JPS6333395A - 新規な３，２０―ジオキソ―５（１０），９（１１）―ジエン―２１―ヒドロキシルステロイド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エン−２１−ヒドロキシルステロイド誘導体、そｎらの
製造法、それらの薬剤としての使用及びそれを含有する
製薬組成物に関する。

本発明の主題は、次式Ｉ 入 （ここで、Ｘは水素又はトリチウム原子を表わしＲ８は
１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし・ Ｒ１は１〜１２個の炭素原子を含有するアルキル基を表
わし、 Ｒ１は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す） の２１　Ｒ，Ｓ（は２１８エピマー或いはこれらのエピ
マーの混合物の形態にある化合物にある。

式ｌの化合物の中でも、特に、Ｘが水素原子を表わすも
のをあげることができる。

Ｉｔ、は、好ましくはメチル又はエチル基を表わすＯ 几、は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、インブチル、ｎ−ヘア　チ）Ｌ
ｔ、ｎ−ヘキシル、２−、’チルヘンチル、２．５−ジ
メチルブチル、ｎ−オクチル又は２．２−ジメチルヘキ
シル基を表わす。

ｌ′Ｌ３は、好ましくはメチル、エチル又はｎ−プロピ
ル基を表わす。

本発明の主題は、特に、 Ｒ，がメチル基を表わし、そして２１Ｒ又は２１８エピ
マーのそれぞれ或いはこれらのエピマーの混合物の形態
にある式Ｉの化合物、Ｉｔ２がメチル基を表わし、そし
て２１Ｒ又は２１８エピマーのそれぞれ或いはこれらの
エピマーの混合物の形態にある式■の化合物、並びにＲ
ｓ　がメチル基を表わし、そして２１几又は２１８エピ
マーのそれぞれ或いはこれらのエピマーの混合物の形態
にある弐■の化合物 にある。

さらに詳しくは、本発明の主題は、その製造を実験の部
で示す化合物で、そのヒドロキシルの２１　Ｒ及び２１
８エピマーのそれぞれ或いはこれらのエピマーの混合物
の形態にある化合物、特にその２１位置がＳ配置にある
化合物（以下の実施例でＡと呼ぶもの）にある。

Ｘが水素原子を表わす式Ｉの化合物は、有益な薬理学的
性質を示し、特Ｋ、実験の部でさらに示す試験結果によ
り示されるように、顕著な黄体ホルモン様活性及び抗エ
ストロゲン様活性を示す。

これらの性質は、式Ｉの化合物を抗ＬＨ優勢を有する下
垂体抑制性プロゲスタテイブ（ｐｒｏｇｅｓｔａｔ　１
ｖｅ）薬剤として又は抗エストロゲン物質として使用す
るのに好適ならしめるものである。しかして、これらは
、月経困難症、不妊症、卵巣を非動化させる卵巣ジスト
ロフィーの治療に、乳房又は子宮の腫瘍の治療に１そし
て避妊薬として用いられる。

したがって、本発明の主題は、薬剤としての弐Ｉの化合
物にある。

さらに詳しくは、不発明の主題は、薬剤とじてのＸが水
素原子を表わす式■の化合物（その製造は実験の部でさ
らに示す）にある。

本発明の好ましい薬剤は、２１位ヒドロキシルがＳ配置
にある、下記の例１又は２でＡと呼ぶ化合物である。

有効薬用量は、治療すべき病気及び投与経路によって変
わる。例えば、それは実験の部でＡと呼ぶ例１の化合物
について成人の女性に経口投与で１日当り１０μｍ〜５
０岬の間である。

この式■の化合物は、経口的Ｋ、直腸経路で、非経口的
Ｋ又は皮膚や粘膜への局部適用では局所的に用いられる
。それらは、圧綿錠、被覆錠、カシェ−、カプセル、顆
粒、エマルジョン、シロップ、生薬、注射用溶液及び懸
濁液、軟膏、り＋７−ム、ゲル及びエーロゾル調合剤の
形態で調剤される。

したがって、本発明の主題は、Ｘが水素原子を表わす式
Ｉの化合物の少なくとも１種を活性成分として含有する
製薬組成物にある。

活性成分は、これらの製薬組成物に慣用されている補助
剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性担体、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化
剤及び（又は）保存剤と混合することができる。これら
の製薬組成物は通常の方法で製造することができる。

また、Ｘがトリチウム原子を表わす式■の化合物は、−
船釣にいって、Ｘが水素原子を表わす式Ｉの化合物と同
じ薬理学的性質を持っている。

さらに、これらの化合物、４１以下の実験の部で示す２
１位のＳ異性体は、その特異的活性のためＫ、特に子宮
細胞ゾル（ｃｙｔｏｓｏｌ　）中の又は腫瘍細胞（乳が
ん）の細胞質及びラットにおいてＤＭ）３Ａ　　（９，
１ｏ−ジメチｋ　−ｔ　２−ベンゾアントラセン）Ｋよ
り起された腫瘍中のプロゲステロンの特異的受容体への
局在化及びそれの確認を容易にさせる。

これらの化合物は、プロゲステロンと比較して、トラフ
　ス：ｆｆ　ｋチナ（ｔｒａｎｓｃｏｒｔｉｎａ　）　
　上に固定されず且つプロゲステロン受容体に対してプ
ロゲステロンの親和力よりも２〜１０倍大きい親和力を
有するという利点を持っている。

したがって、本発明の主題は、Ｘがトリチウム原子を表
わす式Ｉの化合物を、特に子宮細胞ゾル及びａ瘍細胞の
細胞質中の並びにラットに９，１〇−ジメチル−１２−
ベンゾアントラセンにより引起された腫瘍中のプロゲス
テロンの特異性受容体の定位と確認に使用することであ
る。

また、本発明の主題は、特に子宮細胞ゾル及び腫瘍細胞
の細胞質中の並びにラットで９．１０−ジメチル−１２
−ベンゾアントラセンにより引起された腫瘍中のプロゲ
ステロンの特異性受容体を定位確認するための手段にあ
る。

Ｘがトリチウム原子を表わす式Ｉの化合物は、５０　Ｃ
ｉ／　ｍＭ程度の特異的活性を示す。

これらの化合物は、多くの文献、例えばＪ、Ｐ。

Ｒａｙｎａｕｄ　−Ｄ、Ｐｈ１ｌｉｂｅｒｔ　　両氏に
より「５ｌｅｒｏｉｄｓ　ｊ７月号、ｐ、　８９−９７
　（１９７３）に記載の方法により、プロゲステロンの
特異性受容体の定位及び定量に用いることができる。

また、本発明の主題は、Ｘが水素原子を表わす式Ｉの化
合物の製造法にあり、この製造法は次式■ （ここで、Ｋはケタール基を表わし、 Ｒ・１、Ｒ２及び几、は前記した意味と同じ意味を有す
る） の化合物に第三アルコラードの存在下に酸化剤を作用さ
せ、次いで還元剤を作用させて次式■の化合物を２１Ｒ
エピマーと２１８エピマーとの混合物として得、これに
ケタール基を加水分解させ且つΔ５（１０Ｓ９Ｑ１）二
重結合系をΔ４．９二重結合系に異性化させることので
きる酸加水分解剤を作用させて対応する次式Ｉ の化合物を２１１（エピマーと２１８エピマーとの混合
物として得、所望ならばこれをエピマーのそれぞれに分
離することを特償とする。

Ｋは、好ましくは、２〜４個の炭素原子を有する環状ア
ルキルケタール基、特にエチレンケタール又はプロピレ
ンケタール或いはジアルキルケタール、例えばジメチル
又はジエチルケタールを表わす。

酸化剤は、好ましくは分子状酸素である。

ｇ＝アルコラードは、好ましくは、アルカリ金属の１−
ブチラード又はｔ−アミラード、例えばナトリウム、カ
リウム又はリチウムのｔ−ブチラード又はｔ−アミラー
ドである。

用いられる還元剤は、好ましくは亜りん酸トリアルキル
、例えば亜りん酸トリメチル又はトリエチルである。

ケタール基を加水分解させ且つΔ５（ｌＩｔ９ＱＩ）二
重結合系をΔ４，９二重結合系に異性化させることがで
きる酸加水分解剤は、好ましくは、ポリスチレン担体又
ハスチレンージビニルベンゼン重合体担体を持った市販
のスルホン酸樹脂であるが、しかし塩酸又は硫酸のよう
な無機酸も用いることができる。ｐ−）ルエンスルホン
酸又は過素酸も用いろことができる。

得られるエピマーは、標準的なりロットグラフィー法に
よつ１分離することができる。

ま１こ本発明の主題は、前記の式Ｉの化合物の製造法に
あり、この製造法は、次式■Ａ （ここで、Ｋ、Ｒ，、几２、Ｒ３及びＸは既に示した意
味を有する） の化合物忙強塩基を作用させて中間体アミラードを形成
させ、これＫよう素を作用させて次式ＩＶの化合物を２
１８異性体と２１８異性体との混合物として得、これに
酢酸アルカリを作用させて次式■ 入 の化合物を２１Ｒ異性体と２１８異性体との混合物とし
て得、これにケタール基を加水分解させ且つΔ５（１（
１，９（１１β二重結合系を△４，９二重結合系に異性
化させることのできる酸加水分解剤を作用させて次式■ の化合物を２１Ｒ異性体と２１８異性体との混合物とし
て得、これにけん北側を作用させて次式ＩＡλ の化合物を２１Ｒ異性体と２１８異性体との混合物とし
て得、所望ならばこれをエピマーのそれぞれに分離する
ことを特徴とする。

Ｋは、好ましくは上で示した意味を有する。

強塩基は、好ましくは、ブチルリチウムであり、そして
反応はアミン、特にＮ−シクロヘキシルイソプロピルア
ミンの存在下で行なわれる。また、用いられる強塩基は
、水素化アルカリ又はアルカリｔ−ブチラードであって
よい。

酢酸アルカリは、好ましくは酢酸ナトリウム又はカリウ
ムである。

ケタール基を加水分解させ且つΔ５Ｑｌ）、９０１）二
重結合系をΔ４．９二重結合系に異性化させることがで
きる酸加水分解剤は、前述したものの中の一つであって
よい。

けん北側は、特にアルカリ塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウムであってよい。

得られるエピマーは、前述のようにクロマトグラフィー
の標準的方法により分離することができる。

本発明の方法の実施中に得られる式■、■、■及びＶｌ
の化合物は、新規な化合物であり、したがって、本発明
の主題は、新規な化合物としてのこれらの式■、■、■
及び■の化合物にある。

弐■の化合物の中でも、特に１７α−メチル−１７β−
（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）エストラ−５
（ｌｏｌｔ９０１１−ジエン−３−オンの環状３−（ｔ
２−エタンジイル）アセタールで、そのヒドロキシルの
エピマーのそれぞれ又はこれらのエピマーの混合物の形
態にあるものがあげられる。

弐■の化合物の中でも、特に１７α−メチル−１７β−
（２−ヨード−１−オキソプロピル）エストラ−５ＱＯ
，９０υ−ジエン−３−オンの環状５−（１，２−エタ
ンジイル）アセタール、及び１７α−メチル−１７β−
（２−ヨード−１−オキソプロピル）エストラ−５０１
，９αＢ−ジエン−６−オンの環状〔ベア３Ｈ］　−３
−（ｔ　２−エタンジイル）アセタールで、それらのよ
う素のエピマーのそれぞれ又はこれらのエピマーの混合
物の形態にあるものがあげられる。

式Ｖの化合物の中では、特に１７α−メチル−１７β−
（２−アセトキシ−１−オキソプロピル）ニス）ジ−５
Ｑυ、９ａυ−ジエンー３−オンの環状３−（１，２−
エタンジイル）アセタール、及び１７α−メチル−１７
β−（２−アセトキシ−１−オキソプロピル）エストラ
−５ＱＯ１＋９０１）−ジエン−５−オンの環状（６，
７３Ｈ：］−５−（ｔ２−エタンジイル）アセタールで
、それらのアセトキシルのエピマーのそれぞれ又はこれ
らのエピマーの混合物の形態にあるものがあげられろ。

