DK165637B - Mellemprodukter til brug ved fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxylsteroider - Google Patents
Mellemprodukter til brug ved fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxylsteroider Download PDFInfo
- Publication number
- DK165637B DK165637B DK136391A DK136391A DK165637B DK 165637 B DK165637 B DK 165637B DK 136391 A DK136391 A DK 136391A DK 136391 A DK136391 A DK 136391A DK 165637 B DK165637 B DK 165637B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- epimers
- compound
- isomer
- compounds
- intermediates
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
DK 165637B
Opfindelsen angår hidtil ukendte mellemprodukter til brug ved fremstilling af hidtil ukendte 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxysteroider med den i krav 1's indledning angivne almene formel la, og disse mellemprodukter er ejendommelige ved, at de er de i krav 1's kendetegnende del anførte forbindelser med formlen III.
5 betegner fortrinsvis methyl eller ethyl.
r2 betegner fortrinsvis methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-octyl eller 2,2-dimethylhexyl.
10 R3 betegner fortrinsvis methyl, ethyl eller n-propyl.
Forbindelserne med formlen la kan især være sådanne, hvor R^ betegner methyl, i form af hver af de epimere 21R eller 21S eller i form af en blanding af disse epimere, sådanne, hvor R^ 15 betegner methyl, i form af 21R- eller 21 S-epimeren eller i form af en blanding af disse epimere, samt sådanne, hvor R3 betegner methyl, i form af 21R- eller 21 S-epimeren eller i form af en blanding af disse epimere.
Forbindelserne med formlen la kan især være sådanne, hvis fremstilling er angivet nedenfor i 20 den eksperimentelle del, i form af 21R- eller 21 S-epimeren med hensyn til hydroxygruppen eller i form af en blanding af disse epimere og specielt forbindelserne med betegnelsen isomer A i eksemplet nedenfor, hvis 21-hydroxygruppe er i S-stillingen.
Forbindelserne med formlen la har interessante farmakologiske egenskaber, især en 25 progestomimetisk virkning og en antiestrogen virkning, således som det fremgår af forsøgsresultaterne i den eksperimentelle del nedenfor. Disse egenskaber gør forbindelserne med formlen la egnede til at benyttes som progestative hypofyseinhiberende lægemidler med overvejende anti-LH-virkning eller antiestrogener. De finder deres anvendelse i behandlingen af dysmenorrhe, sterilitet, ovariedystrofi ved ovariernes gåen i hviletilstand, ved behandlingen af 30 brysttumorer og uterustumorer.
I den eksperimentelle del nedenfor er det påvist, at en forbindelse med formlen la har bedre progestomimetisk virkning end en kendt forbindelse ifølge fransk patentskrift nr. 2.077.877. Den kendte forbindelse adskiller sig fra forbindelserne med formlen la ved ikke at indeholde en 35 hydroxygruppe i 21 -stillingen.
Det foretrukne stof er den med isomer A betegnede forbindelse i eksemplet nedenfor, hvis hydroxygruppe i 21 -stillingen er i S-stilling.
DK 165637 B
2
Den nyttige dosis varierer i afhængighed af den behandlede lidelse og indgiftsmåden. Den kan fx ligge fra 1(^g til 50 mg pr. dag ad oral vej hos voksne kvinder for forbindelsen betegnet isomer A i eksemplet nedenfor. Forbindelser med formlen la benyttes ad oral, rektal eller parenteral vej eller lokalt i topisk applikation på huden eller slimhinderne. De kan benyttes i form 5 af uoversukrede eller oversukrede tabletter, pulvere, kapsler, granulater, emulsioner, sirup, stikpiller, injicerbare vandige opløsninger og suspensioner, pomade, creme, gelé og aerosolpræparater.
Forbindelserne med formlen la kan således benyttes til fremstilling af farmaceutiske 10 præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en af de nævnte forbindelser.
Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater gængs benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af 15 animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler. og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler og konserveringsmidler. De farmaceutiske præparater kan fremstilles efter de gængse metoder.
Anvendelsen af mellemprodukterne ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med 20 formlen la, foregår ved, at man underkaster en forbindelse med formlen III, i form af en blanding af 21R- og 21S-epimere, indvirkning af et middel til sur hydrolyse, som er i stand til at hydrolysere ketalgruppen og at isomerisere systemet af Δδ0 ^).9(11) - dobbeltbindinger til et Δ 4>3 - system, til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen la ;
25 i O OH
,R “ i 2
-CH-R
<ia) hvor R-* , R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, i form af en blanding af 21R- og 21S-epimere, som man om ønsket skiller i hver af de epimere.
Det sure hydrolysemiddel, som er i stand til at hydrolysere ketalgruppen og at isomerisere systemet af Δδ03)>3(^) - dobbeltbindinger til et Δ4·3-system, er fortrinsvis en i handelen gående sulfonisk harpiks med en bærer af polystyren eller af styren/divinyl-benzen-polymer, 35
DK 165637B
3 men man kan ligeledes benytte en mineralsyre såsom saltsyre eller svovlsyre, eller man kan benytte en p-toluensulfonsyre eller perchlorsyre.
·«*
Mellemprodukterne ifølge opfindelsen fremstilles udfra de tilsvarende forbindelser, som ikke 5 indeholder en hydroxygruppe i 21-stillingen, ved indvirkning af et oxidationsmiddel i nærværelse af et tertiært alkoholat og derpå indvirkning af et reduktionsmiddel. Udgangsforbindelserne er generelt kendte forbindelser, der kan fremstilles f.eks. som angivet i fransk patentskrift nr. 2149302.
10 De opnåede epimere kan skilles efter de klassiske chromatografimetoder.
Eksempel
Fremstilling
Cyklisk 3-{1,2-ethandiyl)-acetal af 17 alpha-methyl-17 beta-(2-hydro-15 xy-1-oxopropyl)-estra-5(10),9(11)-dien-3-on
Man bobler oxygen ved -20°C gennem en opløsning indeholdende 907 mg kalium-tert.-butylat og 0,852 ml triethylphosphit i 13,6 ml dimethylformamid. Man tilsætter langsomt ved -20 °C en opløsning indeholdende 1 g cyklisk 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 17 alpha-methyl-17 beta-(1-oxo-20 propyl)-estra-5(10),9(11)-dien-3-on i 10 ml dimethylformamid, idet man stadig opretholder oxygengennemboblingen. Man lader henstå 30 minutter ved -20 “C, og derefter tilsætter man vand og bringer på en pH-værdi på 5,6 ved tilsætning af 1 N saltsyre. Man ekstraherer 5 gange med 150 ml isopropylether. Man tørrer de organiske faser, filtrerer dem og inddamper dem til tørhed. Der fås således 1,554 g af det ønskede produkt, som man umiddelbart benytter i det 25 næste trin.
Anvendelse 17 alpha-methyl-17 beta-(2-hydroxy-1-oxopropyl)-es-tra-5(10),9(11 )-dien-3-on 30
Man sætter 750 mg af en Redex®- CF-harpiks til 8 ml 95%'s ethanol indeholdende 510 mg af den i trin A opnåede forbindelse. Man opvarmer den opnåede reaktionsblanding til tilbagesvaling i 10 timer. Man filtrerer, skyller den opnåede harpiks med ethanol og methy-lenchlorid og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 474 mg af en harpiks, som 35 man chromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid og acetone (9:1)) Man isolerer den fraktion, som indeholder de to 21-epimere. Disse to epimere skilles ved højtryksvæskechromatografi: silicagelsøjle (5 u-silica) med 6 mm indvendig diameter og 400 mm længde. Kapacitet: 160 ml pr. time. Opløsningsmiddel: methylenchlorid og ethylacetat (7:3). U.V.detektor= 305 nm.
DK 165637 B
4
Den forbindelse, hvis retentionstid er 19 minutter, betegnes isomer A.
Den forbindelse, hvis retentionstid er 17 minutter, betegnes isomer B.
5 De fysiske konstanter for isomer A er som følger: a) N.M.R.-spektrum (CDCI3): ethylenisk H4 ved 5,70 ppm CH313 ved ,84 ppm 10 H21 ved 4,33 ppm multipletter CH3 22 dublet ved 1,27 ppm og 1,38 ppm ch317<x 1,18 ppm b) Massespektrum: molekylært toppunkt ved 342 15
De fysiske konstanter for isomer B er som følger: a) N.M.R.-spektrum (CDCI3): ethylenisk H4 ved 5,70 ppm 20 CH313 ved ,81 ppm H21 ved 4,38 ppm, 4,50 ppm, 4,61 ppm, 4,73 ppm CH322 1,26 ppm og 1,37 ppm CH317a 1,16 PPm 25 b) Massespektrum: molekylært toppunkt ved 342
Farmakologisk undersøgelse I. Progestomimetisk aktivitet af isomer A fremstillet ifølge eksemplet 30 a) Den progestomimetiske aktivitet af isomer A undersøges ved metoden med hormonale receptorer beskrevet af J.P.Raynaud m.fl. i J.Ster.Biochem. 1975, 6, 615-622 og i Physiology and Genetics of Reproduction 1975, del A, side 143-160.
35 Teknikken er som følger:
Man indgiver på umodne hunkaniner 25 μg estradiol ad perkutan vej. 5 dage efter denne behandling aflives dyrene, og uterus udtages og homogeniseres i en stødpude af tromethamin 10 mM, saccharose 0,25 m, HCIpH7,4. Homogenatet centrifugeres ved 105.000 g i 1 time.
40 Den overliggende væske eller cytosol indstilles derpå til opnåelse af en fortynding på 1/50 (vægt/rumfang).
DK 165637B
5
Man inkuberer ved O °C i 2 timer glas med samme rumfang cytosol med en fast koncentration af 17,21-dimethy!-19-nor-4,9-pregnadien-3,20-dion (tritiumholdigt), i det følgende betegnet tritiumholdig forbindelse R, i nærvær eller fravær af en voksende koncentration af strålingsindifferent 17,21 -dimethyl-19-nor-4,9-pregnadien-3,20-dion, i det følgende betegnet 5 kold forbindelse R, af progesteron eller af en forbindelse, som skal undersøges.
Man bestemmer efter 2 timers forløb og efter 24 timers forløb radioaktiviteten af bundet tritiumholdig forbindelse R ved teknikken med adsorption på kul-dextran (1,25%-0,625%).
10 Man tegner derpå: - en ret linie parallel med abscisseaksen og med ordinaten 100 <1+^ ,50 = 2 15 idet Bq er den maksimale mængde af bundet tritiumholdig forbindelse R, målt i inkubatet indeholdende udelukkende tritiumholdig forbindelse R, og idet Bmjn er den minimale mængde af bundet tritiumholdig forbindelse R (ikke specifik), målt i inkubatet indeholdende tritiumholdig forbindelse R plus et stort overskud af kold forbindelse R (2500 x 10‘® M), - de kurver, som repræsenterer procentsatsen af bundet tritiumholdig forbindelse R B/Bq i 20 afhængighed af logaritmen til koncentrationerne af tilsat kold forbindelse.
Skæringspunkterne mellem den rette linie I5Q og kurverne gør det muligt at bestemme værdierne CP og CX: CP: koncentration af koldt progesteron, som med 50% inhiberer fikseringen af tritiumholdig 25 forbindelse R, CX: koncentration af undersøgt forbindelse, som med 50% inhiberer fikseringen af tritiumholdig forbindelse R.
Den relative affinitet af den undersøgte forbindelse eller ARL er givet ved formlen:
CP
30 ARL= 100 Xq£
DK 165637B
6
Resultater
Forbindelse ARL 2 timer ARL 24 timer
Progesteron 100 100
Isomer A fremstillet i ek- 204 688 semplet
Konklusion:
Isomer A fremstillet i eksemplet udviser en affinitet for den specifikke uterusreceptor for 5 progesteron, som er meget overlegen i forhold til affiniteten af progesteron. Isomer A fremstillet i eksemplet udviser altså en meget kraftig progestomimetisk virkning.
b) Den progestomimetiske aktivitet bestemmes ved Clauberg's prøve. Ifølge denne prøve sensibiliseres grupper på 3 umodne hunkaniner i forvejen ved indgift ad subkutan vej af 10 estradiol i 5 dage med daglige doser på 5 Mg; 2 dage senere behandles de daglig i 5 dage med det undersøgte lægemiddel ad subkutan vej. Dyrene aflives den 6. dag, og man noterer for uterusskålene profiferationen i "gardiner" af endometrium, som er karakteristisk for den progestomimetiske virkning, i Mac Phail-enheder.
15 Isomer A fremstillet i eksemplet benyttes i opløsning i sesamolie tilsat 5% benzylalkohot.
Behandling med Dosen μα/kanin/daa Mac Phail-enheder
Isomer A 1 2,2 3 3,4 10 3,4
Man har således opnået 2,2 Mac Phail-enheder ved en daglig dosis på 1 Mg. Den undersøgte forbindelse har altså en meget kraftig progestomimetisk virkning.
20
Der foretages på tilsvarende måde en sammenligning med en kendt forbindelse med følgende resultat: »
DK 165637 B
7
Behandling med Doser: μα/kanin/daq Mac Phail-enheder
Isomer A ifølge eksemplet 0,3 0,3 1 2,2 _3_3j4_ 3,20-dioxo-17alpha,21-di- 0,3 methyl-19-nor pregna-4,9-di-en ifølge eksempel 1 i fransk patent 2.077.877 1 0,5 _3_2j5_
Da 2,2 (eller 2,5) Mac Phail-enheder opnås ved en daglig dosis på 1 μς af isomer A ifølge eksemplet og ved en daglig dosis på 3pg af den kendte forbindelse, er den fremstillede forbindelse isomer A ca. 3 gange mere aktiv end den kendte forbindelse.
5
II. Bestemmelse af antiestrogen aktivitet af isomer A
Den antiestrogene aktivitet af denne forbindelse bestemmes på umodne mus efter en teknik 10 inspireret af prøven ifølge Rubin, Endo. 1951, 49, 429 og beslægtet med teknikken ifølge Dorfman m.fl., Methods in Hormone Research, Dorfman, 1962, bind II, 118.
Det benyttede estrogen er estradiol. Grupper på 4 mus på 18 dage modtager i daglige subkutane injektioner i 3 dage enten estradiol alene eller den undersøgte forbindelse. I dette 15 sidste tilfælde injiceres de to steroider i forskellige punkter. Musene aflives den 4. dag, og deres uterus udtages og vejes.
Estradiol opløst i sesamolie tilsat 5% benzylalkohol indgives i en total dosis på 0,27 μ^ idet hver indsprøjtning udføres med et rumfang på 0,1 ml pr. mus.
20
Den undersøgte forbindelse benyttes i opløsning i sesamolie tilsat 5% benzylalkohol og indgives i totale doser på 0,3 -1 - 3 og 10pg, idet injektionerne ligeledes foretages i et rumfang på 0,1 ml pr. mus.
25 De opnåede resultater fremgår af følgende tabel 11:
DK 165637B
8
Hold Total dosis: (ua) Gennemsnitsvægt af uterus i ____mg_
Kontrol___0__14,4_ estradiol__0,27__99,3_
Isomer A__0j3__14,6_
Isomer A + estradiol__0,3 + 0,27__80,5 -19%_
Isomer A__1__13,0_
Isomer A + estradiol__1 + 0,27__59,6 -39%_
Isomer A__3__17J_
Isomer A * estradiol__3 + 0,27__38,5 -61%_
Isomer A__10__15,8_
Isomer A + estradiol 10 + 0,27 39,6 -60%
Disse resultater viser altså, at den undersøgte forbindelse har en tydelig antiestrogen aktivitet over for estradiol i en dosis på 1 jug.
5
Eksempel på farmaceutisk præparat Man fremstiller tabletter efter recepten: - Isomer A.....................................................................................................................100 jug 10 - tilsætningsstof til dannelse af en tablet på...................................................................100 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: talkum, stivelse, magnesiumstearat).
Claims (2)
1. Mellemprodukter til brug ved fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxysteroider med den almene formel la
5. O OH _ * il ? 2 -CH -R ^ (ia) hvor Ί5 - r1 betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, - r2 betegner en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer, og - R3 betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, i form af hver af de epimere 21R eller 21S eller i form af en blanding af disse epimere, kendetegnet ved, at det en - forbindelserne med formlen III 20 Ί 0 OH - I 5 2 C-CH -R 25 i hvilke forbindelser K betegner en ketalgruppe, og R^ , R3 og R3 har samme betydning som ovenfor, i form af enhver af de 21R- og 21S-epimere eller i form af en blanding af disse epimere. 30
2. Forbindelse ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det er: cyklisk 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 17 alpha-methyl-17 beta-(2-hydroxy-1-oxopropyl)-estra--5(10) ,9(11)-dien-3-on i form af enhver af de 21R- og 21 S-epimere eller i form af en blanding af disse epimere. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7820973 | 1978-07-13 | ||
| FR7820973A FR2430953A1 (fr) | 1978-07-13 | 1978-07-13 | Nouveaux derives 3,20-dioxo 4,9-diene 21-hydroxyle, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK136391A DK136391A (da) | 1991-07-16 |
| DK136391D0 DK136391D0 (da) | 1991-07-16 |
| DK165637B true DK165637B (da) | 1992-12-28 |
| DK165637C DK165637C (da) | 1993-06-01 |
Family
ID=9210732
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK292579A DK163361C (da) | 1978-07-13 | 1979-07-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxylsteroider |
| DK136391A DK165637C (da) | 1978-07-13 | 1991-07-16 | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxylsteroider |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK292579A DK163361C (da) | 1978-07-13 | 1979-07-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxylsteroider |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4273771A (da) |
| EP (2) | EP0007823B1 (da) |
| JP (2) | JPS5515475A (da) |
| AT (1) | ATE8899T1 (da) |
| AU (1) | AU527592B2 (da) |
| CA (1) | CA1131215A (da) |
| DE (1) | DE2965904D1 (da) |
| DK (2) | DK163361C (da) |
| ES (1) | ES482112A1 (da) |
| FR (1) | FR2430953A1 (da) |
| HU (1) | HU178088B (da) |
| IE (1) | IE49457B1 (da) |
| IL (1) | IL57691A (da) |
| PT (1) | PT69903A (da) |
| ZA (1) | ZA793453B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5830145A (ja) * | 1981-08-17 | 1983-02-22 | Sony Corp | 半導体装置の製造方法 |
| FR2549067B1 (fr) * | 1983-06-14 | 1985-12-27 | Roussel Uclaf | Derives estradieniques radioactifs marques au tritium, leur procede de preparation et leur application pour l'etude et le dosage radio-immunologique de steroides dans les fluides biologiques |
| US4804541A (en) * | 1987-08-11 | 1989-02-14 | Moleculon, Inc. | Transdermal administration using benzyl alcohol |
| US5516790A (en) * | 1989-01-23 | 1996-05-14 | Texas A&M University System Technology Licensing Office | Synthesis and application of alkyl-substituted dibenzofurans as antitumorigenic agents |
| FR2692267B1 (fr) * | 1992-06-11 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de composés stéroïdes 20-céto 21alpha-hydroxy et intermédiaires. |
| FR2694007B1 (fr) * | 1992-07-23 | 1994-09-30 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de composés stéroïdes 20-céto 21 (S) hydroxy et des intermédiaires. |
| FR2749012B1 (fr) * | 1996-05-22 | 1998-08-07 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux steroides 1 ou 6-hydroxyles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2749514B1 (fr) * | 1996-06-11 | 1998-08-07 | Hoechst Marion Roussel | Systemes transdermiques renfermant 2 principes actifs dans des compartiments separes, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2749586B1 (fr) * | 1996-06-11 | 1998-08-07 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux dispositifs destines a l'administration transdermique de la trimegestone, leur procede de preparation et leur application a titre de medicaments |
| US5888543A (en) * | 1996-07-26 | 1999-03-30 | American Home Products Corporation | Oral contraceptives |
| US5858405A (en) * | 1996-07-26 | 1999-01-12 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| US6451778B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-09-17 | Wyeth | Oral contraceptive |
| US6479475B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-11-12 | Wyeth | Oral contraceptive |
| CA2435350A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea |
| TW200306846A (en) * | 2002-04-03 | 2003-12-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| ITMI20042001A1 (it) | 2004-10-21 | 2005-01-21 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di 21-idrossi steroidi con controllo della distribuzione epimerica nella posizione c-21 |
| DE102005034498A1 (de) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Grünenthal GmbH | Orale Kontrazeption mit Trimegeston |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB902373A (en) * | 1960-01-22 | 1962-08-01 | Pfizer & Co C | Steroids and preparation thereof |
| US3810885A (en) * | 1967-12-12 | 1974-05-14 | Roussel Uclaf | Novel steroids and processes |
| FR2077877B1 (da) * | 1970-02-20 | 1974-02-01 | Roussel Uclaf | |
| FR2149302A1 (en) * | 1971-08-19 | 1973-03-30 | Roussel Uclaf | 21-methyl pregnadienes prepn - used as progestomimetics |
| US3923414A (en) * | 1973-07-16 | 1975-12-02 | Valeron Corp | Vibration damping support |
| FR2385737A1 (fr) * | 1977-04-01 | 1978-10-27 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides, leur procede de preparation et leur application dans la synthese de steroides marques au tritium |
| FR2374335A1 (fr) * | 1976-12-14 | 1978-07-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides, leur procede de preparation et leur application dans la synthese de steroides marques au tritium |
| JPS5894940U (ja) * | 1981-12-21 | 1983-06-28 | 日野自動車株式会社 | ビスカスダンパ |
-
1978
- 1978-07-13 FR FR7820973A patent/FR2430953A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-06-21 HU HU79RO1026A patent/HU178088B/hu unknown
- 1979-06-27 EP EP79400426A patent/EP0007823B1/fr not_active Expired
- 1979-06-27 AT AT81201106T patent/ATE8899T1/de active
- 1979-06-27 EP EP81201106A patent/EP0046001B1/fr not_active Expired
- 1979-06-27 DE DE7979400426T patent/DE2965904D1/de not_active Expired
- 1979-06-29 IL IL57691A patent/IL57691A/xx unknown
- 1979-07-02 ES ES482112A patent/ES482112A1/es not_active Expired
- 1979-07-05 US US06/055,019 patent/US4273771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-10 ZA ZA793453A patent/ZA793453B/xx unknown
- 1979-07-10 PT PT69903A patent/PT69903A/pt active IP Right Revival
- 1979-07-12 DK DK292579A patent/DK163361C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 AU AU48895/79A patent/AU527592B2/en not_active Expired
- 1979-07-12 CA CA331,655A patent/CA1131215A/fr not_active Expired
- 1979-07-13 JP JP8839679A patent/JPS5515475A/ja active Granted
- 1979-08-08 IE IE1339/79A patent/IE49457B1/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-29 JP JP62159945A patent/JPS6333395A/ja active Granted
-
1991
- 1991-07-16 DK DK136391A patent/DK165637C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0007823A2 (fr) | 1980-02-06 |
| JPH027600B2 (da) | 1990-02-19 |
| DK165637C (da) | 1993-06-01 |
| ZA793453B (en) | 1980-06-25 |
| ATE8899T1 (de) | 1984-08-15 |
| HU178088B (en) | 1982-03-28 |
| CA1131215A (fr) | 1982-09-07 |
| DK136391A (da) | 1991-07-16 |
| US4273771A (en) | 1981-06-16 |
| DK292579A (da) | 1980-01-14 |
| AU4889579A (en) | 1980-01-17 |
| DE2965904D1 (en) | 1983-08-25 |
| EP0007823A3 (en) | 1980-05-14 |
| FR2430953B1 (da) | 1981-09-11 |
| IE791339L (en) | 1980-01-13 |
| FR2430953A1 (fr) | 1980-02-08 |
| AU527592B2 (en) | 1983-03-10 |
| PT69903A (fr) | 1979-08-01 |
| DK163361B (da) | 1992-02-24 |
| EP0046001B1 (fr) | 1984-08-08 |
| IE49457B1 (en) | 1985-10-16 |
| IL57691A (en) | 1983-10-31 |
| JPS6254119B2 (da) | 1987-11-13 |
| EP0046001A1 (fr) | 1982-02-17 |
| JPS6333395A (ja) | 1988-02-13 |
| EP0007823B1 (fr) | 1983-07-20 |
| IL57691A0 (en) | 1979-10-31 |
| DK136391D0 (da) | 1991-07-16 |
| DK163361C (da) | 1992-07-13 |
| ES482112A1 (es) | 1980-07-01 |
| JPS5515475A (en) | 1980-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165637B (da) | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af 3,20-dioxo-4,9-dien-21-hydroxylsteroider | |
| JP2687209B2 (ja) | １０位置に置換基を持つ新ステロイドの製造用中間体 | |
| Hirschmann et al. | Synthesis and structure of steroidal pregn-4-eno-and 5α-pregnano [3, 2-c] pyrazoles. A novel class of potent anti-inflammatory steroids | |
| US3996359A (en) | Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith | |
| Vihko | Gas chromatographic-mass spectrometric studies on solvolyzable steroids in human peripheral plasma | |
| DK166680B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11beta-substituerede 4-umaettede steroider samt forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| DK162101B (da) | 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler | |
| IL42155A (en) | 16alpha,17alpha-alkylidenedioxy-11beta,21-dihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-diones their manufacture and preparations containing same | |
| PT86602B (pt) | Processo de preparacao de derivados ii-arilo de esteroides | |
| Bloch et al. | Ci, STEROIDS, 17a-HYDROXYCORTICOSTERONE AND A SODIUM RETAINING FACTOR IN HUMAN FETAL ADRENAL GLANDS | |
| FR2596395A1 (fr) | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0152429B1 (en) | Progestationally active steroids | |
| US3992534A (en) | Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods | |
| JPS61194096A (ja) | １１β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤 | |
| NZ199141A (en) | 16,17-acetals of 16alpha-hydroxycortisol and pharmaceutical compositions | |
| Morris | Pregnanetriol in urine: determination as a 17-ketogenic steroid | |
| JP3026997B2 (ja) | １９―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物 | |
| DE3504421A1 (de) | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| Heiman et al. | New steroidal anti-inflammatory antedrugs: Methyl 3, 20-dioxo-9α-fluoro-11β, 17α, 21-trihydroxy-1, 4-pregnadiene-16α-carboxylate and methyl 21-acetyloxy-3, 20-dioxo-11β, 17α-dihydroxy-9α-fluoro-1, 4-pregnadiene-16α-carboxylate | |
| Picazo et al. | A-ring reduced derivatives of two synthetic progestins induce anxiolytic effects in ovariectomized rats | |
| Patwardhan et al. | Effect of an ovulatory dose of luteinizing hormone on the concentration of oestrone, oestradiol and progesterone in the rabbit ovarian follicles | |
| US3647784A (en) | Preparation of steroidal formate esters | |
| US3470159A (en) | Estra-1,3,5(10),7-tetraenes and process of preparation | |
| Anderson et al. | Steroids in the human newborn; lipophilic gel separation and gas phase analysis | |
| US3576829A (en) | Novel 13alpha-lower alkylgona-1,3,5(10)-trienes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |