SE435515B - Sett att framstella 11beta-substituerade 4,9-diensteroidderivat - Google Patents

Sett att framstella 11beta-substituerade 4,9-diensteroidderivat

Info

Publication number
SE435515B
SE435515B SE7714613A SE7714613A SE435515B SE 435515 B SE435515 B SE 435515B SE 7714613 A SE7714613 A SE 7714613A SE 7714613 A SE7714613 A SE 7714613A SE 435515 B SE435515 B SE 435515B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
compounds
methyl
formula
hydroxy
Prior art date
Application number
SE7714613A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7714613L (sv
Inventor
J G Teutsch
D Philibert
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of SE7714613L publication Critical patent/SE7714613L/sv
Publication of SE435515B publication Critical patent/SE435515B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

7714613-2 Då R1 betecknar en mättad alkylgrupp, rör det sig företrädes- vis om metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.~bu- tyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-metylpentyl, 2,3-dimetylbutyl, n-heptyl, 2~metylhexy1, 2,2-dimetylpentyl, 3,3-dimetylpentyl, 3-etylpentyl, n-oktyl, 2,2-dimetylhexyl, 3,3-dimetylhexyl, 3-metyl-3-etylpentyl, nonyl, 2,4-dimetylheptyl eller n-decyl.
Då R1 betecknar en omättad alkylgrupp, rör det sig företrädes- vis om vinyl, isopropenyl, allyl, 2-metylallyl eller isobutenyl.
Bland de föreningar, som framställes medelst sättet enligt upp- finningen, kan man särskilt nämna föreningar med formeln I, vari R2 betecknar en metylgrupp, och föreningar, vari R2 betecknar en etylgrupp. Man kan likaledes nämna föreningar, vari R1 betecknar en rak eller grenad, mättad alkylgrupp med 1-12 kolatomer, föreningar, vari R1 betecknar en rak eller grenad, omättad alkylgrupp med 2-4 kolatomer, isynnerhet föreningar, vari R1 betecknar en vinylgrupp och föreningar, vari R1 betecknar en fenylgrupp, där fenylgruppen eventuellt är substituerad med en metoxigrupp.
Man kan även nämna föreningar, vari R1 betecknar en tienyl- grupp, föreningar, vari R4 betecknar en väteatom, föreningar, vari R3 betecknar en hydroxigrupp, föreningar, vari R4 betecknar en ety- nylgrupp och föreningar, vari R3 betecknar en grupp -COCH3 eller en grupp ~C0CH2OH.
Bland de föreningar, som framställes medelst sättet enligt upp- finningen, kan man alldeles särskilt nämna de föreningar som beskri- ves i exemplen och isynnerhet: 116-vinyl-17a-metyl-17B-acetyl-östra-4,9-dien-3-on, 11B-vinyl-17a-hydroxi-176-acetyl-östra-4,9-dien-3-on och 11ß-vinyl-17a~acetoxi-178-acetyl-östra-4,9-dien-3-on.
Sättet för framställning av föreningar med formeln I enligt uppfinningen kännetecknas av att man omsätter en förening med formeln II R1 H2 5 \ 'Ru II 7714613-2 i vilken R1, R2, R3 och R4 betecknar detsamma som ovan och L beteck- nar en ketalgrupp, med ett dehydratiseringsmedel, företrädesvis ett sulfonharts eller en oorganisk syra, istånd att frigöra ketofunk- tionen för att framställa motsvarande förening med formeln I, och eventuellt förestrar eller företrar hydroxigruppen i 17-ställning el- ler eventuellt förtvâlar acyloxigruppen i 17-ställning.
I en föredragen utföringsform av sättet utgöres dehydratiserings- medlet, som är istånd att frigöra ketofunktionen, av ett sulfonharts (syraform), exempelvis ett i handeln förekommande sulfonharts på po- lystyren eller på styren-divinylbensen-polymer som bärare, men man kan även använda en mineralsyra, t.ex. klorvätesyra eller svavelsyra, i en lägre alkanol eller perklorsyra i ättiksyra, eller en sulfonsy- ra, t.ex. p-toluensulfonsyra.
Förestringsmedlet är företrädesvis en karbonsyra och man arbe- tar i närvaro av en sur katalysator, företrädesvis under det att man eliminerar det bildade vattnet.
Förtvâlningsmedlet är företrädesvis en alkalimetallbas, t.ex. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, kaliumamid, kalium-tert.-bu- tylat eller litiumacetylid, i etylendiamin och man utför företrädes- vis förtvålningen i en lägre alkohol, t.ex. metanol eller etanol.
Föreningarna med formeln II, som användes som utgångsförening- ar, är nya föreningar. De kan framställas enligt det förfarande, som beskrives i svenska patentansöknan 7714612-4. Sättet kännetecknas av att man bringar en förening med formeln L i vilken L och R2 betecknar detsamma som ovan och R'3 betecknar antingen en väteatom, en hydroxigrupp, en alkoxi- grupp med 1-8 kolatomer, en acylgrupp med 1-18 kolatomer eller en acyloxigrupp med 1-18 kolatomer och R'4 betecknar en väteatom, en hydroxigrupp,en mättad alkylgrupp med 1-8 kolatomer, en alkoxigrupp med 1-8 kolatomer, en acyloxigrupp med 1~18 kolatomer, en alkenyl- eller alkynylgrupp med 2-8 kolatomer eller en cyanogrupp, eller R'3 betecknar en hydroxigrupp blockerad i form av en 1714613-2 4 lätt epaltbar eter och R'4 betecknar en cynnogrupp, eller R'5 betecknar en cyanogrupp och RQ, betecknar en hydroxigruzpp i torn av en lätt epeltber eter, att reagera ned en förening een utgöres av en förening ned :torneln (R1)20u15i, ned zor- meln 1111131111 eller ned torneln Pñm, där 31 betecknar deteanna som ovan och Hall. betecknar en halogenaton, eventuellt å. närvaro af en katalrtiel: ningd kopparhalogenid :för att tranetïlla notevnrande :öre- ning ned forneln II.
Föreningar ned formeln son användes eåaon ietgingltöreningar .för det här even beskrivna sättet är i allmänhet kända föreningar een kan :tranetällae nedelet det rör- rarande son been-ine i de Iraneka patentehifterna 2 082 129, 1550 974em22o12s7. ' Föreningar ned rorneln IIA “ef-on II¿ | | OH i vilken L, H1 och H2 betecknar deteanna een ovan, kan även rranetäl- law-nedelet det nätt len beekrires i den ovan nïnnda nveneka patent- ansökan genon att nan eneitter en förening ned. rorneln 7714613-2 5 ned ett etylendienin-litiuneoetylíd-konplex för ett frenetïlle den önnkede :föreningen ned. forneln II” Föreningar ned Iorneln IIB H1 32 c-cflä HB I on i vilken L, 21 och H2 betecknar deteenne een even, ken även trenetil- lan nedelnt det nätt non belkrivee S. den enn nänndn svenske patent- anaökan genon ett nen enlätter en :förening ned torneln ned en netylnegneniunbnløgenid, t e: en netylnngneeiunklorid, -bronid eller -Jodid, för att framställa den önlkede föreningen ned terneln 1% Föreningar ned torneln IIc 7714613-2 i vilken L, H1 och H2 OH *en betecknar defense een even, ku även frenetäl- las nedelet det förfarande lel 'beskriven i den even nämde evealke. patentaneökan gener ett un förtvåler en förening ned forneln son lan ersätter ned en netylllgneliunhnlogenid. för ett framställa den önskade föreningen ned forleln IIO.
Iöreningerne led forneln I ker 'riktiga farnaceutieka egen- skaper oeh iaynnerhet en mycket ged progeetoninetiek verkan och detta alldeles särskilt för föreningar ned formeln I, i. vilka eubetituenten i Won-ställning är en etynylgrtrpp eller en ecetodgrupp och substitu- ¿,,______,____ _.____ _~_.__. .__. _ . mot ... -~ 1714613-2 enten i 17B-stäl1ning är en hq-droflgrupp eller aoetylgrmtpp.
Föreningarna ned formeln I kan således användas exeapelvis för behandling av amenorrö, hyperaenorrå, dysnenorré och luteala ineuffieieneer.
Dessutom har vissa föreningar ned formeln I och isynnerhet föreningar, i vilka substituenten i Won-ställning är en väteatoa eller en metylgrupp och eubstitnenten i 17ß-ställning är en hqdroxigzupp, en verkan ned en antagonistisk androgen och agonistisk lllllanßätfning- Föreningarna kan således användas exeapelvis son antagonister för behandling av hypertrofi (adênoa) och av prostatakeneer, av hyperandrogeni, av akne, av hirsutisn, och so: agonister för behand- ling av andropaxis, av adiposo-genitsla syndrom, av funktionell netrorragi, av fibron ooh av endonetrioser liksom för behandling av asteni, osteoporos, netaboliaka senescenser och pertubationer efter förlängd behandling ned kortisonterapi.
