HU176006B - Process for preparing 11beta-substituted steroid-4,9-dienes - Google Patents

Process for preparing 11beta-substituted steroid-4,9-dienes Download PDF

Info

Publication number
HU176006B
HU176006B HU78RO954A HURO000954A HU176006B HU 176006 B HU176006 B HU 176006B HU 78RO954 A HU78RO954 A HU 78RO954A HU RO000954 A HURO000954 A HU RO000954A HU 176006 B HU176006 B HU 176006B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
acetal
ethanediyl
dien
estra
Prior art date
Application number
HU78RO954A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Georges Teutsch
Daniel Philibert
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU176006B publication Critical patent/HU176006B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! új 110-szubsztituált szteroid-4,9-diének előállítására — ahol
Rí jelentése 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, 2-5 szénatomos, alkenil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-csoport, fenil(l—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy tienil-csoport,
R2 jelentése metil- vagy etil-csoport,
Ra jelentése hidroxil-c^oport, 1-4 szénatomos acil-csoport vagy 1-7 szénatomos aciloxi-csoport, és
R* jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomom alkilcsoport, hidroxil-csoport vagy 1-4 szénatomos aciloxi-csoport vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Rj allil-csoportot, R2 metil-csoportot és R3 hidroxil-csoportot jelent, R4 csak hidrogénatomtól eltérő csoport lehet.
Rí alkil-csoportként előnyösen metil-, etil-, propü·, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, n_hexil-, 2-metil-pentil-, 2,3-dimetíl-butil-, n-heptil-,
2- metil-hexi]-, 2,2-dimetil-pentil-, 3,3-dimetil-pentil-,
3- etil-pentil-, η-oktil-, 2,2-dimetil-hexil-, 3,3-dimetilhexil-, 3-metil-3-etil-pentil-, nonil-, 2,4-dimetil-heptü- vagy n-decil-csoportot jelenthet.
Rí alkenil-csoportként előnyösen vinil-, izopropenil-, allil-, 2-metil-allil- vagy izobutenil-csoportot jelenthet.
Rí előnyösen olyan fenil-csoportot jelenthet, ahol az aromás gyűrű orto-, méta- és/vagy para-helyzetéhez szubsztituensként adott esetben egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxi-csoport (például metoxi-csoport), és/vagy egy vagy több halogénatom (például klór- vagy fluoratom) kapcsolódik.
Az R3 helyén álló acil- és aciloxi-csoportok, továbbá az R4 helyén álló adloxi-csoportok előnyösen valamely 1—4 szénatomos telített vagy telítetlen alifás karbonsavból (célszerűen valamely alkánkarbonsavból, így ecetsavból, propionsavból, vajsavból vagy izovajsavból) levezethető csoportok lehetnek, továbbá R3 esetében benzáloxi-csoportot is jelenthet.
R3 állal-csoportként célszerűen metil-, etil-, propir vagy buti-csoportot jelenthet.
R4 alkina-cscportként célszerűen etinil-, 1-propinil-, 2-propinil-, vagy 2-butinil-csoportot jelenthet.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben Rí 1—12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú aUdl-csoportot, 2-4 szénatomoe, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-ccoportot (célszerűen vinil-csoportot), továbbá az aromás gyűrűn adott esetben 1—4 szénatomoe alkoxi-csoporttal szubsztituált fenfl-csoportot jelent.
Az (I) általános képletű v egy öletek további előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben Rí tienil-csoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidroxil-csoport, vagy 1-4 szénatomos aciloxi-csoport, továbbá ahol R4 jelentése etinil-csoport, illetve R3 jelentése —C0CH3.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselő: u példákban felsorolt származékok, és ezek közül elsősorban a következő vegyületek:
a 1 l£-vinil-17a-metil-170-acetíl-ösztra 4,9-dién-3-on, és a 1 l^-vinil-17a-acetoxi-17^-acetil-ösztra
- 4,9-dién-3-on.
Hasonló vegyületek ismeretesek a 2 235 949 számú francia szabadalmi leírásból és a 3 325 520 számú USA-beli szabadalmi leírásból. Az előbbi iratban 3-oxo-l 10-allil-170-hidroxi -ösztra-4,9-diénekről olvashatunk, amelyek közbeeső termékek más vegyületek előállításában. Az utóbbi iratban 1 l/J-alkil-ösztr-4-ének ismertetése található. Ezek hormonhatású vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (Π) általános képletű vegyületek - ahol Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és L ketál-csoportot jelent — keto-csoportját vízelvonószer felhasználásával felszabadítjuk, miközben a Δ*-kötés is kialakul és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületek 17-es helyzetű hidroxil-csoportját észterezzük vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületek 17-es helyzetű aciloxi-csoportját elszappanosítjuk.
Egy előnyös módszer szerint a keto-csoport felszabadításához vízelvonószerként szulfonsav-csoportokat hordozó savas ioncserélő gyantát (például polisztirol- vagy sztirol-divinil-benzol-mátrixhoz kötött szulfonsav-csoportokat tartalmazó gyantát) használunk fel, azonban valamely ásványi sav (például sósav vagy kénsav) és egy rövidszénláncú alkanol elegyét, perldóisav és ecetsav elegyét vagy egy szulfonsavat, így p-toluolszulfonsavat is alkalmazhatunk.
Észterképző reagensként előnyösen a megfelelő karbonsavakat használjuk fel. Az észterezést savas katalizátor jelenlétében, előnyösen a képződő víz eltávolítása közben hajtjuk végre.
Az aciloxi-csoport elszappanosításihoz előnyösen alkálifém-bázisokat, például nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, káliumamidot, kálium-terc-butilátot vagy etiléndiamin-litiumacetilid-elegyet használunk W, és a reakciót célszerűen rövidszénlácü alkohol, így metanol vagy etanol jelenlétében hajtjuk végre.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek új anyagok. E vegyületeket az alábbiakban ismertetett eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő (A) általános képletű vegyületeket - amelyekben L és R2 jelentése a fenti, és Rá hidroxil-csoportot, 1-4 szénatomos acil-csoportot vagy 1—4 szénatomos adloxi-csoportot jelent és ugyanakkor R4 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-csoportot, 1—4 szénatomos aciloxi-csoportot, 2—4 szénatomos alkinil-csoportot vagy áano-csoportot képvisel, vagy
R’3 könnyen lehasítható éter-csoporttá átalakított hidroxil-csoportot jelent és ugyanakkor R4 cianocsoportot képvisel, vagy
R’3 ciano-csoportot jelent és ugyanakkor R4’ könnyen lehasítható éter-csoporttá átalakított hidroxil-csoportot képvisel - valamely (Ri)2CuLi, RíMgHal vagy RiLi általános képletű vegyülettel
- ahol Rj jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent - reagáltatjuk, szükség esetén katalitikus mennyiségű réz(I)-halogenid jelenlétében.
A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (A) általános képletű vegyületek előállítását a 2 082 129, 1 550 974 és 2 201 287 sz. francia szabadalmi leírás ismerteti.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható (Ha) általános képletű vegyületeket —, ahol L, Rj és R2 jelentése a fenti — úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (B) általános képletű vegyületeket - ahol L, R] és R2 jelentése a fenti - lítium-acetilid/etiléndiamin komplexszel kezeljük.
A (IIB) általános kepletü kiindulási anyagokat
- ahol L, Rj és R2 jelentése a fenti — úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (B) általános képletű vegyületeket - ahol L, Rj és R2 jelentése a fenti — metil-magnézium-halogeniddel, például metil-magnézium-kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk.
Végül a (IIc) általános képletű kiindulási anyagokat— ahol L, Rí és R2 jelentése a fenti - úgy is kialakíthatjuk, hogy a megfelelő (B) általános képletű vegyületeket - ahol L, Rí és R2 jelentése a fenti - elszappanosítjuk, és a kapott (C) általános képletű vegyületeket — ahol L, Rt és R2 jelentése a fenti - metil-magnézium-halogeniddel reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái sajátságokkal rendelkeznek. E vegyületek — elsősorban a 17a-helyzetben etinil- vagy acetoxi-csoportot és a 170-helyzetben hidroxilvagy acetil-csoportot tartalmazó származékok — kiváló progesztomimetikus aktivitást fejtenek ki, és ennek megfelelően a gyógyászatban például a menstruációs rendellenességek (menstruáció elmaradása, rendszertelen menstruáció, túl erős vérzés) és a sárgatest-elégtelenség kezelésére használhatók fel.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői — elsősorban a 17a-helyzetben hidrogénatomot vagy metil-csoportot és a 170-helyzetben hidroxil-csoportot tartalmazó származékok — androgén-antagonista vagy androgén-fokozó aktivitással is rendelkeznek. Az androgén-antagonista hatással rendelkező származékokat a gyógyászatban például a prosztata-megnagyobbodás, prosztatarák, túlzott androgén-termelés, acne és hirsutismus kezelésére, az androgén-fokozó hatással rendelkező származékokat pedig az androgén-termelés megszűnése, a genitális okokra visszavezethető elhízás, a funkcionális méhvérzés, fibróma és endometriózis kezelésére, továbbá az aszténia, a csontritkulás, az öregkori szervezeti rendellenességek és a hosszas kortikoszteroid-kezelést követő anyagcserezavarok kezelésére használhatjuk fel.
Az (I) általános képletű új vegyületeket — elsősorban a példákban megnevezett származékokat, közülük előnyösen a ll/Lvinil-17a-metil-170-acetil-ösztra-4,9- dién-3-ont és a 110-vinil-17a-acetoxi-170-acetil-ösztra-4,9-dién-3-ont — a szokásos gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagok (például talkum, arabgumi, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagok, állati vagy növényi zsiradékok, paraffin-származékok, glikolok, nedvesítő-, diszpergálóés emulgeálószerek és/vagy konzerválószerek) felhasználásával ismert módon orálisan, rektálisan, transzkután vagy intravénás úton beadható gyógyászati készítményekké (például tablettákká, drazsékká, ostyatokos készítményekké, kapszulákká, granulátumokká, emulziókká, szirupokká, kúpokká és injektálható oldatokká és szuszpenziókká) alakíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek szükséges napi dózisa elsősorban a kezelendő rendellenesség típusától és a kezelés módjától függően változik. Felnőttek orális kezelése esetén az (I) általános képletű vegyületeket például 0,1-10 mg-os napi dózisban adhatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban közöljük.
I. Progesztomimetikus hatás vizsgálata
A vizsgálatokat J. P. Raynaud és munkatársai módszerével [J. Ster. Biochem. 6, 615—622 (1975), Physiology and Genetics of Reproduction A. rész, 143—160 (1975)] végeztük. A következő hatóanyagokat vizsgáltuk: 11/3-vinil-l 7a-metil-170-acetil-ösztra-4,9-dién-3-on („A” vegyület), 110-vinil-17a-acetoxi-170-acetil-ösztra-4,9-dién-3-on („B” vegyület) és 110-vinü-17a-etinil-170-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on („C” vegyület).
Nemileg éretlen nőstény patkányoknak perkután úton 25γ ösztradiolt adtunk be. 5 nappal a kezelés után az állatokat leöltük, az állatok méhét kiemeltük, és 10 mmól trometamint, 0,25 mól szacharózt és sósavat tartalmazó pufferoldatban (pH = 7,4) homogenizáltuk. A homogenizátumot 1 órán át 105 000 g gyorsuláson centrifugáltuk, majd a felső folyadékfázisként kapott sejtoldatot 1/50 sűlyrész/ /térfogatrész arányban hígítottuk
Előre meghatározott térfogatú sejtoldathoz előre meghatározott mennyiségű tridumozott 17,21-dimetil-19-nor-4,9-pregn adién-3,20-diont („akt ív R-anyag”) adtunk, majd az elegyhez adott esetben - a kísérlet jellegétől függően - növekvő mennyiségű, radioaktivitással nem rendelkező 17,21-dimetil-19-nor-4,9-pregnadién-3,20-diont („inaktív R-anyag”), progeszteront, illetve vizsgálandó vegyűletet adtunk. A rendszert 2 órán át 0°C-on inkubáltuk, majd csontszén-dextrános (1,25%—0,625%) adszorpdóval meghatároztuk a kötött aktív R-anyag radioaktivitását. Ezután felvettük a megkötött aktív R-anyag százalékos mennyiségét az inaktív R-anyag, a progeszteron, illetve a vizsgálandó vegyület koncentrádója logaritmusának függvényében ábrázoló görbéket, és minden egyes koordináta-rendszerben feltüntettük az I50 -egyenest Az I$o egyenes tengdymetszete a
B B/T max. + B/T min.
egyenletnek felel meg, ahol 5 B/T max. a vizsgálandó anyag távollétében megkötött aktív R-anyag százalékos mennyisége, míg B/T min. a maximális mennyiségű inaktív R-anyag jelenlétében megkötött aktív R-anyag százalékos mennyisége.
10 Az egyes görbék és az Iso -egyenes metszéspontjai a CP és CX értékeket adják, ahol CP az aktív R-anyag megkötését 50%-kal gátló progeszteron koncentrációja, és
CX az aktív R-anyag megkötését 50%-kal gátló 15 vizsgált vegyület koncentrádója.
A vizsgált vegyületek relatív affinitását (RLA) a következő egyenlettel számítottuk ki:
CP 20 RLA ---100
CX
Az eredményeket az alábbi táblázatban közöljük.
Vizsgált anyag Relatív affinitás
Progeszteron 30 100
„A” vegyület 160
„B” vegyület 120
35 „C” vegyület 150
Az észlelt eredmények alapján megállapíthatjuk, hogy a vizsgált (I) általános képletű vegyületek a progeszteron-specifikus méhreceptorokhoz a pro40 geszteronénál nagyobb affinitással rendelkeznek, ennek megfelelően a vegyületek progesztomimetikus hatást fejtenek ki.
Π. Androgén aktivitás vizsgálata
A vizsgálatokat J. P. Raynaud és munkatársai módszerével [J. Ster. Biochem. 6, 615—622 (1975)] végeztük. Hatóanyagként tesztoszteront, il1 etve 110-izopropenil-l 7a-metíl-l 70-hidroxi-ösztra50 -4,9-dién-3-ont („D” vegyület) használtunk fel.
Hím patkányokat kasztráltunk, majd 24 óra elteltével az állatokat leöltük, az állatok prosztatáját kiemeltük, és 10 mmól trometamint, 0,25 mól szacharózt és sósavat tartalmazó pufferoldattal 55 (pH = 7,4) homogenizáltuk. A homogenizátumot 1 órán át 105 000 g gyorsuláson centrifugáltuk, majd a felső folyadékfázisként kapott sejtoldatot 1/50 súlyiész/térfogatrész arányban hígítottuk.
Előre meghatározott térfogatú sejtoldathoz előre 60 meghatározott mennyiségű tridumozott 1704iidroxi-17ö-metil-ösztra-4,9-l l-trién-3-ont („aktív R-anyag”) adtunk, majd az elegyhez adott esetben — a kísérlet jellegétől függően — növekvő mennyiségű, radioaktivitással nem rendelkező 170-hidroxi65 -17«-metil-ösztra-4,9-ll-trién-3-ont („inaktív R
-anyag”), tesztoszteront, illetve „D” vegyületet adtunk. A rendszert 2 órán át Ó°C-on inkubáltuk, majd csontszén-dextrános (1,25%-0,625%) adszorpcióval meghatároztuk a kötött aktív R-anyag radioaktivitását. Ezután felvettük a megkötött aktív 5 R-anyag százalékos mennyiségét az inaktív R-anyag, a tesztoszteron, illetve a ,J>” vegyület koncentrációja logaritmusának függvényében ábrázoló görbéket, és minden egyes koordináta-rendszerben fel tüntettük az Iso -egyenest. Az Is «--egyenes tengely· 10 metszete a
B B/T max. + B/T min.
T 2 egyenletnek felel meg, ahol
B/T max. a vizsgálandó anyag távollétében megkötött aktív R-anyag százalékos mennyisége, míg 2 B/T min. a maximális mennyiségű inaktív R-anyag jelenlétében megkötött aktív R-anyag százalékos mennyisége.
Az egyes görbék és az I50 -egyenes metszéspont- 2 jai a CT és CX értékeket adják, ahol CT az aktív R-anyag megkötését 50%-kal gátló tesztoszteron koncentrációja, és CX az aktív R-anyag megkötését 50%-kal gátló ,JD” vegyület koncentrációja. 3
A „D” vegyület relatív affinitását (RLA) a következő egyenlettel számítottuk ki:
CT RLA =-----100 3
CX
1. tá
A kísérletek szerint a ,J9” vegyület RLA-értéke 80, tehát ez a vegyület a prosztata androgén receptorokhoz a tesztoszteronéhoz hasonló affinitással rendelkezik. Ennek megfelelően a „D” vegyület androgén hatást fejt ki.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az 1—49. példában a kiindulási anyagok, a további példákban pedig a végtermékek előállítását közöljük
1. példa
5a-Hídroxi-11 0-fenil-17a-trimetilsziliioxi170-ciano-ösztr-9-én-3-on-3(1,2-etándiil)-acetál
1,1 ml 1,17 mólos tetrahídrofurános fenilmagnézíumbromid-oldathoz 5 mg réz(I)-kloridot adunk. Az oldatot -15 °C-ra hűtjük, 430 mg 5ö,10a-epoxi-17a- trimetilszililoxi-170-ciano-ösztr-9(l l)-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 1,75 órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vizes ammóniumldorid-oldatba öntjük, és éténél extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a kapott 503 mg nyers terméket izopropiléterből átkristályosítjuk. 366 g tisztított terméket kapunk, op.: 184 °C.
2-9. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket.
Kiindulási anyagok Tennék Fizikai állandók Hozam, %
2. Propilmagnéziumbromid és 5α10α -epoxi-17a-trimetilszi.lliloxi-170-dano-ösztr-9( 11 )-én-3-on-3-(l ,2-etándiil> -acetál 5a-Hidroxi-110-propil-l 7atrimetil-szililoxi-170dano-ösztr-9-én-3-on-3-(1,2-etándiil)-acetál op.: (α)ϊ>°=-58,5 ±2,5° (0,5%, etanol) 60%
3. Izopropilmagnéziumbromid és 5od 0a-epoxi-l 7a-trimetilszililoxi-170-ciano-ösztr-9(1 l)-én-3-on-3-(l,2•étándiil)-acetál 5a-Hidroxi-l 10-izopropil-17a-trimetilszililoxi-170•ciano-ösztr-9-én-3-on-3<1,2-etándiil)-acetál (a)f,° =-70 ±3° (0,5%, kloroform) 86%
4. Dedlmagnéziumbromid és 5α,10a-epoxi-17a-trimetilszililoxi-l 70-ciano-ösztr-9(ll>én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál 5a-Hidroxi-l 10-decil-l 7a-trimetil-szililoxi-170-dano-ösztr-9-én-3-on-3-(1,2-etándiil)-acetál (a#.-42 *1,5* (0,7%, kloroform) 92%
5. Vinilmagnéziumbromid és 5aj0a-epaxi-l7a-trimetilszilüoxi-170-ciano-ösztr-9(ll>én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál 5a-Hidroxi-l 10-vinil-17a-trimetilszililoxj-170-ciano-ösztr-9-én-3-on-3<l,2-etándiü>acetál op.: 213 eC (á^ = -60±2° (0,85%, kloroform) 88%
ίο
1. táblázat folytatása
Kiindulási anyagok
Termék
Fizikai állandók
Hozam, %
6. izopropenilmagnéziumbromid és 5a, 10a-epoxi-17a-trimetilszilil-oxi-17/3-cianoősztr( 11 )-én-3-on-3-(l ,2-etándiil)-acetál
5a-Hidroxi-l Ιβ-izopropenil· -17a-trimetilszililoxi-17/3-ciano-ösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándíil)-acetál op.:136°C 78% (a)l° = -58 ±2,5° (0,4%, kloroform)
7. p-Metoxi-fenil-magnézium bromid és 5a,10a-epoci-17a-trime tilszilil-oxi-17/3-ciano-ösztr-9(ll)-én-3-
-on-3-( 1,2-etándiil)-acetál
8. Benzilmagnéziumbromid és 5a, 10a-epoxi-17a-trimetilszililoxi-17/3-ciano-
-ösztr 9(11 )-én-3-on-3-(1,2-etándiil)-acetál
9. 2-Tienil-magnéziumbromid és 5α, 1 Oa-epoxi-17a-trimetilszililoxi-17ó-ciano· -öSLtr-9(l l)-én-3-on-3-
-(1,2-etándiil)-acetál α-Hi droxi-11 /3-(p-metoxi-fenil)-l 7a-trimetilszililoxi-17 (3ciano-ösztr-9-én-3-on-3-( 1,2-e tándiil )-a cetál
5a-Hi droxi-11 /3-benzil-l7a-trimetilszililoxi-17β-ciano-ösztr-9-én-3-on-3-(l ,2-e tán diil)-ace tál
5a-Hidroxi-l l/3-(2-tienil)-17a-trimetilszililoxi-17/3-ciano-ösztr-9-én-3-on-3-(l ,2-etandiil)-acetál op.:2J0°C 92% («)έ° = -12 ±2° (0,4%, kloroform) op.: 160 °C 94% (d)2 D°= -86 ±3° (0,3%, kloroform) op.: 260 °C 92% (a)o° = +34 ±2,5° (0,4%, kloroform)
10. példa α, 17/3-Dihi droxi-11 /3-metil-ösztr-9-én-3-on-l 7benzoát-3-(1,2-e tándiil)-ace tál
995 mg réz(I)-jodid 5 ml éterrel készített, 0 °C-os szuszpenziójához 4,6 ml 2,2 mólos etiléteres metillitium-oldatot adunk. Az így kapott oldathoz 436 mg 5a, 1 Oa-epoxi- 17/3-hidroxi-ösztr-9( 11)-én-17-benzoát-3-(l,2-etándiil)-acetált és 2 ml tetrahidrofuránt adunk, és a reakcióelegyet 35 percig 0°C-on keverjük. Az elegyet vizes ammóniumldorid-oldatba öntjük, és a rendszert éterrel extrahál juk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 460 mg terméket kapunk.
I NMR-spektrum vonalai (60 MHz): 18—CH
I
I (67 Hz), 11—CH (63-71 Hz), 11 H (180 Hz).
I ♦0 11-13. példa
A 10. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket.
Kiindulási anyagok
11. Lítium-dietil-kuprát és 5α, 1 Οα-epoxi-l 7a-trimetil szililoxi-17/3-ciano-ösztr-9(1 l)-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál
12. Lítium-difenil-kuprát és 5a,10a-epoxi-l 7a-trimetilszililoxi-17/3-ciano-ösztr(l l)-én-3-on-3-
-(1,2-e tán diil)-acetál
13· Lítium-difenil-kuprát és 5α, 1 Oa-epoxi-17/3-hidroxi-ösztr-9-én-3-on-17-benzoát-3-( 1,2-etándiil)·
Termék
Fizikai állandók
Hozam
5a-Hidroxi-l l/3-etil-17a-trimetilszililoxi-17/3-ciano-ösztr-9-én-3-on-3-(1,2-etándiil )-ace tál
5a-Hídroxi-l 1/3-fenil-l 7a-trimetilszillloxi-17/3-ciano-ösztr-9-én-3-on-3-(1,2-e tándiil )-acetál
5a-Hidroxi-l 1 /3-fenil-17/3-hidroxi-ösztr-9-én-3-on-17-benzoát-3-(l,2-etándiil)-acetál (a)o0 =-61 ± 2,5 0 100% (0,5%, kloroform) op.: 186°C 98,6% (a)o - -12,5 ± 2° (0,6%, kloroform) op.: 188 °C 70% (a)2 D° = +12±2° (0,45%, kloroform)
2. táblázat
IL
14. példa
5a-Hidioxi-l 10-(terc-butil)-l 7a-trimetilszililoxi-170-ciano-ösztr-9-én-3-on-3(1.2-etándiil >acetál
O5S1 g dimetilszulfid/rézbromid komplex 5 ml u trahidrofuránnal készített szuszpenziójához -;C °C-on 6 ml terc-butil-lítiumot adunk. Az elegy et 10 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd 15 pere elteltével 0,840 g 5a,10a-epoxi-17a-trimetil-szilil ox i-170-ciano-ösztr-9(l 1 )-én-3-on-3-(l ,2-etándiil)-acetál 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 16 órán át -25 °C-on tartjuk, majd vizes ammőniumklorid-oldatba öntjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 0,942 g terméket kapunk, (a)^° = -58 ± 3 ° (0,3% kloroform).
15. példa
5a-Hidroxi-l 10-(metoxi-vinil)-l 7a-trimetilszililoxi-170-ciano-ösztr-9-én-3-on-3(1,2 -etándiil)-acetál
1-7. példa
5a-Hidroxi-l l/^o-metoxi-fenil)-17a-trimetilszililoxi-17/J-ciano-ösztr-9-én-3-on-3(1,2-etándiil)-acetál α, 1 Oűí-Ep oxi-17 a-trimetilszililoxi-170-ci ano-ösztr9(ll>én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetált az 1. példában közöltek szerint (o-metoxi-fenil)-magnéziumbromiddal reagáltatunk. A kívánt terméket 86%-os hozammal kapjuk. (a)o0 = —16,5 ± 1 ° (0,55%, kloroform).
18. példa
5a-Hidroxil-l l^-(p-fluor-fenil)-17a-trimetilszililaxi-170-ciano-ösztr-9-én-3-on-3(1,2-etándiil)-acetál
5α, 1 Oa-Epoxi-17a-trimetilszililoxi-l 70-cianoösztr-9(l l)-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetált az 1. példában közöltek szerint (p-fluor-fenil)-magnéziuinbromiddal reagáltatunk. A kívánt terméket 90%-os hozammal kapjuk. Op.: 166 °C, (α)θ° = —7,5 ± 2 0 (0,5%, kloroform).
1,8 g metoxietilén 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —70 °C-on 16 ml 0,88 mólos tetrahidrofurános terc-butil4ítium-oldatot adunk, és a kapott elegyet 30 percig — 10°C-on tartjuk.
Az így kapott, metoxivinil4ítiumot tartalmazó oldatot 1,4 g dimetilszulfid/rézbromid komplex 5 ml tetrahidrofuránnal készített, —40 °C-os szuszpenziójához adjuk. A kapott oldathoz 5 ml tetra- 35 hidrofuránban oldott, 13 g 5fc,10a-epoxi-17o-trimetilszililoxi-170-ciano-ösztr-9(l l)-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetált adunk, és az elegyet 90 percig -10 °C-on tartjuk. Az elegyet vizes ammóniumklo· rid-oldatba öntjük, és éterrel extraháljuk. Az ex- 40 traktumot szárítjuk és bepároljuk. 1,3 g terméket kapunk: (α)θο = -56 ± 2 ° (0,4%, kloroform).
19. példa
5a, 10a-Epoxi-17/3-hidroxi-18-metil-ösztr-9(l 1)én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál
4,68 g 17/J-hidroxi-18-metil-ösztra-5(l 0),9(1 Ildién-3-on-3-(1,2-e tán diil)-ace tál (a 632 347 sz. belga szabadalmi leírásban közölt módon kapott termék) 200 ml metilénkloriddal készített, OT-os oldatához néhány csepp piridint és 22 ml 0,75 mólos hexafluoraceton-hidroperoxid-oldatot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd nátrium-tioszulfát és nátrium 4iidrogénkarbonát vizes oldatába öntjük. A rendszert éterrel extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. 2 g terméket kapunk.
16. példa
5a-Hidroxi-l 10-allil-17a-trimetilszililoxi·
-17^-dano-ösztr-9-én-3-on-3(l,2-etándiil>acetál 50
26,8 g allil-fenil-éter 75 ml éterrel készített oldatát 5^6 g lítium 150 ml tetrahidrofuránnal készített, -15 C-os szuszpenziójába öntjük.
5,15 g dimetilsziilfid/rézbromid komplex 20 ml 55 tetrahidrofuránnal készített, —78 °C-os szuazpenzírt. jához 83 ml, a fentiek szerint kapott allil4ítium-oldatot adunk. 15 perc elteltével a kapott oldathoz —70°C-on 4,13 g 5o,10a-epoxi-17a-trimetilszililaxi-170-ciano-öeztr- 9(11 )-én-3-on-3-( 1,2-etándiil facetéi 60 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet vizes ammóniumldorid-oldatba öntjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 4,2 g terméket kapunk, (a^° = -52 ± 2 ° (0,6%, kloroform). 65
20. példa
5a-Hidroxi-l 10-vinil-17/34iidroxi-18-metilösztr-9-én-3-on-3-( 1,2-etándiil)-acetál
1,5 g 5a,l 0a-epoxi-17P-hidroxi-18-metil-ösztr-9(ll)-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetált az 1. példában közöltek szerint 16,ml tetrahidrofurános vinilmagnéziumbromid-oldattal (=13,6 mm ól vinflmagnéziumbromid) kezelünk. 0,98 g terméket kapunk.
21. példa
5a,170-Dihidroxi-l 10-etil-ösztr-9-én-3-on-17bcnzoát-3-(l ,2-etándiil)-acetál
570 g iéz(I)-jodid etiléteres szuszpenziójához —20 °C-on 14 ml 0,43 mólos éteres etillitium-oldatot adunk, majd az elegyhez 872 mg 5a,10a-epoxi6
JL3
-170-hidroxi-ösztr-9(l l>én-3-on-3-(l,2-etándiil)-ace- 3. tahidat folytatása tál-17-benzoátot adunk. Az elegyet ismét 0°C-ra --------------------------------------
hagyjuk melegedni, majd vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük. A rendszert éterrel extraháliuk. Az Kiindulási anyag Termék
extraktumot szárítjuk, és az étert csökkentett nyo- 5
máson lepároljuk. 966 mg terméket kapunk. 26. 5a-Hidroxi-l 10- 5α, 170-Dihidroxi-
-vinil-170-ciano- 110-vinil-l 7a-
17a-trimetilszilil- -etinil-ösztr-9-én-
22. példa oxi-ösztr-9-én- -3-on-3-(l ,2-
10 -3-on-3-(l,2-etán- -etándiil)-acetál,
5α, 170-Dihidroxi-11 0-etil-17a-e tinil-ösztr9-én-3-on-3-(l ,2-etán diil)-ace tál diil)-acetál op.: 160 °C
27. 5a-Hidroxi-l 10-izo- 5α,170-Dihidroxi-
2,3 g 5a-hidroxi-110etil-170-ciano-17a-trimetilszi· propenil-170- -110-izopropenil-
liloxi-ösztr- 9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál (a 11. 15 -ciano-17o-trimetil- -17a-etinil-ösztr-9-
példa szerint kapott termék) 50 ml etiléndiaminnal szililoxi-ösztr- -én-3-on-3-
készített oldatához 2 g lítium-acetilid/etiléndiamin -9-én-3-on-3- -(1,2-etándiil)-
komplexet adunk, és az elegyet 19 órán át szoba- -(1,2-etándiil)- -acetál,
hőmérsékleten keveijük. Az elegyhez ismét 2g -acetál op.: 193 °C
lítium-acetilid/etiléndiamin komplexet adunk, majd 20
1 órán át szobahőmérsékleten, 1,75 órán át 28. 5a-Hidroxi-l 10- 5α, 170-Dihidroxi-
45 °C-on, végül 15 órán át szobahőmérsékleten -allil-170-ciano- -110-alliM 7a-
keveijük. Az elegyhez újabb 1 g lítium-acetüid/eti- -17a-trimetilszilil- -etinil-ösztr ‘?-én-
lén diamin komplexet adunk, és 1 órán át 45 C-on oxi-ösztr-9-én-3- -3-on-3-(l,2
tartjuk. Végül az elegyhez ismét 1 g komplexet 25 -on-3-(l,2-etán- -etándü!) acetál
adunk, 30 percig 40 C-on tartjuk, majd jeges diil)-acetál
vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket közvet- 29. 5a-Hidroxi-l 10- 5a,i 70-Dihiurc a-
lenül felhasználjuk a szintézis következő lépésében. -benzil-170-ciano -110-benzii-l '.
30 -17a-trimetilszilil- -etinil-ösz' -
oxi-ösztr-9-én-3- •3-mF.-.· '
23-34. példa -on-3-(l ,2-etán- -etánaiil;....
diil)-acetál op.: 152 °C
A 22. példában leírt eljárással állítjuk elő táblázatban felsorolt vegyületeket. a 3. 35 30. 5a-Hidroxi-l 10- 5a, 170-Dihidroxi-
-(p-metoxi-fenil)- -110-(p-metoxi-
-170-dano-l 7a- -fenil)-17a-etinil-
3. táblázat -trimetilszilil- -ösztr-9-én-3-on-
40 oxi-ösztr-9-én-3-on-3-(l,2- -3-(1,2-etándiil)-acetál,
Kiindulási anyag Termék -etándiil)-acetál op.: 150 °C
23. 5a-Hidroxi-l 10- 5α, 170-Dihidroxi- 31. 5a-Hidroxi-l 10- 5a, 170-Dihidroxi-
-propil-170-ciano- -110-propil-17a- -(2-tienil>170- -110-(2-tienil)-
-17a-trimetilszilil- -etinil-ösztr-9-én- 45 -ciano-17a-tri- -17a-etinii-ösztr-
oxi-ösztr-9-én-3- -3-on-3-(l ,2- metilszililoxi- -9-én-3-on-3-
on-3-(l ,2-etán- -etándiil)-acetál, -ösztr-9-én-3-on-3-
diil)-acetál op.: 170°C (1,2-etándiil)- U· » ~<d.' »
-acetál op.: 140 UC
24. 5a-Hidroxi-l 10-izo- 5α, 170-Dihidroxi- 50 5a-Hidroxi-l 10-
propil-170-ciano- -110-izopropil- 32. 5α,170-Dihidroxi
•17a-trimetilszilil- -17a-etinil-ösztr- -(o-metoxi-fenil)- -110(o-metoxi-
oxi-ösztr-9-én-3- -9-én-3-on-3- -170-ciano-l 7a- -fenil)-l 7a-etinil-
•on-3-(l ,2-etán- -(1,2-etándiil)- -trimetilszilil- -ösztr-9-én-3-on
-diü)-acetál -acetál, 55 oxi-ösztr-9-én-3- -3-(1,2-etán diil)-
op.: 175 °C -on-3-(l ,2-etándiil)-acetál -acetál
25. 5o-Hidroxi-110-
5α,170-Dihidroxi- 5a-Hidroxi-110- 5α, 170-Dihidroxx
de dl-170-ciano- -110-dedl-17a- 33.
•17a-trimetilszilil- -etinil-ösztr-9-én- 60 -(p-fluor-fenil)- -110-(p-fluor-
axi-ösztr-9-én- -3-on-3-(l,2- -170-ciano-17a- -fenil>l 7a-etin.
•3-on-3-(l, 2-etán- -etándiil)-acetál, -trimetilszilil- -ösztr-9-én-3-oü
<ÜQ)-acetál Rf = 027 (petrol- oxi-ösztr-9-én-3- -3-(1,2-etándiii.
éter: etil- -oo-3-(l ,2-etán- -acetál
-acetát = 6 :4) 65 dűl)- acetál
3. táblázat folytatása
Kiindulási anyag Termék
34. 5a-Hidroxi-ll(3- 5a,17/3-Díhidroxi-
-fenil-17/3-ciano- -1l/3-fenil-17a-
-17a-trimetil- -etinÍl-ösztr-9-én-
szililoxi-ösztr- -3-on-3-(1,2-
9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál -etándiil)-acetál 10
35. példa 15
5a,17a-Dihidroxi-l Ιβ-etil-l 70-acetil-ösztr9-én-3-on-3-(l ,2-etándiil)-acetál
8,8 ml 0,98 mólos tetrahidrofurános metilmag- 20 néziumbromid-oldathoz lg 5a-hidroxi-l l$-etil-17/3-ciano-1 7a-trimetil-szililoxi-ösztr-9- én-3-on-3(l,2-etándiil)-acetált adunk, és az elegyet 19 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük, és metilénkloriddal 25 extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 904 mg terméket kapunk, op.: 166—168 C.
36. példa
5α, 17ot-Dihidroxi-110-fenil-l 70-acetil-ösztr9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)acetál ml 0,98 mólos tetrahidrofurános metilmagnéziumbromid-ddatból 3,9 ml tetrahidrofuránt ledesztillálunk, és a kapott koncentrátumhoz 240 mg 5a-hidroxi-l 16-fenil-170-ciano-17a-trimetilszililoxi-ösztr- 9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetált adunk. 40 Az elegyet 5,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 252 mg terméket kapunk, op.: 159-162 °C. 45
37. példa
5α,1 Οα-Epoxi-l 7a-metil-170-acetil-ösztr-9(l 1 )én-3-on-3-(l ,2-etándiil)-acetál
0,5 ml piridin 240 ml metilénkloriddal készített oldatához 10 g 17a-metil-l7/J-acetil-ösztra- 55 -5(10),9(1 l)-dién-3-on-3-(l,2-etándiíl)-acetáIt (a 2 149 302 sz. francia szabadalmi leírásban közöltek szerint kapott termék) adunk. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, és 40 ml hexafluoraceton-aldatot (30 mmól hexafluoraceton) adunk hozzá. 10 perc elteltével a 60 reakcióelegyet nátrium-tioszulfát és nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldatába öntjük, és az oldatot metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot izopropiléterből kristályosítjuk. 8,2 g terméket kapunk. ¢5
38. példa
5a-Hidroxi-l 10-vinil-l 7a-metil-170-acetilösztr-9-én-3-on-3-( 1,2-etándiil)-acetál
17,6 ml vinilmagnéziumbromid-oldathoz -40°C-on 150 mg réz(I)-kloridot adunk, majd az elegyhez 4g 5a,lOa-epoxi-17a-metil-170-acetil-ösztr-9(ll)-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át -40 °C-on tartjuk, majd vizes ammóniumldorid-oldatba öntjük, és az oldatot éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot izopropiléterből kristályosítjuk. 2,68 g terméket kapunk.
39. példa
5a-Hidroxi-l 1/3-vinil-l 7a-hidroxi-l 70-acetilösztr-9-én-3 -on-3 -(1,2-étándiil)-ace tál ml 2 mólos tetrahidrofurános metilmagnéziumbromid-ddathoz 1,4 g 5a-hidroxi-l 1/3-vinil-l 7/3-ciano-17a-trimetil-szililoxi-ösztr- 9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetált adunk, és az elegyet 17 órán át visszafolyatás közben fonaljuk. A reakcióelegyet vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük, és az oldatot éténél extraháljuk. Az extraktum bepárlása után a cím szerinti terméket kapjuk.
40. példa
5a-Hidroxi-l 10-metiI-l 7a-trimetilszililoxi17/3-ciano-ösztr-9-én-3-on-3(1,2-etándiil)-acetál ml 1,45 mólos éteres metillítium-oldathoz -70 °C-on 30 mg réz(I)-kloridot adunk. Az elegyet 15 percig keveijük, majd 0,86 g 5a,10a-epoxi-17a-trimetilszililoxi-170-ciano-ösztr-9(l l)-én -3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, és 30 percig —70 °C-on, 1 órán át -30 °C-on, végül 2 órán át 10°C-on keverjük. Az elegyet vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük, az oldatot éténél extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 7 :3 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. A cím szerinti terméket kapjuk, op.: 165 °C, (a)p° = —54 + 2,5 ° (0,5%, kloroform).
NMR-spektrum vonalai (CDCI3): 64 (18-CH3 ), 64-71,5 (H-CH3), 192 (11—H), 240 (ketál), 257 (-OH), 12,5 (-SiMe3) Hz.
41. példa
5a-Hidroxi-l 10-propil-l 7a-metil-1704udroxiösztr-9-én-3-on-3-(l ,2-etándiil)-acetál
1,5 g 5a-hidroxi-l l/3-propil-17a-trimetilszililoxi· -17/3- ciano-ösztr-9-én-3-on-3 -(1,2-etándiil)-acetál (a
2. példa szerint kapott tennék) 50 ml etanollal
4. táblázat folytatása készített oldatához 5 ml nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 30 perdg 20°C-on keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot mossuk és bepároljuk.
Kiindulási anyag Termék
A maradékot 5 ml tetrahidrofuránban felvesszük, és 30 ml 1 mólos tetrahidrofurános metilmagnéziumbromid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 8 órán át visszafdyatás közben forraljuk, majd betöményítjük, és 15 órán át 20eC-on tartjuk. Ez- io után a koncentrátumot vizes ammóniumldorid-oldatba öntjük, és az oldatot éténél extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot a fent ismertetett módon ismét Grignard-reagenssel kezeljük. 1,3 g terméket kapunk. 15
42—49. példa
A 41. példában ismertetett módon állíljuk elő a
4. táblázatban felsorolt 17a-metil-170-hidroxi-vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból. A kiindulási anyagoknál az előállításukat ismertető példa számát is feltüntetjük.
4. táblázat
Kiindulási anyag Termék 30
42. 5a-Hidroxi-l 10-izo- 5a-Hidroxi-l 10-
propil-17a-tri- -izopropil-17a-
metilszililoxi-170- -metil-170-hidroxi-
-dano-ösztr-9- -ösztr-9-én-3-on-3- 35
-én-3-on-3-(l ,2-etán- -(1,2-etándiil)-
diil)-acetál -acetál
(3. példa)
40
43. 5a-Hidroxi-l 10-izo- 5a-Hidroxi-110·
propenil-17a-tri- -izopropenil-17a-
metilszüiloxi-l 70- -metil-170-hidroxi-
-ciano-ösztr-9- -ösztr-9-én-3-on-3-
-én-3-on-3 ( 1,2-etán- (1,2-etándiil)- 45
diil)-acetál -acetál
(6. példa)
44. 5a-Hidroxi-l 10- 5a-Hidroxi-l 10- 50
-dedl-17a-trime- -decii-17a-metil-
tilszililoxi-170- -170-hidroxi-ösztr-
-ciano-ösztr-9- -9-én-3-on-3-(l,2-
-én-3-on-3-(l,2- -etándiíl)-acetál
-etándiil)-acetál 55
(4. példa)
45. 5a-Hidroxi-l 10- 5a-Hidroxi-110·
-allil-17a-trime- -a11i1-17a-metfl- 60
tilszililoxi-170- -170-hidroxi-ösztr-
-ciano-ösztr-9- -9-én-3-on-3-
-én-3-on-3-(l,2- -(1,2-etándiil)-
etándiil)-acetál -acetál
(16. példa) 65
46. 5a-Hidroxi-l 10-vinil-17a-trimetil· -szililoxi-170-ciano-ösztr-9-én-3-on-3-(1,2-etándiiiy -acetál (5. példa)
47. 5a-Hidroxi-110-(p-metoxi-fenil)-17a-trimetilszililoxi-170-ciano-ösztr-9-én-3-on-3-(1,2-etándiil)-acetál (7. példa)
48. 5a-Hidroxi-110-benzil-17a-trimetilszililoxi-170-ciano-ösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál (8. példa)
49. 5a-Hidroxi-110-(2-tienil)-l 7a-trimetilszililoxi-170-ciano-ösztr-9-én-3-on-3-(l ,2etándiiiyacetál (9. példa)
5a-Hidroxi-110-vinil-17a-metil-170-hidroxi-ösztr· 9-én-3-on-3<l,2-etándiilyacetál
5a-Hidroxi-110-(p-metoxi-fenil)-17a-metil-170-hidroxi-ösztr-9-én-3-on-3-(1,2-etándiil)· -acetál
5a-Hidroxi-l 10-benzil-17a-metil-170-hidroxi-ösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál
5a-Hidroxi-l 10-(2-tienil)-l 7a-metil-170-hidroxi-ösztr-9-én-3-on-3-(1,2-etándiil)-acetál
50. példa
110-Metil-170hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on17-benzoát ml 95%-os e tan ölhöz 905 mg 5o,l 70-dihidroxi-110-metil-ösztr- 9-én-3-on-3-(l,2-entándiil)-acetál-17-benzoátot (a 10. példa szerint kapott termék) és 400 mg Redex CF gyantát adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben fonaljuk. A gyantát vákuumban kiszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A maradékot metilénkloridban felvesszük, az oldatot sós vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot izopropiléterből átkristályosítjuk. 640 mg terméket kapunk, op.: 134 °C.
51. példa
110-Etil-170-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on
966 ml 5a,l 70-dihidroxi-l 10-etil-ösztr-9-én-3-on-3- (l,2-etándiil)-acetál-17-benzoát (a 21. példa szerint kapott termék), 1 ml nátriumhidroxid-oldat, 15 ml 95%-os etanol és 1 ml víz elegyét 4 órán át 20°C-on keverjük. A reakcióelegyet megsavanyít9
5. táblázat folytatása juk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumhoz Redex CF gyantát (szulfonsav-gyanta) és 95%-os etanolt adunk, és 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A gyantát vákuumban leszűrjük, a szűdetet betöményítjük, és a maradékot metüén- 5 kloridban felvesszük. Az oldatot mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 9 :1 arányú kloroform : etilacetát elegyet használunk. 440 mg terméket kapunk, (a)o = 127 ± 3 0 (0,6%, kloroform). 10
52. példa
110-Fenil-170-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on17-benzoát
168 mg 5a,17|S-dihidroxi-llj3-fenil-ösztr-9-én-3-on-3- (l,2-etándiil)-acetál-17-benzoátot (a 13. példa 20 szerint kapott termék) az 50. példában közölt módon kezelünk. 144 mg terméket kapunk, op.: - 140 °C, (a)p° = +139,5 ± 3,5 0 (0,5%, kloroform).
53. példa
11/3-Fenil-l 7/J-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on
125 mg 110-fenil-170-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on- 30 -17-benzoát 3 ml 45%-os etanollal készített oldatához 0,3 ml nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Az elegyet 1 n vizes sósavoldatba öntjük, és az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk. 45 mg tér- 35 méket kapunk, (α)£,° = +144 ± 3 0 (0,75%, kloroform).
Kiindulási anyag Végtermék
56. 5a,170-Dihidroxi-110-izopropil-17a-etinil-ösztr-9-én-3-on-3-(1,2-etándiil)-acetál (24. példa) 1 Ιβ-izopropil-l 7a-etinil-17/J-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on, op.: 178 °C («£“ =-165,5 ±4° (0,4%, CHCh)
57. 5α,170-Dihidroxi-ll/3-decil-17a-etinil-ösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál (25. példa) 110-Decil-l 7a-etinil-170-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on (a)^0 = -103 ± 3 0 (0,5%, CHa3)
58. példa
10-Vinil-17a-etinil-l 70-hidroxi-ösztra-
4,9-dién-3-on
2,85 g 5a,17a-dihidroxi-110-vinil-17a-etinil- ösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál (a 26. példa szerint kapott termék), 3 g Redex CF gyanta és 200 ml 95%-os etanol elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A gyantát kiszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 6 :4 arányú petroléter : etilacetát elegyet használunk. 2,02 g terméket kapunk, op.: 125 °C.
54—57. példa 40
Az 5o. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 5. táblázatban felsorolt vegyületeket. A kiindulási anyagoknál az előállításukra szolgáló pél-
da számát is feltüntetjük. 5. táblázat 45 50
Kiindulási anyag Végtermék
54. 5a,170-Dihidroxi- 110-Etil-l 7a-etinil-
-1 10-etil-17a- -170-hidroxi-
-etinil-ösztr-9-én- -ösztra-4,9-di én-3-on,
-3-on-3-(l,2- op.: 177 °C, 55
-etándiil)-acetál (a)™ = -202 ± 4 °
(22. példa) (0,47%, CHCh)
55. 5a,170-Dihidroxi- 110-Propil-17«-
-110-propil-17a- -etinil-17/3-hidr- 60
-etinil-ösztr-9-én- oxi-ösztra-4,9-
-3-00-3-(3,2- -dién-3-on,
-etándiil)-acetál op.: 185 °C
(23. példa) (a)£°=-151,5 ±3,5° (0,5%, CHQ3) 65
59. példa
Ιβ-Vinil-l 7a-etinil -17/J-acetoxi-ösztra-
4,9-dién-3-on
150 mg p-toluolszulfonsav 18 ml ecetsavval és 3,75 ml trifluorecetsavanhidriddel készített oldatában 1,25 g ll/3-vinil-17a-etinil-17^4iidroxi-ösztra-
4,9-dién-3-ont oldunk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízbe öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 7 :3 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. 0,702 g terméket kapunk, (a)2« = _81 ± 3 6 (0,25%, kloroform).
60-65. példa
Az 58. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 6. táblázatban felsorolt vegyületeket. A kiindulási anyagoknál az előállításukat ismertető példa számát is feltüntetjük.
táblázat
7. táblázat
Kiindulási anyag Végtennék
60. 5a,170-dihidroxi-110-izopropenil- 110-Izopropenil-17a-etinil-170-hidroxi-Ösztra-4,9-dién-3-on, op.: 190 °C • 5 10
-17a-etinil-ösztr-9-én-3-on-3-(1,2-etándiil)-acetáH (27. példa)
61. 5a,170-Dihidroxi- 11/3-Allil-l 7a- 15
-110-allil-l 7a- -etinil-170-hidr-
-etinil-ösztr-9-én- oxi-ösztra4,9-
-3-on-3-(l,2- -dién-3-on,
-etándiil)-acetál z op.: 167 °C 20
(28. példa)
Kiindulási anyag Végtennék
66. 5a,17a-Dihidroxi- 110-Etil-17a4iidroxi-170-ace til-ösztra4,9-dién-3-on, op.: 180-181 ’C (a%> = -140,5 ± 3’ (0,5%, CHC13
-110-etil-170-acetil-ösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál (35. példa)
67. 5a,l 7a-Dihidroxi· -110-fenil-l 70-acetil-ösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál (36. példa) 110-Fenil-17a-hidroxi-170-ace til-ösztra4,9-dién-3-on, op.: 270 °C (α)έ° = +83,5 ± 1 ° (1%, CHC13)
62. 5a,170-Dihidroxi-110-benzil-17a-etinil-ösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál (29. példa)
110-Benzil-17a-etinil-170-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on, op.: 179 °C
68. 5a-Hidroxi-11025 -vinil-17a-metil-170-acetil-ösztr-9-én-3-on-3-(1,2-etándiil)· -acetál (38. példa)
110-Vinil-17a-metil-170-acetil-ösztra4,9-dién-3-on, op.: 105 °C (Q)2°=_44±2O (0,5%, CHCla)
63. 5a,17a-Dihidroxi-110-(p-metoxi-fenil)-17a-etinil-ösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál (30. példa)
110-(p-Metoxi-fenil)-17a-etinil-170-hidraxi-ösztra4,9-dién-3-on, op.: 200 °C
69. 5a,17a-Dihidroxi-110-νϊηί1-17035 -acetil-ösztra-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál
110-Vinil-170a •hidröxi-170-acetil-ösztra4,9-dién-3-on
64. 5a,17a-Dihidroxi-l 10-(2-tienil)-17a-etinil-ösztr-9-én-3-on-3-(1,2-etándiil)· -acetál (31. példa)
110-(2-Tienil)-17a-etinil-170-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on, op.: 209 °C
70. 5α,170-Dihidroxi-110-vinil-18· -metil-ösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil>acetál (20. példa)
110-Vinil-l 70-hidroxi-18-metil-ösztra4,9-dién-3-01 (α)βΟ = —43 ± 2,5 ° (0,5%, CHC13)
71. példa
65. 5a,170-Dihidroxi- 110-(o-Metoxi-
-110-(o-metoxi- -fenil)-17a-etinil-
-fenil)-l 7a-etinil- -170-hidroxi-öszt
-ösztr-9-én-3- ra4,9-dién-3-on,
-on-3-( 1,2-etándiil)- op.: 235 °C
acetál
(32. példa)
66-70. példa
50. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 7. táblázatban felsorolt vegyiileteket. A kiindulási anyagoknál az előállításukat ismertető példa sz^mát is feltüntetjük.
110-Etil-l 7a-acetoxi-l 70-ace til-ösztra-
4,9-dién-3-on
Imi ecetsavhoz 67mg 110-etil-l7a-hidroxi-170-acetil-ösztra4,9-dién-3-ont (a 66. példa szerint kapott tennék) és 0,2 ml trifluorecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 1,75 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez 0,3 ml trifluorecetsavanhidridet és 10 mg p-toludszulfonsavat adunk. Az elegyet 35 percig keverjük, majd jégre öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidiogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, végül bepároijuk. A maradékot kromatografíljuk, eluálószerként 6 :4 arányú petroléter : etilacetát elegyet használunk. 32 mg terméket kapunk, op.: 158 C.
72. példa 8· táblázat folytatása
110-Vinil-17oe-acetoxi-170-acetil-ösztra- Kiindulási anyag Végtennék
4,9-dién-3-on ——-
A 71. példában közöltek szerint járunk el, azonban 110-vínil-17o- hidroxi-170-acetil-ösztra-4,9-dién-3-onból (a 69. példa szerint kapott tennék) indulunk ki. A dm szerinti terméket kapjuk. (°½0 = *58 ± 2,5 0 (0,5%, kloroform). 5 77. 10 5a-Hidroxi-110-allil-17a-metil-170-hidroxi-ösztr-9-én-3-on-3-(1,2-etándiil)-acetál (45. példa) 110-Allil-17a-metfl-170-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on (tt)o0 =-103 4 3 (0,3%, CHds)
73. példa 78. 5o-Hidroxi-110- 110-Vinil-17a-metil
-vinil-17a-metil- -170-hidroxi-
11 0-Propil-l7a-metil-l 70-hidroxi-ösztra- 15 -170-hidroxi-ösztr- -ösztra-4,9-dién-
4,9-dién-3-on -9-én-3-on-3- -3-on
-(1,2-etándiil)- («)έ° =-55 ±2,5°
60 ml 95%-os etanolhoz l,3g 5a-hidroxi-110- -acetál (0,5%, CHC13)
-propil-17ot-metil- 170-hidroxi-ösztr-9-én-3-on-3- (46. példa) x
-(l,2-etándiil)-acetált (a 41. példa szerint kapott 20
termék) és 1,6 g Redex CF gyantát adunk, és az
elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 79. 5a-Hidroxi-l 10- 110-(p-Metoxi-
A reakcióelegyet szűrjük, a szűrietet bepároljuk, és -(p-metoxi-fenil)- -fenil)-17a-metil-
a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluáló- -17a-metil-170- -170-hidroxi-ösztra-
szerként 1 :1 arányú petroléter : etilacetát elegyet 25 -hidroxi-ösztr- -4,9-dién-3-on,
használunk. 0,37 g terméket kapunk, 9-én-3-on-3<l,2- op.: 131 °C
(a£° = -114 ± 5 ° (0,3%, kloroform). -etándiil)-acetál (“)d° = -169 ± 5,°
(47. példa) (0,3%, CHClj)
30 80. 5a-Hidroxi-l 1/3- 110-Benzil-17a-
74-83. példa -benzil-17a-metil- -metil-170-hidr-
-170-hidroxi-ösztr- oxi-ösztra-4,9-dién-
A 73. példában ismertetett eljárással állítjuk elő -9-én-3-on-3- -3-on,
a 8. táblázatban felsorolt vegyületeket. A kiindulási -(1,2-etándiil)- op.: 158 °C
anyagoknál az előállításukat ismertető példa számát 35 -acetál (a£° = +62 ± 2,5 0
is feltüntetjük. (48. példa) (0,6%, CHC13)
8. táblázat
Kiindulási anyag Végtermék 40 81. 5a-Hidroxi-l 1β-(2-tienil)-17a-metil-170-hidroxi 110-(2-Tienil>17a-metil-170-hidroxi-ösztra-4,9-
74. 5a-Hidroxi-110- 110-Izopropil-17o- -ösztr-9-én-3-on- -dién-3-on,
-izopropil-17a- -metil-170-hidr- -3<l,2-etándiil> op.: 142 ’C
-metil-170-hidroxi- oxi-ösztra-4,9- 45 -acetál (a)2,0 = +140 ± 2,5 0
-ösztr-9-én-3- -dién-3-on (49. példa) (0,9%, CHCI3)
-on-3-(l,2-etán- (α)^° = —166 ± 5 0
diil)-acetál (42. példa) (0,4%, CHC13 82. 5a-Hidroxi-110- 110-(p-Fluor-fenil)-
50 -(p-fluor-fenil)- -17o-etinil-170-
75. 5a,-Hidroxi-110- 110-Decil-17a- -17a-etinil-170- -hidroxi-ösztra-4,9-
-dedl-17a-metü- -metil-170-hidr- -hidroxi-ösztr- -dién-3-on,
-170-hidroxi-ösztr- oxi-ösztra-4,9- -9-én-3-on-3-(l,2- op.: 222 °C
-9-én-3-on-3- -dién-3-on -etándiil)- 53,5 ±2,5°
<l,2-etándiil> (d%° = —67,5±2,Sa 55 -acetál (0,6%, CHC13)
-acetál (44. péda) (0,5%, CHC13) (33. példa)
76. 5a,-Hidroxi-l 10- 110-Izopropenil-17a- 83. 5a-Hidroxi-l 10- 110-Fenil-17cr-
-izopropenil-17a- -metil-170-hidr- 60 -fenil-17a-etinh- -etinil-170-hidr-
-metil-170-hidroxi- oxi-ösztra-4,9- -170-hidroxi-ösztr oxi-ösztra-4,9-
-öeztr-9>én-3- -dién-3-οη, -9-én-3-on-3- -dién-3-on
-on-3-( 1,2-etándiil)- op.: 144 ’C -(1,2-etándiil)- (a£° =+47,512°
-acetál (a£° = -79,5 ± 2 0 (0,9%, CHClj) -acetál (0,45%, CHCI3)
(43. példa) 65 (34. példa)
84. példa
Gyógyászati készítmény előállítása
Hatóanyagként 1 l|3-vinil-17a-metil-17j3-acetil-ösztra-4,9-dién-3-ont, segédanyagokként pedig keményítőt, talkumot, laktózt és magnéziumsztearátot használunk fel, 0,5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő.
85. példa
Gyógyászati készítmény előállítása
Hatóanyagként 110-vinil-17a-acetoxi-170-acetil-ösztra-4,9-dién-3-ont, segédanyagokként pedig keményítőt, talkumot, laktózt és magnéziumsztearátot használunk fel. 0,5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő.

Claims (13)

Szabadalmi igénypontok:
1 10-(p-metoxi-fenil)-l 7a-metil-l 70-hidroxiösztra-4,9-dién-3 -on,
110-benzil-17a-metil-17íi-hidroxi-ösztra-
1 Ιβ-allil -17a-metil-l 7/3-hidroxi-ösztra-
1 10-vinil-17a-acetoxi-170-acetil-ösztra-
1 10-vinil-17a-metil-l 70-acetil-ösztra-
1 10-(2-tíenil)-17a-etinil-170-hidroxiösztra-4,9-dién-3-on,
110-(o-metoxi-fenil)-17a-etinil-170-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3 -on,
110-etfl-17a-hidroxi-170-acetil-ösztra-
1 10-allil-17a-etinil-170-hidroxi-ösztra-
1 10-decil-l 7a-etinil-170-hidroxi-ösztra-
1 l/J-izopropil-17a-etinil-176-hidroxiösztra-4,9-dién-3-on,
1. Eljárás az (I) általános képletű 110-szubsztituált szteroid4,9-diének előállítására, -ahol
Rí jelentése 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, 2—5 szénatomos alkenil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy tienil-csoport,
R2 jelentése metil- vagy etil-csoport,
R3 jelentése hidroxil-csoport, 1-4 szénatomos acil-csoport vagy 1-7 szénatomos aciloxi-csoport, és lejelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxil-csoport vagy 1-4 szénatomos aciloxi-csoport vagy 2-4 szénatomos alkinil-cso- 40 port, azzal a feltétellel, hogy ha Rt allil-csoportot, R2 metil-csoportot és R3 hidroxil-csoportot jelent, R4 csak hidrogénatomtól eltérő csoport lehet -,
45 azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyület - ahol Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és L ketál-csoportot jelent — keto-csoportját vízelvonószer előnyösen egy szulfonsavgyanta felhasználásával felszabadítjuk, miközben a Á4-kötés 50 is kialakul és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületek 17-es helyzetű hidroxil-csoportját észterezzük, vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületek 17-es helyzetű aciloxi-csoportját elszappanosítjuk. (Elsőbb- 55 sége: 1977. január 13.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí jelentése 1—12 szénatomos, 60 egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, 2—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-csoport, adott esetben 1 —4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, benzil- vagy tienil-csoP°rt, R2, R3 és R4 jelentése pedig az 1. igény- 65 pont szerinti, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan II általános képletű vegyületet használunk, ahol Rj jelentése a fenti, R2, R3, R4 és a jelentése pedig az 1. igénypont szerinti.
3. Az 1. igénypont szerinti el járó: foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyietek előállítására, ahol Rj vinil-csoportot jelent, R2, R3, és R4 jelentése pedig az 1. igénypont szerinti, azzal 10 jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan II általános képletű vegyületet használunk, ahol Rj jelentése vinil-csoport, R2, R3, és a jelentése pedig az 1. igénypont szerinti. (Elsőbbsége: 1977. január 13.)
15 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, R, helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj, R2, R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy kiindulási 20 vegyületként olyan II általános képletű vegyületet használunk, ahol R4 jelentése hidrogénatom, Rj, R2, R3 és a jelentése pedig az 1. igénypont szerinti. (Elsőbbsége: 1977. január 13.)
4,9-dién-3-on, vagy
110-(2-tienil)-l 7a-metil-l 7/3-hidroxiösztra-4,9-dién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyiiletként
5α,170-dihidroxi-l 10-metil-ösztr-9-én-3οη-3·( 1,2-etándiil)-acetál-l 7-benzoátot, 5a,l 70-dihidroxi-l 10-etil-ösztr-9-én-3on-3-(l ,2-etándiil)-acetál-l 7-benzoátot,
5a,17/£dihidroxi-l 1 0-fenil-ösztr-9-én-3on-3<l ,2-etándiil) -acetál-17-benzoátot, 5α, 170-dihidroxi-l 1 β-etil-17a-etinilösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál-t, 5a,l 7/3-dihidroxi-l 10-propil-17a-etinilösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetál-t,
5a,I70-dihidroxi:110-izopropil-17aetinil-ösztr-9-én-3-on-3-(l ,2-etándiil )-acetál-t, 5a, 170-dihidroxi-l 10-decil-17a-etinilösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil—acetál-t,
5a,170-dhidroxi-110-vinil-17a -etinilösztr-9-én-3-on-3 -(1,2-etándiil)-acetál-t,
5a, 170-dihidroxi-110-izopropenil-17aetinil-ösztr-9-én-3-on-3 -(1,2-etándiil)5 acetál-t,
5α, 170-dihidroxi-11 0-allil-17a-etinilösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)acetál-t,
5α,17(3-dihidroxi-l 10-benzil-17a-etinil10 ösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)acetál-t,
5α,170-dihidroxi-l 10-(p~metoxi-fenil)17a-etinil-ösztr-9-én-3-on-3’(1,2-etándiil)-acetál-t,
15 5a,17/3-dihidroxi-l 10-(2-tienil)-l 7aetinil-ösztr-9-én-3-on-3-( 1,2-etándiil) acetál-t,
5α,170-dihidroxi-l 10-(o-metoxi-fenil)17a-etinil-ösztra-9-én-3-on-320 (1,2-etándiil)-acetál -t,
5α,17a-dihidroxi-l 10-etil-l 70-acetilösztr-9-én-3-on-3-(l ,2-etándiil)acetált,
5α, 17ot-dihidroxi-l 1 0-fenil-170-acetil25 ösztra-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)acetált, 5a-hidroxi-l 1 0-vinil-l 7a-metil-l 70-acetilösztr-9-én-3-on-3-(1,2-etándiil)-acetált, 5α,17a-dihidroxi-l 10-vinil-170-acetil30 ösztr-9-én-3-on-3-((l ,2-etándiil)acetált,
5a,l 70-dihidroxi-l 10-vinil-l 8-metil-ösztr9-én-3-on-3-(l ,2-etándiil-acetált, 5a-hidroxi-l 10-propíl-17a-metil-17035 hidroxi-ösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)acetált,
5a-hidroxi-l 10-izopropil-l 7a-metil-170hi droxi-ösztr-9-én-3 -on-3 -(1,2-etándiilacetált,
40 5a-hidroxi-l 10-decil-17a-metil-170hidroxi-ösztr-9-én-3-on-3 -(1,2-etándiil)acetált,
5a-hidroxi-l 10-izopropenil-l 7a-metil-l 70hidroxi-ösztr-9-én-3-on-3-(l ,2-etándiil)45 acetált,
5a-hidroxi-l 10-allil-17a-metil-l 70-hidroxiösztr-9-én-3-on-3-(l ,2-etándiil)acetált,
5a-hidroxi-l 10-vinil-17a-metil-l 70-hidroxi50 ösztr-9-dién-3-on-3-(l,2-etándiil)acetált, 5a-hidroxi-110-(p-metoxi-fenil)-17a-metil170-hidroxi-ösztr-9-én-3-on-3(1,2-etándiil)-acetált,
55 5a-hidroxi-110-benzil-17a-metil-170hidroxi-ösztr-9-én-3-on-3-( 1,2-etándiil)acetált vagy
5a-hidroxi-l 10-(2-tienil)-l 7a-metil-l 70hidroxi-ösztr-9-én-3-on-360 (1,2-etándiil-acetált használunk, és a kapott terméket kívánt esetben elszappanosítjuk vagy acetilezzük. (Elsőbbsége: 1977. január 13.)
4,9-dién-3-on,
4,9-dién-3-on,
110-vinil-17a-metil-l 70-hidroxi-osztra-
4,9-dién-3-on,
110-izopropenil-17a-metil-170-hidroxiösztra-4,9-dién-3 -on,
4,9-dién-3-on,
110-decil-l 7a-metil-l 70-hidroxi-ösztra-
4,9-dién-3-on,
110-izopropil-l 7a-metil-l 70-hidroxi-ösztra-
4,9-dién-3-on,
110-propil-l 7a-metil-l 70-hidroxi-ösztra-
4,9-dién-3-on,
110-vinil-170-hidroxi-18-metil-ösztra-
4,9-dién-3-on,
4,9-dién-3-on,
4,9-dién-3-on,
110-fenil-l 7a-hidroxi-l 70-acetil-ösztra-
4,9-dién-3-on,
110-etil-l 7a-acetoxi-l 70-acetil-ösztra-
4,9-dién-3-on,
110-benzil-l 7a-etinil-l 70-hidroxi-ösztras4,9-dién-3-on, l)10-(p-metoxi-fenil)-l 7a-etinil-170hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on,
4,9-dién-3-on,
110-izopropenil-l 7a-etinil-l 70hidroxiösztra4 ^-dién-3-on,
4,9-dién-3-on,
110-vinil-l 7ot-etinil· 170-acetoxi-ösztra-
4,9-dién-3-on,
110-vinil-l 7a-etinil-l 70-hidroxi-ösztra-
4,9-dién-3-on,
4,9-dién-3-on,
5. Az 1., 2. vagy 4. igénypontok bármelyike 25 szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 hidroxil-csoportot vagy 1—4 szénatomos aciloxi-csoportot jelent, Rn R2 és R* jelentése pedig az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy
30 kiindulási vegyületként olyan II általános képletű vegyületet használunk, ahol R3 jelentése a fenti, Rí, R2, R4 és a jelentése pedig az 1. igénypont szerinti. (Elsőbbsége: 1977. január 13.)
5 (Elsőbbsége: 1977. január 13.)
6. Az 1., 2., 3. vagy 5. igénypontok bármelyike 35 szerinti eljárás foganatosítási módja R4 helyén eti- nil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, ahd Rn R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan II általános képletű vegyületet használunk, ahol R4 jelentése etinil-csoport, R1; R2, R3 és a jelentése pedig az 1. igénypont szeinti. (Elsőbbsége: 1977. január 13.)
7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja R3 helyén -COCH3 csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1; R2, és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan II általános képletű vegyületet használunk, ahol R3 jelentése a fenti, Rí R2, R4 és a jelentése az 1. igénypont szerinti. (Elsőbbsége: 1977. január 13.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja
110-metil-l 7ű-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on17-benzoát,
110-etil-l 70-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on,
110-fenil-l 70-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3on-17-benzoát, ll|3-fenil-17(?-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on,
110-etil-17a-etinil-17/3-hidroxi-ösztra-
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
65 módja 110-(p-fluor-fenil)-17a-etinil-170-hidroxi-öszt ra-4,9-dién-3-on vagy ll/3-fenil-17a-etinil-17/3-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként 5a,170-dihidroxi-110-(p-fluor-fenil)-17a- etinil-ösztr-9-én-3-on-3(1,2-etándiil>acetált vagy 5a,170-dihidroxi-l 10-fenil- 5 -17a-etinil-ösztr-9-én-3-on-3-(l,2-etándiil)-acetált használunk. (Elsőbbsége: 1978. január 12.)
10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények 10 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy I általános képletű vegyületet - ahol R,, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1977. január 13.)
11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket használjuk fel. (Ésőbbsége: 1978. január 12.)
11 /3-propil-l 7a-etinil-l 7^-hidroxi-ösztra-
12. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 110-vinil-17a-metil-176-acetil-ösztra-4,9-dién-3-ont vagy lI0-vinil-17a-acetoxi-170-acetil-ösztra-4,9dién-3-ont használunk fel. (Elsőbbsége: 1977. január 13).
13. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 8. igénypontban felsorolt vegyületek bármelyikét
HU78RO954A 1977-01-13 1978-01-12 Process for preparing 11beta-substituted steroid-4,9-dienes HU176006B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7700858A FR2377418A1 (fr) 1977-01-13 1977-01-13 Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176006B true HU176006B (en) 1980-11-28

Family

ID=9185437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78RO954A HU176006B (en) 1977-01-13 1978-01-12 Process for preparing 11beta-substituted steroid-4,9-dienes

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4233296A (hu)
JP (1) JPS5392752A (hu)
BE (1) BE862869A (hu)
CA (1) CA1115266A (hu)
CH (1) CH633811A5 (hu)
DE (2) DE2858797C2 (hu)
DK (1) DK161333C (hu)
FR (1) FR2377418A1 (hu)
GB (1) GB1595132A (hu)
HU (1) HU176006B (hu)
IE (1) IE46301B1 (hu)
LU (1) LU78861A1 (hu)
NL (1) NL7800363A (hu)
SE (1) SE435515B (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2801452C2 (de) * 1978-01-13 1985-03-28 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Magnetisches Aufzeichnungsmaterial
FR2495621A1 (fr) * 1980-12-05 1982-06-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'estra 4,9-diene, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
FR2528434B1 (fr) 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2625505B2 (fr) * 1981-01-09 1991-05-10 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides substitues en 11beta leur procede de preparation et leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5182381A (en) * 1982-03-01 1993-01-26 Roussel Ulcaf Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
FR2522328B1 (fr) * 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2639045B2 (fr) * 1982-03-01 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments
FR2640977A2 (en) * 1982-06-11 1990-06-29 Roussel Uclaf New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products.
DE3231827A1 (de) * 1982-08-24 1984-03-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3461090D1 (en) * 1983-02-18 1986-12-04 Schering Ag 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4780461A (en) * 1983-06-15 1988-10-25 Schering Aktiengesellschaft 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
ES8502612A1 (es) * 1983-06-15 1985-02-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos
AU572589B2 (en) 1983-12-14 1988-05-12 Upjohn Company, The 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids
DE3347126A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3410880A1 (de) 1984-03-21 1985-10-03 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 17-substituierte estradiene und estratriene
FR2566779B2 (fr) * 1984-06-29 1987-03-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides substitues en 11b, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE3438500C1 (de) * 1984-10-18 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung 11ß-substituierter &Delta;&uarr;9&uarr;-19-Norsteroide
NZ214998A (en) * 1985-02-07 1989-06-28 Schering Ag 13-(methyl or ethyl)-11-beta-phenyl-gonane derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
DE3504421A1 (de) * 1985-02-07 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8513723D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Erba Farmitalia 11-beta substituted steroids
FR2598421B1 (fr) * 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
DE3625315A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4774236A (en) * 1986-09-17 1988-09-27 Research Triangle Institute 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
US4861763A (en) * 1986-09-17 1989-08-29 Research Triangle Institute 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use
DE3702383A1 (de) * 1987-01-23 1988-08-04 Schering Ag 11ss-alkinylestrene und -estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5272140A (en) * 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2620707B1 (fr) * 1987-09-18 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
BE1004905A4 (fr) * 1987-12-30 1993-02-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
EP0369881A1 (fr) * 1988-11-16 1990-05-23 Roussel-Uclaf Nouveaux produits dérivés de la structure 3-céto delta-4,9 19-nor stéroides et leur application comme médicaments
DE4413184A1 (de) * 1994-04-12 1995-10-19 Schering Ag 10,11-C¶3¶-überbrückte Steroide
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
US5581233A (en) * 1995-06-06 1996-12-03 Barr; William A. Vehicle door lock, shift lever interlock system
FR2826004B1 (fr) * 2001-06-13 2008-03-28 Aventis Pharma Sa Procede de preparation de derives estrogenes
US7323591B2 (en) * 2006-01-10 2008-01-29 Allergan, Inc. Substituted cyclopentanes or cyclopentanones as therapeutic agents
TWI477276B (zh) * 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案
TWI539953B (zh) * 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
CN107260745A (zh) * 2010-03-22 2017-10-20 利普生物药剂公司 用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法
ES2701400T3 (es) 2012-05-31 2019-02-22 Repros Therapeutics Inc Formulaciones para la administración vaginal de antiprogestinas
JP6343619B2 (ja) 2012-11-02 2018-06-13 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド プロゲステロン依存性病態を処置する方法およびその組成物
HU230397B1 (hu) * 2013-11-25 2016-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás (11b,17a)-17-acetoxi-11-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dion előállítására

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325520A (en) * 1965-12-08 1967-06-13 Searle & Co (optionally 17-hydrocarbon-substituted) 11, 13beta-dialkylgon-4-en-3-ones and esters corresponding
US3465010A (en) * 1966-11-22 1969-09-02 Searle & Co 17 - (unsaturated hydrocarbon - substituted) 11,13beta - dialkylgon -4 - ene - 3,17beta-diols and esters thereof
US3527778A (en) * 1969-02-27 1970-09-08 Searle & Co 3,17 - bisoxygenated 11betamethyl - 19 - norpregn - 4 - en - 20 - ones and derivatives thereof
FI54128C (fi) * 1972-12-09 1978-10-10 Akzo Nv Foerfarande foer framstaellning av nya 11,11-alkylidensteroider ur oestran- och 19-norpregnanserien med foerbaettrad hormonell verkan
FR2235949B1 (hu) * 1973-06-18 1978-03-17 Roussel Uclaf
FR2237906A1 (en) * 1973-06-26 1975-02-14 Roussel Uclaf 11-oxo estr-9-ene derivs. - intermediates in the synthesis of steroids
US3978048A (en) * 1973-07-13 1976-08-31 Sandoz, Inc. 17β-SUBSTITUTED-ALLENE-BEARING STEROIDS

Also Published As

Publication number Publication date
CH633811A5 (fr) 1982-12-31
DE2801416A1 (de) 1978-07-20
SE7714613L (sv) 1978-07-14
FR2377418A1 (fr) 1978-08-11
DE2801416C2 (hu) 1992-09-17
DK161333C (da) 1991-12-09
FR2377418B1 (hu) 1979-04-20
IE780078L (en) 1978-07-13
SE435515B (sv) 1984-10-01
CA1115266A (fr) 1981-12-29
BE862869A (fr) 1978-07-12
JPS6247878B2 (hu) 1987-10-09
NL7800363A (nl) 1978-07-17
GB1595132A (en) 1981-08-05
US4233296A (en) 1980-11-11
LU78861A1 (fr) 1978-09-18
DE2858797C2 (hu) 1993-06-03
DK13878A (da) 1978-07-14
IE46301B1 (en) 1983-04-20
DK161333B (da) 1991-06-24
JPS5392752A (en) 1978-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU176006B (en) Process for preparing 11beta-substituted steroid-4,9-dienes
KR0161975B1 (ko) 11베타-치환 프로게스테론 유사체
JP2956776B2 (ja) １３―アルキル―１１β―フエニルゴナン
FI85274C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener.
EP0133995B1 (en) Steroids and therapeutic compositions containing same
CA2084431C (en) 17-spirofuran-3&#39;-ylidene steroids
US4861763A (en) 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use
JPH0443077B2 (hu)
BG60768B2 (bg) Производни на заместени стероиди в 11 бета,методза получаването им,приложението им като лекарствени средства и състави,които ги съдържат
JPH02275895A (ja) ３―ケト―△↑９―１９―ノルステロイドの新誘導体
KR100190775B1 (ko) 11베타-벤즈알독심-에스트라-4,9-디엔유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US4921845A (en) 11-arylsteroid compounds
JPH021159B2 (hu)
US5576310A (en) 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds
JP2655676B2 (ja) 新規な１１−アリールエストラン及び１１−アリールプレグナン誘導体
EP0500899B1 (en) Novel 15,16-seco-19-nor progestins
JP2001524487A (ja) アンドロゲンステロイド化合物並びにその調製法及び使用法
IE48076B1 (en) Steroid 2-carbonitriles
KR100402636B1 (ko) 17-스피로메틸렌락톤또는락톨기를갖는스테로이드
JPS5959700A (ja) １１β−アリ−ル−１７α−アルキニル−１７β−ヒドロキシ−４，９（１０）エストラジエン−３−オン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗ゲスタゲン作用を有する製薬的調剤
JP2002541153A (ja) 経口活性アンドロゲン
HRP20050009A2 (en) 9-alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogen
CA2359218A1 (en) 14.beta., 17-alpha-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens
US3840568A (en) Estratriene derivatives
Teutsch et al. 11β-Substituted-Δ 4, 9-estradienes

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee