DE2323215B2 - Pregna-1,4-dien-11-ol-3,20-dione, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Pregna-1,4-dien-11-ol-3,20-dione, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2323215B2 DE2323215B2 DE19732323215 DE2323215A DE2323215B2 DE 2323215 B2 DE2323215 B2 DE 2323215B2 DE 19732323215 DE19732323215 DE 19732323215 DE 2323215 A DE2323215 A DE 2323215A DE 2323215 B2 DE2323215 B2 DE 2323215B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- dione
- pregna
- dien
- chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XYVVSFGOAQGVRE-AYHYENMDSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-11-hydroxy-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2O XYVVSFGOAQGVRE-AYHYENMDSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 heterocyclic carboxylic acid Chemical class 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 4
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJDRDTZQVOCKPI-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)=CC2=C1 ZJDRDTZQVOCKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N decanal Chemical compound CCCCCCCCCC=O KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N octanal Chemical compound CCCCCCCC=O NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXDDNQBJRGXTB-DVFHKXEWSA-N CC(=O)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(=O)C=C(O)[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C Chemical compound CC(=O)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(=O)C=C(O)[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C BUXDDNQBJRGXTB-DVFHKXEWSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKGNIBXGIPMDLE-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1.OC(=O)C1=CC=NC=C1 AKGNIBXGIPMDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt und im Falle, daß Z eine Hydroxylgruppe ist, diese
gegebenenfalls verestert.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus wenigstens einem Pregna-1,4-dien-l l-ol-3,20-dion
nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem an sich bekannten pharmazeutisch verträglichen
Trägermaterial und gegebenenfalls anderen in Arzneimitteln üblichen Zusatzstoffen besteht.
worin X ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, wenn Y ein Wasserstoffatom ist, und X ein
Fluoratom bedeutet, wenn Y ein Fluoratom ist, Z eine Hydroxylgruppe oder eine mit einer Fettsäure
mit einer geradkettigen oder verzweigtktttigen Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
einer heterocyclischen Carbonsäure, Menthoxymethylcarbonsäure, einer Dicarbonsäure, Phosphorsäure
oder Schwefelsäure veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und R eine geradkettige oder
verzweigtkettige Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Pregna-1,4-dien-11-ol-3,20-dionen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden
ein 16a,17«-Dihydroxy-pregna-l,4-dien-l l-ol-3,20-dion
der allgemeinen Formel
45 Die vorliegende Erfindung betrifft neue physiologisch aktive Pregna-l,4-dien-ll-ol-3,20-dione Verfahren zu
ihrer Herstellung sowie solche Steroide enthaltende pharmazeutisch aktive Präparate für Arzneimittel. Die
neuen physiologisch aktiven Pregna-l,4-dien-ll-ol-3,20-dione
nach der Erfindung besitzen die allgemeine Formel
60
55
vorin X, Y und Z die obige Bedeutung haben, mit worin X ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
wenn Y ein Wasserstoffatom ist, und X ein Fluoratom bedeutet, wenn Y ein Fluoratom ist, Z eine Hydroxylgruppe
oder eine mit einer Fettsäure mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffkette
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer heterocyclischen Carbonsäure, Menthoxymetnylcarbonsäure,
einer Dicarbonsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und
R eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die obenerwähnten Steroide können in der Weise
Die obenerwähnten Steroide können in der Weise
hergestellt werden, daß man ein Steroid der allgemeinen
Formel
CH1 Z
C=O
■ C)I-I
-OH
(II)
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
0==C
worin R die obige Bedeutung hat, unter Bildung des erwünschten Steroids der Formel (I) umsetzt, wobei,
wenn in dem erhaltenen Steroid Z eine Hydroxygruppe bedeutet, diese ggf. verestert wird. Die Veresterung
kann mit einer Fettsäure mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen erfolgen, wobei solche Fettsäuren beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Hexansäure, tert.-Butylessigsäure oder Octansäure sein
können. Man kann aber auch mit einer heterocyclischen Carbonsäure, wie Pyridin-3-, Pyridin-4- oder Benzofuran-2-carbonsäure
oder mit einer Menthoxymethylcarbonsäure verestern. Zur Herstellung wasserlöslicher
Steroidderivate erfolgt die Veresterung zweckmäßig mit Dicarbonsäuren, vorzugsweise mit Säuren mit 2 bis
12 Kohlenstoffatomen, oder mit Phosphorsäure oder Schwefelsäure.
Die Umsetzung zwischen der Ausgangsverbindung II und der Carbonylverbindung erfolgt zweckmäßig durch
Zugabe des Steroids II zu einer Lösung der Carbonylverbindung zusammen mit einem Säurekatalysator, wie
beispielsweise Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Chlorwasserstoffsäure usw., in Dioxan oder einem äquivalenten Lösungsmittel, wobei das Reaktionsgemisch
in Methylenchlorid aufgenommen und neutralisiert und das gebildete Acetylderivat isoliert und durch
Gelfiltration auf einem geeigneten Material, wie vernetzten Dextrangelen vom Typ Sephadex® LH oder
Mischpolymeren von Vinylacetat, wie Merckogel® OR-PVA, im Gleichgewicht mit geeigneten Lösungsmitteln,
wie beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffen, Äthern oder Estern, wie Äthylacetat, Chloroform,
Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gereinigt wird.
Zur Herstellung der besonders brauchbaren 21-Acyloxyderivate
kann die freie Säure, ihr Halogenid oder Anhydrid, bei der Veresterung verwendet werden.
Für die Herstellung der 21-Phosphatderivate wird Phosphoroxychlorid in Gegenwart einer tertiären Base,
wie beispielsweise Pyridin-3-äthylamin, verwendet. Das als Zwischenprodukt gebildete Chlorid wird mit Wasser
in Gegenwart der gleichen tertiären Base hydrolysiert. Wenn es erwünscht ist, kann das 21-Phosphat mit Hilfe
eines Alkylihydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder eines Alkalicarbonats, wie Natrium- oder
Kaliumcarbonat, in sein Alkalisalz überführt werden. Alle Steroide nach der vorliegenden Erfindung können
ggf. durch Gelfiltration auf einem geeigneten Material in ihre Stereoisomeren getrennt werden. Die Stereoisomerie
beruht auf der Raumorientierung um das 2'-Kohlenstoffatom des Dioxolanringes.
