NO139640B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk virksomme 16alfa,17alfa-alkylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dioner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk virksomme 16alfa,17alfa-alkylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dioner Download PDFInfo
- Publication number
- NO139640B NO139640B NO2059/73A NO205973A NO139640B NO 139640 B NO139640 B NO 139640B NO 2059/73 A NO2059/73 A NO 2059/73A NO 205973 A NO205973 A NO 205973A NO 139640 B NO139640 B NO 139640B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- carboxylic acid
- pyridine
- fluorine
- hydroxyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJDRDTZQVOCKPI-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)=CC2=C1 ZJDRDTZQVOCKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- -1 Merckoger(R^ )OR-PVA Chemical compound 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye fysiologisk virksomme steroider med den generelle formel:
hvor X er hydrogen eller fluor når Y er hydrogen, og X er fluor når Y er fluor, Z er hydroksyl eller hydroksyl forestret med en fettsyre med lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-12 karbonatomer, pyridin-3-karboksylsyre, pyridin-4-karboksylsyre, benzofuran-2-karboksylsyre, mentoksymetyl-karboksylsyre, fosforsyre eller svovelsyre, og R er en lineær eller forgrenet mettet hydrokarbonkjede med 2-10, fortrinnsvis 2-6 karbonatomer.
De ovenfor nevnte steroider fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å omsette et steroid med den generelle formel
hvor X, Y og Z er som ovenfor, med et aldehyd med den generelle formel
hvor R har den ovenfor angitte betydning, og man
får det ønskede steroid med formel (I) ovenfor, og dersom Z er hydroksyl i det oppnådde steroid forestres om ønskes hydroksylgruppen med en fettsyre med en lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-12 karbonatomer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valeriansyre, isovaleriansyre, trimetyleddiksyre, heksansyre, tert.-butyleddiksyre eller oktansyre, pyridin-3-karboksylsyre, pyridin-4-karboksylsyre, benzofuran-2-karboksylsyre, mentoksymetyl-karboksylsyre, fosforsyre eller svovelsyre.
Reaksjonen mellom utgangsmaterialet II og karbonylforbindelsen utføres passende ved å tilsette steroidet II til en løs-ning av karbonylforbindelsen sammen med en syrekatalysator, f.eks. perklorsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre etc, i dioksan eller ekvivalent løsningsmiddel, reaksjonsblandingen tas opp i metylenklorid og nøytraliseres og det dannede acetalderivat isoleres og renses ved gelfiltrering på et egnet materiale, f.eks. tverrbundet dekstrangeler av SephadejP^ LH-typen eller kopolymerer av vinylacetat, slik som Merckoger(R^ )OR-PVA, i likevekt med egnede løsningsmidler, f.eks. halogenhydrokarboner, etere eller estere, slik som etylacetat, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran og dioksan.
For å fremstille de spesielt nyttige 21-acyloksyderivater kan anvendes den frie syren, dens halogenid eller anhydrid ved forestringen.
For fremstilling av 21-fosfatderivater anvendes fosforoksyklorid i nærvær av en tertiær base, f.eks. pyridin-3-etylamin eller lignende. Det intermediære klorid som dannes hydrolyseres med vann i nærvær av den samme tertiære base. Og om ønsket kan 21-fosfatet overføres til alkalisaltet ved hjelp av et alkalimetallhydroksyd,
slik som natrium- eller kaliumhydroksyd, eller et alkalimetallkarbonat, slik som natrium- eller kaliumkarbonat.
Alle steroidene med formel I kan om ønsket adskilles i sine stereoisomerer ved gelfiltrering på et egnet materiale slik som angitt i belgisk patent nr. 799.728. Stereoisomerien skyldes orienteringen i rommet rundt 2<1->karbonatomet i dioksolanringen.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de følgende ikke begrensende eksempler. I eksemplene er det for kromatografi anvendt en kolonne som har en lengde på 85 cm, en indre diameter på 2,5 cm,
og strømningshastighet er 1 ml/min. Molekylvekten er bestemt ved massespektroskopi. Retensjonsvolumene som er angitt i eksemplene
refererer seg til anvendelsen av kloroform som elueringsmiddel. Alle smeltepunkter er bestemt ved hjelp av Reichert smeltepunkt-mikroskop og alle derivatene smelter under spaltning.
Eksempel 1. 16a, 17a-(2<1->hydrogen-2<1->etyl)-metylendioksy-9-fluorpregna-1,4-dien-ll/3,21-diol-3 ,20-dion.
Til en løsning av 59,0 mg nydestillert propionaldehyd og 0,1 ml 72% perklorsyre i 30 ml godt renset og tørket dioksan ble tilsatt 200,0 mg triamcinolon i porsjoner i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblåndingen fikk deretter lov til å stå i ytterligere
5,5 timer ved værelsestemperatur under omrøring og ble deretter fortynnet med 200 ml metylenklorid. Løsningen ble vasket to ganger med en 15% kaliumbikarbonatløsning og deretter tre ganger med vann og tørket. Løsningsmidlene ble fordampet i vakuum, resten ble tatt opp i eter og utfelt med petroleumseter. Det tørkede råprodukt (220,0 mg) ble kromatografert på en kolonne som var pakket med hydroksypropylert, tverrbundet dekstrangel (SephadeJ^LH 20, molekylvektsområde 100-4000; Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Sverige) ved å anvende kloroform som elueringsmiddel, retensjonsvolumet er 840-990 ml- Dette gir 174,6 mg (79%) ren isomerblanding som har de følgende karakteristika: Smeltepunkt ca. 155-97°C; [«J^<5-> +97,5° (c=0,2 i CH2Cl2); molekylvekt = 434 (teor. 434,5).
Lignende resultater ved adskillelsen ble oppnådd ved å anvende en gel av kopolymerer av vinylacetat (MerckogeP(R* ) OR-PVA 2000, molekylvektsområde opp til 1000), og også i tillegg til kloroform å anvende metylenklorid, etylenklorid, etylacetat, tetrahydrofuran og dioksan som elueringsmidler for begge typer av gelmaterialer.
Eksempler 2- 12
På samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelsene i tabell 1-3 fremstilt, renset og kromatografert.
Eksempel 13. 16a, 17a-(2'-hydrogen-2'-n-propyl)metylendioksy-ll/3-hydroksy-21- (benzofuran-2-karbonyloksy) -9-fluorpregna-1, 4-dien-3,20-dion.
En løsning av 50,0 mg 16a, 17a-(2'-hydrogen-2'-n-propyl)-metylendioksy-9-fluorpregna-1, 4-dien-ll/3,21-diol-3 ,20-dion i 2 ml tørr pyridin ble tilsatt til 56,4 mg benzofuran-2-karboksyl-syreklorid ble oppløst i 1 ml tørr dioksan. Reaksjonsblandingen fikk lov til å stå natten over under omrøring ved værelsestemperatur, størsteparten av løsningsmidlene ble fordampet i vakuum og resten ble hellet ned i 20 ml av en 3% ammoniumklorid-løsning. Den oppnådde utfelningen ble adskilt ved sentrifugering og oppløst i 75 ml kloroform. Kloroformløsningen ble vasket en gang med 15% natriumbikarbonatløsning, tre ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i eter og utfelt med petroleumseter. Det tørkede, faste råprodukt (54,5 mg) ble kromatografert på Sephade^ LH-20 ved å anvende kloroform som elueringsmiddel. Retensjonsvolumet var 372-420 ml. Man oppnådde 48,5 mg (73%) 21-benzofuran-2-karboksylsyreester av en ren isomer blanding av den ønskede forbindelse som har de følgende karakteristika: Smeltepunkt ca. 175-90°C; t«]^5= + 150,2°
(c=0,2 i CH2C12); molekylvekt =592 (teor. 592,7).
Eksemplene 14- 36
På samme måte som beskrevet i eksempel 13 fremstilles, renses og kromatograferes 21-esterne av forbindelsene fremstilt i eksemplene 1-12, se tabell IV nedenfor.
Syrekloridene som anvendes for forestringen er forkortet i tabell 4 på følgende måte:
NAC = nikotinsyreklorid
IAC = isonikotinsyreklorid
AAC = acetylklorid
VAC = valeriansyreklorid
BAC = benzofuran-2-karboksylsyreklorid.
Eksempel 37. 21-dinatriumfosfatet av 16a, 17a-(2'-hydrogen-2'-n-propyl) metyl endioksy-9-f luorpregna-1,4-dien-ll/3,21-diol-3,20-dion.
Til en løsning av 0,016 ml nydestillert fosforoksyklorid i 2,0 ml tørr pyridin tilsettes under omrøring ved -26°C en løsning av 40,0 mg 16a,17a-(2'-hydrogen-2'-n-propyl)metylendioksy-9-f luorpregna-1,4-dien-ll/3,21-diol-3,20-dion (II) i 2,0 ml tørr pyridin. Temperaturen fikk lov til å stige til -10°C, og deretter fikk reaksjonsblandingen stå noen få minutter kaldt. Det ble dråpevis tilsatt vann (0,16 ml), temperaturen fikk ikke lov til å overstige -10°C. Etter 13 minutter ble pyridin fordampet i vakuum, resten tatt opp i kloroform og kloroformløsningen ble ekstrahert tre ganger med vann. Vannfasen ble nøytralisert med 1,4 ml av en 5% natriumkarbonatløsning til pH 7,0 og frysetørket. Det faste materiale (95,3 mg) ble tatt opp i tørr metanol og den uløselige delen ble adskilt ved sentrifugering. Metanolløsningen ble behandlet med overskudd av DowejP^ 50W-X8 (H-form), (dette materiale er en ionevekslerharpiks som består av en kopolymer av styren og divinylbenzen (8%), Dow Chemical Company, USA),
filtrert og overført til en kolonne som var pakket med Sephade^ LH-20 (lengde 80 cm, indre diameter 25 mm) og eluert (strømnings-hastighet 1 ml/min.) med metanol med svak svovelsyresurhet (retensjonsvolum 255-330 ml). Metanolen ble fordampet i vakuum, resten ble tatt opp i vann, nøytralisert til pH 7,0 med 5% natriumkarbonatløsning og frysetørket.
Det resulterende faste materiale ble suspendert i tørr metanol. Metanolløsningen ble sentrifugert og fordampet til 1 ml og ble tilsatt petroleumseter. Man fikk 22,7 mg (45%) av 21-dinatriumfosfatet av 16a,17a-(2'-hydrogen-2'-n-propyl)metylendioksy-9-fluor-pregna-l,4-dien-llj3,21-diol-3, 20-dion med Rf = 0,78 (tynnskiktskromatografi på cellulose med isopropanol:ammoniakk:vann 7:1:2).
Elementæranalyse: Beregnet for C25H32OgFPNa2 (572.488)
C 52,45; H 5,63; P 5,41. Oppnådd: C 51,87; H 5,41; P 5,59.
Eksempel 38
21-dinatriumfosfatet av 16a,17a-(2'-hydrogen-2<1->n-propyl)-metylendioksy-6a,9-difluorpregna-1,4-dien-ll/3,21-diol-3,20-dion ble oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 37 og hadde de følgende data:
Retensjonsvolum: 250-305 ml
Rf = 0,69 (tynnskiktskromatografi på cellulose med isopropanol:ammoniakk:vann 7:1:2).
Elementæranalyse: Beregnet for <C>25H3109<F>2<P>Na2 (590,473).
C 50,85; H 5,29; P 5,25. Oppnådd C 50,53; H 5,12; P 5,38.
Alle steroidene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er fysiologisk virksomme forbindelser som har anti-inflammatorisk virkning. Den anti-inflammatoriske virkning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt ved hjelp av granulomtesten på rotter som ble underkastet adrenalektomi. Den eksperimentelle metode som ble anvendt tilsvarer hovedsakelig den som ble beskrevet av G. Engelhardt: Arzneimittel-Forschung, 13,
s. 588, 196 3. Ifølge denne metoden ble forsøksforbindelsene påført topisk ved implanterte bomullstamponger. Det er derved mulig å studere den lokale anti-inflammatoriske virkning i granuloma og også systemiske virkninger i form av retrogresjon av tymus og hemning av kroppsvekst.
Unge hannrotter (Sprague-Dawley) som veier ca. 110-130 g ble underkastet adrenalektomi under eternarkose. To steriliserte bomullstamponger som hver hadde en vekt på ca. 6 mg ble implantert samtidig subkutant på den laterale siden av ryggen. Etter opp-våkning ble dyrene oppbevart 5 i hvert bur og ble forsynt med vanlig mat og 1% natriumkloridløsning som drikkevann. På den åttende dag ble dyrene drept ved eternarkose. Granuloma dannet rundt bomullstampongen ble omhyggelig tatt var på og tymus og kroppsvekt ble målt. To granulomaer fra hvert dyr ble tørket natten over ved 80°C og veiet. Etter fradrag av den opprinnelige vekten av bomullstampongene ble vektøkningen anvendt som et mål på granulomvekst.
Fbrsøksforbindelsen ble anvendt oppløst i etylacetat. Under aseptiske betingelser ble 0,05 ml av løsningene injisert i hver av bomullstampongene, hvoretter løsningsmidlet ble fordampet i eksikator. Vanligvis ble undersøkt tre konsentrasjoner av hver prøvesubstans med standarddosene 3,3, 30 og 270Y/dyr. Hver forsøksgruppe besto vanligvis av 10 rotter. Bomullstampongene i kontrollgruppene ble injisert bare med etylacetat, men ble for-øvrig behandlet på samme måte. Når det gjelder virkningene av forsøksforbindelsene ble gjennomsnittsverdiene for granulomvekst, tymusvekst og kroppsvektøkningen for dag 0-8 målt i hver gruppe i absolutte tall og i % av de tilsvarende tall for kontrollgruppen. Dose-respons-kurvene ble tegnet opp og anvendt for å beregne de doser som gir 50% reduksjon av granulomvekst og av tymusvekst og 25% minskning i kroppsvektøkningen.
Resultatet av undersøkelsen av steroidene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er oppsummert i tabell 5 nedenfor. Fra
tabellen fremgår det klart at de undersøkte forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er fysiologisk virksomme forbindelser som viser vesentlig sterkere anti-inflammatorisk virkning enn tidligere kjente steroider. De doser som er nødvendig for å oppnå 50% reduksjon i granulomvekst er lavere for forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse enn den tilsvarende dose for sammenligningsforbindelsene triamcinolonacetonid, fluocinolon-acetonid og prednocinolonacetonid, som er meget benyttet.
Dessuten er det klart fra de eksperimentelle data at de
nye forbindelser har et bedre forhold mellom lokal anti-inf lammatorisk virkning (hemning av granulomvekst) og systemiske virkninger i form av vektminskning av tymus og i form av minskning av kroppsvekt. Med hensyn til sammenligningsforbindelsene er det nødvendig med høyere dose for å oppnå 50% reduksjon av granulomvekst enn for negativt å påvirke tymus og legemsvekter. I motsetning til dette fikk man ved de nye forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse en 50% anti-inflammatorisk virkning ved lavere doser enn de doser som resulterer i de omtalte systemiske virkninger. Derfor utviser de nye forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse et overraskende bedre forhold mellom ønsket hoved-virkning og ikke ønskede bivirkninger.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk virksomme steroider som har den generelle formel:
hvor X er hydrogen eller fluor når Y er hydrogen, og X er fluor når Y er fluor, Z er hydroksyl eller hydroksyl forestret med en fettsyre med lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-12 karbonatomer, pyridin-3-karboksylsyre, pyridin-4-karboksylsyre, benzofuran-2-karboksylsyre, mentoksymetyl-karboksylsyre, fosforsyre eller svovelsyre, og R er en lineær eller forgrenet mettet hydrokarbonkjede med 2-10 karbonatomer, karakterisert ved at man omsetter et steroid med den generelle formelen
hvor X, Y og Z har den ovenfor angitte betydning, med et aldehyd
med den generelle formel
hvor R har den ovenfor angitte
betydning, og oppnår det ønskede steroid med formel (I) ovenfor, og om ønsket forestres en oppnådd forbindelse hvor Z er hydroksyl,
med en fettsyre med lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-12 karbonatomer, pyridin-3-karboksylsyre, pyridin-4-karboksylsyre, benzofuran-2-karboksylsyre, mentoksymety1-karboksylsyre,
fosforsyre eller svovelsyre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse II hvor X er fluor og Z er hydroksyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1 eller 2, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse II hvor Y er fluor.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7206644A SE378109B (no) | 1972-05-19 | 1972-05-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO139640B true NO139640B (no) | 1979-01-08 |
| NO139640C NO139640C (no) | 1979-04-18 |
Family
ID=20269234
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2059/73A NO139640C (no) | 1972-05-19 | 1973-05-18 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk virksomme 16alfa,17alfa-alkylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dioner |
| NO1994013C NO1994013I1 (no) | 1972-05-19 | 1994-08-31 | Budenosid/ 16¿, 17¿-alkyldendioksypregna-1,4-dien-3,20-dioner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1994013C NO1994013I1 (no) | 1972-05-19 | 1994-08-31 | Budenosid/ 16¿, 17¿-alkyldendioksypregna-1,4-dien-3,20-dioner |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3929768A (no) |
| JP (1) | JPS5521760B2 (no) |
| AT (1) | AT328630B (no) |
| BE (1) | BE799727A (no) |
| CA (1) | CA1002938A (no) |
| CH (1) | CH595400A5 (no) |
| CS (1) | CS178129B2 (no) |
| CY (1) | CY1013A (no) |
| DD (1) | DD104295A5 (no) |
| DE (1) | DE2323215C3 (no) |
| DK (1) | DK134783B (no) |
| ES (1) | ES414673A1 (no) |
| FI (1) | FI50631C (no) |
| FR (1) | FR2185405B1 (no) |
| GB (1) | GB1429922A (no) |
| HK (1) | HK49179A (no) |
| HU (1) | HU166680B (no) |
| IL (1) | IL42155A (no) |
| KE (1) | KE2970A (no) |
| NL (2) | NL177493C (no) |
| NO (2) | NO139640C (no) |
| PL (1) | PL87765B1 (no) |
| SE (1) | SE378109B (no) |
| SU (1) | SU470954A3 (no) |
| YU (1) | YU35896B (no) |
| ZA (1) | ZA732955B (no) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5614514A (en) * | 1991-02-04 | 1997-03-25 | Aktiebolaget Astra | Steroid esters |
Families Citing this family (137)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8004580L (sv) * | 1980-06-19 | 1981-12-20 | Draco Ab | Farmaceutisk beredning |
| SE8008524L (sv) * | 1980-12-04 | 1982-06-05 | Draco Ab | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
| SE8501693D0 (sv) * | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| SE8506015D0 (sv) * | 1985-12-19 | 1985-12-19 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives |
| US5215979A (en) * | 1985-12-19 | 1993-06-01 | Aktiebolaget Draco | 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives |
| SE8604059D0 (sv) * | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Astra Pharma Prod | A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives |
| LV5274A3 (lv) * | 1988-02-29 | 1993-10-10 | Richter Gedeon Vegyeszet | 22(R,S)-11 beta,21-dihidroksi-16 alpha,17-butilidenbisoksipregna-1,4-dien-3,20-diona iegusanas panemiens |
| HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| SE8903219D0 (sv) * | 1989-10-02 | 1989-10-02 | Astra Ab | Process for the manufacture of budesonide |
| SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
| GR1001529B (el) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
| SE9100341D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
| US5888995A (en) * | 1991-02-04 | 1999-03-30 | Astra Aktiebolag | Steroid esters |
| IE67345B1 (en) * | 1991-03-12 | 1996-03-20 | Akzo Nv | Low dose dry pharmaceutical preparations |
| FR2675146A1 (fr) * | 1991-04-10 | 1992-10-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides de la pregna-1,4-diene-3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de derives 16,17-methylene dioxy substitues et nouveaux intermediaires. |
| MD24C2 (ro) * | 1991-07-09 | 1994-05-31 | Fabrica De Parfumerii Si Cosmetica "Viorica" | Compoziţie de substanţe odorante |
| LT3695B (en) | 1991-11-18 | 1996-02-26 | Dineika Raimundas Arnas | Folded roof |
| DE69232462T2 (de) * | 1991-12-18 | 2002-10-10 | Astrazeneca Ab | Formoterol und budesonide enthaltende zusammensetzung |
| HUT72442A (en) * | 1992-12-24 | 1996-04-29 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Steroids condensed with heteroring containing oxygene, pharmaceutical compositions containing them and processes for their production |
| SK87295A3 (en) * | 1993-01-08 | 1996-04-03 | Astra Ab | Novel colon or ileum-specific steroid derivatives |
| GB9423919D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Chemical process |
| US6166024A (en) * | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| FR2756739B1 (fr) * | 1996-12-05 | 2000-04-28 | Astra Ab | Nouvelle formulation de budesonide |
| IT1291288B1 (it) | 1997-04-30 | 1999-01-07 | Farmabios Srl | Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22. |
| DE29717252U1 (de) * | 1997-09-26 | 1998-02-19 | Dr. Falk Pharma GmbH, 79108 Freiburg | Arzneimittelkit aus einem Budesonid-haltigen und einem Ursodesoxycholsäure-haltigen Arzneimittel zur Behandlung von cholestatischen Lebererkrankungen |
| US6266556B1 (en) | 1998-04-27 | 2001-07-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Method and apparatus for recording an electroencephalogram during transcranial magnetic stimulation |
| US6667299B1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| ES2246234T3 (es) | 1999-05-04 | 2006-02-16 | Strakan International Limited | Glicosidos de androgenos y actividad androgenica de los mismos. |
| GB0009613D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0009583D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory formulations |
| GB0009584D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AR028948A1 (es) * | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| US20030055026A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| IL144900A (en) | 2001-08-14 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs |
| US20040235811A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-11-25 | Sepracor Inc. | Fatty acid modified forms of glucocorticoids |
| MXPA05011225A (es) * | 2003-04-18 | 2005-12-14 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Politerapias. |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| JP2007504123A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | Ｉｖ型ホスホジエステラーゼの阻害剤 |
| US20070259874A1 (en) * | 2003-11-26 | 2007-11-08 | Palle Venkata P | Phosphodiesterase Inhibitors |
| WO2005100356A1 (en) | 2004-04-09 | 2005-10-27 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
| EP1888050B1 (en) | 2005-05-17 | 2012-03-21 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer |
| ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| TW200744612A (en) * | 2005-08-26 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | New combination |
| WO2007031838A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| WO2007045980A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors |
| US20090221664A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-09-03 | Abhijit Ray | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| US20070135398A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-06-14 | Pierluigi Rossetto | Process for the preparation of ciclesonide |
| TWI374147B (en) | 2006-01-27 | 2012-10-11 | Sun Pharma Advance Res Company Ltd | Novel 11β-hydroxyandrosta-4-ene-3-ones |
| US20070232578A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-10-04 | Pierluigi Rossetto | Crystalline forms of ciclesonide |
| ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| MY155277A (en) * | 2006-08-22 | 2015-09-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Matrix metalloproteinase inhibitors |
| WO2008035316A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| US20110021473A1 (en) * | 2006-09-22 | 2011-01-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-iv |
| ES2302447B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| WO2008082856A1 (en) | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Pharmacyclics, Inc. | Method of using histone deacetylase inhibitors and monitoring biomarkers in combination therapy |
| MX2009007200A (es) | 2007-01-10 | 2009-07-15 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp). |
| GB0702456D0 (en) | 2007-02-08 | 2007-03-21 | Astrazeneca Ab | New combination |
| ES2306595B1 (es) * | 2007-02-09 | 2009-09-11 | Laboratorios Almirall S.A. | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
| US10201490B2 (en) | 2007-02-14 | 2019-02-12 | Polichem Sa | Use of chitosans for the treatment of nail inflammatory diseases |
| EP1958639A1 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-20 | Polichem S.A. | Use of chitosans for the treatment of nail inflammatory diseases |
| US20080207659A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| US20110130403A1 (en) * | 2007-03-14 | 2011-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| MX2009009793A (es) | 2007-03-14 | 2009-10-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa. |
| AU2008269154B2 (en) | 2007-06-27 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Llc | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US20090082319A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched budesonide |
| US8796248B2 (en) | 2007-10-05 | 2014-08-05 | Nektar Therapeutics | Oligomer-corticosteroid conjugates |
| ES2320961B1 (es) * | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
| EP2096105A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
| PT2262823E (pt) * | 2008-03-13 | 2013-03-05 | Farmabios Spa | Processo para a preparação de derivados de pregnano |
| ITMI20080645A1 (it) | 2008-04-11 | 2009-10-12 | Ind Chimica Srl | Procedimento per la preparazione di budesonide |
| EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
| CN101279997B (zh) * | 2008-05-29 | 2011-08-24 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 布地奈德的一种制备方法 |
| UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
| GB0900484D0 (en) | 2009-01-13 | 2009-02-11 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agent |
| EP2228368A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| US8603521B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-12-10 | Pharmacyclics, Inc. | Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| TWI695723B (zh) | 2009-05-29 | 2020-06-11 | 美商沛爾醫療股份有限公司 | 用於經由呼吸道輸送活性劑的組成物以及相關方法與系統 |
| GB0916608D0 (en) | 2009-09-22 | 2009-11-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| ES2742525T3 (es) | 2009-10-01 | 2020-02-14 | Adare Pharmaceuticals Us L P | Composiciones de corticosteroides administradas oralmente |
| EA023838B1 (ru) | 2009-10-14 | 2016-07-29 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
| WO2011073662A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Astrazeneca Ab | Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases |
| WO2011093812A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical formulation comprising tiotropium and budesonide in dry powder form |
| WO2011097594A2 (en) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Kinagen, Inc. | Therapeutic methods and compositions involving allosteric kinase inhibition |
| CN101863952B (zh) * | 2010-04-30 | 2013-04-17 | 湖北葛店人福药业有限责任公司 | 布地奈德的制备方法 |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| WO2012018754A2 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| CA2807307C (en) | 2010-08-17 | 2021-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| US8946216B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| US9260471B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-02-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA) |
| EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| AU2012245971A1 (en) | 2011-04-21 | 2013-10-17 | Piramal Enterprises Limited | A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| ES2627820T3 (es) | 2011-09-13 | 2017-07-31 | Pharmacyclics, Inc. | Formulaciones de inhibidor de histona desacetilasa en combinación con bendamustina y usos de las mismas |
| EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
| US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| WO2013109210A1 (en) | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulations comprising budesonide |
| EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
| EP3453762B1 (en) | 2012-05-02 | 2021-04-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| CN103421075B (zh) * | 2012-05-16 | 2017-07-28 | 上海特化医药科技有限公司 | 孕烷衍生物16,17‑缩醛(酮)的制备方法 |
| US10111957B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| US20150165037A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-06-18 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol |
| US10105316B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-23 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| WO2014007781A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions |
| RU2698197C2 (ru) | 2012-08-24 | 2019-08-23 | Боард Оф Регентс, Зе Юниверсити Оф Тексас Систем | Гетероциклические модуляторы активности hif для лечения заболеваний |
| JP6280554B2 (ja) | 2012-09-28 | 2018-02-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物 |
| ME02925B (me) | 2012-11-28 | 2018-04-20 | Merck Sharp & Dohme | Kompozicije i postupci za liječenje kancera |
| TW201429969A (zh) | 2012-12-20 | 2014-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶 |
| EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| US20140275517A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| JP2016519160A (ja) | 2013-05-22 | 2016-06-30 | パール セラピューティクス，インコーポレイテッド | ３つ以上の活性薬剤を呼吸性送達するための組成物、方法、及びシステム |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
| CA2936746C (en) | 2014-10-31 | 2017-06-27 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US10233210B2 (en) | 2015-01-30 | 2019-03-19 | Coral Drugs Pvt. Ltd. | Process for preparation of glucocorticoid steroids |
| WO2017222951A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors |
| TWI728172B (zh) | 2016-08-18 | 2021-05-21 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
| WO2018089373A2 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Steroids and protein-conjugates thereof |
| CA3063871A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Cyclodextrin protein drug conjugates |
| KR20210008008A (ko) | 2018-05-09 | 2021-01-20 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 항-msr1 항체 및 이의 사용 방법 |
| EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| WO2021126731A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| KR20240042438A (ko) | 2021-07-09 | 2024-04-02 | 아스트라제네카 파마수티컬스 엘피 | 에어로졸 약물 전달을 위한 조성물, 방법 및 시스템 |
| WO2023119093A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Astrazeneca Ab | Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery |
| US20240116945A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-04-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Exatecan-derived topoisomerase-1 inhibitors pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| WO2024091437A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Merck Sharp & Dohme Llc | Exatecan-derived adc linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| WO2024129628A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | Merck Sharp & Dohme Llc | Auristatin linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3126375A (en) * | 1964-03-24 | Chioacyl | ||
| US3133940A (en) * | 1956-04-10 | 1964-05-19 | Glaxo Group Ltd | Process for the separation of delta-1, 4-3-keto steroid compounds from mixtures thereof with other 3-keto steroids |
| US2990401A (en) * | 1958-06-18 | 1961-06-27 | American Cyanamid Co | 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids |
| US3197469A (en) * | 1958-08-06 | 1965-07-27 | Pharmaceutical Res Products In | 16, 17-acetals and ketals of 6-halo-16, 17-dihydroxy steroids of the pregnane seriesand intermediates therefor |
| US3048581A (en) * | 1960-04-25 | 1962-08-07 | Olin Mathieson | Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids |
| US3128238A (en) * | 1962-09-14 | 1964-04-07 | Lilly Co Eli | delta1-dehydrogenation of steroids by fermentation with actinoplanaceae |
| JPS4843910A (no) * | 1971-10-08 | 1973-06-25 |
-
1972
- 1972-05-19 SE SE7206644A patent/SE378109B/xx unknown
-
1973
- 1973-05-01 ZA ZA732955A patent/ZA732955B/xx unknown
- 1973-05-01 IL IL42155A patent/IL42155A/en unknown
- 1973-05-09 GB GB2219473A patent/GB1429922A/en not_active Expired
- 1973-05-09 DE DE2323215A patent/DE2323215C3/de not_active Expired
- 1973-05-09 CY CY1013A patent/CY1013A/xx unknown
- 1973-05-11 ES ES414673A patent/ES414673A1/es not_active Expired
- 1973-05-14 FI FI731542A patent/FI50631C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-05-14 US US360051A patent/US3929768A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-16 CH CH699973A patent/CH595400A5/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-05-16 YU YU1291/73A patent/YU35896B/xx unknown
- 1973-05-17 DD DD170888A patent/DD104295A5/xx unknown
- 1973-05-17 DK DK277273AA patent/DK134783B/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-05-18 NL NLAANVRAGE7306978,A patent/NL177493C/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-05-18 BE BE131270A patent/BE799727A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-05-18 NO NO2059/73A patent/NO139640C/no unknown
- 1973-05-18 CA CA171,785A patent/CA1002938A/en not_active Expired
- 1973-05-18 PL PL1973162650A patent/PL87765B1/pl unknown
- 1973-05-18 SU SU1923451A patent/SU470954A3/ru active
- 1973-05-18 CS CS3590A patent/CS178129B2/cs unknown
- 1973-05-18 HU HUBO1438A patent/HU166680B/hu unknown
- 1973-05-18 AT AT436573A patent/AT328630B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-18 FR FR7318125A patent/FR2185405B1/fr not_active Expired
- 1973-05-19 JP JP5623373A patent/JPS5521760B2/ja not_active Expired
-
1975
- 1975-11-06 US US05/629,389 patent/US3983233A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-20 KE KE2970A patent/KE2970A/xx unknown
- 1979-07-19 HK HK491/79A patent/HK49179A/xx unknown
-
1993
- 1993-04-13 NL NL930025C patent/NL930025I1/nl unknown
-
1994
- 1994-08-31 NO NO1994013C patent/NO1994013I1/no unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5614514A (en) * | 1991-02-04 | 1997-03-25 | Aktiebolaget Astra | Steroid esters |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO139640B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk virksomme 16alfa,17alfa-alkylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dioner | |
| US3996359A (en) | Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith | |
| AU657690B2 (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| EP0192598B1 (de) | 11 Beta-N,N-Dimethylaminophenyl-Estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US3992534A (en) | Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods | |
| JPH04506066A (ja) | 脈管形成を抑制するためのスラミン・タイプの化合物および脈管形成抑止ステロイド類 | |
| DE2323216B2 (de) | Verfahren zur auftrennung von stereoisomerengemischen von pregna-1,4- dien-11-ol-3,20-dionen | |
| KR870001904B1 (ko) | 4-프레그넨 유도체의 제조 방법 | |
| JPS6119640B2 (no) | ||
| GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
| DK163361B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxylsteroider | |
| KR850001208B1 (ko) | 17α-아실옥시-5β-코르티코이드 및 17α-아실옥시-5α-코르티코이드의 제조방법 | |
| HU190746B (en) | Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6043358B2 (ja) | ９α−ハロ−１８−メチル−２１−デスオキシプレドニンロンのエステル類の製造法 | |
| JPH075629B2 (ja) | 新規ステロイド化合物およびそれを含む医薬組成物 | |
| US5200518A (en) | Anti-inflammatory carboxycyclic acetal pregnane derivatives | |
| JPS6246557B2 (no) | ||
| US3738984A (en) | 14,15-beta-epoxycardenolides | |
| JPS6129960B2 (no) | ||
| US3631077A (en) | New 16alpha-alkyl-steroids | |
| US3484436A (en) | Bicyclo(2.2.2)octane - 1 - -carboxylate esters of delta**4 - pregnene corticoid steroids | |
| NO129570B (no) | ||
| USRE26890E (en) | Substttuted methylene and halomethylene pregnanes | |
| US3557160A (en) | 1,2 - methylene - 6,7 - difluoromethylene and 1,2,6,7 - bis(difluoromethylene) pregnanes and processes for their preparation | |
| US3400120A (en) | 16alpha, 17alpha-ethylene-4-pregneno pyrazoles |