DK163361B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxylsteroider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxylsteroider Download PDFInfo
- Publication number
- DK163361B DK163361B DK292579A DK292579A DK163361B DK 163361 B DK163361 B DK 163361B DK 292579 A DK292579 A DK 292579A DK 292579 A DK292579 A DK 292579A DK 163361 B DK163361 B DK 163361B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- epimers
- mixture
- formula
- same meaning
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- i -
DK 163361 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til- fremstilling af hidtil ukendte 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxysteroider med den i krav l's indledning angivne almene formel I.
5 Blandt forbindelserne med formlen I kan især nævnes sådan-1 2 ne, hvor X og X begge betegner et hydrogenatom.
R·*· betegner fortrinsvis methyl eller ethyl.
2 10 R betegner fortrinsvis methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 2,3- -dimethylbutyl, n-octyl eller 2,2-dimethylhexyl.
R·^ betegner fortrinsvis methyl, ethyl eller n-propyl.
15
Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvor R^ betegner methyl, i form af hver af de epimere 21R eller 21S eller i form af en blanding af disse epimere, sådanne, hvor R betegner me-20 thyl, i form af 21R- eller 21S-epimeren eller i form af en blanding af disse epimere, samt sådanne, hvor R^ betegner methyl, i form af 21R- eller 21S-epimeren eller i form af en blanding af disse epimere.
25 Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til fremstilling af de forbindelser, hvis fremstilling er angivet nedenfor i den eksperimentelle del, i form af 21R- eller 21S-epimeren med hensyn til hydroxygruppen eller i form af en blanding af disse epimere og specielt forbindelserne med betegnelsen 30 isomer A i eksemplerne nedenfor, hvis 21-hydroxygruppe er i S-stillingen.
1 2
Forbindelserne med formlen I, hvor X og X begge betegner et hydrogenatom, har interessante farmakologiske egenska-35 ber, især en progestomimetisk virkning og en antiestrogen virkning, således som det fremgår af forsøgsresultaterne i - 2 -
DK 163361 B
den eksperimentelle del nedenfor. Disse egenskaber gør forbindelserne med formlen I egnede til at · benyttes som progestative hypofyseinhiberende lægemidler med overvejende anti-LH-virkning eller som antiestrogener. De finder deres 5 anvendelse i behandlingen af dysmenorrhe, sterilitet, ova-riedystrofi ved ovariernes gåen i hviletilstand og ved behandlingen af brysttumorer og uterustumorer.
I den eksperimentelle del nedenfor er det påvist, at en ved 10 fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse har bedre progestomimetisk virkning end en kendt forbindelse ifølge fransk patentskrift nr. 2.077.877. Den kendte forbindelse adskiller sig fra de her omhandlede ved ikke at indeholde hydroxygruppen.
15
Det foretrukne stof er den med isomer A betegnede forbindelse i eksempel 1 og 2 nedenfor, hvis hydroxygruppe i 21--stillingen er i S-stilling.
20 Den nyttige dosis varierer i afhængighed af den behandlede lidelse og indgiftsmåden. Den kan fx ligge fra 10 ug til 50 mg pr. dag ad oral vej hos voksne kvinder for forbindelsen betegnet isomer A i eksempel 1 nedenfor. Disse forbindelser med formlen I benyttes ad oral, rektal eller paren-25 teral vej eller lokalt i topisk applikation på huden eller slimhinderne. De kan benyttes i form af uoversukrede eller oversukrede tabletter, pulvere, kapsler, granulater, emulsioner, sirup, stikpiller, injicerbare vandige opløsninger og suspensioner, pomade, creme, gelé og aerosolpræparater.
30 1 2
Forbindelserne med formlen I, hvor X og X begge betegner et hydrogenatom, kan således benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en af de nævnte forbindelser.
Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater gængs benyttede 35 - 3 -
DK 163361 B
tilsætningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesisumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse 5 fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler og konserveringsmidler. De farmaceutiske præparater kan fremstilles efter de gængse metoder.
1 2
De forbindelser med formlen I, hvor X og/eller X beteg- 10 ner et tritiumatom, har generelt de samme farmakologiske egenskaber som forbindelserne med formlen I, hvor X1 og/el-2 ler X betegner et hydrogenatom.
Desuden tillader disse forbindelser og navnlig den nedenfor 15 beskrevne 21S-isomer som følge af deres specifikke aktivitet en let lokalisering af og dosering til den specifikke receptor for progesteron, navnlig i uteruscytosol eller i cytoplasmaet af tumorale celler (brystcancer) og ved tumorer fremkaldt af DMBA (9,10-dimethyl-l,2-benzanthracen) hos 20 rotter.
Disse forbindelser har den fordel fremfor progesteron ikke at fiksere sig på transcortinet og at have en affinitet for denne progesteronreceptor, som er 2-10 gange større end 25 progesterone affinitet.
1 2
Forbindelserne med formlen I, hvor X og/eller X betegner et tritiumatom, har en specifik virkning af størrelsesordenen 50 Ci/mM.
30
Disse forbindelser kan anvendes til lokalisering af og dosering til specifikke receptorer for progesteron efter den teknik, som er beskrevet i talrige publikationer som fx J.P. Raynaud and D. Philibert, Steroids, juli 1973, side 35 89-97.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af - 4 -
DK 163361 B
forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
I fremgangsmådevariant b) ifølge opfindelsen betegner K 5 fortrinsvis en cyklisk alkylenketalgruppe med 2-4 carbon-atomer, navnlig ethylenketal eller propylenketal eller også en dialkylketal som fx dimethyl- eller diethylketal.
