hexylpropionat, 3-[(1,8-D!hydroxy-9-anthron)-10-yliden]-cyclobutylpropionat,
    3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-cyclopentyl-
    propionat, 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-cyclohexylpropionat,
    3- [ (1 ,S-Dihydroxy-g-anthron) -1 0-yliden] -bernsteinsäuore ,
    3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-dimethy1-succinat, 3-[(1,e-Dihydroxy-g-anthron)-10-yliden]-diäthylsuccinat, 3-t(T,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-dipropylsuccinat,
    3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-diisopropyl-
    succinat, 3-[(1,S-Dihydroxy-g-anthron)-10-yliden]-dibutylsuccinat, 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-diisobutylsuccinat, 3-[(1,S-Dihydroxy-g-anthron)-10-yliden]-dipentylsuccinat, 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-dihexylsuccinat,
    3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-dicyclobutylsuccinat,
    30 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-dicycloperitylsuccinat,
    3- [ (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron) -1 0-yHden] dicyclohexylsuccinat,
    3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-3-methoxycarbonyl-propionsäure, 3—[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-3-athoxycarbonyl-propionsäure,
    I Γ: \ 0..!. 46
    Μ/23 013 -8-
    3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yliden]-3-propyloxycarbonyl-propionsäure,
    3-[(1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1 0-yliden] -3-butyloxycarbonyl-propionsäure,
    3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron) -1 0-yliden]-3-pentyloxycarbonyl-propionsäure,
    3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron) -1 0-yliden]-3-hexyloxy-10 carbonyl-propionsäure.
    9. Pharmazeutisches oder kosmetisches Mittel, dadurch
    gekennzeichnet, daß es mindestens einen Wirkstoff nach
    einem der Ansprüche 1 bis 8 in einer Konzentration von 0,01 bis 5 %, vorzugsweise 0,1 bis 3 %, in einem pharmazeutisch oder kosmetisch geeigneten Träger enthält.
    10. Mittel nach Anspruch 9 zur Behandlung von Psoriasis oder Akne.
DE19823204446 1981-02-10 1982-02-09 Dihydroxyanthrone, sowie pharmazeutische und kosmetische mittel, die diese verbindungen enthalten Ceased DE3204446A1 (de)

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