式■の化合物の中では、特に、１７β−（２−アセドキ
シー１−オキソプロピル）−１７α−メチルエストラ−
４９−ジエン−５−オン、及び（６，７’Ｈ）　−１７
β−（２−アセトキシ−１−オキソプロピル）−１７α
−メチルエストラ−４，９−ジエン−５−オンで、それ
らのアセトキシルのエピマーのそれぞれ又はこれらのエ
ピマーの混合物の形態にあるものがあげられる。

本発明の方法の出発物質として用いられる式■の化合物
は一般に知られた物質であって、例えばフランス国特許
第２，１４９，３０２号の方法によって製造することが
できる。

Ｘがトリチウム原子を表わす式ＩＩＡの化合物は、フラ
ンス国特許第２，５７４．３５５号の方法によって製造
することができる。。

下記の例は、本発明を例示するもので、これを何ら制限
しない。

９０７岬のカリウムｔ−ブチラードと（Ｌ８５２工の亜
りん酸トリエチルを１５．６ｃｃのジメチルホルムアミ
ド中に含む溶液に一２０℃で酸素を吹き込む。酸素の吹
き込みを続けながら、１１の１７α−メチル−１７β−
（１−オキソプロピル）ニス）７−５Ｈｔ９（１１１ジ
ー１−：／−５−オフ（’）ｍ状５−（１，２−エタン
ジイル）アセタールを１００Ｃのジメチルホルムアミド
中に含む溶液を一２０℃でゆっくりと添加する。−２０
℃で３０分間放置し、次いで水を加え、１Ｎ塩酸を加え
てｐＨ５，６となす。１５０ωノイングロビルエーテル
で５回抽出する。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮乾固す
る。

カミクシて、１．５５４７の所期生成物を得、これ（１
そのまま次の工程で用いる。

５１０１！９の工程Ａで得た生成物を含有するａＣＣの
９５°エタノールに７５０■のレデツクスＣＦパ（Ｒｅ
ｄｅｘ　ＣＦ　）樹脂を加える。得られた混合物を７時
間加熱還流させる。得られた樹脂状物を濾過し、エタノ
ール、次〜・で塩化メチレンで洗う。減圧下に濃縮乾固
させる。４７４ｗｇの樹脂状物を得、これをシリカでク
ロマトグラフィーする（溶離液：塩化メチレン／アセト
ン？：１）。２１位の二つのエピマーを含有する両分を
単離する。これらの二つのエピマーは、高圧液体クロマ
トグラフィーにより分離する。内径６瓢、長さ４００ｆ
ｌ！のシリカ（５μシリカ）のカラム。流量１６０ゴ／
時間。

溶媒は塩化メチレン／酢酸エチル（７：５）。

ＵＶ検出器５　Ｑ　５　ｎｍ　０ 保持時間が１９分間の生成物をＡと呼ぶ。

保持時間が１７分間の生成物をＢと呼ぶ。

生成物Ａの物理定数は次の通り。

ａ）ＮＭＲスペルトル（ＣＤＣｌ　、　）４位ｘ　チｖ
　７性Ｈ５，７０ｐｐｍ １５位ＣＨ３０，８４Ｐｐｍ ２１位Ｈ４，５５ｐｐＩｎ、多重線 ２２位ＣＨ５ｔ２７　１）ｐｍ及びｔｓａｐｐｍ（二重
線） １７α位ＣＨ６１１８ｐｐｍ ｂ）質量スペクトル ３４２で分子ピーク 生成りの物理定数は次の通り。

ａ）　　ＮＭＲスヘクト＃　（ＣＤＣｌ、）４位エチレ
ン性Ｈ５，７０１）Ｉ）ｍ １５位ＣＨＳＣＬ８１ｐｐｍ ２１位Ｈ４，３８ｐｌｕｍ、　４．５０１）ｐｍ。

４．６１　　ｐｐｍ、　４７３　ｐｐｌｎ２２位ＣＨ３
１，２６ｐＩ）ｍ、　　１１７　ｐＩ）ｍ１７α位ＣＨ
，ｔｉ６ｐｐｍ ｂ）質量スペクトル ３４２で分子ピーク １ｔｌＣＣのＮ−シクロヘキシルイソプロピルアミンを
１４５ＣＣのテトラヒドロ７ランに溶解し、−４０℃に
冷却し、２！Ｌ３ＣＣのブチルリチウムのヘキサン溶液
を加え、５分間かきまぜ、１０．５ｆの１７α−メチル
−１７β−（１−オキソプロピル）エストラ−５（１１
１９性ｌ）−ジエン−５−オンの環状５−　（ｔ２−エ
タンジイル）アセタールを加えるとともに再び４０℃で
２０分間かきまぜる。

ｂ）よう素化誘導体の形成 ８．２７−のよう素を６０ＣＣのテトラヒドロフランに
溶解してなる溶液を一５０℃に冷却し、前記のエノラー
ト溶液を５分間にわたって加え、−５０℃で５分間かき
まぜ、その溶液を室温に戻す。この溶液を１００ＣＣの
塩化アンモニウム飽和溶液上に注ぎ、エーテルで抽出し
、１０チチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗い、次いで水洗
し、乾燥し、減圧下に蒸留乾固して１４．５９−の生成
物を得、そのまま次の工程で直ちに用いる。

；；す４−！３−　　；　　、、−−７−例ニーピー−
艷り一一二づ一一子一ノー二一−（−２−一二−刀が一
−上−＃−ニア　二１−−オｉノプロピル）エストラ−
５叫。

９Ｑ１）−ジエイー３−オーイー？１−Ｙ−で一二−（
−１−、−３−二−刊芭１４．９１’の工程Ａで得たよ
う素化誘導体、２９７−の無水酢酸カリウム及び５０Ｃ
Ｃのジメチルホルムアミドを不活性雰囲気下に８０℃で
１時間かきまぜる。この混合物を５０００Ｃの水に注ぎ
、エーテルで抽出し、水洗し、脱水し、減圧下に濃縮乾
固する。１１８？の所期生成物を得る。

１ｔ８？の上で得られた生成物、１１０ＣＨの酢酸及び
１１儂の過塩素酸を不活性雰囲気下に溶解させる。周囲
温度で１時間かきまぜ、４０ＯＣＨの水で希釈し、塩化
メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗い
、脱水し、減圧下に溶縮乾固させる。１２？の生成物を
得、シリカでクロマトグラフィーし、ベンゼン／＃＝酸
エチル混合物（８：２）で溶離することに精製する。５
６？の生成物を得、そのまま次の工程に用いる。

↓桿−ｐ、ニー３−７−ノー二−（−７−二−に−トχ
−虚−？−二−ｊ−二−戸一虚−Ｚて兄−く窪−九二−
入−？−μニーｌ−デを王ゑ一トー久ニーき一乙−：−
シ工Ｚ−二−へ−＝−−オー−イー−（−再一作−・）
樗Ｓ人ｔζ３；門−再−作一体上一ン−不活性雰囲気下
に、８．６！ｉ＋−の上で得られた生成物を５ｏｃｃの
メタノールに溶解させ、８６岬の水酸化カリウムを加え
、周囲温度で５時間かきまぜる。５ｏｃｃのｏ、１Ｎ塩
酸を加え、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、減圧下に、
濃縮乾固させ、７．６　％の生成物を得る。加圧下にシ
リカでクロマトグラフィーし、ペンゼ／／酢酸エチル混
合物（８：２）で溶離して、２．７１の異性体Ｂと２５
１の異性体Ａを回収する。

異性体Ｂをエーテル、次いでエタノールから再結晶し、
ｔ３ｐの１９０℃で融解する生成物を得る。

分析 計算：Ｃチア７．１５　　Ｈチ＆８５ 実測：　　　７７．２　　　　９．０ 〔α〕２０　＝−３４５’±４．５°（ｃ＝１％、ＣＨ
Ｃｌ　、　）＼Ｍ几　スーヱミク一旦（ＣＤＣ１，）プ
ロピルの２位水素：　　４．５８　ｐＩ）ｍで四重線、
Ｊ＝７プロビルの３位水素：　　ｔ２７−１５８　２９
ｍ１７儂位ＣＨ５の水素：　１．１７　　ｐｐｍ１８位
ＣＨ３ノ水素：　　ａｓ２ｐｐｍ異性体Ａをエーテルか
ら再結晶し、１２２℃で融解するｔ２）の生成物を得る
。

分析 計算：（１７７，１５Ｈ％ａ８３ 実測：　　　７７．２　　　　９．１ 〔α〕も０＝−２０８°±６°（Ｃ＝１チ、ＣＨＣｌ　
６）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２） プロピルの２位水素：　４２〜４．６７ｐｐｍで四重線
１７儂位ＣＨ，の水素：ｔ１８ｐｐｍ １８１８ｐｐｃｖ水素：ａｓ４ｐｐｍ 円二色性及びＸ線回折図形による解析により、上でＢと
呼んだ異性体は立体配置２１■（に対応し、またＡと呼
んだ異性体は立体配置２１８に対応することが決定され
た。

−４，９−ジエン−６−オン（異性体Ａ及び異性体Ｂ） 例２の工８Ａと同じ方法で実施するが、ただし１７．５
■の１７α−メチル−１７β−（１−オキソプロピル）
エストラ−５ＱＧｔ９αυ−ジエン−６−オンの環状〔
へ７５Ｈ：）　−３−（ｔ　２−エタンジイル）アセタ
ールより出発して、所期の生成物を樹脂状物として得、
直ちに次の工程に用いる。

合物） 上記工程で得られた生成物を例２の工程ＢＫ記載のよう
に処理し、１　％／）　トリエチルアミンを含有する酢
酸エチルで抽出する。所期生成物を得、そのまま工程Ｃ
で用いる。

上で得られた生成物より出発し、例２の工程Ｃと同じ技
術に従って樹脂状物を得、これはそのまま次の工程に用
いる。

工程Ｄ：〔へ７’Ｈ）−１７β−（２−ヒドロキシシー
４．９−ジエン−３−オン（異性偉人及び異性体Ｂ） 上で得られたトリチウム化生成物を用いて例２の工程り
におけるようにして操作し、２．６４ｑの異性体Ｂ（２
１Ｒ）、次いでｔ６９■の異性体Ｂ（２１８）を分離す
る。

例６の出発時で用いた１７α−メチル−１７β−（１−
オキ：／；ｉ’ａヒル）工ｘ）ラ−５０（Ｉｖ　９（Ｉ
ｌｌ−ジエン−３−オンの環状〔へ７’Ｈ］　−３−（
ｔ２−エタンジイル）アセタールは、次のように製造し
た。

不活性雰囲気下に２３．８岬の〔瓜７３Ｈ］−１７α−
メチル−１７β−（１−オキソプロピル）ニス）７−４
．９−ジエン−５−オン（フランス国特許第２．３７４
．３５５号に記載）、１１１１ｉのり−）ルエンスルホ
ン酸を含有する２ＣＨのエチレングリコール及びＩＣＣ
のオルトぎ酸エチルをかきまぜる。この懸濁液を６０℃
Ｉ／Ｃ１０分間かきまぜ、トリエチルアミンを加え、冷
却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出し、塩水で洗い、脱水し、減圧下に製綿乾固する
。得られた生成物を加圧下にシリカでクロマトグラフィ
ーし、５％。

のトリエチルアミンを含有するベンゼン／酢酸エチル混
合物（９：１）で溶離する。

薬理学的研究 夏、化合物Ａの黄体ホルモン様活性 ａ）化合物への黄体ホルモン様活性は、Ｊ、Ｐ。

１（ａ　ｙ　ｎ　ａｕｄ氏他によりＪ、　５ｔｅｒ、Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、１９７５．６．６１５−６２２及びＰｈ
ｙｓｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆ　Ｒ
ｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　１９７５、ＰａｒｔＡ、ｐ　
１４５−１６０に記載されたホルモン受容体法によって
研究した、方法は次の通り。

性的に未成熟の雌のウサギに２５μｍのエストラジオー
ルを経皮投与する。この処理から５日後に、動物を殺し
、次いで子宮を切除し、１０ミリモルのトロメタオン、
ａ２５モルのサッカロース及び塩酸よりなるｐＨｙ、ａ
の緩衝剤中で均質化（ホモジナイズ）する。その均質化
物を１０５．０００Ｇで１時間遠心処理する。次いで、
上澄液、即ちａｌＵ：ツル（シ）：ツル）ヲ１１５０　
（ｌｆｆｉｆ＆／容８ｔ）の希釈度となるように調節す
る。

同一容積のシトシルの試験管を一定濃度のトリチウム化
１ス２１−ジメチル−１９−ツルー４９−プレグナジェ
ン−４２０−ジオン（以下、トリチウム化化合物几とい
う）とともに、漸増させた濃度の放射能のない１１２１
−ジメチル−１９−ツルー４，９−プレグナジェン−へ
２０−ジオン（以下、コールド化合物Ｒ）、グロゲステ
ロン又は被検化合物の存在下又は不存在下に０℃で２時
間インギュベートする。

２時間後及び２４時間後にチャコール、′デキストラン
（１２５チー［１６２ｓ％）への吸着技術により結合し
たトリチウム化化合物１ｔの放射能を決定する。

次いで （１）横座標軸に平行で、しかも縦座標を表わす直線 （ここでＢ。は、トリチウム化化合物Ｒのみを含有する
インキュベート中で測定された結合トリチウム化化合物
凡の最高量であり、 Ｂｍｉ　ｎ　は、トリチウム化化合物と大過剰のコール
ド化合物Ｒを含有するインキュベート中で測定された結
合トリチウム化化合物凡の最小量である（　２５００・
１ｏ−’Ｍ） と （２）添加されたコールド化合物の濃度の対数の関を表
わす曲線 とをプロットする。

この直線ＩＳＯと前記曲線の交点を求めることによって
値ＣＰ及びＣＸを決定することができる。

ここで、 ＣＰはトリチウム化化合物凡の固定を５０饅まで抑止す
るコールドプロゲステロンの濃度である。

ＣＸはトリチウム化化合物ｌｔの固定を５０チまで抑止
する被検化合物の濃度である。

被検化合物の相対的親和性、即ちＲＬＡは次式によつ【
示される。

得られた結果は次の通りである。

結論 化合物Ａは、プロゲステロンよりもはるかに太きい、プ
ロゲステロンの特異的子宮受容体に対する親和性を持つ
【いる。したがって、化合物Ａは非常に強い黄体ホルモ
ン様活性を有する。

ｂ）黄体ホルモン様活性をＣｌａｕｂｅｒｇ　試験によ
り決定した。この試験に従い、３匹を一群とする性的に
未成熟の雌のウサギにエストラジオールを５日間、毎日
５μデの薬用量で皮下投与することＫより予め感作させ
る。２日後Ｋ、被検化合物により皮下経路で５日間毎日
処理する。６日目に動物を殺し、そして子宮の切片につ
いて黄体ホルモン様効果の特徴である子宮内膜の海綿状
層の発達をＭ３（Ｐｈａｉｌ　　単位テ記録スル。

化合物Ａは、５チのベンジルアルコールを添加したごま
油溶液とじ【用いた。

このように、１日当り１μｍの薬用量で２６２％ｆａｃ
　Ｐｈａ＋１単位が得られる。したがって、被検化金物
は非常に強い黄体ホルモン様活性を持っている。

この化合物の抗エストロゲン活性は、Ｂｕｒｉｎの試験
（Ｅｎｄｏ、４９．４２９（１９５１））により示唆さ
れ且ツＤｏ　ｒ　ｆｍａｎ氏他の試験（Ｍｅｔｈｏｄｓ
　ｉｎ　ＨｏｒｍｏｎｅＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ、■
、１１８（１９６２））　　に類似した方法によって性
的未成熟の雌のマウスで研究した。

用いたエストロゲンはエストラジオールである。

生後１８日の４匹を一群とする雌のマウスに、エストラ
ジオール単独か、又は被検化合物単独か、又はエストラ
ジオール及び被検化合物を５日間毎日皮下注射により投
与する。後者の場合には、二つのステロイドは異なった
個所で注射する。４日目にマウスを殺し、その子宮を切
除し、秤公する。

エストラジオールは、５チのベンジルア　ルコールをご
ま油の溶液として、０．２７μノの全薬用量で投与し、
そして各注射はマウス１匹当りＱ、ＩＣＨの容積で行な
った。

被検化合物は、５チのベンジンアルコールを加えたごま
油の溶液として用い、１５μ？、１μ？、Ｓμ？及び１
０μ？の全薬用量で投与し、そして注射はマウス１匹当
り（ＬＩＣＣの容積で行なった。

得られた結果を表■に要約する。

表■ このように、これらの結果は、被検化合物が１μ２の薬
用量でエストラジオールについて明らかな抗エストロゲ
ン活性を持っていることを示している。

二 ぴ　　　　　　　　　・　　　　　　　　　１行削手続
補正書 昭和６２年７月２７日 補正をする者 事件との関係　　　　　　　　　　　特許出願人名称ル
セル・ユクラ７

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）新規な工業用化合物としての、 （ｉ）次式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物、 （ｉｉ）次式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物、 （ｉｉｉ）次式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、及び （ｉｖ）次式VI ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物 （ここで、Ｘは水素又はトリチウム原子を表わし、Ｒ＿
   １は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし
   、 Ｒ＿２は１〜１２個の炭素原子を含有するアルキル基を
   表わし、 Ｒ＿３は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表
   わし、 Ｋはケタール基を表わす） であつて、それらの２１Ｒ及び２１Ｓエピマーのそれぞ
   れ又はこれらのエピマーの混合物の形体にある各化合物
   。
2. （２）新規な工業用化合物としての、 １７α−メチル−１７β−（２−ヒドロキシ−１−オキ
   ソプロピル）エストラ−５（１０）、９（１１）−ジエ
   ン−３−オンの環状３−（１，２−エタンジイル）アセ
   タール、 １７α−メチル−１７β−（２−ヨード−１−オキソプ
   ロピル）エストラ−５（１０）、９（１１）−ジエン−
   ３−オンの環状３−（１，２−エタンジイル）アセター
   ル、 １７α−メチル−１７β−（２−ヨード−１−オキソプ
   ロピル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−
   ３−オンの環状〔６，７＾３Ｈ〕−３−（１，２−エタ
   ンジイル）アセタール、 １７α−メチル−１７β−（２−アセトキシ−１−オキ
   ソプロピル）エストラ−５（１０）、９（１１）−ジエ
   ン−３−オンの環状３−（１，２−エタンジイル）アセ
   タール、 １７α−メチル−１７β−（２−アセトキシ−１−オキ
   ソプロピル）エストラ−５（１０）、９（１１）−ジエ
   ン−３−オンの環状〔６，７＾３Ｈ〕−３−（１，２−
   エタンジイル）アセタール、 １７β−（２−アセトキシ−１−オキソプロピル）−１
   ７α−メチルエストラ−４，９−ジエン−３−オン、及
   び 〔６，７＾３Ｈ〕−１７β−（２−アセトキシ−１−オ
   キソプロピル）−１７α−メチルエストラ−４，９−ジ
   エン−３−オン であつて、それらの２１Ｒ及び２１Ｓエピマーのそれぞ
   れ又はこれらのエピマーの混合物の形態にあるものであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。