An Hand der nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert. In den Beispielen wird für
die Chromatographie eiiie Säule mit einer Länge von 85 cm, einem Innendurchmesser von 2,5 cm und einer
Fließgeschwindigkeit von 1 mm/min verwendet. Die Molekulargewichte wurden durch Massenspektroskopie
bestimmt. Die in den Beispielen angeführten Auffangvolumina beziehen sich auf die Verwendung
von Chloroform als Eluiermittel. Alle Schmelzpunkte wurden mit Hilfe eines Reichert-Schmelzpunktmikroskops
bestimmt, und alle Derivate schmelzen unter Zersetzung.
16«, 17a-(2'-Wasserstoff-2'-äthyl)-
methylendioxy-9-fluorpregna-1,4-dien-11 ß,
21-diol-3,20-dion
Zu einer Lösung von 59,0 mg frisch destilliertem Propionaldehyd und 0,1 ml 72%iger Perchlorsäure in
30 ml sorgfältig gereinigtem und getrocknetem Dioxan wurden 200,0 mg Triamcinolon in Anteilen während 30
Minuten zugesetzt. Man ließ dann das Reaktionsgemisch weitere 5,5 Stunden bei Raumtemperatur unter
Rühren stehen und verdünnte dann mit 200 ml Methylenchlorid. Die Lösung wurde zweimal mit einer
15%igen Kaliumbicarbonatlösung und dann dreimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel
wurden im Vakuum verdampft, der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und mit Petroläther ausgefällt. Das
getrocknete Rohprodukt (220,0 mg) wurde auf einer Säule, die mit hydroxypropyliertem vernetzten! Dextrangel
(Sephadex® LH 20, Molekulargewichtsbereich 100 bis 4000; Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala,
Schweden) unter Verwendung von Chloroform als Eluirmictel chromatographiert, wobei das Auffangvolumen
340 bis 990 ml betrug. Dies führte zu 174,6 mg (79%) reinem Isomergemisch der folgenden Eigenschaften:
F. == etwa 155bis \97°C;[xJ!os = +97,5° (C= 0,2 in
CH2Cl2); Molekulargewicht = 434 (theor. 434,5).
Ähnliche Trennergebnisse erhielt man unter Verwendung eines Gels von Vinylacetatmischpolymeren
(Merckogel® OR-PVA 2000, Molekulargewichtsbereich bis zu !000) sowie unter Verwendung von Methylenchlorid,
Äthylenchlorid, Äthylacetat, Tetrahydrofuran und Dioxan zusätzlich zu Chloroform als Eluiermittel
für beide Gelmaterialtypen.
Beispiel 2bis 12
In analoger Weise zu der in Beispiel 1 beschriebenen wurden die in den nachfolgenden Tabellen I bis III
aufgeführten Substanzen hergestellt, gereinigt und chromatographiert.
;■*
| 5 | 23 | 23 215 | Y- | 6 | berechnet | Aul'l'ang- | |
| 448,5 | voliimcn, | ||||||
| Tabelle 1 | 16a.l7ir-l)erivat von | Molekulargewicht | 462,6 | ml | |||
| Beispiel | Triamcinolon mit: | \a\tf (c - 0,2 in | F., C | 476,6 | 822-984 | ||
| Nr. | CH3CI,)0 | gefunden | 532,7 | 780-924 | |||
| n-Butyraldehyd | 448 | 702-828 | |||||
| 2 | n-Valeraldehyd | + 94,0 | 130- 45 | 462 | 540-630 | ||
| 3 | n-Caproaldehyd | + 86,4 | 96-108 | 476 | |||
| 4 | n-Decylaldehyd | + 82,3 | 94-100 | 532 | |||
| 5 | + 76,4 | 70- 80 | |||||
Beispiel 16a\17a-Derivat von [a]% (c = 0,2 in F., "C
Nr. Fluocinolon mit: CH2CI2)0
Molekulargewicht
gefunden berechnet
gefunden berechnet
Λ u Hangvolumen,
ml
ml
| 6 | n-Butyraldehyd | + 88,3 | 155-65 | 476 | 476,5 | 1130-1320 |
| 7 | n-Caproaldehyd | + 83,6 | 150- 7 | 494 | 494,6 | 870-1000 |
| 8 | n-Caprylaldehyd | +73,1') | 117-30 | 522 | 522,6 | 750- 850 |
| ') c = o,: | I in CH2Cl2. | |||||
| Tabelle | III |
Beispiel 16ff,17ar-Derivat von [a]! D 5 (c = 0,2 in F., "C
Nr. Prednacinolon mit: CH2Cl2)0
Molekulargewicht
gefunden berechnet
gefunden berechnet
AufTangvolumen,
ml
ml
| 9 | n-Butyraldehyd | +96,9 | 215-22 | 430 | 430,5 | 456-540 |
| 10 | n-Caproaldehyd | +87,3 | 190- 4 | 458 | 458,6 | 414-498 |
| 11 | n-Caprylaldehyd | + 82,0 | 75-90 | 486 | 486,7 | 372-420 |
| 12 | n-Decylaldehyd | +79,1 | 65-80 | 514 | 514,7 | 336-390 |
16a, 17a-(2'-Wasserstoff-2'-n-propyl)-
methylendioxy-ll/J-hydroxy-21-(benzofuran-
2-carbonyloxy)-9-f luorpregna-1,4-dien-
3,20-dion
Eine Lösung von 50,0 mg 16«, 17a-(2'-Wasserstoff-2'-n-propyl)-methylendioxy-9-fluorpregna-1,4-dien-Ilj9,21-diol-3,20-dion
in 20 ml trockenem Pyridin wurde zu 56,4 mg Benzofuran-2-carbonsäurechlorid, gelöst in
1 ml trockenem Dioxan, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man unter Rühren bei Raumtemperatur über
Nacht stehen, der Hauptteil der Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest in 20 ml einer 3%igen
Ammoniumchloridlösung gegossen. Der erhaltene υο
Niederschlag wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und in 75 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung
wurde einmal mit einer 15%igen Natriumcarbonatlösung
und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde in Äther aufgelöst und mit Petroläther ausgefäilt. Das getrocknete, feste
Rohprodukt (54,5 mg) wurde auf Sephadex® LH-20 unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel
Chromatographien. Das Auffangvolumen betrug 372 bis 420 ml. Dies führte zu 48,5 mg (73%) 21-Benzofuran-2-carbonsäureester
eines reinen Isomerengemisches der erwünschten Verbindung mit den folgenden Eigenschaften:
F. = etwa 175 bis WC\[ot]'i = +150,2° (c = 0,2 in
CH2CI2); Molekulargewicht = 592 (theor. 592,7).
Beispiele 14 bis 36
In analoger Weise zu der in Beispiel 13 beschriebenen Methode wurden die 21-Ester der in den Beispielen 1 bis
12 gewonnenen Verbindungen hergestellt, gereinigt und Chromatographien. Die Ester sind in der nachfolgenden
Tabelle IV aufgeführt.
Die für die Veresterung verwendeten Säurechloride sind in der Tabelle IV folgendermaßen abgekürzt:
NAC = Nikotinsäurechlorid,
IAC = Isonikotinsäurechlorid,
AAC = Acetylchlorid,
VAC = Valeriansäurechlorid,
BAC = Benzofuran-2-carbonsäurechlorid.
NAC = Nikotinsäurechlorid,
IAC = Isonikotinsäurechlorid,
AAC = Acetylchlorid,
VAC = Valeriansäurechlorid,
BAC = Benzofuran-2-carbonsäurechlorid.
| r | 7 | Bei | NAC + | (c = 0,2 in 3 |
23 23 21 | 5 | 8 | 553,6 | Auffang- volunien, ml |
|
| Tabelle IV | IAC + | 119,4 | 553,6 | 342-420 | ||||||
| Beispiel Nr. | 21-Ester der Verbin- mit [a]ls dung des Bei- CH2CI2)' spiels Nr. |
AAC + | 115,5 | F., C | Molekulargewicht gefunden berechnet |
490,6 | 320-380 | |||
| 14 | 2 | VAC + | 83,3 | 212- 35 | 553 | 532,7 | 310-360 | |||
| 15 | 2 | VAC + | 88,2 | 198-201 | 553 | 560,7 | 270-315 | |||
| 16 | 2 | VAC + | 79,3 | 216- 34 | 49Q | 616,8 | 235- 80 | |||
| 17 | 2 | BAC + | 71,8 | 224- 43 | 532 | 610,7 | 234- 58 | |||
| 18 | 4 | NAC + | 138,9 | 189- 97 | 560 | 571,6 | 282-348 | |||
| 19 | 5 | AAC + | 108,3 | 162- 63 | 616 | 508,6 | 282-348 | |||
| 20 | 6 | VAC + | 78,8 | 197-200 | 610 | 550,7 | 335-395 | |||
| 21 | 6 | AAC + | 81,2 | 187- 99 | 571 | 536,6 | 270-306 | |||
| 22 | 6 | VAC + | 73,0 | 260- 78 | 508 | 606,8 | 336- 84 | |||
| 23 | 6 | BAC + | 69,2 | 238- 45 | 550 | 574,7 | 245- 75 | |||
| 24 | 7 | NAC + | 142,9 | 250- 55 | 536 | 535,6 | 230-270 | |||
| 25 | 8 | AAC + | 120,6 | 192- 98 | 606 | 472,6 | 275-340 | |||
| 26 | 9 | VAC + | 86,2 | 120- 30 | 574 | 514,7 | 240- 65 | |||
| 27 | 9 | VAC + | 93,9 | 110- 25 | 535 | 542,7 | 220- 50 | |||
| 28 | 9 | BAC + | 83,3 | 157- 63 | 472 | 658,8 | 222- 46 | |||
| 29 | 9 | AAC + | 112,2 | 166- 78 | 514 | 528,7 | 204- 28 | |||
| 30 | 10 | VAC + | 78,4 | 177- 87 | 542 | 570,8 | 225- 50 | |||
| 31 | 11 | BAC + | 77,4 | 103- 12 | 658 | 658,8 | 216- 46 | |||
| 32 | 11 | AAC + | 123,5 | 185- 7 | 528 | 556,7 | 198-222 | |||
| 33 | 11 | VAC + | 75,2 | 153- 4 | 570 | 598,8 | 215- 35 | |||
| 34 | 12 | ispiel 37 | 96,7 | 79- 90 | 658 | filtriert und | 195-225 | |||
| 35 | 12 | 142- 5 | 556 | auf eine mit | ||||||
| 36 | 12 | 108- 10 | 598 | |||||||
| 40 USA | , vertrieben wird), |
21-Dinatriumphosphat von
16α, 17(x-(2'-Wasscrstoff-2'-n-propyl)-
methylendioxy-9-nuorprcgna-1,4-dicn-
Ilj3,21-diol-3,20-dion
Zu einer Lösung von 0,016 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid in 2,0 ml trockenem Pyridin wurde
eine Lösung von 40,0 mg 16«, 17«-(2'-Wasscrstoff-2'-n-
propyl)-methylen-dioxy-9-nuorprognu-l,4-dicn-U/J,
21-diol-3,20-dion (II) in 2,0 ml trockenem Pyridin unter Rühren bei -260C zugesetzt. Die Temperatur ließ man auf -1O0C ansteigen, wonach das Reaktionsgemisch wenige Minuten in der Kulte stehengelassen wurde. Tropfenweise wurde Wasser (0,16 ml) zugesotzt, wobei man die Temperatur -1O0C nicht übersteigen ließ. Nach 13 Minuten wurde das Pyridin Im Vakuum verdampft, der Rückstand wurde In Chloroform aufgenommen, und die Chloroformlösung wurde dreimal mit Wasser extrahiert. Die Wasserphase wurde mit 1,4 ml einer 5%lgen Natrlumcarbonatlösung auf pH 7,0 do neutralisiert imi£ gefriergetrocknet, Die feste Substanz (i&fü dig) wurdeTn trötSK..cm Methanol uufgenc··»' ton·,·-»** und dar unlösliche Teil wurde durch Zentrifugieren abgetrennt. Die Methanollösung wurde mit einem Überschuß an Dowex® 50 W-X8 (Η-Form) behandelt o.i (dieses Material ist ein Katlonenaustaüscherharz, das aus einem Mischpolymer von Stxrol und Dlvinylbcnzol Γ8%Ί besteht und von der Dow Chemical Company, Sephadex® LH-20 gepackte Säule (Länge 80 cm, Innendurchmesser 25 mm) überführt und mit Methanol mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 mm/min cluiert, wobei das Methanol schwach mit Schwefelsäure angesäuert war. (Auffangvolumen 255 bis 330 ml.) Das Methanol wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 5%igcr Natriumcarbonntlösung auf pH 7,0 neutralisiert und gefriergetrocknet.
21-diol-3,20-dion (II) in 2,0 ml trockenem Pyridin unter Rühren bei -260C zugesetzt. Die Temperatur ließ man auf -1O0C ansteigen, wonach das Reaktionsgemisch wenige Minuten in der Kulte stehengelassen wurde. Tropfenweise wurde Wasser (0,16 ml) zugesotzt, wobei man die Temperatur -1O0C nicht übersteigen ließ. Nach 13 Minuten wurde das Pyridin Im Vakuum verdampft, der Rückstand wurde In Chloroform aufgenommen, und die Chloroformlösung wurde dreimal mit Wasser extrahiert. Die Wasserphase wurde mit 1,4 ml einer 5%lgen Natrlumcarbonatlösung auf pH 7,0 do neutralisiert imi£ gefriergetrocknet, Die feste Substanz (i&fü dig) wurdeTn trötSK..cm Methanol uufgenc··»' ton·,·-»** und dar unlösliche Teil wurde durch Zentrifugieren abgetrennt. Die Methanollösung wurde mit einem Überschuß an Dowex® 50 W-X8 (Η-Form) behandelt o.i (dieses Material ist ein Katlonenaustaüscherharz, das aus einem Mischpolymer von Stxrol und Dlvinylbcnzol Γ8%Ί besteht und von der Dow Chemical Company, Sephadex® LH-20 gepackte Säule (Länge 80 cm, Innendurchmesser 25 mm) überführt und mit Methanol mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 mm/min cluiert, wobei das Methanol schwach mit Schwefelsäure angesäuert war. (Auffangvolumen 255 bis 330 ml.) Das Methanol wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 5%igcr Natriumcarbonntlösung auf pH 7,0 neutralisiert und gefriergetrocknet.
Die resultierende feste Substanz wurde in trockenem Methanol aufgeschlämmt. Die Methanollösung wurde
zentrifugiert und auf t ml verdampft, und sodann wurde Petroläther zugesetzt. Dies ergab 22,7 mg (451Vo) des
21-Dlnatriumphosphats von 16«, 17«-(2'-Wasserstoff-
2'-n-propyl)-mi5thylendloxy-9-fluorpregna-l,4-d!en·
Ilj9,21-diol-3,20-dlon mit einem RcWert von 0,78
(Dünnschichtchromatographie auf Cellulose mit Isopro- panol i Ammoniak: Wasser In einem Verhältnis von
7 ! 1 12).
Elementaranalyse für CasHajOgFPNaj(572,488)!
Ben: C 52,45, H 5,63, P 5,41,
gef.i r 31,8.7.4»W,' ...PJLSIi- *w
Das 21-Dlnatrlumphosphat von 16«, 17<x-(2'· Wasserstoff^-n-prapylJ-methylendloxy^A.S-difluorpregna-1,4-dicn-ll/J,2l"dlol-3,20-dlon wurde analog zu Beispiel
37 mit den folgenden Werten erhalten ι
Auffangvolumen 250 bis 305 ml.
Rf = 0,69 (Dünnschichtchromatographie auf Cellulose
mit Isopropanol: Ammoniak : Wasser 7:1 :2).
Elementaranalyse für C25H3)O9F2PNa2(590,473):
Ber.: C 50.85, H 5,29, P 5,25; gef.: C 50,52, H 5,12, P 5,38.
Nachfolgend sind Beispiele galenischer Präparate aufgeführt, die in herkömmlicher Weise bereitet
wurden:
Wasserfreie Salbe
Steroid 0,001-0,2
Cetanol 5
Flüssiges Paraffin 20
Vaseline auf 100 g
Creme
Steroid 0,001-0,2
Monolein 2,5
Wollfett 5
Vaseline 42
Zitronensäure 0,3
Natriumeitrat 0,9
Wasser, auf 100 g
Einreibemittel
Steroid 0,001-0,2
Cetanol 3,2
Stearol 0,2 Polyoxyäthylensorbitan-
monolaurat 2
Sorbitanmonopalmitat 0,5
Propylcnglycol 4,8
Metagin 0,08
Propagin 0,02
Wasser, auf 100 g
Tinktur
Steroid 3-500 mg
Äthanol, 60%ig, auf 100 ml
Suspension für Injektionen
Steroid 0,05-10 mg Natriumcnrboxymethyl-
cellulose 7 mg
Tween 80») 0,5 mg
a)Polyoxyttlhylen(20)-sorbitunmonooleat,
Wasser
Tetrafluordichloräthan/
Difluordichlormethan,
40:60, auf
Difluordichlormethan,
40:60, auf
80
100 g
Beispiel 44 Schaumaerosol
>«*?' ,roid "v" "* ····*·«
Glycerin
Na Cetylstearyialkohol
Cetylstearylalkohol
Isopropylmyrlstat
Metagin
.—AST
4
0,2 3 2 0,1
-0,2' Alle Steroide nach der vorliegenden Erfindung sind
physiologisch aktive Verbindungen und besitzen eine entzündungshemmende Aktivität. Die entzündungshemmende
Aktivität der Substanzen nach der Erfindung ίο wurde beim Granulomtest bei der Adrenalektomie
unterzogenen Ratten festgestellt. Das angewendete experimentelle Verfahren entspricht weitgehend dem,
das von G. Engelhardt in »Arzneimittel-Forr schung«, 13, Seite 588, 1963, beschrieben wurde. Nach
diesem Verfahren werden die Testsubstanzen örtlich in den eingepflanzten Wattebäuschen verabreicht. Es ist
daher möglich, die lokale entzündungshemmende Wirkung in Granulomen und auch die Systemwirkungen
in der Form des Thymusrückgangs und einer Hemmung des Körpergewichtwachstums zu studieren.
Junge männliche Ratten des Spraque-Dawley-Stammes
mit einem Gewicht von etwa 110 bis etwa 130 g wurden unter einer Äthernarkose der Adrenalektomie
unterzogen. Zwei sterilisierte Wattebäusche von jeweils etwa 6 mg wurden gleichzeitig subkutan an der Seite
des Rückgrats eingepflanzt. Nach dem Aufwachen der Tiere wurden diese zu jeweils fünfen pro Käfig
untergebracht und mit normalem Futter und 1% Natriumchloridlösung als Trinkwasser gefüttert. Am
.10 achten Testtag wurden die Tiere unter Äthernarkose getötet. Die um die Wattebäusche gebildeten Granulome
wurden sorgfältig entfernt, und Thymus und Körpergewicht wurden gemessen. Die beiden Granulome
von jedem Tier wurden über Nacht bei 80°C getrocknet und gewogen. Nach Abziehen des ursprünglichen
Gewichtes der Wattebäusche wurde die Gewichtszunahme als ein Maß für das Granuiomwachstum
genommen.
Die Testsubstanzen wurden in Äthylacetat gelöst. .|l Unter aseptischen Bedingungen wurden 0,05 ml dieser
Lösungen in jeden der Wattebäusche eingespritzt, wonach man das Lösungsmittel in einem Exsiccator
verdampfen ließ. Normalerweise wurden drei Konzentrationen jeder Testsubstanz mit den Standarddosierun·
•15 gen von 3,3, 30 und 27Oy/Tier untersucht. Jede
Testgruppe umfaßte normalerweise zehn Ratten. In die Wattebausche der Kontrollgruppcn wurde nur Äthyl·
acetal eingespritzt, doch wurde die Behandlung im übrigen auf gleiche Weise vorgenommen. Bei der
5» Betrachtung der Wirkungen der Testsubstanzen wurden die mittleren Werte des Granulomwachstums, des
Thymusgewichtes und der Körpergewichtszunahms vom Tag 0 bis zum Tag 8 in jeder Gruppe absolut und In
Prozenten des entsprechenden Wertes der Kontroll· vs gruppe bestimmt. Kurven, in denen die Dosis gegen die
Wirkung aufgetragen wurde, wurden zur Bestimmung der Dosen verwendet, die eine 50%lge Verminderung
des Granulomwachstums und des Thymusgewichtes ulic eine 25%lge Verminderung der Körpergewichtszunah
fm meergeben. *'■'.
Die Ergebnisse der Untersuchungen der Steroid* noch der Erfindung nrtch dem oben beschriebener
«**' rfahrcn sind In dar Taütfifc»;^,^..ulgeh j 'Äiftummofl·
gestellt. Aus dieser Tabelle ist klar ersichtlich, daß dl(
fts untersuchten Verbindungen nach der Erfindung physio
logisch aktive Substunzen sind, die eine wesentllcl stärkere entzündungshemmende Wirkung zeigen a|s du
Steroide nach dem Stand der Technik, Die erforderllchi
Dosis, um eine 50°/oige Verminderung des Granulomwachstums zu erhalten, ist bei den Verbindungen nach
der vorliegenden Erfindung kleiner als die entsprechende Dosis der Bezugsverbindungen Triamcinolonacetonid,
Fluocinolonacetonid und Prednocinolonacetonid, die in großem Umfang verwendet werden.
Außerdem ist aus den experimentellen Werten klar ersichtlich, daß die neuen Verbindungen eine bessere
Relation zwischen der örtlichen entzündungshemmenden Aktivität (Hemmung des Granulomwachstums) und ι ο
den Systemwirkungen in der Form einer Gewichtsabnahme der Thymusdrüse und in der Form verminderten
Körpergewichts besitzen. Mit den Bezugssubstanzen sind höhere Dosen erforderlich, um eine 50%ige
Verminderung des Granulomwachstums zu bekommen als um die Thymusdrüse und das Körpergewicht negativ
zu beeinflussen. Im Gegensatz hierzu erhielt man mit den neuen Verbindungen nach der Erfindung eine
50% ige entzündungshemmende Aktivität mit niedrigeren Dosen als mit der Dosis, die zu den fraglicher
Systemwirkungen führte. Daher zeigen die neuer Verbindungen nach der Erfindung ein Uberraschenc
besseres Verhältnis zwischen dem erwünschten Haupteffekt und den nicht erwünschten Nebeneffekten.
| Tabelle V | Erforderliche Dosis in | Thymus- | y/Tier, |
| Zusammenstellung | um zu erhallen: | gewicht | |
| 50%ige Hemmung | 25%ige | ||
| von | 70 | Hemmung | |
| von | |||
| i der biologischen Wirkungen | Granu | 100 | Körper |
| untersuchter Verbindungen | la m- | > 30 | gewichts- |
| Verbindung nach | wachstum | 70 | steigerung |
| Beispiel Nr. | 125 | 130 | 100 |
| > 30 | |||
| 35 | 14 | 140 | |
| K) | > 30 | ||
| < 3 | 10 | 170 | |
| 17 | 25 | >27O | |
| <3() | > 30 | > 30 | |
| Triamcinolon- | 50 | 105 | 20 |
| acctonid | |||
| 1 | 5 | 80 | 50 |
| 2 | < 3 | 175 | 30 |
| 3 | <3() | >270 | > 30 |
| 4 | 270 | >27O | >270 |
| 5 | 25 | ||
| Fluorocirolon- | 100 | 35 | 80 |
| iicclonid | IO | 17 | 90 |
| 6 | <3l) | 30 | 30 |
| 7 | <30 | SO | 270 |
| 8 | < 3 | 10 | 20 |
| Prcdnacinolon- | 7 | 30 | 10 |
| ucctonid | 15 | 10 | 25 |
| 9 | < 3 | 60 | 20 |
| IO | < 7 | 90 | 30 |
| U | < 3 | 60 | 10 |
| 12 | K) | 20 | |
| 13 | < 3 | 5 | |
| 14 | < 3 | 40 | |
| 15 | 3 | 70 | |
| 16 | < 3 | 20 | |
| 17 | |||
| 20 | |||
| 21 | |||
| 22 | |||
| 26 | |||
| 27 | |||
| 29 | |||
Claims (1)
1. Pregna-1,4-dien-ll-ol-3,20-dione der allgemeinen
Formel
einem Aldehyd der allgemeinen Formel
(D
15
O = C
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7206644A SE378109B (de) | 1972-05-19 | 1972-05-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2323215A1 DE2323215A1 (de) | 1973-11-29 |
| DE2323215B2 true DE2323215B2 (de) | 1977-08-11 |
| DE2323215C3 DE2323215C3 (de) | 1978-03-30 |
Family
ID=20269234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2323215A Expired DE2323215C3 (de) | 1972-05-19 | 1973-05-09 | Pregna-l,4-dien-ll-ol-3,20-dione, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3929768A (de) |
| JP (1) | JPS5521760B2 (de) |
| AT (1) | AT328630B (de) |
| BE (1) | BE799727A (de) |
| CA (1) | CA1002938A (de) |
| CH (1) | CH595400A5 (de) |
| CS (1) | CS178129B2 (de) |
| CY (1) | CY1013A (de) |
| DD (1) | DD104295A5 (de) |
| DE (1) | DE2323215C3 (de) |
| DK (1) | DK134783B (de) |
| ES (1) | ES414673A1 (de) |
| FI (1) | FI50631C (de) |
| FR (1) | FR2185405B1 (de) |
| GB (1) | GB1429922A (de) |
| HK (1) | HK49179A (de) |
| HU (1) | HU166680B (de) |
| IL (1) | IL42155A (de) |
| KE (1) | KE2970A (de) |
| NL (2) | NL177493C (de) |
| NO (2) | NO139640C (de) |
| PL (1) | PL87765B1 (de) |
| SE (1) | SE378109B (de) |
| SU (1) | SU470954A3 (de) |
| YU (1) | YU35896B (de) |
| ZA (1) | ZA732955B (de) |
Families Citing this family (140)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8004580L (sv) * | 1980-06-19 | 1981-12-20 | Draco Ab | Farmaceutisk beredning |
| SE8008524L (sv) * | 1980-12-04 | 1982-06-05 | Draco Ab | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
| SE8501693D0 (sv) * | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| SE8506015D0 (sv) * | 1985-12-19 | 1985-12-19 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives |
| US5215979A (en) * | 1985-12-19 | 1993-06-01 | Aktiebolaget Draco | 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives |
| SE8604059D0 (sv) * | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Astra Pharma Prod | A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives |
| LV5274A3 (lv) * | 1988-02-29 | 1993-10-10 | Richter Gedeon Vegyeszet | 22(R,S)-11 beta,21-dihidroksi-16 alpha,17-butilidenbisoksipregna-1,4-dien-3,20-diona iegusanas panemiens |
| HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| SE8903219D0 (sv) * | 1989-10-02 | 1989-10-02 | Astra Ab | Process for the manufacture of budesonide |
| SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
| GR1001529B (el) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
| SE9100342D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
| US5888995A (en) * | 1991-02-04 | 1999-03-30 | Astra Aktiebolag | Steroid esters |
| SE9100341D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
| IE67345B1 (en) * | 1991-03-12 | 1996-03-20 | Akzo Nv | Low dose dry pharmaceutical preparations |
| FR2675146A1 (fr) * | 1991-04-10 | 1992-10-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides de la pregna-1,4-diene-3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de derives 16,17-methylene dioxy substitues et nouveaux intermediaires. |
| MD24C2 (ro) * | 1991-07-09 | 1994-05-31 | Fabrica De Parfumerii Si Cosmetica "Viorica" | Compoziţie de substanţe odorante |
| LT3695B (en) | 1991-11-18 | 1996-02-26 | Dineika Raimundas Arnas | Folded roof |
| CZ288032B6 (cs) * | 1991-12-18 | 2001-04-11 | Aktiebolaget Astra | Farmaceutický prostředek pro podání inhalací |
| ES2107806T3 (es) * | 1992-12-24 | 1997-12-01 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Nuevos esteroides. |
| BR9307746A (pt) * | 1993-01-08 | 1995-11-14 | Astra Ab | Derivados de esteróides especificos para otratamento de cólon e ileo |
| GB9423919D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Chemical process |
| US6166024A (en) * | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| FR2756739B1 (fr) * | 1996-12-05 | 2000-04-28 | Astra Ab | Nouvelle formulation de budesonide |
| IT1291288B1 (it) | 1997-04-30 | 1999-01-07 | Farmabios Srl | Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22. |
| DE29717252U1 (de) * | 1997-09-26 | 1998-02-19 | Dr. Falk Pharma GmbH, 79108 Freiburg | Arzneimittelkit aus einem Budesonid-haltigen und einem Ursodesoxycholsäure-haltigen Arzneimittel zur Behandlung von cholestatischen Lebererkrankungen |
| US6266556B1 (en) | 1998-04-27 | 2001-07-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Method and apparatus for recording an electroencephalogram during transcranial magnetic stimulation |
| US6667299B1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| AU777770C (en) | 1999-05-04 | 2005-11-10 | Strakan International Limited | Androgen glycosides and androgenic activity thereof |
| GB0009583D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory formulations |
| GB0009613D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0009584D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AR028948A1 (es) * | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| IL144900A (en) | 2001-08-14 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs |
| WO2004033478A2 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-22 | Sepracor Inc. | Fatty acid modified forms of glucocorticoids and their use as anti-inflammatory |
| JP2006523674A (ja) * | 2003-04-18 | 2006-10-19 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 慢性閉塞性肺疾患（ｃｏｐｄ）のための組合せ治療法 |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| AR045536A1 (es) * | 2003-08-29 | 2005-11-02 | Ranbaxy Lab Ltd | Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv |
| EP1694655A2 (de) * | 2003-11-26 | 2006-08-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesteraseinhibitoren |
| AU2005233569B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| TW200744612A (en) * | 2005-08-26 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | New combination |
| US7915286B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| US20090221664A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-09-03 | Abhijit Ray | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| EP1948167A1 (de) * | 2005-10-19 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Zusammensetzungen von phosphodiesterase-typ-iv-hemmern |
| WO2007056181A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Sicor, Inc. | Process for the preparation of ciclesonide |
| AR059216A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-19 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | 11b-hidroxiandrosta-4-eno-3-onas |
| US20070232578A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-10-04 | Pierluigi Rossetto | Crystalline forms of ciclesonide |
| ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| NZ574905A (en) | 2006-08-22 | 2011-12-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Matrix metalloproteinase inhibitors |
| CA2664247A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-iv |
| WO2008035316A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| ES2302447B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| ES2529147T3 (es) | 2006-12-26 | 2015-02-17 | Pharmacyclics, Inc. | Método para usar los inhibidores de la histona deacetilasa y monitorear biomarcadores en la terapia de combinación |
| PL2109608T3 (pl) | 2007-01-10 | 2011-08-31 | Msd Italia Srl | Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP) |
| GB0702456D0 (en) | 2007-02-08 | 2007-03-21 | Astrazeneca Ab | New combination |
| ES2306595B1 (es) * | 2007-02-09 | 2009-09-11 | Laboratorios Almirall S.A. | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
| US10201490B2 (en) | 2007-02-14 | 2019-02-12 | Polichem Sa | Use of chitosans for the treatment of nail inflammatory diseases |
| EP1958639A1 (de) | 2007-02-14 | 2008-08-20 | Polichem S.A. | Verwendung von Chitosanen zur Behandlung von Entzündungserkrankungen der Nägel |
| US20080207659A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| US20110130403A1 (en) * | 2007-03-14 | 2011-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| MX2009009793A (es) * | 2007-03-14 | 2009-10-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa. |
| CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US20090082319A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched budesonide |
| WO2009045539A2 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-corticosteroid conjugates |
| ES2320961B1 (es) * | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
| EP2096105A1 (de) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | 4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)Phenol-Derivate als Agonisten des b2-adrenergen Rezeptors |
| ES2401057T3 (es) * | 2008-03-13 | 2013-04-16 | Farmabios S.P.A. | Procedimiento para la preparación de derivados de pregnano |
| ITMI20080645A1 (it) | 2008-04-11 | 2009-10-12 | Ind Chimica Srl | Procedimento per la preparazione di budesonide |
| EP2111861A1 (de) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Zusammensetzungen von Phosphodiesterase-IV-Hemmern |
| CN101279997B (zh) * | 2008-05-29 | 2011-08-24 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 布地奈德的一种制备方法 |
| UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
| GB0900484D0 (en) | 2009-01-13 | 2009-02-11 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agent |
| EP2228368A1 (de) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Verfahren zur Herstellung von 5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| US8603521B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-12-10 | Pharmacyclics, Inc. | Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof |
| RU2580315C3 (ru) | 2009-05-29 | 2021-06-18 | Перл Терапьютикс, Инк. | Композиции для респираторной доставки активных веществ и связанные с ними способы и системы |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| GB0916608D0 (en) | 2009-09-22 | 2009-11-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| UA108360C2 (uk) | 2009-10-01 | 2015-04-27 | Тверда фармацевтична композиція кортикостероїду, що розпадається у ротовій порожнині | |
| BR112012008849A2 (pt) | 2009-10-14 | 2015-09-22 | Schering Corp | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| WO2011073662A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Astrazeneca Ab | Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases |
| WO2011093812A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical formulation comprising tiotropium and budesonide in dry powder form |
| WO2011097594A2 (en) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Kinagen, Inc. | Therapeutic methods and compositions involving allosteric kinase inhibition |
| CN101863952B (zh) * | 2010-04-30 | 2013-04-17 | 湖北葛店人福药业有限责任公司 | 布地奈德的制备方法 |
| EP2584903B1 (de) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Neue heterozyklische verbindungen als erk-hemmer |
| CN103068980B (zh) | 2010-08-02 | 2017-04-05 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制 |
| SI2606134T1 (sl) | 2010-08-17 | 2019-08-30 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA-INTERFERENČNO POSREDOVANO ZAVIRANJE IZRAŽANJA GENA VIRUSA HEPATITISA B (HBV) Z UPORABO KRATKE INTERFERENČNE NUKLEINSKE KISLINE (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2615916B1 (de) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kondensierte pyrazolderivate als neue erk-hemmer |
| DK2632472T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-03-19 | Sirna Therapeutics Inc | RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| IN2013MN02170A (de) | 2011-04-21 | 2015-06-12 | Piramal Entpr Ltd | |
| UA110853C2 (uk) | 2011-09-13 | 2016-02-25 | Фармасайклікс, Інк. | Лікарські форми інгібітора гістондеацетилази у комбінації з бендамустином та їхнє застосування |
| EP2578570A1 (de) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Neues Verfahren zur Herstellung von 5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on mittels neuen Synthesezwischenstoffen |
| EP2770987B1 (de) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Neue verbindungen als erk-hemmer |
| WO2013109210A1 (en) | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulations comprising budesonide |
| EP2641900A1 (de) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Neuartige polymorphe Kristallformen von 5-(2-{[6-(2,2-difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on, Heminapadisylat als Agonist des beta2-adrenergen Rezeptors |
| EP3919620A1 (de) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Zusammensetzungen mit kurzer interferierender nukleinsäure (sina) |
| CN103421075B (zh) * | 2012-05-16 | 2017-07-28 | 上海特化医药科技有限公司 | 孕烷衍生物16,17‑缩醛(酮)的制备方法 |
| WO2014007781A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions |
| US10111957B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| WO2014007771A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| US20150165037A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-06-18 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol |
| JP6453218B2 (ja) | 2012-08-24 | 2019-01-16 | ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 疾患を治療するためのｈｉｆ活性の複素環式修飾物質 |
| JP6280554B2 (ja) | 2012-09-28 | 2018-02-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物 |
| PL2925888T3 (pl) | 2012-11-28 | 2018-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów |
| WO2014100065A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| SG11201507286QA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Pearl Therapeutics Inc | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| EP2999460A1 (de) | 2013-05-22 | 2016-03-30 | Pearl Therapeutics, Inc. | Zusammensetzungen, verfahren und systeme für die respiratorische verabreichung von drei oder mehr wirkstoffen |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
| CA2936741C (en) | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| EP3250211B1 (de) | 2015-01-30 | 2021-12-22 | Coral Drugs Pvt. Ltd. | Neuartiges verfahren zur herstellung von glucocorticoidsteroiden |
| EP3475275B1 (de) | 2016-06-23 | 2024-04-10 | Merck Sharp & Dohme LLC | 3-aryl- und heteroarylsubstituierte 5-trifluormethyloxadiazole als histondeacetylase 6 (hdac6)-inhibitoren |
| TWI728172B (zh) | 2016-08-18 | 2021-05-21 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
| US10975084B2 (en) | 2016-10-12 | 2021-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 inhibitors |
| US10711032B2 (en) | 2016-11-08 | 2020-07-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Steroids and protein-conjugates thereof |
| AU2018270784B2 (en) | 2017-05-18 | 2024-05-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Cyclodextrin protein drug conjugates |
| SG11202006510XA (en) | 2018-01-08 | 2020-08-28 | Regeneron Pharma | Steroids and antibody-conjugates thereof |
| KR20210008008A (ko) | 2018-05-09 | 2021-01-20 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 항-msr1 항체 및 이의 사용 방법 |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| BR112022012032A2 (pt) | 2019-12-17 | 2022-09-06 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inibidores de prmt5 |
| MX2024000468A (es) | 2021-07-09 | 2024-04-05 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Composiciones, metodos y sistemas para la administracion de farmacos en aerosol. |
| CN118414148A (zh) | 2021-12-20 | 2024-07-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于气溶胶药物递送的组合物、方法和系统 |
| US20240116945A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-04-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Exatecan-derived topoisomerase-1 inhibitors pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| WO2024091437A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Merck Sharp & Dohme Llc | Exatecan-derived adc linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| WO2024129628A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | Merck Sharp & Dohme Llc | Auristatin linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3126375A (en) * | 1964-03-24 | Chioacyl | ||
| US3133940A (en) * | 1956-04-10 | 1964-05-19 | Glaxo Group Ltd | Process for the separation of delta-1, 4-3-keto steroid compounds from mixtures thereof with other 3-keto steroids |
| US2990401A (en) * | 1958-06-18 | 1961-06-27 | American Cyanamid Co | 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids |
| US3197469A (en) * | 1958-08-06 | 1965-07-27 | Pharmaceutical Res Products In | 16, 17-acetals and ketals of 6-halo-16, 17-dihydroxy steroids of the pregnane seriesand intermediates therefor |
| US3048581A (en) * | 1960-04-25 | 1962-08-07 | Olin Mathieson | Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids |
| US3128238A (en) * | 1962-09-14 | 1964-04-07 | Lilly Co Eli | delta1-dehydrogenation of steroids by fermentation with actinoplanaceae |
| JPS4843910A (de) * | 1971-10-08 | 1973-06-25 |
-
1972
- 1972-05-19 SE SE7206644A patent/SE378109B/xx unknown
-
1973
- 1973-05-01 ZA ZA732955A patent/ZA732955B/xx unknown
- 1973-05-01 IL IL42155A patent/IL42155A/en unknown
- 1973-05-09 DE DE2323215A patent/DE2323215C3/de not_active Expired
- 1973-05-09 GB GB2219473A patent/GB1429922A/en not_active Expired
- 1973-05-09 CY CY1013A patent/CY1013A/xx unknown
- 1973-05-11 ES ES414673A patent/ES414673A1/es not_active Expired
- 1973-05-14 US US360051A patent/US3929768A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-14 FI FI731542A patent/FI50631C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-05-16 CH CH699973A patent/CH595400A5/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-05-16 YU YU1291/73A patent/YU35896B/xx unknown
- 1973-05-17 DK DK277273AA patent/DK134783B/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-05-17 DD DD170888A patent/DD104295A5/xx unknown
- 1973-05-18 AT AT436573A patent/AT328630B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-18 FR FR7318125A patent/FR2185405B1/fr not_active Expired
- 1973-05-18 PL PL1973162650A patent/PL87765B1/pl unknown
- 1973-05-18 HU HUBO1438A patent/HU166680B/hu unknown
- 1973-05-18 BE BE131270A patent/BE799727A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-05-18 SU SU1923451A patent/SU470954A3/ru active
- 1973-05-18 NL NLAANVRAGE7306978,A patent/NL177493C/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-05-18 CA CA171,785A patent/CA1002938A/en not_active Expired
- 1973-05-18 NO NO2059/73A patent/NO139640C/no unknown
- 1973-05-18 CS CS3590A patent/CS178129B2/cs unknown
- 1973-05-19 JP JP5623373A patent/JPS5521760B2/ja not_active Expired
-
1975
- 1975-11-06 US US05/629,389 patent/US3983233A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-20 KE KE2970A patent/KE2970A/xx unknown
- 1979-07-19 HK HK491/79A patent/HK49179A/xx unknown
-
1993
- 1993-04-13 NL NL930025C patent/NL930025I1/nl unknown
-
1994
- 1994-08-31 NO NO1994013C patent/NO1994013I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2323215C3 (de) | Pregna-l,4-dien-ll-ol-3,20-dione, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2323216C3 (de) | Verfahren zur Auftrennung von Stereoisomerengemischen von Pregna-1,4dien-11 -ol-33-dionen | |
| DE4129535C2 (de) | Pregna-1,4-dien-3,20-dion-16-17-acetal-21-ester, Verfahren zur Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2912331A1 (de) | Neue 17 beta -thiocarboxylate von 3-oxo-androst-4-en- bzw. -androsta-1,4-dienderivaten, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| WO1994022899A1 (de) | Neue prednisolonderivate | |
| CH641352A5 (de) | 15-(hydroxy-, acyloxy- oder oxo-)steroide enthaltende mittel zur hemmung der biosynthese der mevalonsaeure. | |
| DD146296A5 (de) | Verfahren zur herstellung von kortikoid-21-sulfopropionaten | |
| DE2538595A1 (de) | Steroidverbindungen | |
| DE1618980B2 (de) | In 17-stellung substituierte 11, 13beta-dialkylgon-4-en-3,17beta-diole und deren ester | |
| EP0501206B1 (de) | Phenonverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| CH537917A (de) | Verfahren zur Herstellung von 20-Hydroperoxysteroiden | |
| DE69518258T2 (de) | Kortikoidderivate und pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen | |
| DE2503135C3 (de) | Terpenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende Arzneimittel | |
| DE1933375C3 (de) | 25 Hydroxyverbindungen der Vitamin D Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und 25 Hydroxycholecalciferol enthalten des Mittel | |
| CH628067A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 21-acetale von steroid-21-aldehyden. | |
| DE1807585C3 (de) | 14,15beta-Epoxycardenolide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| DD247681A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 16,17-acetalsubstituierten androstan-17 beta- carbonsaeureestern | |
| CH631997A5 (en) | Process for the preparation of novel derivatives of 9-chloro-prednisolone | |
| DE2010722C3 (de) | Cyclische Acetale der Pregnanreihe, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2319873C2 (de) | 16-O-Alkylderivate von Gitoxigenin-digitoxosiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2518273A1 (de) | 6alpha,9-dihalogen-11beta,16alpha, 17,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20- dion-16,17-acetonid-3-alkylenthioketal- derivate | |
| DE2357778C3 (de) | Neue Ester von 21-Mercaptosteroiden, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE1543282C3 (de) | 9beta, lOalpha-Steroide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten | |
| DE2712862C2 (de) | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2508136C3 (de) | Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| EGA | New person/name/address of the applicant |