DE2801416A1

DE2801416A1 - Neue 11beta-substituierte 4,9-dienische steroid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2801416A1
Application number: DE19782801416
Authority: DE
Inventors: Daniel Philibert; Jean Georges Teutsch
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-01-13
Filing date: 1978-01-13
Publication date: 1978-07-20
Also published as: US4233296A; DE2801416C2; DE2858797C2; LU78861A1; JPS5392752A; DK13878A; NL7800363A; CA1115266A; DK161333B; BE862869A; GB1595132A; HU176006B; IE780078L; DK161333C; IE46301B1; FR2377418B1; CH633811A5; FR2377418A1; JPS6247878B2; SE7714613L

Description

R₁ einen linearen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist, einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist, einen Aralkylrest mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist, oder einen heterocyclischen Rest mit einem oder mehreren Schwefel- oder Sauerstoffatomen bedeutet,

Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

R-3 ein Wasser stoff atom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R₄ ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest

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'■■£. " ⁸ " . . 28ÜU16

mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R₄ keinen Wasserstoff darstellen kann, wenn R₁ einen Allylrest, R₂ einen Methylrest und R, einen Hydroxylrest bedeuten.

Bedeutet R-, einen gesättigten Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest, n-Pentyl-, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, n-Heptyl-, 2-Methylhexyl-, 2,2-Dimethylpentyl-, 3,3-Dimethylpentyl-, 3-Xthylpentyl-, n-Octyl-, 2,2-Dimethylhexyl-, 3,3-Dimethylhexyl-, 3-Methyl-3-äthylpentyl-, Nonyl-, 2,4-Dimethylheptyl- oder n-Decylrest.

Bedeutet R₁ einen ungesättigten Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Vinyl-, Isopropenyl- oder Allylrest, um einen 2-Methylallyl- oder Isobutenylrest.

Bedeutet R^ einen substituierten ungesättigten Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen durch eine Thioalkylgruppe, wie eine Thiomethyl- oder Thioäthylgruppe, substituierten Rest oder um einen durch ein oder mehrere Halogenatome, wie beispielsweise ein oder mehrere Fluoratome, substituierten Rest.

Bedeutet R,, einen Aryl- oder Aralkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Phenyl- oder Benzylrest, der gegebenenfalls in ortho-, meta- oder pära-Stellung durch einen oder mehrere Alkylrestsmit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch einen oder mehrere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise einen Methoxyrest, durch ein oder mehrere Halogenatome, wie beispielsweise ein Chlor- oder Fluoratom, durch einen Trifluormethylrest oder durch eine Kombination dieser verschiedenen Substituenten substituiert ist.

Bedeutet R^ einen heterocyclischen Rest, so handelt es sich vorzugsweise um einenThienyl-, Isothienyl- oder Furylrest.

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Rp kann insbesondere Methyl, Äthyl oder Propyl sein.

Bedeutet R-. oder R. einen Alkoxyrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- oder tert.-Butoxyrest.

Bedeutet R., einen Acyl- oder Acyloxyrest oder R, einen Acyloxyrest, so versteht man vorzugsweise unter einem Acylrest den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Säure und insbesondere den Rest einer Alkansäure, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Isobuttersäure oder Undecylsäure; den Rest einer Hydroxyalkansäure, wie beispielsweise Hydroxyessigsäure; den Rest einer Cycloalkylcarbonsäure oder (Cycloalkyl)-alkansäure, wie beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonsäure, Cyclopentyl- oder Cyclohexylessigsäure oder -propionsäure, den Rest einer Benzoesäure oder einer Phenylalkansäure, wie Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäure; den Rest einer Aminosäure, wie Diäthyiaminoessigsäure oder Asparaginsäure oder den Rest der Ameisensäure.

Bedeutet R₄ einen gesättigen Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest.

Bedeutet R₄ einen Alkenylrest, so handelt es · sich vorzugsweise um einen Vinyl-, Allyl-, 2'-Methylallyl- oder Isobutenylrest.

Bedeutet R. einen Alkinylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Äthinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl- oder Butadiinylrest.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesondere die Verbindungen der Formel I nennen, worin R~ einen Methylrest darstellt, sowie diejenigen, bei denen Rp einen Äthylrest bedeutet. Man kann auch diejenigen nennen, bei denen R^ einen linearen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, diejenigen, bei denen R^, einen linearen oder verzweigten ungesättigten Alkylrest mit 2 bis

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4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine Thioalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder, mehrere Fluoratome, bedeutet, diejenigen, bei denen R₁ einen Vinylrest bedeutet, diejenigen, bei denen R₁ einen Phenyl- oder Benzylrest, der gegebenenfalls an dem Phenylkern durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet.

Man kann auch diejenigen nennen, bei den R^ einen Thienylrest bedeutet, diejenigen, bei denen R* ein Wasserstoffatom bedeutet, diejenigen, bei denen R^ einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist, bedeutet, diejenigen, bei denen R, eine Äthinylrest bedeutet, sowie diejenigen, bei denen R₃ einen Rest -COCH₃ oder einen Rest -COCHpOH bedeutet.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man ganz besonders die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen nennen und vor allem:

llß-Vinyl-l7a-methyl-l7ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on, llß-Vinyl-17a-hydroxy-17ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on und llß-Vinyl-17a-acetoxy-17ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II

-R,

II

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. * ' --υ - 280H16

worin R₁, R*-, Rg und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und L eine Ketalgruppe bedeutet, der Einwirkung eines Dehydratationsmittels, das die Ketofunktion freisetzen kann, unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel ;I zu erhalten _r an der man gegebenenfalls die OH-Funktion in 17-Stellung verestert oder veräthert oder gegebenenfalls die Acyloxygruppe in 17-Stellung verseift.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens ist das Dehydratationsmittel, das die Ketofunktion freisetzen kann, ein sulfonisches bzw. Sulfonsäure-Harz (Säureform), beispielsweise ein im Handel erhältliches Sulfonsäure-Harz auf einen Polystyrolträger oder einem Styrol/Divinylbenzol-Polymerisat—Träger; man kann jedoch auch eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in einem niedrigen Alkanol oder Perchlorsäure in Essigsäure oder eine SuI-fonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, verwenden.

Das Veresterungsmittel ist vorzugsweise eine Carbonsäure, und man arbeitet in Anwesenheit eines sauren Katalysators, indem man vorzugsweise des gebildete Wasser eliminiert.

Das Verseifungsmittel ist vorzugsweise eine alkalische bzw. Alkalibase, wie Natronlauge oder Kalilauge, Kaliumamid, Kalium-tert.-butylat oder Lithiumacetylid in Äthylendiamin, und die Verseifungsreaktion wird vorzugsweise in dem Medium eines niedrigen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II sind neue Produkte, und sie können nach dem Verfahren hergestellt werden, das in der deutschen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Anmeldetag (Cas 1772 D) mit dem Titel: "Neue in llß-Stellung substituierte Steroid-Derivate sowie deren Herstellungsverfahren" beschrieben ist und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel

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worin L und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und

entweder R'_ ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und R'₄ ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cyanogruppe bedeutet,

oder R'₃ eine in Form eines leicht spaltbaren Äthers blockierte OH-Gruppe darstellt und R¹- eine Cyanogruppe bedeutet,

oder R«₃ eine Cyanogruppe bedeutet und R¹. eine in Form eines leicht spaltbaren Äthers blockierte OH-Gruppe bedeutet,

der Einwirkung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen der Formel (R.)pCuLi, der Formel R^MgHaI oder der Formel R^Li, worin R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Cuprohalogenids unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel II zu erhalten.

Die als Ausgangsprodukte für das vorstehend beschriebene Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel

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sind im allgemeinen bekannte Produkte, die nach dem in den FR-PSen 2 082 129, 1 550 974 oder 2 201 287 beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.