Oxidationsmidlet er fortrinsvis molekylært oxygen.
10
Den tertiære alkohol er fortrinsvis et alkalimetal-tert.--butylat eller -amylat som fx natrium-, kalium- eller lithium- ter t. -bu ty lat eller -amylat.
/ 15 Det beyttede reduktionsmiddel er fortrinsvis et trialkyl-phosphit, fx triethyl- eller trimethylphosphit.
Det sure hydrolysemiddel, som er i stand til at hydrolysere ketalgruppen og at isomerisere systemet af Δ 5(10),9(11)_ 4 9 20 -dobbeltbindinger til et Λ -system, er fortrinsvis en i handelen gående sulfonisk harpiks med en bærer af polystyren eller af styren/divinyl-benzen-polymer, men man kan ligeledes benytte en mineralsyre såsom saltsyre eller svovlsyre, eller man kan benytte en p-toluensulfonsyre eller 25 perchlorsyre.
De opnåede epimere kan skilles efter de klassiske chromato-grafimetoder.
30 I fremgangsmådevariant a) ifølge opfindelsen har K fortrinsvis de ovenfor angivne værdier.
Den stærke base er fortrinsvis butyllithium, og man arbej-' der i nærværelse af en amin, som især er N-cyclohexyliso-35 propylamin. Den benyttede stærke base kan ligeledes være et alkalimetalhydrid eller et alkalimetal-tert.-butylat.
- 5 -
DK 163361 B
Alkalimetalacetatet er fortrinsvis natrium- eller kaliumacetat.
Midlet til sur hydrolyse, som er i stand til at hydrolysere 5 ketalgruppen og at isomerisere A 5(10),9(11)_dobbeltbin- 4 9 dingssystemet til et A ' -system, kan være et af de ovenfor nævnte.
Det basiske hydrolysemiddel kan især være en alkalimetalba-10 se såsom natrium- eller kaliumhydroxid.
De opnåede epimere kan som ovenfor skilles ved de klassiske chromatograf imetoder.
15 Under fremgangsmåden ifølge opfindelsen dannes de hidtil ukendte mellemprodukter med de i krav 1 angivne almene formler III, IV, V og VI.
Blandt forbindelserne med formlen III skal især nævnes den 20 cykliske 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 17alpha-methyl-17beta--(2-hydroxy-l-oxopropyl)-estra-5(10),9(11)-dien-3-on i form af hver af de epimere med hensyn til hydroxygruppen eller i form af en blanding af disse epimere.
25 Blandt forbindelserne med formlen IV skal især nævnes den cykliske 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 17alpha-methyl-17beta--(2-iod-l-oxopropyl)-estra-5(10),9(11)-dien-3-on samt den cykliske (6,7½)-3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 17alpha-me-thyl-17beta-(2-iod-l-oxopropyl)-estra-5(10),9(11)-dien-3-on 30 i form af hver af de epimere med hensyn til iod eller i form af en blanding af disse epimere.
Blandt forbindelserne med formlen V skal især nævnes den cykliske 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 17alpha-methyl-17beta-35 -(2-acetoxy-l-oxopropyl)-estra-5(10),9(11)-dien-3-on samt den cykliske (6,73H)-3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 17beta-(2--acetoxy-l-oxopropyl)-17alpha-methylestra-5(10),9(11)-dien- - 6 -
DK 163361 B
-3-on i form af enhver af de epimere med hensyn til acet-oxygruppen eller i form af en blanding af disse epimere.
Blandt forbindelserne med formlen VI skal især nævnes 17be-5 ta-(2-acetoxy-l-oxopropyl)-17alpha-methylestra-4,9-dien-3- -on samt ( 6,7½)-17beta-(2-acetoxy-l-oxopropyl)-17alpha--methylestra-4,9-dien-3-on i form af hver af de epimere med hensyn til acetoxygruppen eller i form af en blanding af disse epimere.
10
Forbindelserne med formlen II, der benyttes som udgangsforbindelser ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er generelt kendte forbindelser, der kan fremstilles fx som angi-' vet i fransk patentskrift nr. 2.149.302.
15
Forbindelserne med formlen 11^, hvor X betegner et tritium-atom, kan fremstilles efter fremgangsmåden ifølge publiceret fransk patentansøgning nr. 2.374.335.
20 Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 17alpha-methyl-17beta-(2-hydroxy-l-oxopropyl)-25 -estra-4,9-dien-3-on
Trin A; Cyklisk 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 17alpha--methyl-17beta-(2-hydroxy-1-oxopropyl)-estra--5(10),9(H)-dien-3-on
Man bobler oxygen ved -20°C gennem en opløsning indeholden-30 de 907 mg kalium-tert.-butylat og 0,852 ml triethylphosphit i 13,6 ml dimethylformamid. Man tilsætter langsomt ved -20°C en opløsning indeholdende 1 g cyklisk 3-(1,2-ethandiyl) -acetal af 17alpha-methyl-17beta-(1-oxopropyl)-estra- -5(10),9(ll)-dien-3-on i 10 ml dimethylformamid, idet man 35 stadig opretholder oxygengennemboblingen. Man lader henstå 30 minutter ved -20°C, og derefter tilsætter man vand og bringer på en pH-værdi på 5,6 ved tilsætning af 1 N saltsy- - 7 -
DK 163361 B
re. Man ekstraherer 5 gange med 150 ml isopropylether.