Det totala antalet här ovan beskrivna egenskaper rättfärdigar användning av föreningarna sed formeln I såsen läkemedel, isynnerhet av de föreningar son beskriven i exelplen ooh alldeles särskilt av 11 ß-vinyl-1 '7a-nety1-1 Vß-aoetyl-östra-IL, 9-dien-3-on och 11 ß-vinyl-1 70:- -acetoxi-1'Zß-acetyl-öetra-Åß,9-dien-3-on.
Den använda posologin varierar son en funktion av den sjukdom son skall behandlas ooh av adninistrsringssättet. Den kan exempelvis variera från 0,1' till 10 ng dagligen oralt till vuzma.
Föreningarna ned formeln I användas buokalt, rektalt, trans- kutant eller intravenöst. De kan föreligga i fors av tabletter, över- dragna tabletter, kapslar, granuler, emulsioner, airupar, supposi- torier och injicerbara lösningar och euspensioner.
De nya föreningarna ned formeln I kan användas för att fran- ställa farnaoeutieka koapositioner, vilka son verksam substans inne- håller minst an av dessa föreningar.
Den eller de verksanns substanserna kan införas däri tillse:- mans sed de exoipienter, son vanligtvis anvwes i faraaoeutiska kom- positioner, exeapelvis em, genrer-annu, iakcoe, utmana, magnesiunstesrat, kakaosnör, vattenhaltiga eller icke -vattenhaltiga vehiklar, animals eller "vegetabiliska fettännen, paraffinderivat, glykoler, olika viit-, dieperger, emulger- eller konserveringsaedel.
Följande exenpel belyser uppfinningen utan att begränsa den- 77114613-2 Franatg" @g§ 1 5-[°(1,2-e'<:andiyl)aeeta;7 av Sa-hqdrexi-'Hß-tenyl-'I'h-trimetyleilylen- -1 'ZB-cyano-ö etr-Q-en-š-en.
Han :ätter 5 ng kopparklorid till 1,1 0115 av en 1,17-nelar lösning av tenylnagneaiuabronid i tetrahydromran. Han kyler lösningen em -15°c enn :innan-z- uao e; ;-[(1,2-e1=ua1y1)1<=ee47 av amou- -epexi-'Wa-trinetïlellylexifl '7ß-eyane-öetr-9(11)-en-3-en lönt i. 2 ca cecrenyammm och rör en blandningen 1 3/4 :sne via o°o efter #111- sättningens alut. Han häller blandningen i en vattenlöaning av ano- niunklerid och extraherar ned ever. Han torkar eztraktet och. induneter det till ten-het, varvid aan erhåller 505 ag rapredukt een nan en- krietallieerar från iaeprepyleter. Utbyte: 366 n; önskad förening.
Snp.: 181+°G.
Frans ' - Han Iöríar ellen i framställning 1, varvid aan erhåller föl- jande föreningar, 7714613-2 A326 a 3.8 QN H OOWI .u DANHBNN 6% å; :Ham .n°ALæ..m¿ßmm.. ww -Oâhusflß Yfloflhflfiufifiøa åäïä. fåäflïu vvfflääâ-um .ä mmšfiäfihääpmïw. SMA nmämu åxå om. v H owï nommwN Nm .flolmtdoaminvmmn zoåhïå. Tfinåmflflnflšwa Åfiïa Tiøflïuvvnfloë :um å flpmeufiflhfiufivo|flvv um A326 æmávøïco .. .. owßmfw .flonmnuwumnnummn mm |oaøho|umvnflwoflhfifimfihvmaflnul uaßvu hmonmomflunvvlflnonfl nam hu aøßoou^ahwunæuo|N.vv nm m N .
QS m o »Pm 8 . om N H m m? _. QÛNNNN .ndlmufløumnnvnwn om |oähonnßvuflnofišfluflfiofiëu ta vflflhmohmlnvriflfionflhdlam »H fiauøou^flhflunuvo|N.vvLNrn & flonofiuxøon 3.» 3:33 wuämuwwpøfim flolmndønfivvvml |nvmmouøho|nmv|flNoflhHwm nflhumaflnvtußvafifiomoluov.am ä .mwflpwowñfihfiuåvwnm. $|w|m doømndwlnvvvml åfišonwmøuaß Tflâflhflflm ...fifløfinvuuß ïfinomwuaoñum å Nwñzëøñ .flhänfiwà . Shwnm unïmunwà .ÉT -Éwwonånïuß Tünåbflm |flhuwHwHP|amr|flNomo|uor.am .ä ßmøvøoøñfihflfläpmrm . Snwum no|m|qm|^ zum.. . ...flpmmoäho|nßv|floflhdfln .àüwfinvnaß Tflonøuuovsom .ä mwxïåñflbäåpø|m. .PMA uwHoHnHflwmmnwaflahnw> øwfionnääwnonwæaflhown flwflonnfldwmwnwmafihmønmonw flwionniøflnondaahmcnm Hdwdflumnwwmwflmwam 7714613-2 10 wa döda .Éfløon Ufib wuhnbb Amämo *väv amd . _ H øåm + u owmmmw . "Åw mm ¶ .flolmwmoowmmlflvawm Åšunoaßßvafluøflbfluflhvøflfiß.. nä? hnofi|mvuflvf| .åm E. däøoufinänßfw. C »m A .Sun *QS »m ...Owßilšg »oflhoufi ïfiofinflnflšfiflfi| å fvdïa-naâènfloä .ån 5 fiuuøoufihflunuvø|üvv L» A .nomu *ïov om + ONVI I OnNnßmN .u oñ Tmnw Nm .flolmlfloumnfiwnmnofløh | AR Tflnånflnfifiøånnïau _... å? .n8..ïn|m..9.v|fl än z. Håøoufinfiununfwëv |m A Gå miS ømá _ , + Oflml I .o wm.. nånn .fioÅLE-umuflwmmloøuhol a -mæwwmævwmmmwüflåomww ä NTv»9Å.Rɧ».T~. S |m wnwnvnmupnflw . nøumunøuñ :än _ ...H0Im|cfløbo| un. vlflNoHhHfiu udhvolflußïub vlfldofiø luO v . um ä nmbzäøfifibänaøønm. SMÅ øfllønnåäwuawfllflbnøflalm æïmiâA å? :flåånšïnmëuflßwhfln | Pøflfinamfåhømolqovsvm En Hwuooufiañwufluvøiw. rvnflln .owlonnläflu øfiwøflflhunøm .äAåøA Fä: . lhnñmløfløholnß rlflkoflhflfim åšøåßnsß ïflømønaøvšm »u ßdšooufiflhääaøaw. SNA .oflflønn nflbfimodmdflnbnøufluuovøflnm n°|m|§|^ so? uflumåflnïnß vaflnofififlm . | šøåupuußv|flomøuuov.am ha Hæuoodfifihflvfløaonw» rvlfllm .owlonnløfluodwølfihnononmomfi äwnflånmunwåflø ...-_....-....-.__-.... _ ..- ___... .___ __... ,_.._-.. ___...
"WW" ~~ 7714613-2 11 Frenetgl' lägg 10 z-fcna-eeenalyinLeee-y ev s«,17e-a1n;yarex1-11ß-newi-öeer-Q-en- -E-on-'IV-benaoet.
Han inför vid 0°0 4,6 013 av en 2,2-noler lösning av newl- litiun i etyleter i en suspension innehållade 955 n; kopperjodid i 5 013 eter. Till den eàlunde erhållna. lösningen sätter nen 436 ng 5-[ (1,2-ecen«11y1)eeetg av se,1o«-epe:s.-17e-nyaren-aeer-9(11yen-aw- -17-benaoet och 2 ena tetrelmlroflmen. Han rör on blandningen 35 :inu- m- via o°c, nallen du menu- 1 en neceniöme; ev memmnenn och extraherar ned eter. Han torkar extrektet och indunster det till terrhet, varvid nen erhåller 460 ng önskad förening.
NJLR. 60 1132; 18 GH, 67 Hz; 11 CH, 65 - 71 Ez; 11 II, 180 Hz. - 1 Han förru- eàeon i framställning 10, varvid. nen erhåller följande föreningar.
Franet” . .._..,.._._ ...__ . __ 7714613-2 12 wåm nmfiomu æmïS ow . _ u.. Owe + ._ øwßflw .o m? »dum .puoåøpn åvfgVšumunvnwuflåå.. | våhnåàvvuflnoå åm 5 mmßaßJuufihflaavø|wäv »m mmflumv *A118 .w . - _ u omáv. ._ ommmh. .oowfl ...En .nokhfnøåu :nflwïogquß .ïfloflbflnflšøn ...Hanna ...ànnøuauvfufln :um »u fiuvøouñfibânøvfwåv :m An G5 *QS omå H ...m | ._ ännu .åaTänmn ...Huuwnøähflïnßvåuaflhfl-HBÉ ...Efußïflšønuvvhfløä :R ä mwwvøuuñflbâaavøàzvv um , ...uamånè Täumrnøwml Lfimïfloäfl.. s Tflu°%..uo_..um En äuwoodnfi .nunølï SINIm wunmåbnouflulflflvafi , nosßåøíà 3%, .-.Haaïwnanßrnßïfløfinfifln |mm»øflnvnußfåuømøuuov.am Pa H šøoufibäånønw. Snwnm »uuaåbnøwänøflvfl äïßuflå Iam: .àñwnonšunuß .lnååwq . nmmuøflnnïaßvnflåfao.. am .Pd Üfiuåflhäfipøaw.. $|w|m »unåflbïfluåflpä Hawnflflønmunwndwvb 7714613-2 13 Qgegrgysällnigg '14 ff-ÅTLQ-etanfzliqlhcetag av Su-hydrofi-“Tïß-“berfh-buWl-170L-irimet71- silyloxi-'l 'ïß-cyano-öetr-Q-en-B-on man »anm- vm -5o°c s en? :erm-bumnvin nu 0,81 g ai- nefsylsulIid-kopperbronid-konplex mependeret i 5 en; tetrahqdrofizrun. man tillsätter '10 m5 tetrehqdrofiaren och därpå, efter 15 ninuter, 0,840 g 5-[(1,2-etm1liyl)e.cete;7 av Safwa-epozzt-'i7a-trinetylsilyloxi- -47B-cyano-östr-9Q11)-en-5-øn lölt i. 10 :m5 tetrehydrofuran. Ken hål- ler blandningen vid -25°C under 16 timer, häller den därefter i en vattenlöening n amoniunklorid och extraherar ned eter. mm torkar extraktet och indunstar det till torrhet, varvid nar. erhåller 0,942 g önskad förening. [gfšo ~ ~ 580 i 5° (0,5 95 (31013).
Franetällggg 15 §--[_“(1,2-evm<11y1)aceee;7 av scz-hyaren-'nwß-eevexivlegl-17a-erieewl- silyloxi-*l 'RB-cyancr-östr-Q-en-š-on . fiæaßlšuæäfiëæëeenøalfiwmssnmfiæddæßëünß Han löser 1,8 g netoxietylen i 10 en tetrahydroruran. Till lös- ningen Banner m v14 -7o°c 16 m5 u en (rea-moln lösning av vem.- -butyllitiun i. tetrehydrofuren. Hm håller därefter lölningen vid -1o°c under 50 minuter. äflæíuâuffirëfirrëzyæwßfllazâærræææflmæraämyukflru äææfimæäræëfiflêfiumräfiufiræfiæß mm ßätter den 1 steg l :renar-ända lösningen vid -4o°c :in en suspension av 1,4 g dinetylnulIid-kopparbronid-kenplex i 5 cnš eetranyaromm. m1 lösningen nätter me. 1,3 g a-[Tna-ecmdlyzn- aeetay av San Oa-erpoxi-'l 'Za-trinetyleilyloxißl 'ïfi-cyano-öetr-'QQVI )- -en-z-øn lön; 1 5 m3 vecrenyaromm. mn haller blandningen 90 mu- ner vid -1o°c, mm- aen 1 en vawenaenm; w monimneria och extraherar med. eter. Men 'horklr erbraktet och inxlunøtar det till torr- het, varvid man erhåller 1,3 g önskad förening. [fic u -56° i 2° (0,4 76 05013). 5-[(1,2-nma1;1);ceea;7 av su-nyaroxi-'mß-ulyl-'l 'za-winuryleiuyl- oxi-1'7ß-cynno-östr-9-en-5-on. âüfißiåumyëufibsensalwmymexxßfllfiä Han löser 26,8 5 allylfenyleter :L 75 en eter. Han häller lös- ningen m: -1s°c 1 en m-pmien u 5,6 g nfiun i aso m3 teve-nym- furan. 7714613-2 14 âfsnnßi â-L' <1-.?.-.e*=.efl;üz1l=a°§fll7 avJa-hrësä-lflâ-.ellvl-Jfis-:ri- nflävl.ßilzlaë-:lyâ-øsfla-älm9zva-š-al Han sätter vid -78°0 83 on av den i steg 1 tranställda allyl- litixmlöeningen till en euepenaion innehållande 5,15 g dinetylsulrid- -kopparbronid-konplex i 20 en; tetrahydrofuran. Till den sålunda er- mlnn lönningnn nanm- nnn efter 15 ninnnnn fia~7o°o 4,13 g æ-[m ,2- -etandiylhcetafl av EaJOcx-epoxi-'l Wz-trinetyleilyloxi-'I 'Zß-cyano-östr- -9(1o)-.n-5-nn lönn i ao nu? :nunnan-omm man nallen »andningen efter 30 minuter i en vattenlöenimg av enoniunklorid och extraherar ned eter. Han torkar extraktet och indunetar det till torrhet, varvid nan erhåller 4,2 g önakad förening. [g7§° - - 52° ¿ 2° (0,6 x (relä).
Franeg¶ 12 å-f (1,2-etaadiyl)ace1:e¶ av âa-hydrozl-'Hß-o-netoxirenyl-'l'ïa-tri- neiïleilyloxi-'I'Zß-cyano-öetr-Q-en-š-on Han :Eörfar :inom i exelpel 1 utgående :från 5-[('1,2-etandi.yl)- acetal? av Se:,10a-epoxi-1W-trinetyleilylod-'I7B-cyano-öetr-9C11)-en- -š-on och o-letofltenylnagneniulbrolid, varvid lan erhåller den öneka- nn föreningen. Hfmn: ae 96. [g§° - - 1e,5° ¿ 1° (0,55 96 cac15).
Frenetäl 18 5-[(1,2-ennna1y1)acecn;7 av sn-nyarnnmß-p-nunrrnw1-17n-tr1nnw1- eilyloxi-'I'7ß-cyeno-öatr-9-en-3-on Man rörfar eåeon i franrbällning *I utgående :från 3-[(1,2- -etandiyl )ac otal? 5:: ,1 Oa-epoxi-'l W-trinetyleilyl oxi-'I 'Zß-cyano-öetr- -9(11)-en-3-on och p-tluorrenylnagaeeiunbronid, varvid nanerhåller ann önnrnnn föreningen. Umm 9o æ. ßnpd 166%. [gif - -7.5° i 2° (0,5 96 03015)- Franetgggg' 12 5-1' (1,2-etaldiyl)aceta;] av SanOa-epoxi-'IVB-hydroxi-*IS-netyl-öatr- -9(11 )-en-5-on nen löser 4,68 5 5-[' (1 fi-etandiyfiaeetay av 17í3-hydroxi-18- -nn:y1-antnn-5(1O).9(11»ainn-z-nn (frun-nia enligt a 1; när: non nn- akrives i den belgilka patentekritten 632 547) i 200 en aetylenklorid. nnn len les-ningen :in o°c, :nunnan nam annppnn pmain nnn 22 on av en OJS-lolar lösning av väteperoxid. i hexatluoraceton. Han rör on blandningen 30 ninuter, häller den därefter i en vattenlöenhg innehållale natriuntioeulrat och natriunvíitekarbonat, extraherar ned etor och indunstar extraktet till torrhet, varvid. nan erhåller 2 g önskad förening. 7714613-'2 grmtg ggn; ao 5-[(1,2-etandiyl)aceta;7 av 5a-hydrofi-11 ß-vinyl-'Wß-Mdrod-18-nety1- -öetr-Q-en-š-on Man för-far såsen i framställning 1 utgående från 16 m5 av:en lösning av vinylnagnesiunbronid i tetrahydretursn (13,6 anal) och 1,5 g 5-['(1,2-etandiy1)aceta_1,7 av ßaflOa-epenl-'l'Zß-bydroxi-'IB-netyl-östr- -9(11)-en-5-on, varvid nan erhåller 0,98 g 'ónakad förening.
Frama ' 21 å-f (1,2-etandiy1)aceta;7 av 5a,17ß-d:i.hydrozi-11B-etyl-östr-Q-en-š-on- -17-benaoat.
Han iniör vid -20°C 14 ena av en Ofß-nelar lösning av etyl- litiun i eter i en suspension innehållande 570 ng koppnrjodid i etyl- ever. rm tillsätter därefter a72 n; 3-[(1,2-e:anm1).eetn7 av 5a,10a-epoxi-östr-9(11)-sn-5-en-17B-bensoat. Han låter blandningena temperatur stiga till 0°G,höller därefter blandningen i en vattenlös- ning av anmoniunklørid, extraherar ned eter, torkar extrsktet och av- dunstar lösningsnsdlet i vakuun. Han erhåller sålunda 966 ng önskad förening.
Franstäl__1n_ig5 22 5-['(1,2«e1:ana1y1)ecete;7 av sm7ß-d1hydrexi-11ß-etyl-*Wu-ewnyl-öecr- -Q-en-B-on nu 16m- 2,5 g 5-[(1,2-etan«11y1)ace:a;7 av se-nyarexi-'nfxß- -e1ryl-17B-cysno-1 'Ra-trinetylsilyloxi-östr-Q-en-ö-on (erhàllen inan- ställning 11) i 50 cnå etylendienin. Till lösningen sätter man 2 g etylendiamin-litiunacetylid-kenplex. Men rör en blandningen vid rums- temperatur 19 tinnar. Han tillsätter på nytt 2 g etylendianin-litiun- acetylid-konplezg rör on blandningen 1 time vid runstenperatmxr, där- efter 1 3/4 timme vid 45% och düefter 15 tinnar vid rumstemperatur.
Nan tillsätter på nytt 1 g etylsndianin-litiunacetylid-konplex och upphettar blandningen 1 time vid 45°0. Han tillsätter på nytt 1 g komplex och upphettar blandningen 50 minuter vid 40°C. Man häller den därefter i iskïlt vatten och extraherar ned eter. Man torkar extraktet och :Lmiunstar det till torrhet, varvid man erhåller den önskade röre- ningen, som man använder som sådan i Iölglande steg.
Franstälggger 22 - 2; Han förtur såsen i framställning 22, varvid nan erhåller :föl- jande föreningar. 7714613~2 16 Utgångsföreningar 5-¿ (1,2~e#andiy1)aoet av 5a- oxi-'i 1 ß-propyl-'l ß- -cyano-'I 'Pa-trinetylailyloxí- -östr-9-en-5-on 5- (1 ß-etandiyl heat av Sa- droxi-11ß-isøpropy -17ß- -eyano-fl 'ïa-trinetylßilyl-oxi- -östr-Q-en-ö-on 3-1 (1 ß-etandiylhcot av Sa- Jri-'M ß-decyl-'ï - -cyano-'l 'Za-triletyl lilylon- -östr-9-en-5-on 3- (1,2-etandí;f1)acet av 5::- :d-11 ß-viaJl-'I -cyuo- -1 'Wz-trínetylsilyløzi-östr-Q- -en-š-on ñ-[šgl , â-etandiyl hcetq] av 5a- drcxi-'11 ß-ilopropanyl- -1 7ß-cyano-*l 'ïa-trinetyllilyl- oxi-östr-9-cn-3-øn 5- (1,2-etandiyl)acot¶ av 51x- ofl-'HB-allyl-'l - -cyano-'Woz-trimoüylflilyloxi- -östr-Q-en-š-on 5-4? , Z-etandiylhcvt av Su- droxi-11 ß-bensyl-'I - -cyazio-'l 'Zoc-trinetyllilylofl- -östr-Q-en-ö-on 3- (1,2-etand.iy1)aceta1 av 50:- xi-11 ß-(p-net - fenyl )-1 'ïß-cyano-'i 'Ia-trian- tylsilyloxi-óstr-Q-an-B-on 5- (1 .Zætanâiyl heat av Sa- xi-'H ß-(â-tiony - -1 'ZB-cyano-'ï 'Wz-trilaiyluilyl- oxi-öatr-Q-en-š-on š-íg fi-etandiylhcat av Su- droxi-11 B-(o-noto :teníl )- -1 7ß-cyano-1?a-1srinetylaily - oxi-östr-9-en-3-øn 3-1 (1,2-atandiyl)acotaå7 av Sa- 11-11 ß-(p-fluor 01:11)- -1 'ïß-cyann-*l 'ïuc-trinetyl silyl- oxi-östr-Q-en-š-on Slutröreningar 5-['(1,2-e1:andiyl)aceta;7 av 5a , 1 'Zß -dihydron-'I 1 ß-propyl- -17a-eirJnš1-öatr-9-en-5-on.
Snpn 70 š-f' (1 ,2-etandiy1)aceta;7 av Sa , 1 7ß-dihydgoxi-11 B-iaopropyl- -1 'ïoz-atyzql-o sbr-'â-en-š-on.
Slap. z 175 C ö-f (1,2-øtandiy1)aceta¶ av 5a,'l'7ß-di.hydgoxi-11ß-decvl- -17a-ety3š1-oatr-9-en-3-cn.
(BI - 0, (petroleuneter-etyl- acotat, 6 : 1+ 3-1' (1 fi-atandiylkcetsåf av Sa 1?ß-dih7droxí-11B-viny1- -1åa-etyngl-öatr-9-an-š-on. 8319.: 60 . 5-[' (1 ,2-atand.i.;y1)aceta;7 av 5a,17ß-dihydrøx§L-11ß-iacprope- æ-'fläšåäynyl-óatr-Q-on-š-on. ö-f (1 ,2-e'bandiyl)acetal av Sa ,1 7B-dihJdçox1-1 1 ß-al 1- -1 'Fa-evynyl-óstr-Q-en-å-on š-f (1,2-etandiy1)aceta§._7 av Se: 1'7B-di.hydr0xi-11ß-bensyl- -1 a-e l-östr-*B-en-š-on.
SlP-ä 152 0. šzšíéëzäzšmwniåfifïgêšefiv 'bOflIuJD-'Wa-e l östr- -9-en-5-on. 529.: 'l 5G. ššzqgglåšfignrozåššåå;f§š7 Ä' - lwfl)-17«-ew=;15ón=r-9- -en-š-on. Bnpa 140 O. šzéíå;:âw"°'°“.,âäiå:ëfiïzèš,zzfi- rgnyl-fl 'la-etynyl-oatr-*B-en- - -on 3-[' (1 , 2-_-øtandiy1)aeo'ca;7 av 50! (1 73-01111111-'011--1 '1 ß-(P- -fluorfenyl )-1 'N-etynyl-öltr- -9-en-3-on 7714613-2 1 7 Utgàngeiöreningar Sluttöreningar 5- (1 ß-etandiylhcet av ñ-f (1 ,2-etandiyl)aceta;7 av Sa- droxi-'H ß-tenyl-*l - 5a,'l?ß~dihydroxi-11ß-tençyl- wyano-'I 'Za-trinetyl nilyloxi- -1 '7a-etynyl-öatr-9-en-5-on -östr-Q-en-ä-on Fralafl gig 25 5-1- (1 ß-etandiyljacetag av 5a,17a-dih;ydrexi.-1^1 B-etyl-'Wß-acetyl- -Jåntr-G-en-š-on nan inför 1 g 5-[ (1,2-ee¶ä13a:eea_1_7 av 5a-hyarexi-11p_ -ætyl-WB-eyanofl'N-trimetyleilyl-:n :en ri_8,8 m5 av en 0,98-aolar lösning av aetylnagneaiunbroaid i tetrahydrohxran. Han upphettar 'bland- ningen ned återtlöde 19 tinnar. Han häller den däretter i en vattenlöe- ning av anaoniumklorid, extraherar ned netylenklerid, torkar ettraktet och :Indunstar det till terrhet, varvid nan erhåller 904 ng önskad rarening. snpn 16e~1ee°c.
Wersäll 26 a-[ïuz-efianaiyihleerg av sanwa-ainyarozi-Mß-renyl-*wß-acewl- -öetr-Q-en-Zv-on Man koncentrerar 7 cmß av en 0,98 -nolar lösning av netyl- magnesiumbromid i tetrahydroruran genoa att avdestillera 3,9 en; tetrahydroruran. Han tillsätter 240 rg 3-[(1,2-etandiy1)acetal_7 av Ea-hydrexi-fi 1 B-fenyl-'I 75 -cyano-'I Wwtrimetyl nilylofi-öetr-'ä-en-ñ-on.
Man upphetter blandningen ned alter-flöde 5 1/2 tivnne, häller den där- efter išen vattenlösnáng av aneniuaklorid, extraherar med. metylenklo- rid, torkar extraktet och indunetar det till torrhet, varvid man er- håller 252 mg önskad förening. snpn 159 - 162%.
Franstäl_lx_1i_._1_15 21 5'[(1,2-etandiy1)acetal7 av SaflOa-epoxi-'l'Za-netyl-'WB-acetyl-östr- -9- ('11 )-en-5-on men inför 10 g 3-[(1,2-eæanaiy1)aee:a;7av fwa-neryl-wß- -acety1-öetra-5(10),9('I1)-dien-5-on, franställd enligt det sätt som beskrivas i den franska atentnkritten 2 149 502, i en lösning av 0,5 en; pyridin i 2140 en netylerklorid. Han kyler blandningen till O°G och tillsätter düetter 40 ena av en löning av hexafluoraoeton (50 mnol) eeh häller blandningen efter '10 minuter i en vattenlöaning av natriuntiosuliat och natriunvätekerbonat. Man extraherar ned nety- lenklorid, torkar extraktet, indunltar det till torrhet och kristalli- eerar återstoden från isopropyleter, varvid man erhåller 8,2 g önskad .förening a _.- _......_... -..mf- ~ f- 7714613-2 Franstäl š-[(1,2~ete.ndiy1)eceta;7 av Sm-hydrofi-*lfl[3-viny1-1?a-net71-175- -ecetyl-östr-Q-en-ñ-on m sätter via -ao°c 150 n; xeppwknria #111 17,6 m3 av en lösning av vinylnagnesiunbronid. Hm tillsätter därefter 4 g §-['(1,2- »etanaiylyalcetay av s«,1o«-«p°n-1'za-møfymvß-acewl-öacrflxmJ-en- ~3~on :um 1 15 015 teermaromm. man häller, »man bntenaningen fått stå 2 tinnar vid -llO°G, den i en vattenlößning av alloniulklorid och extraherar med eter, torkar extraktet, indunstar det till torrhet och krietelliserar återstoden .från ieopropyletor, varvid men erhåller 2,68 g önskad förening.
Franstäl 5-[(1,2-@tma1q1);eer@ av sa-nyarøxi-Mß-vinyl-n va-nyarozi-wß- -acetyl-öntr-Q-on-š-on Han inför 1,4 g 5-[(1,2-ete.ndiy1)eceta;|._7 av Ea-hqdrexi-'HB- -vinyl-*WB-cyano-'l'ïa-trinetylsi1yloxi-östr-9-en-3-on i 16 :m3 av en E-nolar lösning av netylnagneaiunbralid i tetrahçrdrofuren. Han upphet- tar blandningen ned återflöde 17 timer. Han häller den därefter i en vattonlöaning av ennoniunklox-id, extraherar ned eter och indunntar extraktet till torrhet, varvid men erhåller š-f (1 ß-etandiylhcetafl av Sa-hydroxi-'l 1 B-vinyl-'l 'Za-hydron-'l ?B-acety1-öetr-9-en-3-on.
Fram-ut” ' 40 5-[(1,2-etan<11y1)ac=tø;7 av sa-hyarøxi-mßfnewyl-n w-trinetylailyloxi- -1 7ß-c7eno-öetr-9-en-3-on nu garm- via -7o°c 50 ng xoppfewkloria till 5 e? av en 1,45- -molar lösning av netyllitiun i eter. Man rör om blandningen 15 minu- ter, einnatter aar-rtu- o,s6 g; 3-[(1,2-etma1y1)=cetay av sanoa- -epoxi-*Wu-trimetyleilylon-'l 7ß-cyano-öatr-*X11)-en-5-on löst i 5 :m5 i tetranyaromrm. man rör om blandningen 50 minuter v14 -7o°c och där- efter 1 :me via -5o°c om 2 emu- via 1ø°c. nu hane:- Inmani-gm därpå i en vattenlöning ev amoniunklorid, extraherar ned eter, tor- kar extraktet, indunltar det till torrhot, på kíeeldioxid och eluerer med en blandning av beneen och etylacetat (7 = 5), vuvia m erhåller am ämm. rar-ningen. s-pfl 165%. (37%) - - 5#° 1 2.5° (0,5 96 011015)- NJLIL-apektnm (CDG15): -18-055 : 64 Hz; 11-0115 : 64-716 Hz ; 11-H : 192 Hz ; oetal : 240 Hz ; OH : 257 Hz ; Sifleš : 12,5 Hz.
Frans °' 4 5-1' (1,2-ete.ndi;y1)nceta;7 av Sa-hydron-'lflß-propyl-'I7a-metyl-17ß- -hJdroxi-östr-Q-en-ñ-on krenatoparerur återstoden r 19 7714613-2 Man löser 1,5 5 3-¿fT1,2-etandiyl)aoeta;7 av 5u-h3droxi-11B- -propyl-1?a-trimetylsilyloxi-173-oyano-öatr-9-en-5-on (anhållen i framställning 2) i 50 cm; etanol, tillsätter 5 cm; natronlut, rör om blandningen 50 minuter vid 20°C, häller den därefter i vatten, extra- herar med eter, torkar extraktet och indunstar det till tornhet. Man tager upp återstoden 1 S cm5 tetrahyflrofuran, tillsätter 50 caš av en 1-molar lösning av metylnagnesiunbromid i tetrahydrofnran. Han upphet- tar blandningen med àterflöde 8 tinnar, koncentrerar den, håller den 15 timar vid 20°0 och häller den därefter i en vattenlöling av ammoniumklorid och extraherar ned eter. Han torkar extraktet och in- dunstar det till torrhet. Man behandlar återstoden en andra gång ned nagnesiunföreníngen såsom beskriven här ovan, varvid man slutligen erhåller 1,5 g önskad förening.
Fransti ar 42 - 4 Han förfar på :ana sätt son beskriven i framställningen 44 utgående från de här nedan angivna föreningarna, varvid nan erhåller motsvarande 1?a-netyl-176-hydrozi-föreningar.
Utgångßföreningar 5- (1,2-etandiyl)acetal av Sa- oxi-113-isopropy -1?a- -trinetylnilyloxi-17ß-c7ano- -östr-9-en-3-on (erhållen i franetällning 3) 5- (1 g-etanainhacetâyuv Sa- droxi-116-deoyl-1 a- -trimetylsilyloxi-17ß-cyano- -östr-9-en-5-on. (erhållen i framställning 4) 3-Åššj,2-etandiyl)aceta;7 av 5a- droxi-11B-isopropeny1-17a- -trimetylsilyloxi-17B-cyano- -östr-9-en-5-on (erhållen i framställning 6) 5- (1,2-etandiyl)aïetal ta? gg' s älošiëïäššzfiå 53: É:9- -en-5-on. (erhàllen i framställning 16) š- (1,2-etandiy1)acetal av a- drozi-115-vinyl-1 a-tri- mety silylo:i-17B~oyano-bstr- -9-en-5-on (erhållan i framställning 5) Slutföreningar 5- (1,2-etandiyl)acetal av Sa- oxi-116-isopropy -17a- -getyl-17ß-hJdroxí-ö:tr-9-en- ~ -on 5- (1,2-etandiy1)acat;l7 av 5a~ oxi-115-deoyl-1 a-met71- -176-hydroxi-östr-9-en-5-on 5- (1,2-etandiyl)aoeta§7 av Sa- xi-11B-isopropeuyl-17a- -getyl-17B~hydroxi-östr-9-en- - -on 5-¿fI1,2-etandi7l)aceta;7 av Sa-hyflroxi-11ß-allyl-17a- -netyl-17ß-hyflroxi-östr-9-en- -3-on šeéššâfšnfäfiêïšâåsïfffäâï a' -Éetyl-17B-h;üroxi-öatr-9-en- - -on 771lß613~2 20 Utgångsföreningar Slutröreningar 5- (1 z-etandiylhzcetal av 5.. (1 2.. 1; d 1) šwíydÉofi-'Wß-(P-Ietv fenvD- 5a- . 'oÄ-'fißHp-::§:äšeâ;1)- -1 '7@"t1'il0W1-Hi171°Xi-1 753-078110'- -1 'Za-netJl-'l 'íß -hçrdroxi-östr- -öatr-Q-en-š-on -9-en-5-on (erhàllen i framställning 7) 5- (1 Z-etandiylhcetal av 5-['(1 2-etandiyl)acet a ' hyaåexi-flß-beeqi-:åz- v 5:1- droxi-'HB-benøyl-'I a- Sa- -trimetyleilylozi-*Wß-cyanø- -mety1-17ß-hudrofi-óetr-9-eq- -östr-Q-en-š-on -š-on (irhållen i framställning 8) 5- (1,2-eta.udi Uecetel av 5- (1,2-atan J.)acet av 50:- xi-'Mß- Z-tieny - 50:- drøad-*HB- Z-tierylr-Wa- -1 W-trinetylnilyl oxi-'I 'íß- -netyl-d 73 -hydron-öetr-Q-en- -cyano-östr-Q-en-ä-on -š-on. (erhållen i framställning 9) Exempel 1 'l 1 ß-metyl-fl 75 -117 droxi-öltra-A, Q-dien-å-on-'I V-bennoat mm inför 905 se z--fmæ-ecanaiyinleezay av smf/ß-murøn- -11B-netyl-östr-Q-en-å-on-'l'f-benloat (erhållet i framställning 10) i 6 en; QE-procentig etanol. Han tillnätter 400 ng abe “Redex GF® och upphettar blandningen med åter-flöde 1 time. Han suger av, indunstar en del av zriltratet, tager upp det i metylenklorid, tvättar ned salt- vatten och tcrkar det. Han erhåller, efter indunstning till torr-het och onkrintelliaering från ieopropyleter, 640 ng önskad förening.
Snp. : 134%.
Ebreggel 2 1 'I fi-etyl-1 'fiï-hydron-öntre-lt , Q-dien-ä-on '_1511 966 ng 5-[(1,2-e1nna1y1)aceca,1_7 av save-awaren- -11ß-ewl-öetr-9-en-3-on-1'Z-bensoat (erhållet i framställning 21) sätter man 1 en natronlut, 15 cl QS-procentig etanol och 1 :m5 vat- ten. Man rör blandningen 4 tinnar vid 20%, sur-gör den, extraherar med netylenklorid och behandlar extraktet led lultonhartset 'Redex CF' i QS-procentig etanol genom att upphette. blandningen med återtlöde 30 minuter. Man suger av, indunetar, tager upp återstoden i netylenklo- rid, tvättar, torkar, indunstar till torrhet och kronatogz-aferar på kiseldioarid och eIuerar ned en blandning av klørororn och etylaeetat (9 z 1) och isolerar 440 n; önskad förening. [flšo - + 127° i 5° (0,6 95, klorotorl).
V u .._....'--- -» - åvggngel 2 7714613-2 '11 ß-Ienyl-'ï 7ß«~?nyr,lroxi-öøtra-4 , 9-dien-§-on-1 'Z-bensoat Man förfan såsom i exempel 1 utgående från 168 mg 5-[(1,2- -fsa iaandiylhcetalf av 5a , 1 7ß-díhydroxzt-1 1 ß-Ienyl-östr-9-en-5-on-1 7- -bensoat (erhållet i framställning 15), varvid man erhåller 144 ng önskad förening. snpnsnmfc. (97%) - + 159,5° i 5,5° (0,5 96, nom- form).
Exeggel 4 1 1 B-fenylfl 713 -hydroxi-östrn-ll- , Q-diøn-š-on nan .actu- o,3 015 namn-omm: nu m lösning innehållande 125 mg 11ß-fenylfl'zß-nyaren-öncrn-læ,s-aiøn-s-on-vz-bmøac 1 5 m5 45- -procentig etanol. Man rör on blandningen 1 time, varefter nan häller den i 1-nomal klorväteayra och extraherar med. Kloroform. Han in- dunßtar extraktet till tomhet, varvid nan erhåller 11-5 m5 önskad. före- ning. [gYšO - + 144° 3 3°- (0,?5 96, kloroforn).
Exegggel 2 - 8 Man flirtar såsen i exempel 1, varvid man erhåller :följande föreningar: Utgångaföreningar a-[m , z-eeanafiyl) acemy av Sa , 'I Tß-dihydrøli-'l 1 B-afiyl- -1 ?a:-o'lr,yn,yl-östr-9-en-3-on ( erhåller: i franställning 22) 5-[°( 'gZ-etandiylhxcøtal? av Ba 173- clzgofl-'MB-Irgropyl- -Tfia-etyny -ontr-Q-en- -on (erhàllen i framställning 25) - 1 2- 1: 1 'Gal šozgéßf-dilezyârngä-ååâ-e-il :gyl- -1 'la-etynyl-östr-fä-en-ö-on (erhåller: i framställning 24) 3- (1 2'-ets.ndi l)acet av saqrßïamdroxl-vxß-däšl-*x 701- -eÉynyI-östr-Q-en- -un (erhållen i framställning 25) Exempel 2 Slutföraningnr 1 1 ß-etyl-fl 7a-etynyl-1 'Zß- -hJdrøxí-§atra~4,9-dien-3-on.
Snap. : 177 . [gïšo - -zoz ¿ 4° (o,47% cnclñ) 11ß-pr°nvl_-17°=-°ww1-1?ß- -hydroxi-'gstra-Aß-dien-š-on. mp, : 185 G. få? - 451.5 i ß.s° (0,5 95 015015) 1 1 ß-isoprcpylfl 7a-evyny1-1 76- -s-ârïffošåšäåi-:ra--fl-få-dien-B-øn. [9_=7§° - 465,5 i 4° (0,4 76 CEGl ) 11B-decyl-1 a-etynyl-WB- -hydzofl-öatra-ll-ß-dien-B-on .(27%) - -wß i ß° (0,5 % emma) 1 1 B-vinyl-fl 7a-etynyl-1 '7ß-hJdroxi-öntra-lfi Q-dzíen-ö-on Man upphettar ned åter-flöde 50 minuter en blandning av 2,85 g ?>~[(1 ,2-e1=and.iyl)acetal7 av 5a,17nz-dihydroxi-11B~vin;71-1'Za-etynyl- 7714613-2 22 ~östr~9-enfš-on (erhàllen i framställning 26), 5 5 hart: "Redex CF" och 200 cmñ 95-procentig etanol. Man avfiltrerar hartset och av- dunatar lösningsmedlet. Man kromatograferar återstoden på kisaldioxid och eluerar med en blandning av petrolouneter och etylacetat (6 : 4), vanan man erhåller 2,02 g önskad förening. smp.: 125%.
Exengel 10 11ß-vinyl-1?a~otynyl~175-aoetoxi-öatra~4,9~dien-5-on man löser 1,25 g 11ß«winy1-17a~etynyl«17ß-hydroxi-östra-4,9- -díenfš-on i en lösning innehållande 18 onš ättiksyra, 5,75 on; tri- fluorättiksyraanhydrid och 150 ng p-toluensnlíonsyra. Han håller blandningon 1 timme vid runstelporatur och häller den därefter i vat- ten. Han extraherar ned eter, indunstar till torrhet och renar åter- stoden genom kronatograrering på kiaeldioxid och eluerar ned en bland- ning av bensen ooh etylaoetat (7 : 5), varvid man erhåller 0,702 5 önskad förening. ¿fg7§° - -81 ¿ 5° (o,25 %, klørorurn).
Exelgel 11 - 16 Man Iörfar såsom i exenpel 9, varvid man erhåller följands före- ningar: Utgångstöreningar 5-¿f(1,2-etandiyl)nootq;7 av 5a,17ß-dihydroxi-11ß-i|opropeny1- -17a-etynyl-öst:-9-enfå-on (erhåller i framställning 27) 3-¿fï1,2-qtana1y1)acet-1 av 5a,17B-dihgdroxi-11ß-al yl- -17a-etynyl-östr-9-en-5-on (anhållen i Iranställning 28) 5-¿f(1,2-etandiyl)aootal7 av 5a,1?ß-dihydrozi-11B-bensyl- -17a-etynyl-ostr-9-en-5-on (erhållon i Iranltällning 29) 5* 1 2- Ü d 1 ill 5«é;$ß1a1fi;É:oâlÄgägfpànzogši- fenyl-17a-etynyl-ogtr-9-en-3-on (erhållen i Iranstallning 30) šzëêëzšf°tmâäíšâëfiïåiâšyn -1 a-etyny ~öutr-9-en-5-on (erhållen i fralstëllning 31) 3-¿fT1,2-etandiy1)aceta¿7 av 5a,17B~dihydroxi-11B-(o-notoxi- fgnyl)-17a-etynyl-öatr-9-en- - -on (erhållen i framställning 52) Slutföreningar 11B-iaopropenyl-17a-etynJl- -1?ß-hydrozi-östra-4,9-dien- -5-on 0 Smp.: 490 0 11ß-allylf17a-etyn3l-17B- -hyflroxi-óatra-4,9-dien- -5-on. 0 Sflpo: co 116-bensyl-1?a-etynyl-176- -hydroxi~östra-4,9-dien- ~5-on. 0 8np.: 179 G. 11ß-(p-notoziIon31)-1?a- -otynyl-1?B-hydro:i-östra- -4,9-dienöš-on.
Snp.: 200 C. 11ß-(2-tienyl)-1?a-etynyl- -17ß-hydroxi-östra-4,9-dien- "5"'°nn o Smp.: 209 G. 11ß-(ogmetoxiIen3l)-1?a- -etyn1-17B-hydroxi-östra- -4,9-dionöš-on smp.: 255 0. 771læ613-2 23 Exe el 1 - 21 Men förtur såsom i exempel 1, varvid men erhåller följande föreningar: Utgángeföreningar Slutföreningar ö-fCïpê-etandiylkaeetel av wii-etyl-'Wa-hydroxi-'WB- 5a,17a-dihyürøxi-11ß-Gti ~17B- -acetyl-östr-Q-en-š-on (erhåller: i framställning 55) -acetyl-öltrnalt, 9-dien-5-øn. 81:11.: 180-181 . éšaåocncuš 5-[(1,2- 1; a: 1) e Mß-r 1-17 -hrdron--wß- 5.,nyalnäoálzzfifëšlrxvß- -..,.t,°ïïö,t,,zi,g.ü,n-fi-on. -acetyl-detr-Q-en-ö-øn 8111).: 270 . (erhållen i. framställning 54) [gâ0 _ +85,5 + 10 (e. - 1 96 011015) flm-vlnyi-fnw-necyl-'IVB- š-%1,2-etandiyl)aeet av oz- drod-'IjLB-vinyl-'I oz-netyl- -acetyl-o 'cre-ll-fi-dien-ä-on. zzzfiezzzfæ-:zzaz was) WS °~ “ (27%) - -44 z 2° (0,5 94 mala) 11 B-vinyl-'I 'h-hydrofi-'l 'IB- 5-[01 vâß-etudiylàacetal? av 5«,17«-<1¿nyarox1-11p-v1n;1-17ß- -acetyl-ostra-*B-en-B-en (erhållna i framställning 57) 3- 2- 1: di l tal ßaéíászdieäegizsrfiålrxß- -aoefiyl-östra-lfi9-dien-3-en Ms-vinyl-fz 'zß-nyaroxi-»na- flneüyl-óetra-ll. Q-dien-š-on. -ne l-östr-Q-en-š-on 0 o (erh len i framställning 20) [EJIEJ ' "45 i 25 (c - 0,5 % anala) Exegel 22 'l 'I ß-etyl-'I ?a-aceto:d.-1 'ß-acetyl-öetra-lt, Q-dien-š-on.
Men inför 67 ng 11ß-etyl-'Wa-hydroxi-*l7B-acetyl-östra-4,9- -dien-ö-on (erhàllen i exempel 17) iVI m5 ättiksyra och tillsätter 0,2 m5 vrinuoräczixmaannyaria och mur blandningen na ms- temperacur 1 5/4 finn. nu cmaawu- därefter 0,3 m5 vrinuorattix- syreumhydrid och 10 ng p-toluenaultonsyra. Man rör om blandningen 55 minuter, häller den därefter på is, extraherar med netylenklorid, tvät- tar med en lösning av natriumväteknrbonnt, torkar, :Lndunstar till torr- het, kromatograierar återstoden och eluerar med en. blandning av petrolemeter och etylacetat (6 : 4), varvid man erhåller 52 ng önskad förening. snp.= 158%.
Exemgel 2§ 11 ß-vínyl-'l 'la-acetofi-'l 'ZB-acetyl-öetra-lß, Q-dien-š-on Han för-far såsom i exempel 22 utgående från 'Mß-vinyl-'l 70:- 771l+613"2 24 -bydrofi-Wß-acetyl-östra-A,9-dien-37on (erhållen i exempel 20), var- vid man erhåller den önskade föreningen. [5730 »- + 58 i 2,5° (0,5 96 CHGI5).
Exemgel 24 1 1 lå-propyl-d 7oc-metyl-1 76 -hydroxi-öltra-lt , 9-dien-5-on Man löser 1,3 g 3-1' (1 fi-etandiylhacetalfav Sa-hydroxi-Mß- -propyl-17a-metyl-1'7í3-hydroxi-öatr-9-en-5-on (anhållen i framställning 39) i 30 :m5 95-procentig etanol, tillsätter 1,6 5 har-ts "Redex GF" och upphettar blandningen 1 timme med återtlöde. Ham filtrerar, avdunstar lösningsnedlet och kromtograferar återstoden på kiseldiond och elue- rea: med en blandning av petroleuneter och etylacetat (1 : 1), varvid. m ernmm- 0,37 g ann-n förening. [g7§° - -114 i 5° (o,3 ae GlíGlö).
Exgggel 22 - 2 Han Iörfar på det i. exempel 24 beskrivna sättet, varvid. man erhåller följande föreningar: Utgângniöreninger 3-1 (1,2-etand.iyl)acetal av 51x- oxi-Mß-iaoprepy -17a- -ne l-17ß-hydroxi-öe1rr-9-en-5-on (erh len i framställning 40) 5- (1 ß-etnndiylhcet av 50:- oxi-11B-decyl-1 az-netyl- -1 '7ß-- ofi-öatr-Q-en-š-on (erhål en i Iranatállnimg 4-1) š-f (1 ß-etendiyfiacetalf av äfišïfsärâšäåäëšzzfiëaï* -ñ-on (erhállen i framställning 142) 5- (1,2-ete.ndiyl)acetlarl] av 50:- oxi-11 -al 1-1 oz-netyl- EåšEšï¶2ä°ï*šrâ3§š 'ïå횧°fia> š-ffiß-etandiylhcetay av Sa-hgdroxi-*I 1 ß-vinyl-1 'Ra-newl- -1 73- oxi-öatr-Q-en-ñ-on (ex-hål en i framställning 44) Slutröreningar 1 1 B-ieopropyl-1 'ïa-netyl- -gflš-hydroxi-östra-lt, 9-dien- - -on [g7}°5° - -166 i 5°(o,4% cficlš) 11ß-decy1-T7a-netyl-1W3- -h3droxi-östra-lfi9-dien-5-on I§7§° - -ßzs i 2,s° (0,5 % cnclš) 1 1 B-isopropenylfl 7a-metyl- -1 'Zß-hydrofi-ö Bära-IL, Q-dien- "5"'°no SIP; co [s7š° - 49,5 1 2° <0.9% 011015) ïššäššl íšl “åffifšïäíšåïß-on. [fl?=flw:f (0,5 96 011015) 11 ~ 1-17 - 1-175- -hšdšäï-ö etgaïlïg-dien-ä- on .
LH?--%12ß° (0,5 se cflølš) Utgàngsföreningnr z-âcímz-etanaiylyslcecu av 50:- ~ droxí-Mß-(p-meto real)- Jfla-matyl-'Wß- dron-öatr-9- -en-ñ-on (erhàllen i framitïâllning 11-5) 5~ (1 ,2-etand.iyl)acatal av Sa- droxi-11 ß-bensyl-'l a-møtyl- -1 7ß-bJdæoxi-östr-9-en-5-on (anhållen i framställning 46) 5- (1,2-etandiyl)aceta1 av âa-lnydroxi-11ßá2-tieny -17w- -metyl-'l7ß-hJdroxi-östr-9-en- zšuz-ââllen i. frn-anställning W) 5- (1,2-etandíïl)ncetnl av Su- ozí-11ß- p-fluor enl)- -17a-etynyl-17ß-hydroxi-öatr- -9-en-5-on (erhållen :L framställning 55) 5- (1 2-1: m1) t 5aQJdÉoÅ-fiB-:šenSÉ-CÄ1 a-egnyl- -17ß- oxi-öntr-Q-on-ö-on (erhàl en i :framställning 34) Exeggel 22 Farnaceutílk konpolition Han framställer tabletter ne 77114613-2 Slutföreningnr 11 ß-(p~ne1=°:s.:eny1)_-_1 'za- -mety1-1 'ZB-hydroxi-o såra-ll- , 9- -dien-â-on. 3111.: 131 . 52712? - - 169 1 ß° (0,5 95 03015) 1 1 ß-bensyl-'l 7a-metyl-1 76- - _. , ._ ._ _ SgclïoflæQätrn-JI- en 3 on [gyff - + 62 i 2,s° (0,6 76 03013) 11 B- (ê-tieuyl _)_-1 'Zon-newl- -1 7B-hJdro1ti-o stBa-lt, Q-díun- “5-01110 supa: n fgšf) - + 140 i 2,5° (9,9 96 011015) 11B-( -fluorIqnyD-fla-etynql- -175- oxi-bstra-li-JB-dien-B- *an-c mo: co 11 ß-:teny1-'17a-et7nyl-1 75- -hydzro -Sstra-LgQ-dien-š-on. fy? . + 47,59 i 2° (0.45 96 03013) d följande formulering: 11 B-vinyl-1'ïa-notyl-'I7ß-acety1-'óatra-4gš-dien-š-on 0,5 mg Excipient ad en tablett Ezcipientena sannanøättning: stärkelsa, talk, laktos, magnesiumstearat.
Exempel 56 Fal-maceutisk komposition Man framställer tabletter med följande formulering: 11ß-vinyl-17u-aceton-17B-acetyl-ñstra-4,Q-dien-B-on 0,5 n; Excipient ad en tablett Excípientons sananøättning: stärkelae, talk, laktos, magnesiunste arat . _..._.._._._._.._.._ -...__._..___._.~i _.. ..._ 7714613-2 26 Fainnakologiek mdernöhzing L.. âraßsafafwniszßiinlavaršßæ; Den progeatominetinka verkan av 11ß-vinyl-'l7u-netyl-17ß- -acetyl-öetra-lt,Q-dien-ñ-on (förening A), 11ß-vínyl-17a-acetoxi-T7B- -acetyl-östra-ll,9-dien-5-on (förening B) och 11ß-vinyl-'l7a-etyny1- -17ß-hydrofi-öetra-4,Q-dien-ö-on (förening O) har studerats genom ne- toden med hornonala receptorer som beskrivas av LP. Raunaud och ned- arbetare i "J . Star. Biochen", g, 615 - 622 (1975) och "Hayeiology and Genetice oi' Reproduotion, del A 145 - 160 (1975)".
Metodik Han tillför 257 öetradiol perkutant till sexuellt onogna kaniner. Fan dagar efter behandlingen avlivas djuren, uterue att-ages och honogenieeras i en buffertlösning av 10 nnol tronetenin, 0,25- -molar eaokaroe och klorväteeyra till pH 7,#. Honogenieatet oentrifu- geras vid 105 000 g under 1 time. Den överliggande 'ätsken eller cytosolen inatälles därefter så att man erhåller en utspädning av 1/50 (vikt/volym).
Man inkuberar vid O°G under 2 tinnar provrör med sanna volym cytosol ned en bestämd koncentration av tritierad 17,21-dinetyl-19- -nor-4,9-pregnadien-L20-dion, beteoknad i det följande som förening tritierad R i närvaro av eller utan närvaro av en växande koncentra- tion av radio-inert 17,21-dinety1-'19-nor-4,9-pre5nadien-3,20-dion, betecknad här nedan son förening kall R, av progesteron eller av den förening som skall teetae.
Man beställer efter 2 timar :sadioaktiviteten av den bundna föreningen tritierad R medelst adeorptionstelcniken på kol-dertran (N25 95 - 0,525 5)- Han ritar därefter upp kurvorna .för de tillsatta procenttalen av bunden förening tritierad R non en logeritniek funktion av koncentra- tionen, av föreningen kall R, av progeeteron eller av de föreningar som skall testas och den raka linjen Iso parallell till abekiseornas axel och ordinatans axel å _ ng nu. + ng nia.
B/T Max. är procenttalet :för bunden förening tritierad R då icke någon förening har tillsatte.
B/T Hin. är procenttalet för bunden förening tritierad R då den maximala mängden av förening kall R tillsatte.
Skärningarna nollan denna raka linje Iso och kurvorna gör det 77114613-2 27 möjligt ett bestämma värdena. GP ooh CX., GP: koncentrationen ev kall progesteron son inhiberar 50 96 av bindningen av föreningen tritiered R.
GX: koncentration av testad förening son inhiberar 50 96 av bindningar. av föreningen tritiered R.
Relativa nttiniteten av testad :förening eller ABL erhålles genom formeln: m. - noo x gå Följande resultat har erhållits.
Föreningar ABL progesteron 100 Förening A 160 Förening B 120 Förening C 150 äuteats Föreningarna L, B och C har en överlägsen atfinitet för uterinreceptor Ipecitik för progesteron i. förhållande till aifiniteten av progesteron. Deus. föreningar är således progeetonàmetieka. 21:. èflåfâßiellnïàrlâflë.
Den androgenl. verken av 11ß-ieopropenyl-'l'M-metyl-'Wß-hydron- -öetre-ll-JJ-dien-š-on (förening D) har studerete medelst de hornonala receptornetoder son belkrivee av J.P. Rayneud och nederbetere i "J. alter. Biochel", _6_, 615 - 622 (1975).
Metodik Prostata uttagen från hanråttor :en kaetrerate 21+ tinnar förut och honogeníuerae i en buïfertlöflning av 10 mel tronetanin, O, ZS-moler eackeros och klorväteeyrn till pH 7A.
Eonogeniaatet centrirugeree vid 105 000 g under 1 time. Den överliggande vätskan eller cgrtosolen inetällee på så. sätt ett man er- håller en utspädning ev 1/5 (vikt/volïl).
Han inkuberar vid 0°C under 2 timer cytosolen ned en 'bestämd koncentration av tritiered 17ß~hydrexi-1 'Za-netyl-östre-å,9,11-trien- -5-on,~ son här nedan betecknas såsom :Eörening tritíered R, i närvaro eller icke i närvaro av en växande koncentration ev sanne. förening kall, son här nedan 'betecknas förening kall R, ev testosteron eller av den förening som skall tester. 7714613-2 28 Man bestämmer efter 2 timmar radioaktiviteten av tritierad törening hunden till receptor medelst adsorptionsteknik på ko]-dext- l-m (1,2b fi, - 0,625 56).
Man ritar därefter upp kurvorna för de tillsatta procenttulen av den bundna föreningen tritierad R som en logaritmisk funktion av Yoncentrationen, av föreningen kall R, av testosteron eller av den Jörening som skall testas, och den raka linjen ISO parallell till nbskissornas axel och ordinatans axel_ § = B/T Max. + B/T Min.
T 2 B/T Max. är procenttalet för bunden förening tritierad R då icke någon förening har tillsatts.
B/T Min. är procenttalet för bunden förening tritierad R då den maximala mängden av förening kall R tillsatts.
Skärningarna mellan den raka linjen ISO och kurvorna gör det möjligt att bestämma värdena CT och CX.
CT: koncentration av kall testosteron, som inhiberar 50 % av bindningen av föreningen tritierad R.
CX: koncentration av testad förening som inhiberar 50 % av bind- ningen av föreningen tritierad R.
Den relativa affiniteten av den testade föreningen ARL erhålles genom formeln: _ ca: ARL _ 100 X CX Följande resultat har erhållits: göreningar ARL Testosteron 105 Förening D 80 Slutsats Föreningen D har en affinitet av samma storleksordning som testosteron för prostatisk androgenreceptor av testosteron. Denna förening är således en androgen.
Jämförelseförsök har även utförts mellan föreliggande förening i exempel 12 (11B-allyl-17a-etynyl-178-hydroxiöstra-4,9-dien-3-on) och föreningen i steg III, sid. 14, rad 1-23 i den franska patent- skriften 2 235 949 (11B-allyl-176-hydroxi-östra-4,9-dien-3-on).
I ”Mm-pa m., . fqvwe-M 7714613-2 29 Vid försöken användes kaninuterus som progestogenreceptor, varvid man enligt ovanstående metodik erhöll följande resultat ut- iryckta i Affinitë Relative de Liaison (ÅRL) vid slutet av en inku- bationstid av 2 och 24 timmar.
Förening enligt ex. 12 i ARL: 2 H : 49 föreliggande patentansökan 24 H : 44 Förening enligt franska pa- ARL: 2 H : 23 24 H : 7 tentskriften 2 235 949 Resultaten visar att föreningen enligt uppfinningen har en tyd- ligt överlägsen affinitet.

Claims (4)

7714613-2 30 Patentkrav
1. Sätt att framställa nya 116-substituerade 4,9-diensteroidderi- vat med formeln I H1 H2 Ra (I) i vilken R1 betecknar en rak eller grenad, mättad alkylgrupp med 1-12 kolatomer, en rak eller grenad, omättad alkylgrupp med 2-4 kol- atomer, en fenylgrupp eller en fenylgrupp som är substituerad med en metoxi- eller fluorgrupp, eller R1 betecknar en bensyl-, tienyl- el- ler furylgrupp, R2 betecknar en metyl- eller etylgrupp, R3 betecknar hydroxi, acetyl, acetoxi eller bensoyl och R4 betecknar väte, hydr- oxi, metyl, etynyl, propynyl eller acetoxi, varvid R4 icke kan be- teckna en väteatom, då R1 betecknar en allylgrupp, R2 betecknar en metylgrupp och R3 betecknar en hydroxigrupp, k ä n n e t e c k - n a t av, att man omsätter en förening med formeln II II L I 1 vilken R1, R2, R3 och R4 betecknar detsamma som ovan och L be- tecknar en ketalgrupp, med ett dehydratiseringsmedel, företrädesvis ett sulfonharts eller en oorganisk syra, i stånd att frigöra keto- funktionen för att framställa motsvarande förening med formeln I, och eventuellt förestrar eller företrar hydroxigruppen i 17-stä1l- ning eller eventuellt förtvâlar acyloxigruppen i 17-ställning. , _ -..-............,..,........ .._ _ 771461:-2 3!
2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av, att man utgå- ende från föreningar med formeln II, vari R2 betecknar en metylgrupp eller en etylgrupp, framställer föreningar med formeln I, vari R2 betecknar en metylgrupp eller en etylgrupp.
3. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av,att man utgå- ende från föreningar med formeln II, vari R1 betecknar allyl-, fe- nyl-, metoxifenyl-, fluorfenyl- eller tienylgrupp och R2 betecknar en metyl- eller etylgrupp, framställer föreningar med formeln I, vari R1 betecknar en allyl-, fenyl-, metoxifenyl-, fluorfenyl- eller tienylgrupp och R2 betecknar en metyl- eller etylgrupp.
4. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av, att man utgå- ende från föreningar med formeln II, vari R4 betecknar en etynyl- grupp, framställer föreningar med formeln I, vari R4 betecknar en etynylgrupp.
SE7714613A 1977-01-13 1977-12-21 Sett att framstella 11beta-substituerade 4,9-diensteroidderivat SE435515B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7700858A FR2377418A1 (fr) 1977-01-13 1977-01-13 Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7714613L SE7714613L (sv) 1978-07-14
SE435515B true SE435515B (sv) 1984-10-01

Family

ID=9185437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7714613A SE435515B (sv) 1977-01-13 1977-12-21 Sett att framstella 11beta-substituerade 4,9-diensteroidderivat

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4233296A (sv)
JP (1) JPS5392752A (sv)
BE (1) BE862869A (sv)
CA (1) CA1115266A (sv)
CH (1) CH633811A5 (sv)
DE (2) DE2858797C2 (sv)
DK (1) DK161333C (sv)
FR (1) FR2377418A1 (sv)
GB (1) GB1595132A (sv)
HU (1) HU176006B (sv)
IE (1) IE46301B1 (sv)
LU (1) LU78861A1 (sv)
NL (1) NL7800363A (sv)
SE (1) SE435515B (sv)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2801452C2 (de) * 1978-01-13 1985-03-28 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Magnetisches Aufzeichnungsmaterial
FR2495621A1 (fr) * 1980-12-05 1982-06-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'estra 4,9-diene, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
FR2528434B1 (fr) 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2625505B2 (fr) * 1981-01-09 1991-05-10 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides substitues en 11beta leur procede de preparation et leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5182381A (en) * 1982-03-01 1993-01-26 Roussel Ulcaf Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
FR2522328B1 (fr) * 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2639045B2 (fr) * 1982-03-01 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments
FR2640977A2 (en) * 1982-06-11 1990-06-29 Roussel Uclaf New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products.
DE3231827A1 (de) * 1982-08-24 1984-03-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3461090D1 (en) * 1983-02-18 1986-12-04 Schering Ag 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4780461A (en) * 1983-06-15 1988-10-25 Schering Aktiengesellschaft 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
ES8502612A1 (es) * 1983-06-15 1985-02-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos
AU572589B2 (en) 1983-12-14 1988-05-12 Upjohn Company, The 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids
DE3347126A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3410880A1 (de) 1984-03-21 1985-10-03 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 17-substituierte estradiene und estratriene
FR2566779B2 (fr) * 1984-06-29 1987-03-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides substitues en 11b, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE3438500C1 (de) * 1984-10-18 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung 11ß-substituierter &Delta;&uarr;9&uarr;-19-Norsteroide
NZ214998A (en) * 1985-02-07 1989-06-28 Schering Ag 13-(methyl or ethyl)-11-beta-phenyl-gonane derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
DE3504421A1 (de) * 1985-02-07 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8513723D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Erba Farmitalia 11-beta substituted steroids
FR2598421B1 (fr) * 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
DE3625315A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4774236A (en) * 1986-09-17 1988-09-27 Research Triangle Institute 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
US4861763A (en) * 1986-09-17 1989-08-29 Research Triangle Institute 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use
DE3702383A1 (de) * 1987-01-23 1988-08-04 Schering Ag 11ss-alkinylestrene und -estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5272140A (en) * 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2620707B1 (fr) * 1987-09-18 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
BE1004905A4 (fr) * 1987-12-30 1993-02-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
EP0369881A1 (fr) * 1988-11-16 1990-05-23 Roussel-Uclaf Nouveaux produits dérivés de la structure 3-céto delta-4,9 19-nor stéroides et leur application comme médicaments
DE4413184A1 (de) * 1994-04-12 1995-10-19 Schering Ag 10,11-C¶3¶-überbrückte Steroide
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
US5581233A (en) * 1995-06-06 1996-12-03 Barr; William A. Vehicle door lock, shift lever interlock system
FR2826004B1 (fr) * 2001-06-13 2008-03-28 Aventis Pharma Sa Procede de preparation de derives estrogenes
US7323591B2 (en) * 2006-01-10 2008-01-29 Allergan, Inc. Substituted cyclopentanes or cyclopentanones as therapeutic agents
TWI477276B (zh) * 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案
TWI539953B (zh) * 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
CN107260745A (zh) * 2010-03-22 2017-10-20 利普生物药剂公司 用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法
ES2701400T3 (es) 2012-05-31 2019-02-22 Repros Therapeutics Inc Formulaciones para la administración vaginal de antiprogestinas
JP6343619B2 (ja) 2012-11-02 2018-06-13 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド プロゲステロン依存性病態を処置する方法およびその組成物
HU230397B1 (hu) * 2013-11-25 2016-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás (11b,17a)-17-acetoxi-11-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dion előállítására

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325520A (en) * 1965-12-08 1967-06-13 Searle & Co (optionally 17-hydrocarbon-substituted) 11, 13beta-dialkylgon-4-en-3-ones and esters corresponding
US3465010A (en) * 1966-11-22 1969-09-02 Searle & Co 17 - (unsaturated hydrocarbon - substituted) 11,13beta - dialkylgon -4 - ene - 3,17beta-diols and esters thereof
US3527778A (en) * 1969-02-27 1970-09-08 Searle & Co 3,17 - bisoxygenated 11betamethyl - 19 - norpregn - 4 - en - 20 - ones and derivatives thereof
FI54128C (fi) * 1972-12-09 1978-10-10 Akzo Nv Foerfarande foer framstaellning av nya 11,11-alkylidensteroider ur oestran- och 19-norpregnanserien med foerbaettrad hormonell verkan
FR2235949B1 (sv) * 1973-06-18 1978-03-17 Roussel Uclaf
FR2237906A1 (en) * 1973-06-26 1975-02-14 Roussel Uclaf 11-oxo estr-9-ene derivs. - intermediates in the synthesis of steroids
US3978048A (en) * 1973-07-13 1976-08-31 Sandoz, Inc. 17β-SUBSTITUTED-ALLENE-BEARING STEROIDS

Also Published As

Publication number Publication date
CH633811A5 (fr) 1982-12-31
DE2801416A1 (de) 1978-07-20
SE7714613L (sv) 1978-07-14
FR2377418A1 (fr) 1978-08-11
DE2801416C2 (sv) 1992-09-17
DK161333C (da) 1991-12-09
FR2377418B1 (sv) 1979-04-20
IE780078L (en) 1978-07-13
CA1115266A (fr) 1981-12-29
BE862869A (fr) 1978-07-12
JPS6247878B2 (sv) 1987-10-09
NL7800363A (nl) 1978-07-17
GB1595132A (en) 1981-08-05
US4233296A (en) 1980-11-11
LU78861A1 (fr) 1978-09-18
DE2858797C2 (sv) 1993-06-03
DK13878A (da) 1978-07-14
IE46301B1 (en) 1983-04-20
DK161333B (da) 1991-06-24
JPS5392752A (en) 1978-08-15
HU176006B (en) 1980-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE435515B (sv) Sett att framstella 11beta-substituerade 4,9-diensteroidderivat
CA1327791C (en) 17.alpha.-(substituted-methyl)-17.beta.-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
CA2170286C (en) Synthesis of 17-(3-pyridyl) steroids
CN105669811A (zh) 新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物在制备奥贝胆酸以及其在医药领域的用途
TW548277B (en) Orally active androgens
JP2019516720A (ja) 胆汁酸誘導体、特に、オベチコール酸の合成のための中間体
PT94462A (pt) Processo para a preparacao de 11b-aril-4-estrenos e de composicoes farmaceuticas que os contem
FI94349B (sv) Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 11 -fenyl-4,9,15-estratriener
PT86591B (pt) Processo para a preparacao de 11beta-alcinil-estrenos e de 11beta-alcinil-estradienos e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5244886A (en) 11β-phenyl-14βH steroids
JP3202224B2 (ja) １１β―アリール―ゴナ―４，９―ジエン―３―オン、その製造方法及びそれを含有する調剤学的調製剤
SE435516B (sv) Sett att framstella nya 11beta-substituerade 1,3,5(10)-triensteroidderivat
PT85395B (pt) Processo de preparacao de 18- fenilesteroides e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU194276B (en) Process for producing new steroides substituted with groups containing double- or triple bond at the 10 position and pharmaceutical compositions containing them
Nickisch et al. Aldosterone antagonists. 3. Synthesis and activities of steroidal 7. alpha.-(alkoxycarbonyl)-15, 16-methylene spirolactones
JPS5959700A (ja) １１β−アリ−ル−１７α−アルキニル−１７β−ヒドロキシ−４，９（１０）エストラジエン−３−オン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗ゲスタゲン作用を有する製薬的調剤
JP2999258B2 (ja) １０β―Ｈ―ステロイドの製法
US5502223A (en) Process for preparation of Δ4,9(11),16 pregnatriene-3,20-diones
US5504203A (en) Process for preparing 17,20-epoxy steroids
GB2098614A (en) Corticoid synthesis via new steroid 17-allene 21-sulfoxides
SE440780B (sv) Nya 11beta-substituerade mellanprodukter till anvendning vid framstellning av steroidderivat
Sondheimer et al. Steroids. LXII. 1 Synthesis of Progesterone 3-Cycloethylene Ketal
US4031074A (en) Process for the preparation of 11β-hydroxy-18-alkyl-estrane compounds
Ibrahim-Ouali et al. Copper-catalyzed steroid reactions
US5650526A (en) Process for the preparation of an oxoetiocholenic acid

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7714613-2

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7714613-2

Format of ref document f/p: F