Die Verbindungen der Formel II_Δ

OH

II,

worin L, R- und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, können auch nach dem Verfahren, das in der vorstehend genannten deutschen Patentanmeldung beschrieben ist, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

der Einwirkung des Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplexes unterzieht, um die gewünschte Verbindung der Formel II. zu erhalten.

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Die Verbindungen der Formel H

II

worin L, R^ und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, können auch nach dem in der vorstehend genannten deutschen Patentanmeldung beschriebenen Verfahren hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

CN OSi(CH_x).

der Einwirkung eines Methylmagnesiurahalogenids, beispielsweise eines Methylmagnesiumchlorids, -bromids oder -jodids,unterzieht, um die gewünschte Verbindung der Formel H_n zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel II«

JM 'CH,

II

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worin L, R^ und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, können auch gemäß dem in der vorstehenden deutschen Patentanmeldung beschriebenen Verfahren hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

^V2 ^ClT

^v-OSi(CH₅)₃

der Einwirkung eines Verseifungsmxttels unterzieht, um die Verbindung der Formel

zu erhalten, welche man mit einem Methylmagnesiumhäa-ogenid behandelt, um die gewünschte Verbindung der Formel II_C zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine sehr gute progestomimetische Aktivität. Dies gilt insbesondere auch für die Produkte der Formel I, bei denen der Substituent in I7oc-Stellung ein Äthinyl- oder ein Acetoxyrest ist und der Substituent in I7ß-Stellung ein Hydroxy- oder Acetylrest ist. Die Produkte der Formel I können somit beispielsweise bei der Behandlung von Amenorrhöen, Hypermenorrhöen, Dysmenorrhöen und lutealen Insuffizienzen verwendet v/erden.

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Darüber hinaus besitzen bestimmte Produkte der Formel I, und insbesondere diejenigen, bei denen der Substituent in I7a-Stel-Xung ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist und der Substituent in I7ß-Stellung ein Hydroxyrest ist, eine Aktivität, die eine antagonistische und agonistische androgene Komponente aufweist.

Sie können somit z.B. bei den Antagonisten für die Behandlung von Hypertrophien (Adenom) und von Krebs der Prostata, von Hyperandrogenxe, von Akne, von Hirsutismus und bei den Agonisten für die Behandlung der Andropause, des adiposo-genitalen Syndroms, von funktionellen Metrorrhagien, des Fibroms und von Endometriosen sowie bei derjenigen von Asthenien, Osteoporosen, Seneszenzen und metabolischen Störungen nach langwieriger Behandlung durch Corticotherapie verwendet werden.

Die Gesamtheit der vorstehend beschriebenen Eigenschaften rechtfertigt die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel, insbesondere von den in den Beispielen beschriebenen. Verbindungen, und vor allem von llß-Vinyl-17oc-methyl-17ßacetyl-östra-4,9-dien-3-on und llß-Vinyl-^ct-acetoxy-^ßacetyl-östra-4,9-dien-3-on.

Die geeignete Posologie variiert in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung und dem Verabrexchungsweg. Sie kann beispielsweise zwischen 0,1 mg und 10 mg je Tag beim Erwachsenen bei der oralen Verabreichung variieren.

Die Verbindungen der Formel I werden auf buccalem, rektalem, transkutanem oder intravenösem Weg verwendet. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Cachets, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien und injizierbaren Lösungen und Suspensionen verordnet werden.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I, wie sie vorstehend definiert wurden, enthalten.

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Der oder die Wirkstoffe können hierbei Excipienten einverleibt werden, die übIicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Herstellung 1

3-f(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-phenyl-17a-

trimethylsilyloxy-lVß-cyano-östr-g-en-S-ons

Man fügt 5 mg Cuprochlorid in 1,1 cm einer 1,I7m-Phenylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran. Man kühlt die Lösung auf -15°C ab und fügt 430 mg 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9(ll)-en-

3
3—ons in Lösung in 2 cm Tetrahydrofuran zu und rührt während 1 Stunde 45 Minuten bei O⁰C nach Beendigung des Einbringens. Man gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält 503 mg Rohprodukt, das man aus Isopropyläther umkristallisiert, ι
erhalten.

lisiert, um 366 mg des gewünschten Produkts vom P = 184 C zu

Herstellungen 2 bis 9

Indem man wie in Herstellung 1 arbeitet, erhält man die folgenden Produkte:

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OO CD CO CD NJ CO ■^» O OO

Ausgangsprodukte	3-[(1,2-Äthandiyl)- acetal] des 5a,10a- Epoxy-^a-trimethyl- silyloxy-17ß-cyano- östr-9(ll)-en-3-ons	Endprodukt	Reaktions ausbeute
Propyl- magnesium- bromid	3-[(1,2-Äthandiyl)- acetal] des 5α,10α- Epoxy-17a~trimethyl- siIyloxy-17ß-cyano- östr-9(11)-en-3-ons	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy- droxy-llß-propyl-lTa-trimethylsilyl- oxy-l7ß-cyano-östr-9-en-3-ons [a]^° (0,5 % C₂H₅OH) = -58,5 ± 2,5°	60 %
Isopropyl- magnesium- bromid	3-[(1,2-Äthandiyl)- acetal] des 5α,10α- Epoxy-17a-trimethyl- silyloxy-l7ß-cyano- östr-9(11)-en-3-ons	3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy- droxy-llß-isopropyl-l7a-trirnethyl— silyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons [a]^° (0,5 % CHCl₃) = -70 ί 3°	86 %
Decyl- magnesium- bromid	3-[(1,2-Äthandiyl)- acetal] des 5α,10α- Epoxy-17a-trimethyl- siIyloxy-17ß-cyano- östr-9(11)-en-3-ons	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy- droxy-llß-decyl-17a-trimethylsilyl- oxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons [a]^° (0,7 % CHCl₃) = -42 ί 1,5°	92 %
Vinyl- magnesium- broraid	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy- droxy-llß-vinyl-17a-triraethylsilyl- oxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons on ^F = 213°C [α]^^υ (0,85 % CHCl₃) = -60 ± 2°	88 %

co

co ο

Ausgangsprodukte	3-[(l,2-Äthandiyl)- acetal] des 5a,10a- Epoxy~17a-trimethyl- siIyloxy-17ß~cyano- ö str-9(11)-en-3-ons	Endprodukt	I Reaktions- i ausbeute ]
Isopropenyl- magnesium- brornid	3-[(1,2-Äthandiyl)- acetal] des 5a,10a- Epoxy-17a-trimethyl- silyloxy-17ß-cyano- pstr-9(11)-en-3-ons	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy- droxy-llß-isopropenyl-17a-trimethyl- silyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons F= 136O_C [a]^° (0,4 % CHCl₃) - -58 ± 2,5°	■ j 78 %
p-Methoxy- phenyl- magnesium- bromid	3-[(1,2-Äthandiyl)- acetal] des 5α,10α- Epoxy-17a-trimethyl- silyloxy-17ß-cyano- östr-9(11)-en-3-ons	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy- droxy-llß-p-methoxy-phenyl-17a-trime- thylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons -_ P= 210OC [a]£° (0,4 % CHCl₃) - -12 ± 2°	92 %
_______________ Benzyl- magnesium- bromid	3-[(1,2-Äthandiyl)- i acetal] des 5α,10α- I Epoxy-17a-trimethyl- silyloxy-l7ß-cyano- '■ östr-9(ll)-en-3-ons \	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetalj des 5α-Ηγ- droxy-llß-benzyl-l7a-trimethylsilyl- oxy-17ß-cyano-östr~9-en-3-ons on ^P = 160⁰C ^ _n [α]^^ϋ (0,3 % CHCl₃) = -86 I 3°	94 %
2-Thienyl- magnesium- bromid	3-[ (1,2-Äthandiyl )-a.c, ntal] des 5a-Hy- droxy-llß-(2-thienyl)~17a-trimethyl- silyloxy-17ß-cyano-östr- 9~en-3-ons on ^P = 260⁰C [a]p (0,4 % CHCl₃) - +34 ± 2,5°	92 %

O •IT-CD

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Herstellung 10

3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal1 des 5a,I7ß-Dihydroxy-llß-methylöstr-9-en-3-on-(17-benzoats)

Man bringt bei 0 C 4,6 cm einer 2,2m-Methyl-lithiumlösung in Äthyläther in eine Suspension von 955 mg Cuprojodid in 5 cm Äther ein.

Man fügt zu der so erhaltenen Lösung 436 mg 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17ß-hydroxy-östr-9(ll)-en-(l7-

benzoats) und 2 cm Tetrahydrofuran. Man rührt das Reaktionsgemisch während 35 Minuten bei 0 C, gießt es in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert danach mit Äther. Man trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält so 460 mg
des gewünschten Produkts.

NMR-Spektrum (60 MHz)

18 CH₃, 6 7 Hz;

11 CH₃, 63 - 71 Hz; 11 H, 180 Hz.

Herstellungen 11 bis 13

Indem man wie bei Herstellung 10 arbeitet, erhält man die
folgenden Produkte:

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OO O CD OO

Ausgangsprodukte	3-[(1,2-Äthandiyl)- acetal] des 5a,10a- Epoxy-l7a-trimethyl- silyloxy~l7ß-cyano- ö str-9(11)-en-3-ons	Endprodukt	; Reaktions ausbeute
Lithium- diäthyl- cuprat L	3-[(1,2-Äthandiyl)- acetal] des 5α,10α- Epoxy-l7a-trimethyl- silyloxy-17ß-cyano- östr-9(11)-en-3-ons	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5α-Ηγ~ droxy-llß-äthyl-17a-trimethylsilyl- oxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons [α]^° (0,5 % CHCl₃) = -61 ± 2,5°	100 %
Lithium- diphenyl- cuprat L	3-[(1,2-Äthandiyl)- acetal] des 5α,10α- Epoxy-l7ß-hydroxy- östr-9(ll)-en-3-on- (17-benzoats)	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5α-Ηγ- drcxy-llß-phenyl-l7a-trimethylsilyl- oxy-l7ß-cyano-östr-9-en-3-ons on ^{F β} 186°C [a]p (0,6 % CHCl₃) = -12,5 ± 2°	98,6 % ] j
Lithium- diphenyl- cuprat	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy- droxy-llß-phenyl-l7ß-hydroxy-östr-9- en-3-on-(17-benzoat s) on ^p = 188°C [a]p (0,45 % CHCl₃) = +12 ± 2°	70 %

_₂₂. 280U16

Herstellung 14

3-f(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5g-Hydroxy-llß-tert.-butyl-

Man fügt bei -50⁰C 6 cm tert.-Butyllithium zu 0,81 g Di-

3 methylsulfid-Kupferbromid-Komplex in Suspension in 5 cm

3
Tetrahydrofuran. Man fügt 10 cm Tetrahydrofuran zu, danach nach 15 Minuten 0,840 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5α,10α-Epoxy-l7a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9(ll)-en-3-ons,ge-

3
löst in 10 cm Tetrahydrofuran. Man beläßt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei -25 C, gießt es in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält so 0,942 g des gewünschten Produkts« [a]2° (0,3 % CHCl₃) = -58 ± 3°.

Herstellung 15

3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-methoxy-vinyl-17g-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons

Stufe_A_: Herstellung ^eiⁿer_Methoxyvinyl-lithium-Lösung

3 Man löst 1,8 g Methoxyäthylen in 10 cm Tetrahydrofuran. Man fügt zu der erhaltenen Lösung bei -70°C 16 cm einer 0,88mtert.-Butyl-lithium-Lösung in Tetrahydrofuran. Man beläßt darauf die erhaltene Lösung 30 Minuten bei -10°C.

Stufe_B_: 3_z£^l_i2_zÄthandiyl2-acetalJjd_es__5a₌H^droxy-llß_::methox^vinyl-17;x-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons

Man fügt die in Stufe A hergestellte Lösung bei -40°C zu einer Suspension von 1,4 g Dimethylsulfid-Kupferbromid-Komplex in

3
5 cm Tetrahydrofuran. Man fügt zu der erhaltenen Lösung 1,3 g 3-[ (1,2-Äthandiyl )-acetal] des 5a, lOa-Epoxy-^a-trimethylsilyl-

oxy-17ß-cyano-östr-9(ll)-en-3-ons, gelöst in 5 cm Tetrahydrofuran. Man beläßt das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei -10°C, gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther; man trocknet, dampft zur Trockne ein und gewinnt 1,3 g des gewünschten Produkts. [α]^° (0,4 % CHCl₃) = -56 ± 2°.

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2-8QU 16

Herstellung 16

3-f(1,2-Äthandiyl)-acetal1 des Sa-Hydroxy-llß-allyl-^octrimethy1silyloxy-17ß-cyano-ö str-9-en-3-ons

Stufe A: Herstellung_einer_AllYl-lithium-Lösung

Man löst 26,8 g Allylphenyläther in 75 cm Äther. Man gießt bei -15 C diese Lösung in eine Suspension von 5,6 g Lithium in 150 cm Tetrahydrofuran.

Man fügt bei -78°C 83 cm³ der in Stufe A hergestellten Allyllithium-Lösung in eine Suspension von 5,15 g Dimethylsulfid-Kupferbromid-Komplex in 20 cm Tetrahydrofuran. Nach 15 Minuten bei -70 C fügt man zu der so erhaltenen Lösung 4,13 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-trimethyl-

silyloxy-l7ß-cyano-östr-9(ll)-en-3-ons,gelöst in 20 cm Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten gießt man in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält 4,2 g des gewünschten Produkts. [α]ρ° (0,6 % CHCl₃) = -52 ± 2°.

Herstellung 17

3-r,(l_T2-Äthandiyl)-acetall des Soc-Hydroxy-llß-o-methoxyphenyl-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons

Indem man wie in Herstellung 1 arbeitet, erhält man ausgehend von dem 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-trimethylsilyloxy-l7ß-cyano-östr-9(ll)-en-3-ons und o-Methoxyphenylmagnesiumbromid die gewünschte Verbindung mit einer Ausbeute von 86 %o [a]^° (0,55 % CHCl₃) = -16,5 ± 1°.

Herstellung 18

3-f(1,2-Äthandiyl)-acetal] des Sa-Hydroxy-llß-p-fluorphenyll7g-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons

Indem man wie in Herstellung 1 arbeitet, erhält man ausgehend von dem 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-l7a-trimethyl-

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JJ

silyloxy-17ß-cyano-östr-9(ll)-en-3-ons und p-FluoiphenyXmagnesiumbromid die gewünschte Verbindung mit einer Ausbeute von 90 %. F β 166°C. [a]j"⁰ (0,5 % CHCl₃) = -7,5 ± 2°.

Herstellung 19

3-[l.,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-l7ß-hydroxyl8-methvl-östr-9(ll)-en-3-ons

Man löst 4,68 g 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 17ß-Hydroxy-18-methyl-östra-5(lO),9(ll)-dien-3-ons (hergestellt gemäß dem

in der BE-PS 632 347 angegebenen Verfahren) in 200 cm Methylenchlorid. Man kühlt die so erhaltene Lösung auf O⁰C ab und fügt

3
einige Tropfen Pyridin und 22 cm einer O,75m-Hexafluoraceton-Wasserstoffperoxyd-Lösung zu. Man rührt während 30 Minuten, gießt in eine wäßrige Lösung von Natriumthiosulfat und Natriumbicarbonat, extrahiert mit Äther, dampft zur Trockne ein und gewinnt 2 g des gewünschten Produkts.

Herstellung 20

3-l"(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-vinyl-17ßhydroxy-l8-methyl-östr-9-en-3-ons

Indem man wie in Herstellung !arbeitet, erhält man ausgehend von

3
16 cm einer Vinylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran (13,6 mMol) und 1,5 g 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17ß-hydroxy-18-methyl-östr-9(ll)-en-3-ons, hergestellt wie nachstehend angegeben, 0,98 g des gewünschten Produkts.

Herstellung 21

3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal1 des 5a,17ß-Dihydroxy-llß-äthylöstr-9-en-3-on-l7-benzoats

Man bringt bei -20°C 14 cm einer O,43m-Äthyl-lithium-Lösung in Äther in eine Suspension von 570 mg Cuprojodid in Äthyläther ein. Man fügt darauf.872 mg 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-Östr-9(ll)-en-17-benzcats zu. Man läßt die Temperatur auf O⁰C zurückkehren, gießt das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äther, trocknet und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man gewinnt so 966 mg des gewünschten Produkts.

809829/0880 original inspected

- 25 Herstellung 22

3-f(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,l7ß-Dihydroxy-llß-äthyl-17g-äthinyl-ö str-9-en-3-ons

Man löst 2,3 g 3-[ (1,2-Äthandiyl )-acetal] des 5a-Hydroxy-llßäthyl-l7ß-cyano-l7a-trimethylsilyloxy-östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 11) in 50 cm Äthylendiamin. Zu der so erhaltenen Lösung fügt man 2 g Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex. Man rührt während 19 Stunden bei Raumtemperatur. Man fügt erneut 2 g Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex zu, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, danach 1 Stunde 45 Minuten bei 45°C und anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man fügt erneut noch 1 g Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex zu und erhitzt 1 Stunde auf 45 C und fügt danach nochmals 1 g Komplex zu und erwärmt 30 Minuten auf 40 C. Man gießt in Eis~ wasser und extrahiert mit Äther. Man trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält so das gewünschte Produkt, das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Herstellungen 23 bis 34

Indem man wie in Herstellung 22 arbeitet, werden die folgenden

Produkte erhalten:

Ausgangsprodukte	Endprodukte
3-[1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-propyl- 17ß-cyano-17a-trimethyl- silyloxy-östr-9-en-3-ons	3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-17ß-Dihydroxy-llß-propyl-17a- äthinyl-ö str-9-en-3-ons P = 17O°C
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal]- des 5a-Hydroxy-llß-isopro- pyl-17ß-cyano-17a-trimethyl- silyloxy-östr-9-en-3-ons	3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-llß-isopropyl- l7a-äthinyl-östr-9-en-3-ons F = 175°C
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-decyl- 17ß-cyano-17a-trimethyl- silyloxy-östr-9-en-3-ons	3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-llß-decyl-17a- äthinyl-ö str-9-en-3-ons R. = 0,27 [Petroläther/Äthylacetat (6/4)]

809829/0880

	- 26 - 2801416
Ausgangsprodukte	Endprodukte
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5α-Hydroxy-1Iß-vinyl- 17ß-cyano-17a-trimethyl- silyloxy-östr-9-en-3-ons	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des .5a,17ß-Dihydroxy-llß-vinyl-17a- äthinyl-östr-9-en-3-ons P = 16O⁰C
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-isopro- penyl-17ß-cyano-17a-trime- thylsilyloxy-östr-9-en-3- ons	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-llß-isopropenyl- j l7a-äthinyl-östr-9-en-3-ons I F = 193°C
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-allyl- I7ß-cyano-l7a-trimethyl- silyloxy-ö str-9-en-3-ons	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-llß-allyl-17a- \ äthinyl-ö str-9-en-3-ons
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-benzyl- 17ß-cyano-17a-trimethyl- silyloxy-ö str-9-en-3-ons	3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des ! 5a,17ß-Dihydroxy-llß-benzyl-17a- äthinyl-ö str-9-en-3-ons P = 152°C
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-(p-meth- oxyphenyl)-17ß-cyano-17a- trimethylsilyloxy-östr-9- en-3-ons	3-[(I₁2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-llß-(p-methoxy- phenyl)-l7a-äthinyl-östr-9-en- 3-ons P = 150⁰C
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-(2-thi- enyl)-17ß-cyano-17a-trime- thylsilyloxy-östr-9-en-3- ons	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-llß-(2-thienyl)- ; 17a-äthinyl-östr-9-en-3-ons P = 140°C
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-(o-meth- oxyphenyl)-l7ß-cyano-l7a- trimethylsilyloxy-ö str-9- en—3-ons	3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,l7ß-Dihydroxy-llß-(o-methoxy- phenyl)-17a-äthinyl-östr-9-en- 3-ons
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-(p-flu- orphenyl)-17ß-cyano-17a- trimethylsilyloxy-östr-9- en-3-ons	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-dihydroxy-llß-(p-fluor- phenyl)-17a-äthinyl-ö str-9-en- 3-ons
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-phenyl- I7ß-cyano-17a-triniethyl- silyloxy-östr-9-en-3-ons	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-llß-phenyl- 17a-äthinyl-östr-9-en-3-ons

809829/0880

ORIGINAL INSPECTED

-27- 2B0H16

Herstellung 3.5

3-f(1,2-Äthandiyl)-acetal1 des 5tx,17a-Dihydroxy-llß-äthyl-17ß-acetyl-östr~9-en-3-ons

Man bringt 1 g 3-[ (1,2-Äthandiyl )-acetal] des 5cc-Hydroxy-llß-

3 äthyl-17ß-cyano-17a-triraethylsilyloxy-3-ons in 8,8 cm einer O,98m-Methylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran ein. Man erwärmt 19 Stunden zum Rückfluß. Man gießt in eine wäßrige Ammonxumchlorxdlosung, extrahiert mit MethylenChlorid, trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält 904 mg des gewünschten Produkts, P = 166 bis ca. 168°C.

Herstellung 36

3-[(l,2-Athandiyl)-acetal! des 5a,17a-Dihydroxy-llß-phenyl-

17ß-acetyl-ö str-9-en-3-ons

3
Man engt 7 cm einer O,98m-Me.thylmagnesiumbromid-Lösung in

Tetrahydrofuran ein, indem man 3,9 cm Tetrahydrofuran destilliert. Man fügt 240 mg 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-phenyl-l7ß-cyano-17a-trimethylsilyloxy-östr-9-en-3-ons zu. Man erwärmt 5 Stunden 30 Minuten zum Rückfluß, gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält 252 mg des gewünschten Produkts vom P = 159 bis 162 C.

Herstellung 37

3-["(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Spoxy-l7a-methyl-17ß-acetyl-östr-9(11)-en-3-ons

Man bringt 10 g 3-[ (1,2-Äthandiyl)-acetal] des 17oc-Methyl-17ß-acetyl-östr-5(10),9(11)-dien-3-ons, hergestellt gemäß dem in der FR-PS 2 149 302 beschriebenen Verfahren, in eine

3 3

Lösung von 0,5 cm Pyridin in 240 cm Methylenchlorid ein.

Man kühlt auf O⁰C ab und fügt 40 cm einer Hexafluoracetonlösung (30 mMol) zu. Man gießt nach 10 Minuten in eine wäßrige Lösung von Natriumthiosulfat und Natriumbicarbonat. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, dampft zur Trockne ein, kristallisiert aus Isopropyläther und erhält 8,2 g des gewünschten Produkts.

809829/0880

-as- 280U16

Herstellung 38

3-Γ(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-vinyl-17amethyl-17ß-acetyl-östr-9-en-3-ons

Man fügt bei -40 C 150 mg Cuprochlorid zu 17,6 cm einer Vinylmagnesiumbromid-Lösung. Man fügt darauf 4 g 3-[(l,2-ÄthandiyD-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-methyl-17ß-acetylöstr-9(ll)-en-3-ons, gelöst in 15 cm Tetrahydrofuran, zu. Nach 2 Stunden bei -40⁰C gießt man das Reaktionsgemisch auf eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther, trocknet, dampft zur Trockne ein, kristallisiert aus Isopropyläther und erhält so 2,68 g des gewünschten Produkts.

Herstellung 39

3-f (1,2-Äthandiyl)-acetal] des Sou^g-Dihydroxy-llß-vinyl-^ß-

acetyl-ö str-9-en-3-ons

Man bringt 1,4 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxyllß-vinyl-l7ß-cyano-17a-trimethylsilyloxy-östr-en-3-ons in 16 cm einer 2m-Methylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran ein. Man bringt 17 Stunden zum Rückfluß. Man gießt auf eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man dampft zur Trockne ein und gewinnt so das 3-[(1,2-Äthandiyl )-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-vinyl-l7a-hydroxy-l7ß-acetylöstr-9-en-3-ons.

Herstellung 40

3-Γ(I,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-methyl-17a-tri-

rnethylsilyloxy-l7ß-cyano-östr-9-en-3-ons

3
Man fügt 30 mg Cuprochlorid zu 3 cm einer l,45m-Methyl-lithium-Lösung in Äther bei -70⁰C. Man rührt während 15 Minuten, fügt 0,86 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9(ll)-en-3-ons in Lösung in 5 cm³ Tetrahydrofuran zu, rührt während 30 Minuten bei -70°C, dann 1 Stunde bei -30⁰C und 2 Stunden bei -10⁰C. Man gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äther, trocknet, dampft zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxyd, wobei man mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch <7/3) eluiert, und erhält das gewünschte Produkt. F = 165°c. [a]2° (0,5 % CHCl₃) = -54 ± 2,5°.

803829/0880

280U16

NMR-Spektrum (CDCl₃)

-18-CH₃: 64 Hz; H-CH₃: 64-71,5 Hz; H-H: 192.Hz; Ketal: 240 Hz; OH: 257 Hz; SiMe₃: 12,5 Hz.

Herstellung 41

3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-propyl-17amethyl-17ß-hydroxy-östr-9-en-3-ons

Man löst 1,5 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llßpropyl-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons (erhalten

3 3

in Herstellung 2) in 50 cm Äthanol, fügt 5 cm Natronlauge zu, rührt 30 Minuten bei 20°C, gießt in Wasser, extrahiert mit Äther, trocknet und dampft zur Trockne ein.

Man nimmt den Rückstand in 5 cm Tetrahydrofuran auf, fügt

30 cm einer lm-Methylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran zu, bringt 8 Stunden zum Rückfluß, engt ein, beläßt 15 Stunden bei 20 C, gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man trocknet und engt zur Trockne ein. Man behandelt den Rückstand ein zweites Mal mit, der Magnesiumverbindung wie vorstehend und erhält schließlich 1,3 g des erwarteten Produkts.

Herstellungen 42 bis 49 . ■

Man arbeitet in der in Herstellung 41 beschriebenen Weise, ausgehend von den nachstehend erwähnten Verbindungen, und erhält die entsprechenden l7cc-Methyl-17ß-hydroxy-Verbindungen.

Ausgangsprodukte	Endprodukte
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5oc~Hydroxy-llß-isopro- pyl-17a-trimethylsilyloxy- 17ß-cyano-östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 3)	3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5 α-Hydro xy-llß-isopropyl-^di methyl-17ß-hydroxy-östr-9-en- 3-on s

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- 30	Ausgangsprodukte	2ÖÜU16
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5α-Hydroxy-llß-decyl-17a-tri- methylsilyloxy-lVß-cyano-östr- 9-en-3-ons (erhalten In Hst.4)	Endprodukte
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-isopropenyl- 17a-trimethylsilyloxy-17ß-cy- ano-östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 6)	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-decyl-17a-me- thyl-17ß-hydroxy-östr-9-en- 3-ons
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-allyl-17a-tri methy 1 silyloxy- 17ß-cyano-ö s tr- 9-en-3-ons (erhalten in Hst.16)	3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5α-Hydroxy-llß-isopropenyl- 17a-methyl-17ß-hydroxy-östr- 9-en-3-ons
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5 α-Hydro xy-llß-vinyl-17cc- tri me thylsilyloxy-I7ß-cyano-östr- 9-en-3-ons (erhalten in Hst.5)	3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-allyl-l7a-rne- thyl-l7ß-hydroxy-östr-9-en- 3-ons
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-(p-methoxyphe- nyl)-l7a-trimethylsilyloxy- 17ß-cyano-östr-9-en-3-ons. (erhalten in Herstellung 7)	3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-vinyl-l7a-me- j thyl-l7ß-hydroxy-östr-9-en- 3-ons
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-benzyl-17a-tri me thyl si lyloxy- 17ß-cyano-ö s tr- 9-en-3-ons (erhalten in Hst.8) __ _ — __ _ '	> 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des [ 5a-Hydroxy-llß-(p-methoxy- phenyl)-17a-methyl^l7ß-hy- droxy-östr-9-en-3-ons (
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-(2-thienyl)- 17a-trimethylsilyloxy-17ß-cy- ano-östr-9-en-3-ons 1 (erhalten in Herstellung 9) ]	r 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5 5a-Hydroxy-llß-benzyl-l7a-me- } thyl-l7ß-hydroxy-östr-9-en- j 3-ons j
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des j 5a-Hydroxy-llß-(2-thienyl)- ■ I7a-methyl~17ß-hydroxy-östr- '' 9-en-3-ons j

809829/0880

-si- 2 Ü 0 14 16

Beispiel 1

17-Benzoat des llß-Methyl-l7ß-hydroxy-östra-4,'9-dien-3-ons

Man bringt 905 mg 17-Benzoat des 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetals] des 5a,17ß-Dihydroxy-llß-methyl-östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 10) in 6 cm Äthanol von 95° ein. Man fügt 400 mg "Redex CF"-Harz zu und erwärmt 1 Stunde zum Rückfluß. Man saugt ab,verdampft einen Teil des Filtrats, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit Salzwasser und trocknet. Man erhält nach dem Eindampfen zur Trockne und nach der Umkristallisation aus Isopropyläther 640 mg des gewünschten Produkts. P = 134 C.

Beispiel 2 llß-Äthyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on

Man fügt zu 966 mg 17-Benzoat des 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetals] des 5a,l7ß-Dihydroxy-llß-äthyl-östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 21) 1 cm Natronlauge, 15 cm Äthanol von 95 und 1 cm Wasser. Man rührt 4 Stunden bei 20⁰C, säuert an, extrahiert mit Methylenchlorid und behandelt mit Sulfonsäureharz ("Redex CF") in Äthanol von 95 , indem man 30 Minuten zum Rückfluß bringt. Man saugt ab, engt ein, nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht, trocknet, dampft zur Trockne ein, chromatographiert an Siliciumdioxyd [Eluierungsrnittel: Chloroform/ Äthylacetat (9/l)] und isoliert so 440 mg des gewünschten Produkts. [cc]^° (0,6 % Chloroform) = 127 ± 3°.

Beispiel 3

17-Benzoat des llß-Phenyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-ons

Indem man wie in_t Beispiel 1 arbeitet, erhält man ausgehend von 168 mg 17-Benzoat des 3-[ (1,2-Äthandiyl)-acetals] des 5<x,l7ß-Dihydroxy-llß-phenyl-östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 13) 144 mg des gewünschten Produkts. F = /~ 140^QC, [a]2° (0,5 %, Chloroform) = +139,5 ί 3,5°.

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2Ü0U16

Beispiel 4

llß-Phenyl-l7ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on

3
Man fügt 0,3 cm einer Natronlaugelösung zu einer Lösung, die 125 mg 17ß-Benzoat des llß-Phenyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-ons in 3 cm Äthanol von 45° enthält. Man hält das Reaktionsgemisch während einer Stunde unter Rühren.

Man gießt in eine ln-Chlorwasserstoffsäurelösung und extrahiert mit Chloroform. Man dampft zur Trockne ein und erhält

so 45 mg des gewünschten Produkts. [a]_D (0,75 %, Chloroform) = +144 ί 3°.

Beispiele 5 bis 8

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, erhält man die folgenden Produkte:

Ausgangsprodukte	Endprodukte
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5cc,l7ß-Dihydroxy-llß- äthyl-17a-äthinyl-östr-9- en-3-ons (erhalten in Herstellung 22)	llß-Äthyl-l7a-äthinyl-17ß- hydroxy-östra-4,9-dien-3-on F = 177°C [a]£° (0,47 % CHCl₃) =-202+ 4°
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5oc,l7ß-Dihydroxy-llß- propyl-17a-äthinyl-östr-9- en-3-ons (erhalten in Herstellung 23)	llß-Propyl-l7cc-äthinyl-l7ß- hydroxy-östra-4,9-dien-3-on P = 185°C [a]Q⁰ (0,5 % CHCl₃) = -151,5 ±3,5°
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5cc,17ß-Dihydroxy-llß-iso- propyl-17cc-ä thiny l-ö s tr- 9- en-3-ons (erhalten in Herstellung 24)	Ilß-lsopropyl-l7a-äthinyl-l7ß- hydroxy-östra-4,9-dien-3-on F = 178°C [a]^° (0,4 % CHC1₃)=-165,5±4°
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,I7ß-Dihydroxy-Ilß- decyl-17a-äthinyl-ö str-9- en-3-ons (erhalten in Herstellung 25) ''	llß-Decyl-l7a-äthinyl-17ß- hydroxy-östra-4,9-dien-3-on [a]ß° (0,5 % CHCl₃)=-103 ± 3°

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2Ö0U16

Beispiel 9

llß-Vinyl-l7a-äthinyl-17ß-hydroxy--östra-4,9-dien-3-on

Man-erwärmt 30 Minuten ein Gemisch von 2,85 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17a-Dihydroxy-llß-vinyl-17a-äthinylöstr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 26), 3 g "Redex CF"-Harz und 200 cm Äthanol von 95° zum Rückfluß.

Man filtriert das Harz ab und dampft das Lösungsmittel ab. Man chromatographiert an Siliciumdioxyd, wobei man mit einem Petroläther/Äthylacetat-Gemisch (6/4) eluiert, und erhält .2,02 g des gewünschten Produkts. F = 125°C.

Beispiel 10 llß-Vinyl-l7a-äthinyl-l7ß-acetoxy-östra-4,9-dien-3-on

Man löst 1,25 g Hß-Vinyl-l7a-äthinyl-l7ß-hydroxy-östra-4,9-

3 3

dien-3-on in einer Lösung, die 18 cm Essigsäure, 3,75 cm Trifluoressigsäureanhydrid und 150 mg p-Toluolsulfon säure enthält. Man beläßt während einer Stunde bei Raumtemperatur und gießt in Wasser. Man extrahiert mit Äther, dampft zur Trockne ein und reinigt das erhaltene Produkt durch Chromatographie an Siliciumdioxyd, wobei man mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch (7/3) eluiert, und erhält so 0,702 g des gewünschten Produkts. [a]p° (0,25 % Chloroform) = -81 ί 3°.

Beispiele 11 bis 16

Indem man wie in Beispiel 9 arbeitet, erhält man die folgenden Verbindungen:

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2Ö0U16

Ausgangsprodukte	Endprodukte j
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-llß- isopropenyl-17a~äthinyl-östr- 9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 27)	Ilß-lsopropenyl-l7a-äthinyl- ? l7ß-hydroxy-östra-4,9-dien- I 3-on F = 19O°C
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy~llß- allyl-17a-äthinyl-östr-9- en-3-ons (erhalten in Herstellung 28)	llß-Allyl-l7a-äthinyl-17ß- hydroxy-östra-4,9-dien-3-on F = 167°C
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5cc-17ß-Dihydroxy-llß- benzyl-17a-äthinyl-östr-9- en-3-ons (erhalten in Herstellung 29)	llß-Benzyl-17a-äthinyl-17ß- hydroxy-östra-4,9-dien-3-on F = 179°C
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5oc,17ß-Dihydroxy-llß- p-methoxyphenyl-17a-äthinyl- östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 30)	llß-(p-Methoxyphenyl)-l7a- äthinyl-17ß-hydroxy-östra— 4,9-dien-3-on F = 200°C
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-llß- (2~thienyl)-17a-äthinyl- östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 31)	llß-(2-Thienyl)-17a-äthinyl- 17ß-hydroxy-östra-4,9-dien- 3-on F = 2O9°C
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-llß- (o-methoxyphenyl)-17cc- äthinyl-östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 32)	llß-(o-Methoxyphenyl )-l7oc- äthinyl-l7ß-hydroxy-östra- 4,9-dien-3-on F = 235°C j

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2UÜ1416

Beispiele 17 bis 21

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, erhält man die folgenden Produkte:

Ausgangsprodukte	Endprodukte
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17a-Dihydroxy-llß- äthyl-l7ß~acetyl-östr-9-en- 3-ons (erhalten in Herstellung 33)	llß-Äthyl-17a-hydroxy-l7ß- acetyl-östra-4,9-dien-3-on F = 18O-181°C [cc]j*°(c = 0,5 % CHCl₃) a -140,5 ± 3°
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17a-Dihydroxy-llß- phenyl-l7ß-acetyl-östr-9- en-3-ons (erhalten in Herstellung 34)	llß~Phenyl-l7c-hydroxy-17ß- acetyl-östra-4,9-dien-3-on F = 27O°C [a]p° (c = 1 % CHCl₃) = +83,5 + 1°
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-hydroxy-llß-vinyl- 17a-methy1-17ß-acetyl-ö str- 9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 36)	Hß-Vinyl-17a-methyl-l7ß- ac etyl-ö s tr a-r4,9-di en-3-on F = 105°C [aj^° (0,5 % CHCl₃) = -44 + 2°
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,l7a-Dihydroxy-llß- vinyl-l7ß-acetyl-östra-9- en-3-ons (erhalten in Herstellung 37)	llß-Vinyl-17a-hydroxy-17ß- acetyl-ö stra-4,9-dien-3~on
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-llß- vinyl-l8-methyl-östr-9-en- 3-ons (erhalten in Herstellung 20) ;	llß-Vinyl-17ß-hydroxy-18-me- thyl-ö stra-4,9-dien-3-on [a]p° (c = 0,5 % CHCl₃) = -43 ± 2,5°

809829/0880

- ³⁶ - 28QU 16

Beispiel 22 llß-Äthyl-l7a-acetoxy-17ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on

Man bringt 67 mg Hß-Äthyl-l7a-hydroxy-l7ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on (erhalten in Beispiel 17} in 1 cm Essigsäure ein, fügt 0,2 cm Trifluoressigsäureanhydrid zu und beläßt während

3 1 Stunde 45 Minuten bei Raumtemperatur. Man fügt dann 0,3 cm Trifluoressigsäureanhydrid und 10 mg p-Toluolsulfonsäure zu. Man rührt 35 Minuten, gießt auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Natriumbicarbonat, trocknet, dampft zur Trockne ein, chromatographiert, wobei man mit einem Petroläther/Äthylacetat-Gemisch (6/4) eluiert, und erhält 32 mg des gewünschten Produkts. F = 158°C.

Beispiel 23 llß-Vinyl-l7g-acetoxy-l7ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on

Indem man wie in Beispiel 22 arbeitet, erhält man ausgehend von llß~Vinyl-17oc-hydroxy-l7ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on (erhalten in Beispiel 20) das gewünschte Produkt. f>]£° (0,5 % CHCl₃) = +58 I 2,5°.

Beispiel 24 llß-Propyl-l7a-methyl-l7ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on

Man löst 1,3 g 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5α-Hydroxy-llßpropyl-l7a-methyl-l7ß-hydroxy-östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 39) in 60 cm Äthanol von 95°, fügt 1,6 g "Redex CF"-Harz zu und bringt 1 Stunde zum Rückfluß. Man filtriert, dampft das Lösungsmittel ab, chromatographiert an Siliciumdioxyd, wobei man mit einem Petroläther/Äthylacetat-Gemisch (l/l) eluierf, und erhält 0,37 g des gewünschten Produkts. [a]£° (0,3 % CHCl₃) = -114 i 5°.

Beispiele 25 bis 34

Man arbeitet in der in Beispiel 24 beschriebenen Weise und erhält die folgenden Verbindungen:

8 09829/0880

2&0ΗΊ6

Ausgangsprodukte

3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-isopropyl-l7oc-methyl-l7ß~hydroxy- östr-9~en-3-ons

(einhalten in Herstellung 40) Endprodukte

llß-Isopropyl-17a-methyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on

[a]p° (0,4 % CHCl₃) = -166 ± 5°

3-[(1,2~Äthandiyl)-acetal] des 5cc-Hydroxy-llß-decyl-I7a-methyl-I7ß-hydroxy- östr-9~en-3-ons

(erhalten in Herstellung 41) llß-Decyl-17a-methyl-17ß-hydroxyöstra-4,9-dien-3-on

[a]p° (0,5 % CHCl₃) =-67,5 - 2,5°

3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a~Hydroxy-llß-isopropenyl-17oc~methyl-17ß-hydroxy-östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 42) llß-Isopropenyl-17a-methyl-17ßhydroxy-östra-4,9-dien-3-on F = 144°C

(0,9 % CHCl₃) = -79,5 ί 2^C

3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5oc~Hydroxy-llß-allyl-17a-methyl-17ß-hydroxy- östr-9-en-3-ons

(erhalten in Herstellung 43) llß-Allyl-17a-methyl-17ß-hydroxyöstra-4,9-dien-3-on

(0,3 %

= -103 ± 3

3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5<x-Hydroxy-llß-vinyl-I7a-methyl-l7ß-hydroxy- östr-9-en-3-ons

(erhalten in Herstellung 44) llß-Vinyl-l7a-methyl-l7ß-hydroxyöstra-4,9-dien-3-on

[a]2° (0,5 % CHCl₃) = -55 ± 2,5°

3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5cc~Hydroxy-llß-(p-methoxyphenyl)-l7a-methyl-l7ßhydroxy-östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 45) llß-(p-Methoxyphenyl)-l7a-methyll7ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on F = 131°C

[a]^⁰ (0,3 % CHCl₃) = -169 ± 5°

3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-benzyl--17a-methyl-17ß-hydroxyöstr-9-en-3-ons
(erhalten

llß-Benzyl-l7a-methyl-l7ß-hydroxyöstra-4,9-dien-3-on

F = 158°C
20

in Herstellung 46) [cc]q (0,6 % CHCl₃) =

= +62 ΐ 2,5'

809829/0 8 80

2BU UI 6

Ausgangsprodukt	Endprodukt
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5oc-Hydroxy-llß-(2-thi- enyl)-l7a-methyl-17ß-hy- droxy-östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 47)	Hß-(2-Thienyl)-l7a-methyl-l7ß- hydroxy-östra-4,9-dien-3-on F = 142°C [a]^° (0,9 % CHCl₃) = +140 ±2,5°
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-(p-fIu- orphenyl)-17cc-äthinyl-l7ß- hydroxy-östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 33)	llß-(p-Fluorphenyl)-l7oc-äthinyl- 17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on F = 222°C [a]^° (0,6 % CHCl₃) = +53,5 ± 2,5°
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-phenyl- 17a-äthinyl-17ß-hydroxy- östr-9-en-3-ons (erhalten in Herstellung 34)	llß-Phenyl-l7a-äthinyl-17ß-hy- droxy-östra-4,9-dien-3-on [a]^° (0,45 % CHCl₃) = +47,5 ± 2°

809829/0880

2&QU16

-- 39 -

Beispiel 35 Pharmazeutische Zusammensetzung

Man stellte Tabletten mit der folgenden Formulierung her:

llß-Vinyl-17a-methyl~17ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on 0,5 mg Excipient quantum satis für eine Tablette Excipient: Stärke, Talk, Lactose, Magnesiumstearat

Beispiel 36 Pharmazeutische Zusammensetzung

Man stellte Tabletten mit der folgenden Formulierung her:

llß-Vinyl-l7a-acetoxy-17ß-acetyl-cstra-4,9-dien-3-on 0,5 mg Excipient quantum satis für eine Tablette Excipient: Stärke, Talk, Lactose, Magnesiumstearat

Pharrnakologische Untersuchung

I. Proqe.stomimetische Aktivität

Progestomimetische Aktivität_des llß-Vinyl-l7a-meth^l-l7ß-

ä£^iXiz°£tESZ⁴Jl2z^i2i}zlz^oB§ii}^ail]:^i^eli£i}ä ^ai^s Y^E^iüSl^S-^· bezeichnet)_Λ des llß-Vinyl-17a-a^etoxy_-l7ß-ace^y_l-©straft 9-di en-3-ons (nachstehend_als_Verbindun2 B bezeichnet) und_des_llß-Vin^l-l7a-äthinyl-l7ß-hydroxy-östra-4__i9-dien--12Si-:*"¹ steh end §iS Y^^^^SS*-- bezeichnet)

Die progestomimetische Aktivität der Produkte wurde nach der Methode der Hormonrezeptoren untersucht, die von J. P. Raynaud und Mitarb, in "J. St er. Bio ehem." 6_, 615-622 (1975) und in "Physiology and Genetics of Reproduction", Teil A, S. 143-160 (1975) beschrieben ist.

Die Technik ist die folgende:

809829/0880

2&QU16

Man verabreicht an geschlechtsunreife Kaninchen 25 γ Östradiol auf perkutanem Weg. 5 Tage nach dieser Behandlung werden die Tiere getötet, die Uteri entnommen und in einem Puffer von 10 mMol Tromethamin, 0,25m-Saccharose und HCl bis zur Erzielung eines pH von 7,4 homogenisiert. Das Homogenat wird bei 105 000 g während einer Stunde zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit oder das Cytosol wird darauf derart eingestellt, daß man eine Verdünnung von l/50 (Gewicht/Volumen) erhält.

Man inkubiert 2 Stunden Röhren des gleichen Cytosol-Volumens mit einer festgelegten Konzentration von Tritium-markiertem l7,21-Dimethyl-l9-nor-4,9-pregnadien-3,20-dion, das nachstehend als Tritium-markiertes Produkt R bezeichnet wird, in Anwesenheit oder Abwesenheit einer zunehmenden Konzentration von radio-inertem 17,21-Dirne thyl-l9-n.or-4,9-pregnadien-3,20-dion, das nachstehend als unempfindliches Produkt R bezeichnet wird, von Progesteron oder dem zu untersuchenden Produkt bei 0⁰C.

Am Ende der 2 Stunden bestimmt man die Radioaktivität des gebundenen Tritium-markierten Produkts R nach der Adsorptionstechnik an Kohle-Dextran (1,25 % - 0,625 %).

Man zeichnet darauf:

- die Kurven, die die Prozentanteile des gebundenen Tritiummarkierten Produkts R in Abhängigkeit des log der Konzentration des unempfindlichen Produkts R, des Progesterons oder der zugefügten zu untersuchenden Produkte wiedergeben,

- und die Gerade JE₅₀ parallel zur Achse der Abszissen und der Ordinate

B ₌ b/t Max. + b/t Min. T 2

b/t Max. ist der Prozentanteil des gebundenen Tritium-markierten Produkts R, wenn überhaupt kein Produkt zugefügt wird.

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2&QU16

β/τ Min. ist der Prozentanteil des gebundenen Tritium-markierten Produkts R, wenn die maximale Menge an unempfindli^· . chem Produkt R zugegeben wird.

Die Schnittpunkte dieser Geraden I₅₀ und der Kurven gestatten es, die Werte CP und CX zu bestimmen.

CP: Konzentration an unempfindlichem Progesteron, die zu 50 % die Fixierung des Tritium-markierten Produkts R inhibiert,

CX: Konzentration des zu untersuchenden Produkts, die zu 50 % die Fixierung des Tritium-markierten Produkts R inhibiert.

Die relative Affinität des zu untersuchenden Produkts oder ARL wird durch die folgende Formel wiedergegeben:

CP

ARL = 100 x

CX

Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:·

Produkte	ARL
Progesteron	100
Produkt A	160
Produkt B	120
Produkt C	150

Schlußfolgerung:

Die Produkte A, B und C besitzen eine Affinität für den spezifischen Uterus-Rezeptor des Progesterons, die derjenigen des Progesterons überlegen ist. Diese Produkte sind somit Progestomimetika.

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280U16

II. Androgene Aktivität

Die androgene Aktivität des llß-Isopropenyl-lTa-methyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-ons (nachstehend als Produkt D bezeichnet) wurde nach der Methode der hormonellen Rezeptoren untersucht, die von J.P. Raynaud und Mitarb, in "J.Ster.Biochem.", 6_, 615-622 (1975) beschrieben ist.

Die Technik ist die folgende:

Die Prostata, die 24 Stunden zuvor kastrierten männlichen Ratten entnommen wurde, wird in einem Puffer von IO mMol Tromethamin, O,25m-Saccharose und HCl pH 7,4 homogenisiert.

Das Homogenat wird bei 105 000 g 1 Stunde zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit oder das "Cytosol" wird dann derart eingestellt, daß man eine Verdünnung l/5 (Gewicht/ Volumen) erhält.

Man inkubiert 2 Stunden bei 0°C das Cytosol mit einer festgelegten Konzentration von Tritium-markiertem 17ß-Hydroxy-17a-methyl-östra-4,9,ll-trien-3-on, das nachstehend als Tritium-markiertes Produkt R bezeichnet wird, in Anwesenheit oder Abwesenheit einer zunehmenden Konzentration dieses gleichen unempfindlichen Produkts, das nachstehend als unempfindliches Produkt R bezeichnet wird, von Testosteron oder dem zu untersuchenden Produkt.

Man bestimmt am Ende von 2 Stunden die Radioaktivität des an den Rezeptor gebundenen Tritium-markierten Produkts nach der Adsorptionstechnik an Kohle-Dextran (1,25 % 0,625 %).

Man zeichnet darauf:

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280U16

die Kurven, die die Prozentanteile des gebundenen Tritiummarkierten Produkts R in Abhängigkeit des log der Konzentration, des unempfindlichen Produkts R, des Testosterons oder des zugefügten zu untersuchenden Produkts darstellen,

und die Gerade X_Kn parallel zur Achse der Abszissen und der Ordinate

^L5O

L· = b/t Max. + B/T Min. T . 2

b/t Max. bedeutet den Prozentanteil des gebundenen Tritiummarkierten Produkts R, wenn überhaupt kein Produkt zugefügt wird.

b/t Min. bedeutet den Prozentanteil des gebundenen Tritiummarkierten Produkts R, wenn die maximale Menge an unempfindlichem Produkt R zugegeben wird.

Die Schnittpunkte dieser Geraden I₅₀ und die der kurven gestatten es, die Werte CT und CX zu bestimmen.

CT: Konzentration des unempfindlichen Testosterons, die zu 50 % die Fixierung des Tritium-markierten Produkts R inhibiert.

Die relative Affinität des zu untersuchenden Produkts oder ARL ist in der nachstehenden Formel angegeben:

ARL = 100 χ ~ CX

Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Produkte	ARL
Testosteron	100
Produkt D	80

Schlußfolgerung:

Das Produkt D besitzt eine Affinität in der Größenordnung von derjenigen des Testosterons für den prostatischen androgenen Rezeptor des Testosterons. Dieses Produkt stellt somit ein Androgen dar.

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Claims

Patentansprüche

R. einen linearen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Rest mit einem oder mehreren Schwefel- oder Sauerstoffatomen bedeutet,

Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R^ ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis S Kohlenstoff atomen, einen Acylresi; mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und

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28UU 16

R- ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R₄ kein Wasserstoffatom bedeuten kann, wenn R. einen Allylrest bedeutet, Rp einen Methylrest und R-, einen Hydroxylrest bedeuten.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R₂ einen Methylrest bedeutet.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Rp einen Äthylrest bedeutet.
4. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R₁ einen linearen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R₁ einen linearen oder verzweigten ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Thioalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, bedeutet.
6. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 5, worin R^ einen Vinylrest bedeutet.
7. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R^ einen Phenyl- oder Benzylrest, der gegebenenfalls an dem Phenylring durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet.
8. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R^ einen Thienylrest bedeutet.

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9. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R- ein Wasserstoffatom bedeutet.
10. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin FU einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoff atomen, der gegebenenfalls substituiert ist, bedeutet.
11. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis und gemäß Anspruch 10, worin R₄ einen Äthinylrest bedeutet.
12. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wori)
tet.

worin R₃ einen Rest -COCH₃ oder einen Rast -COCH₂OH bedeu-
13. Eine der Verbindungen der Formel I mit den folgenden Bezeichnungen :

llß-Methyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on-17-benzoat llß-Äthyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on llß-Phenyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on-l7-benzoat llß-Phenyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on Hß-Äthyl-17a-äthinyl-l7ß-hydroxy-Östra-4,9-dien-3-on llß-Propyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on llß-Isopropyl-17oc-äthinyl-17ß-hydroxy-ö stra-4,9-dien-3-on llß-Decyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on Hß-Vinyl-l7a-äthinyl-l7ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on Hß-Vinyl-l7a-äthinyl-l7ß-acetoxy-östra-4,9-dien-3-on llß-Isopropenyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on

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" ⁴" . - 280U16

llß-Allyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on llß-Benzyl-l7a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on

llß-(p-Methoxyphenyl)-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-ö stra-4,9-dien-3-οη

llß-(2-Thienyl)-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on

llß-(o-Methoxyphenyl)-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on

llß-Äthyl-17a-hydroxy-17ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on llß-Äthyl-17a-acetoxy-17ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on llß-Phenyl-17a-hydroxy - 17ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on llß-Vinyl-17a-methyl-17ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on llß-Vinyl-17a-hydroxy-17ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on llß-Vinyl-17a-acetoxy-17ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on llß-Vinyl-l7ß-hydroxy-l8-methyl-östra-4,9-dien-3-on llß-Propyl-17oc-methyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on llß-Isopropyl-17a-methyl-l7ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on llß-Decy.l-17a-methyl-l7ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on llß-Isopropenyl-17a-methyl-l7ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on Hß-Allyl-l7a-methyl-l7ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on llß-Vinyl-l7a-methyl-l7ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on

llß-(p-Methoxyphenyl)-l7a-raethyl-l7ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on

llß-Benzyl-l7a-methyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on llß-(2-Thienyl)-17a-methyl-l7ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on.

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■ 280-1-4
14. Eine der Verbindungen der Formel I mit den folgenden Bezeichnungen:

llß-(p-Fluorphenyl)-17a~äthinyl-l7ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on,

llß-Phenyl-l7a-äthinyl-l7ß-hydroxy-östra-4,9-dien-3-on.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

worin R^, Rp, Ro und R, die angegebene Bedeutung besitzen und L eine Ketalgruppe bedeutet, der Einwirkung eines Dehydratationsmittels, das die Ketofunktion freisetzen kann, unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, an der man gegebenenfalls die OH-Funktion in 17-Stellung verestert oder veräthert oder gegebenenfalls die Acyloxygruppe in 17-Stellung verseift.
16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 enthalten.
17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 2 bis 13 enthalten.
18. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 14 enthalten.

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280 U 16
19. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das llB-Vinyl-lToc-methyl-iyB-acetylöstra-4,9-dien-3-on enthalten.
20. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Hß-Vinyl-lVa-acetoxy-lVß-acetylöstra-4,9~dien-3-on enthalten.

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