Man tørrer de organiske faser, filtrerer dem-og inddamper dem til tørhed. Der fås således 1,554 g af det ønskede produkt, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
5
Trin B: 17alpha-methyl-17beta-(2-hydroxy-l-oxopropyl)- -estra-4,9-dien-3-on
Man sætter 750 mg af en Redex®-CF-harpiks til 8 ml 95%'s ethanol indeholdende 510 mg af den i trin A opnåede forbin-10 delse. Man opvarmer den opnåede reaktionsblanding til tilbagesvaling i 10 timer. Man filtrerer, skyller den opnåede harpiks med ethanol og methylenchlorid og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 474 mg af en harpiks, som man chromatograferer på silicagel (elueringsmid-15 del: methylenchlorid og acetone (9:1)). Man isolerer den fraktion, som indeholder de to 21-epimere. Disse to epime-re skilles ved højtryksvæskechromatografi: Silicagelsøjle (5 μ-silica) med 6 mm indvendig diameter og 400 mm længde. Kapacitet: 160 ml pr. time. Opløsningsmiddel: methylen- 20 chlorid og ethylacetat (7:3). U.V. detektor = 305 nm.
Den forbindelse, hvis retentionstid er 19 minutter, betegnes isomer A.
25 Den forbindelse, hvis retentionstid er 17 minutter, betegnes isomer B.
De fysiske konstanter for isomer A er som følger: a) N.M.R. spektrum (CDCl^): 30 Ethylenisk H4 ved 5,70 ppm CH3 ^2 ved 0,84 ppm ve^ 4,33 ppm multipletter CH3 22 dublet ved 1,27 ppm og 1,38 ppm CH3 ITalpha ^18 ppm 35 b) Massespektrum: molekylært toppunkt ved 342.
De fysiske konstanter for isomer B er som følger:
DK 163361 B
- 8 - a) N.M.R. spektrum (CDCI3):
Ethylenisk ved 5,70 ppm CH3 33 0,81 ppm H21 ved 4,38 ppm, 4,50 ppm, 4,61 ppm, 4,73 ppm 5 CH3 22 1,26 ppm, 1,37 ppm CH3 17alpha 1,16 ppm b) Massespektrum: molekylært toppunkt ved 342.
Eksempel 2 10 17beta-(2-hydroxy-l-oxopropyl)-17alpha-methylestra--4,9-dien-3-on (isomer A og isomer B)
Trin A: Cyklisk 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 17alpha- -methyl-17beta-(2-iod-l-oxopropyl)-estra--5(10),9(11)-dien-3-on (blanding af isomere) 15 a) Dannelse af enolat
Man opløser under indifferent atmosfære 11,1 ml N-cyclohex-ylisopropylamin i 145 ml tetrahydrofuran, afkøler til -40°C, tilsætter 23,3 ml butyllithium i hexan, omrører 5 minutter og tilsætter 10,3 g cyklisk 3—(1,2-ethandiyl)-ace-20 tal af 17alpha-methyl-17beta-(1-oxopropyl)-estra-5(10),9 (11)-dien-3-on, idet man omrører i yderligere 20 minutter ved 40°C.
b) Dannelse af iodderivat 25 Man afkøler til -50°C en opløsning af 8,2 g iod i 60 ml tetrahydrofuran, tilsætter i løbet af 5 minutter ovennævnte enolatopløsning, omrører 5 minutter ved -50°C og lader opløsningen genantage stuetemperatur. Man hælder opløsningen i 100 ml mættet vandig ammoniumchloridopløsning, ekstrahe-30 rer med ether, vasker med en 10%'s natriumthiosulfatopløs-ning i vand og derefter med vand, tørrer og destillerer til tørhed under formindsket tryk til opnåelse af 14,5 g forbindelse, som umiddelbart og straks benyttes i det næste · trin.
35 - 9 -
DK 163361 B
Trin B: Cyklisk 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 17alpha- -methyl-17beta-(2-acetoxy-l-oxopropyl)-estra--5(10) , 9(11)-dien-3-on (blanding af isomere)
Man omrører ved 80°C under indifferent atmosfære i 1 time 5 14,9 g af iodderivatet fremstillet i trin A, 29 g vandfrit kaliumacetat og 50 ml dimethylformamid. Man hælder blandingen i 300 ml vand, ekstraherer med ether, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 11,8 g af den forventede forbindelse.
10
Trin C: 17beta-(2-acetoxy-l-oxopropyl)-17alpha-methyl- estra-4,9-dien-3-on (blanding af isomere)
Man opløser under indifferent atmosfære 11,8 g af det ovenfor fremstillede stof, 110 ml eddikesyre og 11 ml perchlor-15 syre. Man omrører 1 time ved stuetemperatur, fortynder med 400 ml vand, ekstraherer med methylenchlorid, vasker med en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 12 g forbindelse, som man renser ved chromatografi på silicagel un-20 der eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (8:2) Der fås 8,6 g forbindelse, som umiddelbart benyttes i det næste trin.
Trin D: 17beta-(2-hydroxy-l-oxopropyl)-17alpha-methyl- 25 estra-4,9-dien-3-on (isomer A og isomer B)
Man opløser under indifferent atmosfære 8,6 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 50 ml methanol, tilsætter 86 mg kaliumhydroxid og omrører 5 timer ved stuetemperatur.
Man tilsætter 50 ml 0,1 N saltsyre og ekstraherer med me-30 thylenchlorid, tørrer, inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 7,6 g stof. Ved chromatografi på silicagel under tryk og ved eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (8:2) får man 2,7 g isomer B og 2,5 g isomer A.
35 Man omkrystalliserer isomer B af ether og derefter af ethanol og får 1,3 g forbindelse med smp. 190°C.
DK 163361 B
- 10 -
Analyse: beregnet: C% 77,14 Hl 8,83 fundet: 77,2 9,0 alpha20 = -345° - 4,5° (c = 1%, CHC1,
5 D
N.M.R. spektrum (CDCl^): hydrogen i 2-stillingen i propyl: kvintuplet ved 4,58 ppm, J = 7 hydrogenatomer i 3-stillingen i propyl: ved 1,27-1,38 1Q ppm hydrogenatomer i CH^ i 17alpha-stillingen: ved 1,17 ppm hydrogenatomer i CH^ i 18-stillingen: ved 0,82 ppm.
Man omkrystalliserer isomer A af ether og får 1,2 g forbin-delse med smp. 122°C.
Analyse: beregnet: C% 77,15 H% 8,83 fundet: 77,2 9,1 alpha20 = -208° - 3° (c = 1%, CHC1-)
D J
20 N.M.R. spektrum (CDCl^): hydrogen i 2-stillingen i propyl: kvadruplet fra 4,2 til 4,67 ppm hydrogenatomer i CH^ i 17alpha-stillingen ved 1,18 ppm hydrogenatomer i CH-. i 18-stillingen ved 0,84 ppm.
25 J
Analyse ved cirkulær dichroisme samt røntgendiffraktionsdiagram gør det muligt at fastslå, at den ovenfor med B betegnede isomer svarer til 2lR-konfiguration og den med A
betegnede isomer til 21S-konfiguration.
30 35 - 11 -
DK 163361 B
Eksempel 3 (6,73H)-17beta-(2-hydroxy-l-oxopropyl)-17alpha-methyl-estra-4,9-dien-3-on (isomer A og isomer B)
Trin A: Cyklisk (6,7^H)-3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5 17alpha-methyl-17beta-(2-iod-l-oxopropyl)- -estra-5(10)/9(11)-dien-3-on (isomerblandinq)
Idet man arbejder på samme måde som i trin A i eksempel 2, men ud fra 17,5 mg cyklisk (6,7½)-3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 17alpha-methyl-17beta-(1-oxopropyl)-estra-5(10),9(11)— 10 -dien-3-on, får man det forventede stof i form af en harpiks, som umiddelbart benyttes i det næste trin.
Trin B; Cyklisk (6,7½)-3-(1,2-ethandiyl )-acetal af 17alpha-methyl-l7beta-(2-acetoxy-l-oxopropyl)-15 -estra-5(10),9(11)-dien-3-on (blanding af isomere)
Det i forrige trin opnåede stof behandles som beskrevet i trin B i eksempel 2, idet man behandler med ethylacetat tilsat 1 o/oo triethylamin. Man får den forventede forbin-20 deIse, som man umiddelbart benytter i trin C.
3
Trin C; (6,7 H)-17beta-(2-acetoxy-l-oxopropyl)-17alpha- -methyl-estra-4,9-dien-3-on (blanding af isomere)
Idet man går ud fra den ovenfor opnåede forbindelse, følger 25 man samme teknik som i trin C i eksempel 2 til opnåelse af en harpiks, som umiddelbart benyttes i det næste trin.
Trin D: (6,7^H)-17beta-(2-hydroxy-l-oxopropyl)-17alpha- -methyl-estra-4,9-dien-3-on 30 (isomer A og isomer B)
Man arbejder som i trin D i eksempel 2 med det ovenfor opnåede tritiumholdige stof og fraskiller 2,64 mg isomer B (21R) og dernæst 1,69 mg isomer A (21S).
35 Den cykliske ( 6,7½)-3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 17alpha--methyl-17beta-(1-oxopropyl)-estra-5(10),9(11)-dien-3-on,
DK 163361 B
- 12 - der benyttes som udgangsprodukt i eksempel 3, fremstilles som følger: 3
Man omrører under indifferent atmosfære 23,8 mg (6,7 H)-17 5 alpha-methyl-17beta-(1-oxopropyl)-estra-4,9-dien-3-on, som er beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.374.335, 2 ml ethylenglycol indeholdende 1 mg p-toluensulfonsyre og 1 ml ethylorthoformiat. Man opvarmer suspensionen til 60°C i 10 minutter, tilsætter triethylamin, afkøler, tilsætter en 10 mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer med ethylacetat, vasker med saltvand, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Det opnåede stof renses ved chromatografi under tryk på silicagel under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (9:1) indeholdende 5 o/oo 15 triethylamin.
Farmakologisk undersøgelse I. Progestomimetisk aktivitet af isomer A fremstillet i eksempel 1 20 a) Den progestomimetiske aktivitet af isomer A fremstillet i eksempel 1 undersøges ved metoden med hormonale receptorer beskrevet af J.P. Raynaud m.fl. i J. Ster. Biochem.
1975, S_, 615-622 og i Physiology and Genetics of Reproduction 1975, del A, side 143-160.
25
Teknikken er som følger:
Man indgiver på umodne hunkaniner 25 yig estradiol ad perku-tan vej. 5 dage efter denne behandling aflives dyrene, og 30 uterus udtages og homogeniseres i en stødpude af trometha-min 10 mM, saccharose 0,25 M, HC1 pH 7,4. Homogenatet centrifugeres ved 105.000 g i 1 time. Den overliggende væske eller cytosol indstilles derpå til opnåelse af en fortyn- ' ding på 1/50 (vægt/rumfang).
Man inkuberer ved 0°C i 2 timer glas med samme rumfang cytosol med en fast koncentration af 17,21-dimethyl-19-nor- 35
DK 163361B
- 13 - -4,9-pregnadien-3,20-dion (tritiumholdigt), i det følgende betegnet tritiumholdig forbindelse R, i nærvær eller fravær af en voksende koncentration af strålingsindifferent 17,21--dimethyl-19-nor-4,9-pregnadien-3,20-dion, i det følgende 5 betegnet kold forbindelse R, af progesteron eller af en forbindelse, som skal undersøges.
Man bestemmer efter 2 timers forløb og efter 24 timers forløb radioaktiviteten af bundet tritiumholdig forbindelse R 10 ved teknikken med adsorption på kul-dextran (1,25%-0,625%).
Man tegner derpå: en ret linie parallel med abscisseaksen og med ordinaten 15 loo (i + Min)
B
j =----------2--- 50 2 idet B er den maksimale mængde af bundet tritiumholdig 20 ° forbindelse R, malt i inkubatet indeholdende udelukkende tritiumholdig forbindelse R, og idet Bmin er den minimale mængde af bundet tritiumholdig forbindelse R (ikke specifik), målt i inkubatet indeholdende tritiumholdig forbindelse R plus et stort overskud ^ af kold forbindelse R (2500 x 10 ^ M), de kurver, som repræsenterer procentsatsen af bundet tritiumholdig forbindelse R B/Bq i afhængighed af logaritmen til koncentrationerne af tilsat kold forbindelse.
30
Skæringspunkterne mellem den rette linie Ι,-q og kurverne gør det muligt at besteme værdierne CP og CX: CP: koncentration af koldt progesteron, som med 50% inhi- berer fikseringen af tritiumholdig forbindelse R, CX: koncentration af undersøgt forbindelse, som med 50% inhiberer fikseringen af tritiumholdig forbindelse R.
35
DK 163361 B
- 14 -
Den relative affinitet af den undersøgte forbindelse eller ARL er givet ved formlen: ARL = 100 x —
5 ' CX
Resultater:
ARL ARL
Forbindelse_ 2 timer 24 timer 20 progesteron 100 100
Isomer A, fremstillet i eksempel 1 204 688
Konklusion: 25 Isomer A fremstillet i eksempel 1 udviser en affinitet for den specifikke uterusreceptor for progesteron, som er meget overlegen i forhold til affiniteten af progesteron. Isomer A fremstillet i eksempel 1 udviser altså en meget kraftig progestomimetisk virkning.
20 b) Den progestomimetiske aktivitet bestemmes ved Clau-berg's prøve. Ifølge denne prøve sensibiliseres grupper på 3 umodne hunkaniner i forvejen ved indgift ad subkutan vej af estradiol i 5 dage med daglige doser på 5 yig; 2 dage 25 senere behandles de daglig i 5 dage med det undersøgte lægemiddel ad subkutan vej. Dyrene aflives den 6. dag, og man noterer for uterusskålene proliferationen i "gardiner" af endometrium, som er karakteristisk for den progestomimetiske virkning, i Mac Phail-enheder.
30
Isomer A fremstillet i eksempel 1 benyttes i opløsning i sesamolie tilsat 5% benzylalkohol.
35 - 15 -
DK 163361 B
Doser Mac Phail-
Behandling med uq/kanin/daq enheder
Isomer A 1 2,2 3 3,4 5 ' 10 3'4
Man har således opnået 2,2 Mac Phail-enheder ved en daglig dosis på 1 pg. Den undersøgte forbindelse har altså en meget kraftig progestomimetisk virkning.
10
Der foretages på tilsvarende måde en sammenligning med en kendt forbindelse med følgende resultat:
Doser Mac Phail-
Behandlinq med pg/kanin/dag enheder 15
Isomer A ifølge eksempel 1 0.3 0.3 eller 2 ifølge opfindelsen 1 2.2 3 3.4 3,20-dioxo 17alpha,21- 0.3 20 dimethyl 19-nor pregna 4,9- 1 0.5 -dien ifølge eksempel li 3 2.5 fransk patent 2.077.877 25
Da 2.2 (eller 2.5) Mac Phail-enheder opnås ved en daglig dosis på 1 pg af isomer A ifølge eksempel 1 eller 2 og ved en daglig dosis på 3 pg af den kendte forbindelse, er den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse ca. 3 gange mere aktiv end den kendte- forbindelse.
30 II. Bestemmelse af antiestrogen aktivitet af isomer A fremstillet i eksempel 1
Den antiestrogene aktivitet af denne forbindelse bestemmes på umodne mus efter en teknik inspireret af prøven ifølge 35
Rubin, Endo. 1951, £9, 429 og beslægtet med teknikken ifølge Dorfman m.fl., Methods in Hormone Research, Dorfman,
DK 163361B
- 16 - 1962, bind II, 118.
Det benyttede estrogen er estradiol. Grupper på 4 mus på 18 dage modtager i daglige subkutane injektioner i 3 dage 5 enten estradiol alene eller den undersøgte forbindelse alene eller estradiol og undersøgt forbindelse. I dette sidste tilfælde injiceres de to steroider i forskellige punkter. Musene aflives den 4. dag, og deres uterus udtages og veje.
10
Estradiol opløst i sesamolie tilsat 5% benzylalkohol indgives i en total dosis på 0,27 pg, idet hver indsprøjtning udføres med et rumfang på 0,1 ml pr. mus.
15 Den undersøgte forbindelse benyttes i opløsning i sesamolie tilsat 5% benzylalkohol og indgives i totale doser på 0,3--1-3 og 10 pg, idet injektionerne ligeledes foretages i et rumfang på 0,1 ml pr. mus.
20 De opnåede resultater fremgår af følgende tabel II:
Tabel II
Gennemsnitsvægt af
Hold_ Total dosis (pq) uterus i mg_
Kontrol 0 14,4 25 estradiol 0,27 99,3
Isomer A 0,3 14,6
Isomer A
+ estradiol 0,3+0,27 80,5 -19%
Isomer A 1 13,0
Isomer A
+ estradiol 1 + 0,27 59,6 -39%
Isomer A 3 17,1
Isomer A
+ estradiol 3 + 0,27 38,5 -61%
Isomer A 10 15,8
35 Isomer A
+ estradiol 10 + 0,27 39,6 -60%
DK 163361 B
- 17 -
Disse resultater viser altså, at den undersøgte forbindelse har en tydelig antiestrogen aktivitet over for estradiol i en dosis på 1 pg.
5 Eksempel på farmaceutisk præparat
Man fremstiller tabletter efter recepten:
Isomer A (eksempel 1) .......................... 100 pg tilsætningsstof til dannelse af en tablet på ... 100 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: 10 talkum, stivelse, magnesiumstearat).
15 20 25 30 35
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3,20-dioxo--4,9-dien~2I-hydroxysteroider med den almene formel I 5 d1 0 OH il ? 2 f W-^C-CH-R io x*' τ* hvor 1 2 - X og X er ens eller forskellige og betegner et hydro- 15 gen- eller tritiumatom, - R^ betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, 2 - R betegner en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer, og 3 - R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, i form af hver af de epimere 2IR eller 2IS eller i form af en 20 blanding af disse epimere, kendetegnet ved, a) at man underkaster en forbindelse med formlen IIA .. f 1? , 25 -f^C-CH2ir piAJ \r3 (ΙΪΑ> 30 12 3 1 2 hvor R , R , R , x og X har samme betydning som ovenfor, og K betegner en ketalgruppe, indvirkning af en stærk base til dannelse af det tilsvarende 20-enolat, som man underkaster indvirkning af iod til opnåelse af en forbindelse med 35 formlen IV - 19 - DK 163361 B * οι i 11 5 ίι i—fQ~CH~*2 fYy^ ' r3 {iv) 5 12 3 1 2 hvor R , R ^ R , K, X ogX har samme betydning som ovenfor, i form af en blanding af 21R- og 21S-isomere, som man underkaster indvirkning af et alkalimetalacetat til opnå-10 else af forbindelsen med formlen V R* ? PAC x-C-éll-R2 ^ 1Ι3Κ 3 ,v) 15 ]\\\^^ 12 3 1 hvor Ac betegner en acetylgruppe, og R , R , R , K, X og 2 20. har samme betydning som ovenfor, i form af en blanding af 21R- og 2lS-isomere, som man underkaster indvirkning af et middel til sur hydrolyse, som er i stand til at hydrolysere ketalgruppen og at isomerisere systemet af Z*5(10) ,9(11) tbindinger til et £ ’ ^-system, til opnåel- 25 se af forbindelsen med formlen VI p1 0 OAc ^ / 11 2 ✓•C-CH-FT
30. K 12 3 1 2 hvor Ac, R , R , R , X og X har samme betydning som oven- 35 for, i form af en blanding af 21R- og 21S-isomere, som man underkaster indvirkning af et basisk hydrolysemiddel til - 20 - DK 163361B opnåelse af forbindelsen med formlen I n1 O OH / " 5 2 ^C-CH-R 5. i. J \ 3 (I) 12 3 1 2 10 hvor R , R , R , X og X har samme betydning som ovenfor, i form af en blanding af 21R- og 21S-isomere, som man om ønsket skiller i hver af de epimere, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel 1 2 I, hvor X og X betegner et hydrogenatom, at man underka-15 ster en forbindelse med formlen II R1 1 g - 12 3 hvor K, R , R og R har samme betydning som ovenfor, xnd-25 virkning af et oxidationsmiddel i nærværelse af et tertiært alkoholat og derpå indvirkning af et reduktionsmiddel til opnåelse af forbindelsen med formlen III , 0 OH 30 ^\/R IL-** fry., T T
35 K DK 163361B - 21 - 1 2 3 hvor R , R , R og K har samme betydning som ovenfor, i form af en blanding af 21R- og 21S-epimere, som man underkaster indvirkning af et middel til sur hydrolyse, som er i stand til at hydrolysere ketalgruppen og at isomerisere sy-5 stemet af '9(11^„dobbeltbindinger til et A1 2'^-system, til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen la 1 9, 0H ^ ,R li j -ch -r: 10 ^ ^ "*"a ^ 12 3 15 hvor R , R og R har samme betydning som ovenfor, i form af en blanding af 21R- og 21S-epimere, som man om ønsket skiller i hver af de epimere.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at man som udgangsforbindelse benytter en forbindelse, hvor R^ betegner en methylgruppe.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at man som udgangsforbindelse benytter en forbindelse, 2 25 hvor R betegner en methylgruppe. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at man som udgangsforbindelse benytter en forbindelse, 3 hvor R betegner en methylgruppe. 30 2 Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at man fremstiller 17alpha-methyl-17beta-(2-hydroxy-l--oxopropyl)-estra-4,9-dien-3-on i form af enhver af de epimere med hensyn til hydroxygruppen eller en blanding af 35 disse epimere. DK 163361 B - 22 -
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2, 3 eller 4, kendetegnet ved, at man fremstiller (6,7½)-17alpha-me-thyl-17beta-(2-hydroxy-1-oxopropy1}-estra-4,9-dien-3-on i form af enhver af de epimere med hensyn til hydroxylgruppen 5 eller en blanding af disse epimere. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7820973A FR2430953A1 (fr) | 1978-07-13 | 1978-07-13 | Nouveaux derives 3,20-dioxo 4,9-diene 21-hydroxyle, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR7820973 | 1978-07-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK292579A DK292579A (da) | 1980-01-14 |
| DK163361B true DK163361B (da) | 1992-02-24 |
| DK163361C DK163361C (da) | 1992-07-13 |
Family
ID=9210732
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK292579A DK163361C (da) | 1978-07-13 | 1979-07-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxylsteroider |
| DK136391A DK165637C (da) | 1978-07-13 | 1991-07-16 | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxylsteroider |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK136391A DK165637C (da) | 1978-07-13 | 1991-07-16 | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxylsteroider |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4273771A (da) |
| EP (2) | EP0007823B1 (da) |
| JP (2) | JPS5515475A (da) |
| AT (1) | ATE8899T1 (da) |
| AU (1) | AU527592B2 (da) |
| CA (1) | CA1131215A (da) |
| DE (1) | DE2965904D1 (da) |
| DK (2) | DK163361C (da) |
| ES (1) | ES482112A1 (da) |
| FR (1) | FR2430953A1 (da) |
| HU (1) | HU178088B (da) |
| IE (1) | IE49457B1 (da) |
| IL (1) | IL57691A (da) |
| PT (1) | PT69903A (da) |
| ZA (1) | ZA793453B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5830145A (ja) * | 1981-08-17 | 1983-02-22 | Sony Corp | 半導体装置の製造方法 |
| FR2549067B1 (fr) * | 1983-06-14 | 1985-12-27 | Roussel Uclaf | Derives estradieniques radioactifs marques au tritium, leur procede de preparation et leur application pour l'etude et le dosage radio-immunologique de steroides dans les fluides biologiques |
| US4804541A (en) * | 1987-08-11 | 1989-02-14 | Moleculon, Inc. | Transdermal administration using benzyl alcohol |
| US5516790A (en) * | 1989-01-23 | 1996-05-14 | Texas A&M University System Technology Licensing Office | Synthesis and application of alkyl-substituted dibenzofurans as antitumorigenic agents |
| FR2692267B1 (fr) * | 1992-06-11 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de composés stéroïdes 20-céto 21alpha-hydroxy et intermédiaires. |
| FR2694007B1 (fr) * | 1992-07-23 | 1994-09-30 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de composés stéroïdes 20-céto 21 (S) hydroxy et des intermédiaires. |
| FR2749012B1 (fr) * | 1996-05-22 | 1998-08-07 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux steroides 1 ou 6-hydroxyles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2749586B1 (fr) * | 1996-06-11 | 1998-08-07 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux dispositifs destines a l'administration transdermique de la trimegestone, leur procede de preparation et leur application a titre de medicaments |
| FR2749514B1 (fr) * | 1996-06-11 | 1998-08-07 | Hoechst Marion Roussel | Systemes transdermiques renfermant 2 principes actifs dans des compartiments separes, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| US5858405A (en) * | 1996-07-26 | 1999-01-12 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| US6451778B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-09-17 | Wyeth | Oral contraceptive |
| US6479475B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-11-12 | Wyeth | Oral contraceptive |
| US5888543A (en) * | 1996-07-26 | 1999-03-30 | American Home Products Corporation | Oral contraceptives |
| US20050143360A1 (en) * | 2001-02-02 | 2005-06-30 | Joel Krasnow | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea |
| TW200306846A (en) * | 2002-04-03 | 2003-12-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| ITMI20042001A1 (it) | 2004-10-21 | 2005-01-21 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di 21-idrossi steroidi con controllo della distribuzione epimerica nella posizione c-21 |
| DE102005034498A1 (de) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Grünenthal GmbH | Orale Kontrazeption mit Trimegeston |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB902373A (en) * | 1960-01-22 | 1962-08-01 | Pfizer & Co C | Steroids and preparation thereof |
| US3810885A (en) * | 1967-12-12 | 1974-05-14 | Roussel Uclaf | Novel steroids and processes |
| FR2077877B1 (da) * | 1970-02-20 | 1974-02-01 | Roussel Uclaf | |
| FR2149302A1 (en) * | 1971-08-19 | 1973-03-30 | Roussel Uclaf | 21-methyl pregnadienes prepn - used as progestomimetics |
| US3923414A (en) * | 1973-07-16 | 1975-12-02 | Valeron Corp | Vibration damping support |
| FR2385737A1 (fr) * | 1977-04-01 | 1978-10-27 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides, leur procede de preparation et leur application dans la synthese de steroides marques au tritium |
| FR2374335A1 (fr) * | 1976-12-14 | 1978-07-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides, leur procede de preparation et leur application dans la synthese de steroides marques au tritium |
| JPS5894940U (ja) * | 1981-12-21 | 1983-06-28 | 日野自動車株式会社 | ビスカスダンパ |
-
1978
- 1978-07-13 FR FR7820973A patent/FR2430953A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-06-21 HU HU79RO1026A patent/HU178088B/hu unknown
- 1979-06-27 EP EP79400426A patent/EP0007823B1/fr not_active Expired
- 1979-06-27 EP EP81201106A patent/EP0046001B1/fr not_active Expired
- 1979-06-27 AT AT81201106T patent/ATE8899T1/de active
- 1979-06-27 DE DE7979400426T patent/DE2965904D1/de not_active Expired
- 1979-06-29 IL IL57691A patent/IL57691A/xx unknown
- 1979-07-02 ES ES482112A patent/ES482112A1/es not_active Expired
- 1979-07-05 US US06/055,019 patent/US4273771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-10 ZA ZA793453A patent/ZA793453B/xx unknown
- 1979-07-10 PT PT69903A patent/PT69903A/pt active IP Right Revival
- 1979-07-12 AU AU48895/79A patent/AU527592B2/en not_active Expired
- 1979-07-12 DK DK292579A patent/DK163361C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 CA CA331,655A patent/CA1131215A/fr not_active Expired
- 1979-07-13 JP JP8839679A patent/JPS5515475A/ja active Granted
- 1979-08-08 IE IE1339/79A patent/IE49457B1/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-29 JP JP62159945A patent/JPS6333395A/ja active Granted
-
1991
- 1991-07-16 DK DK136391A patent/DK165637C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2430953B1 (da) | 1981-09-11 |
| EP0007823A2 (fr) | 1980-02-06 |
| IL57691A (en) | 1983-10-31 |
| CA1131215A (fr) | 1982-09-07 |
| EP0046001A1 (fr) | 1982-02-17 |
| DK165637B (da) | 1992-12-28 |
| IL57691A0 (en) | 1979-10-31 |
| DK136391A (da) | 1991-07-16 |
| JPS6333395A (ja) | 1988-02-13 |
| DK163361C (da) | 1992-07-13 |
| ZA793453B (en) | 1980-06-25 |
| ES482112A1 (es) | 1980-07-01 |
| DK136391D0 (da) | 1991-07-16 |
| JPS6254119B2 (da) | 1987-11-13 |
| JPH027600B2 (da) | 1990-02-19 |
| IE791339L (en) | 1980-01-13 |
| HU178088B (en) | 1982-03-28 |
| DE2965904D1 (en) | 1983-08-25 |
| DK292579A (da) | 1980-01-14 |
| AU527592B2 (en) | 1983-03-10 |
| DK165637C (da) | 1993-06-01 |
| PT69903A (fr) | 1979-08-01 |
| EP0007823B1 (fr) | 1983-07-20 |
| JPS5515475A (en) | 1980-02-02 |
| EP0046001B1 (fr) | 1984-08-08 |
| FR2430953A1 (fr) | 1980-02-08 |
| US4273771A (en) | 1981-06-16 |
| ATE8899T1 (de) | 1984-08-15 |
| AU4889579A (en) | 1980-01-17 |
| IE49457B1 (en) | 1985-10-16 |
| EP0007823A3 (en) | 1980-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163361B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxylsteroider | |
| JP2687209B2 (ja) | １０位置に置換基を持つ新ステロイドの製造用中間体 | |
| JP2660404B2 (ja) | アルキニル基を有するフェニル基によって１１―β位置が置換された新規な１９―ノル若しくは１９―ノルＤ―ホモステロイド化合物，その製造方法及びそれを含有する組成物 | |
| US6861415B2 (en) | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents | |
| BRPI0718409A2 (pt) | Antagonistas de receptor de progesterona | |
| DK162101B (da) | 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler | |
| JPH0559918B2 (da) | ||
| IE54748B1 (en) | Steroid compounds | |
| EA001577B1 (ru) | 7альфа-(кси-аминоалкил)эстратриены, способ их получения, фармацевтические препараты, содержащие эти 7альфа-(кси-аминоалкил) эстратриены, и их применение для изготовления лекарственных средств | |
| EP0152429B1 (en) | Progestationally active steroids | |
| PT86602B (pt) | Processo de preparacao de derivados ii-arilo de esteroides | |
| IE58149B1 (en) | 11 beta-phenyl-gonanes,their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
| JP2012051935A (ja) | 抗プロゲステロン剤としての１７−α−置換−１１−β−置換−４−アリールおよび２１−置換１９−ノルプレグナジエンジオン | |
| EP0422100A4 (da) | ||
| FI89056B (fi) | Nya 11-arylsteroidfoereningar | |
| JPS61194096A (ja) | １１β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤 | |
| JP2792876B2 (ja) | １１β−フェニル−４，９，１５−エストラトリエン，その製法ならびに該化合物を含有する医薬品 | |
| JP3026997B2 (ja) | １９―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物 | |
| JPH0564639B2 (da) | ||
| WO1991001994A1 (de) | 11β-SUBSTITUIERTE 16α,17α-METHYLEN-ESTRA-4,9-DIEN-3-ONE | |
| Peters et al. | Steroidal silicon side-chain analogs as potential antifertility agents | |
| US3647784A (en) | Preparation of steroidal formate esters | |
| US3624110A (en) | 13-ethylgona-4,9-dienes | |
| US3576829A (en) | Novel 13alpha-lower alkylgona-1,3,5(10)-trienes | |
| US3470159A (en) | Estra-1,3,5(10),7-tetraenes and process of preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |