JPS5959700A - 11β−アリ−ル−17α−アルキニル−17β−ヒドロキシ−4,9(10)エストラジエン−3−オン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗ゲスタゲン作用を有する製薬的調剤 - Google Patents
11β−アリ−ル−17α−アルキニル−17β−ヒドロキシ−4,9(10)エストラジエン−3−オン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗ゲスタゲン作用を有する製薬的調剤Info
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- JPS5959700A JPS5959700A JP15336683A JP15336683A JPS5959700A JP S5959700 A JPS5959700 A JP S5959700A JP 15336683 A JP15336683 A JP 15336683A JP 15336683 A JP15336683 A JP 15336683A JP S5959700 A JPS5959700 A JP S5959700A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、後記一般式I、を有する新規11β−アリー
ルー17α−アルキニル−17β−ヒドロキシ−4,9
(10)−エストラジェン−6−オン誘導体、その製法
及び該化合物を含有する製薬的調剤に関する。
ルー17α−アルキニル−17β−ヒドロキシ−4,9
(10)−エストラジェン−6−オン誘導体、その製法
及び該化合物を含有する製薬的調剤に関する。
11β位で置換された17α−アルキニル−4,9(1
0)−エストラジェン化合物は公知である。例えはこの
物質群の11β−置換17α−エチニル化合物はA、ベ
ランシエ(Bslangθr)及びその他共著、6ステ
ロイズ(Stθroidθ)″。
0)−エストラジェン化合物は公知である。例えはこの
物質群の11β−置換17α−エチニル化合物はA、ベ
ランシエ(Bslangθr)及びその他共著、6ステ
ロイズ(Stθroidθ)″。
37巻、661頁以下(1981年)に記載されかつ弐
A: H の17α−プロピニル化合物については最近報告された
( 46th Annual Meeting of
theBndocrine 5ociθt7 t サン
フランシスコツカリフォルニア、1982年6月16日
〜18日)。
A: H の17α−プロピニル化合物については最近報告された
( 46th Annual Meeting of
theBndocrine 5ociθt7 t サン
フランシスコツカリフォルニア、1982年6月16日
〜18日)。
これらの化合物は、それ自体はゲスタケ9ン活性を持た
ずにrスタrンレセゾターに対して強力な新和性を有す
る。それらはプログステロンの競合的拮抗体であり(抗
rスタrン)かつ流産の誘発に好適である。それと−う
のも妊娠保持に必硬なプログステロンをレセプターカラ
排除するからである。それ故、注父後泳妊能の調節に使
用することについて恵要である。
ずにrスタrンレセゾターに対して強力な新和性を有す
る。それらはプログステロンの競合的拮抗体であり(抗
rスタrン)かつ流産の誘発に好適である。それと−う
のも妊娠保持に必硬なプログステロンをレセプターカラ
排除するからである。それ故、注父後泳妊能の調節に使
用することについて恵要である。
一般式l:
〔式中R1は水素原子又は01〜03−アルキル基を表
わし、R2は遊離か又はアシル化されたヒドロキシ基、
C1〜C3−アルコキシ基又はアリルオキシ基を表わし
かつR3は水素原子、塩素原子又はメチル基を表わし、
但しR1及びR3が同時に水素原子を表わす場合にはR
2はメトキシ基を表わさない〕の新規化合物も同様に抗
デスタrン作用を有し、従来公知のこの物質群の化合物
とは異なシ抗グルココルチコイド副作用(ヨーロッパ特
許出願第82.40 (J 025゜1号明細書、ヨー
ロッパ特「を公開第0057115号明#4Ht)’i
;示さずにグルココルチコイド副作用を示すことが明ら
かになった。
わし、R2は遊離か又はアシル化されたヒドロキシ基、
C1〜C3−アルコキシ基又はアリルオキシ基を表わし
かつR3は水素原子、塩素原子又はメチル基を表わし、
但しR1及びR3が同時に水素原子を表わす場合にはR
2はメトキシ基を表わさない〕の新規化合物も同様に抗
デスタrン作用を有し、従来公知のこの物質群の化合物
とは異なシ抗グルココルチコイド副作用(ヨーロッパ特
許出願第82.40 (J 025゜1号明細書、ヨー
ロッパ特「を公開第0057115号明#4Ht)’i
;示さずにグルココルチコイド副作用を示すことが明ら
かになった。
本化@−物を製薬的調剤の形で使用することができる。
調剤の製造は、公知のガーレン法により経腸、経皮又は
腸管外投与に好適な有機又は無機の製薬的不粘性キャリ
アと混合することにより行なう。
腸管外投与に好適な有機又は無機の製薬的不粘性キャリ
アと混合することにより行なう。
本発明による作用物質の配量はヒトの智・合で10〜i
o o otノ9/日である。
o o otノ9/日である。
R1基の及υ・C工〜C3−アルコキシ基R2中に含ま
れるアルキル基はメチル基、エチル基又はプロピル基で
あり、その際にメチル基が優れている。
れるアルキル基はメチル基、エチル基又はプロピル基で
あり、その際にメチル基が優れている。
R2がアシル化されたヒドロキシル基である場合、アシ
ル基はアルキル部分中に炭素原子1〜6個を有する有機
カルボン酸から誘導され、アセチル基が優れている。
ル基はアルキル部分中に炭素原子1〜6個を有する有機
カルボン酸から誘導され、アセチル基が優れている。
本発明によりこの1式を有する新規化合物は公知方法で
一般式■: 〔式中R1及びR3は前記のものを表わしかつYはエチ
レン基又は2,2−ジメチルプロピレン基を表わす〕の
化合物を0uC1の存在において一般式l■: 〔式中R2′はR2と同じものを表わし、その際に存在
するヒドロキシ基は保護形で存在してよく、かつ又は塩
素原子又は臭素原子を表わす〕のグリニヤール化合物と
反応させて一般式Iv:Uki 〔式中H1,H2’、 R3及びYは前記のものを表
わす〕の中間生成物を生成し、かっこの中間生成物を酸
で処理して3−ケタール保獲基を脱離し、場合により存
在する、酸で脱離可能な他の保穫基を除去しかつ脱水し
同時に4(5ン一二重結合を形成し、かつ所望の場合に
はR2基中に存在するヒドロキシ基をエステル化するこ
とにより製造する。
一般式■: 〔式中R1及びR3は前記のものを表わしかつYはエチ
レン基又は2,2−ジメチルプロピレン基を表わす〕の
化合物を0uC1の存在において一般式l■: 〔式中R2′はR2と同じものを表わし、その際に存在
するヒドロキシ基は保護形で存在してよく、かつ又は塩
素原子又は臭素原子を表わす〕のグリニヤール化合物と
反応させて一般式Iv:Uki 〔式中H1,H2’、 R3及びYは前記のものを表
わす〕の中間生成物を生成し、かっこの中間生成物を酸
で処理して3−ケタール保獲基を脱離し、場合により存
在する、酸で脱離可能な他の保穫基を除去しかつ脱水し
同時に4(5ン一二重結合を形成し、かつ所望の場合に
はR2基中に存在するヒドロキシ基をエステル化するこ
とにより製造する。
本発明方法は、テトラヒドロフラン(THF) 。
ジオキサン又はジエチルエーテルのような無水の中性溶
剤中で行なうが、即ち必要な揚台には触媒としての沃化
メチルの存在においてマグネシウム砕片とアリールハロ
r = )’ R2’ −06H4−〜40°C2殊に
35 ”Cで反応させてグIJ二ヤール化合物に変換す
る。反応の終結後、得られたグーリニャール溶液に0〜
io’c、殊に0〜5℃で相応する量の塩化銅CI)を
加え、反応混合物を水冷下に1o〜20分間攪拌しかつ
テトラヒドロフラン(THE’)、ジオキサン又はジエ
チルエーテル、殊にTHFのような好適な無水の中性溶
剤中に溶解した一般式Hの出発化合物の溶液を加えかつ
1o〜20時間、殊に16時間20℃で攪拌しかつ反応
混合物を後処理する。反応の正確な終結時点は薄層クロ
マトグラフィにより測定する。
剤中で行なうが、即ち必要な揚台には触媒としての沃化
メチルの存在においてマグネシウム砕片とアリールハロ
r = )’ R2’ −06H4−〜40°C2殊に
35 ”Cで反応させてグIJ二ヤール化合物に変換す
る。反応の終結後、得られたグーリニャール溶液に0〜
io’c、殊に0〜5℃で相応する量の塩化銅CI)を
加え、反応混合物を水冷下に1o〜20分間攪拌しかつ
テトラヒドロフラン(THE’)、ジオキサン又はジエ
チルエーテル、殊にTHFのような好適な無水の中性溶
剤中に溶解した一般式Hの出発化合物の溶液を加えかつ
1o〜20時間、殊に16時間20℃で攪拌しかつ反応
混合物を後処理する。反応の正確な終結時点は薄層クロ
マトグラフィにより測定する。
このようにして得られた、3−ケタール基及び5α−ヒ
ドロキシ基を含有1−る一般式IVの粗製生成物を公知
方法で水と混合可能な浴剤、 f!1えは水性のエタノ
ール又はメタノールもしくはアセトン中に溶解しかつそ
の溶液を触媒量の塩酸、fIFL酸、過塩素酸又はp−
)ルエンスルホン酸のような鉱酸又はスルホン酸の存在
ニおt、−>”t(、ケタール脱離及び脱水並びに場合
により存在する、酸に敏感な付加的な保護基の脱離が終
結するまで沸騰加熱もする。その終結は薄層クロマトグ
ラフィにより確認される。後処理及び精製後に、本発明
による一般式Iの化合物が州られる。R2基が遊離ヒド
ロキシル基である場合、所望の場合には17β位の遊離
ヒドロキシル基の保持下にエステル化することができ、
即ち例えば公知方法により例えば無水詐取又は無水プロ
ピオン酸のようなカルボン酸無水物を用いてジメチルホ
ルムアミド(DMF)又はビリシンのような好適な浴剤
中であるいはDMF甲で酢畝鉛(ll)又は戻緻鉛の存
在において温度20〜50℃で薄層クロマトグラフィに
よる試験かアシル化の終結を示すまで反応させる。
ドロキシ基を含有1−る一般式IVの粗製生成物を公知
方法で水と混合可能な浴剤、 f!1えは水性のエタノ
ール又はメタノールもしくはアセトン中に溶解しかつそ
の溶液を触媒量の塩酸、fIFL酸、過塩素酸又はp−
)ルエンスルホン酸のような鉱酸又はスルホン酸の存在
ニおt、−>”t(、ケタール脱離及び脱水並びに場合
により存在する、酸に敏感な付加的な保護基の脱離が終
結するまで沸騰加熱もする。その終結は薄層クロマトグ
ラフィにより確認される。後処理及び精製後に、本発明
による一般式Iの化合物が州られる。R2基が遊離ヒド
ロキシル基である場合、所望の場合には17β位の遊離
ヒドロキシル基の保持下にエステル化することができ、
即ち例えば公知方法により例えば無水詐取又は無水プロ
ピオン酸のようなカルボン酸無水物を用いてジメチルホ
ルムアミド(DMF)又はビリシンのような好適な浴剤
中であるいはDMF甲で酢畝鉛(ll)又は戻緻鉛の存
在において温度20〜50℃で薄層クロマトグラフィに
よる試験かアシル化の終結を示すまで反応させる。
本発明方法を実施するのに必要な一般式■:〔式中R1
、R3及びYは前記のものを表わす〕の出発化合物は公
知の一般式V: 〔式中R1は前記のものを表わす〕の4,9(10ン一
エストラジエン−6,17シオンから製造する。つまり
当業者に公知の方法によf)6−ケト基をエチレングリ
コール又は2,2−ジメチルプロパンジオールのような
好適なアルキレンジオールを用いて脱水剤2例えばオル
)M岐トリメチルエステル及び鉱酸又はスルホン酸の存
在において部分ケタール化して一般式v1:〔式中R1
及びYは前記のものを表わす〕の化合物に変換する。一
般式Vlの化合v1:Jを当業者に公知の方法によりケ
タール官能基Yの保持下に部分エポキシ化して一般式v
n : 〔式中R1及びYは前記のものを衣わラーJの5(1U
)−エポキシドに変換する。
、R3及びYは前記のものを表わす〕の出発化合物は公
知の一般式V: 〔式中R1は前記のものを表わす〕の4,9(10ン一
エストラジエン−6,17シオンから製造する。つまり
当業者に公知の方法によf)6−ケト基をエチレングリ
コール又は2,2−ジメチルプロパンジオールのような
好適なアルキレンジオールを用いて脱水剤2例えばオル
)M岐トリメチルエステル及び鉱酸又はスルホン酸の存
在において部分ケタール化して一般式v1:〔式中R1
及びYは前記のものを表わす〕の化合物に変換する。一
般式Vlの化合v1:Jを当業者に公知の方法によりケ
タール官能基Yの保持下に部分エポキシ化して一般式v
n : 〔式中R1及びYは前記のものを衣わラーJの5(1U
)−エポキシドに変換する。
17−ケト基をアルキニル化してu式の出発化合物に変
換するのは一般式v■の化合物の他のすべての官能基の
保持下に公知方法により金屑有機エチニル−、クロルエ
チニル−又はプロピニル化合物を用いて部分的に行なう
。そのような金属有機化合物は例えばアルカリ金hφア
セチリド、例えはカリウム−及びリチウムアセチリド、
−クロルアセチリドもしくは−メチルアセチリドである
。
換するのは一般式v■の化合物の他のすべての官能基の
保持下に公知方法により金屑有機エチニル−、クロルエ
チニル−又はプロピニル化合物を用いて部分的に行なう
。そのような金属有機化合物は例えばアルカリ金hφア
セチリド、例えはカリウム−及びリチウムアセチリド、
−クロルアセチリドもしくは−メチルアセチリドである
。
41式の化合物の17−アルキニル化が、5α、10α
−オキシド基に作用を与えずに可能であるということは
洛業者にとって駕異的である。
−オキシド基に作用を与えずに可能であるということは
洛業者にとって駕異的である。
17α−エチニル−3,3−(2,2−ジメチルプロピ
レン−1,3−ゾオキシ)−5α。
レン−1,3−ゾオキシ)−5α。
10α−エポキシ−18−メチル−9(11)−ニスト
レン−17β−オール並びに相応スル17αゾロビニル
化曾物の製造処方に基づいて一般式Hの出発化合物の製
造を詳説する。
レン−17β−オール並びに相応スル17αゾロビニル
化曾物の製造処方に基づいて一般式Hの出発化合物の製
造を詳説する。
A)17α−エチニル−3,3−(2,2−ジメチルプ
ロピレン−1,6−ジオキシ)−5α、10α−エポキ
シ−18−メチル−9(11)−ニストレン−17β−
オール 1)塩化メチレン200 ml中の18−メチル−4,
9(10)−エヌトラジエンー6,17−シオン20.
9の溶液を2,2−ジメチルプロパン−1,6−ジオー
ル1フ、8,9.オルト蟻颯トリメチルエステル10
mlkヒp −)ルエンスルホン酸30 m9の添加後
25°Cで16時間攪拌する。次いで、連続的に飽和N
aHOO3溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させかつ水流真空中で濃縮する。粗製生成物をジイソ
プロピルエーテル/ヘキサンから晶出させることにより
融点116〜115℃の3.3−(2゜2−ジメチルプ
ロピレン−1,6−ジオキシ)=18−メチル−5(1
0)、9(11)エストラジェン25.5.9 (97
,8%)が得られる。
ロピレン−1,6−ジオキシ)−5α、10α−エポキ
シ−18−メチル−9(11)−ニストレン−17β−
オール 1)塩化メチレン200 ml中の18−メチル−4,
9(10)−エヌトラジエンー6,17−シオン20.
9の溶液を2,2−ジメチルプロパン−1,6−ジオー
ル1フ、8,9.オルト蟻颯トリメチルエステル10
mlkヒp −)ルエンスルホン酸30 m9の添加後
25°Cで16時間攪拌する。次いで、連続的に飽和N
aHOO3溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させかつ水流真空中で濃縮する。粗製生成物をジイソ
プロピルエーテル/ヘキサンから晶出させることにより
融点116〜115℃の3.3−(2゜2−ジメチルプ
ロピレン−1,6−ジオキシ)=18−メチル−5(1
0)、9(11)エストラジェン25.5.9 (97
,8%)が得られる。
2)塩化メチレン420 ml及びピリジン0.6ml
中の1)に記載のモノケタール42Iの浴液に初めに
水氷帝王にヘキサクロルアセトン1.6ml、?KにH
2O2(3c[) 17.2mlを崗加する。
中の1)に記載のモノケタール42Iの浴液に初めに
水氷帝王にヘキサクロルアセトン1.6ml、?KにH
2O2(3c[) 17.2mlを崗加する。
次いで、室温で20時間攪拌し、5 % Na2S2
.03浴液及び飽和食塩浴液で洗い、Na2SO4上で
礼法させかつ濃縮する。このようにして得られた粗製生
成物を中件岬化アルミニウムを介してヘキf7/酢11
&エステルを用いてクロマトグラフィ処理することによ
り不所望な5β、10β−エポキシドを分離する。主歎
フラクションを酢酸エステル/ジイソプロビルエーテル
から結晶させろことにより融点156〜158℃の6゜
3−(2,2−ジメチルプロピレン−1,6−ジオキシ
)−5α、10α−エポキシ−18−メチル−9(11
)−ニストレン−17−オン23.2 g(52,9%
)が得られる。
.03浴液及び飽和食塩浴液で洗い、Na2SO4上で
礼法させかつ濃縮する。このようにして得られた粗製生
成物を中件岬化アルミニウムを介してヘキf7/酢11
&エステルを用いてクロマトグラフィ処理することによ
り不所望な5β、10β−エポキシドを分離する。主歎
フラクションを酢酸エステル/ジイソプロビルエーテル
から結晶させろことにより融点156〜158℃の6゜
3−(2,2−ジメチルプロピレン−1,6−ジオキシ
)−5α、10α−エポキシ−18−メチル−9(11
)−ニストレン−17−オン23.2 g(52,9%
)が得られる。
3)水素化アルミニウムリチウムを介して蒸留したテト
ラヒドロフラン275m1を氷水帝王にアセチレンで飽
和する。ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.2モル
溶液50.3mlを0−Uで滴加する。次いで、無水T
HF 5 Q ml中の2)で4もれたエポキシド5.
OIの浴液を滴加する。
ラヒドロフラン275m1を氷水帝王にアセチレンで飽
和する。ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.2モル
溶液50.3mlを0−Uで滴加する。次いで、無水T
HF 5 Q ml中の2)で4もれたエポキシド5.
OIの浴液を滴加する。
6時間室温で後攪拌し、QH,at溶液中に注ぎかつ酢
酸エステルで抽出する。このようにして得られた17α
−エチニル−3,3−(2,2−ジメチルプロピレン−
1,6−ジオキシ)−5α、10α−エポキシ−18−
メチル−9(11)−ニストレン−17β−オールヲm
’R生成物として本発明による反応で使用する。
酸エステルで抽出する。このようにして得られた17α
−エチニル−3,3−(2,2−ジメチルプロピレン−
1,6−ジオキシ)−5α、10α−エポキシ−18−
メチル−9(11)−ニストレン−17β−オールヲm
’R生成物として本発明による反応で使用する。
B)3.3−(2,2−ゾメチルゾロビレンー1、ろ−
ジオキシ)−5α、10α−エポキシ−18−メチル−
1フα−ノロビニル−9(11)−ニストレン−17β
−オール 無水THF 5 Q Q n+1を6o分間で氷水帝王
にメチルアセチレンで飽和する。次いで、ヘキサン中の
n−グチルリチウムの1.2モル溶液1o。
ジオキシ)−5α、10α−エポキシ−18−メチル−
1フα−ノロビニル−9(11)−ニストレン−17β
−オール 無水THF 5 Q Q n+1を6o分間で氷水帝王
にメチルアセチレンで飽和する。次いで、ヘキサン中の
n−グチルリチウムの1.2モル溶液1o。
mlをン丙加する。15分間水冷下に後攪拌し、無水T
HF 95 ml中の3.3=(2,2−ジメチルノロ
ピレン−1,3−ジオキシ)−5α、i。
HF 95 ml中の3.3=(2,2−ジメチルノロ
ピレン−1,3−ジオキシ)−5α、i。
α−エポキシ−18−メチル−9(11)−ニストレン
−17−オン9.2yの溶ン夜を反応懸濁液に滴加する
。+5℃で3時間撹拌後、NH,Ct水溶液中に注さか
っ酢酸エステルで抽出する。
−17−オン9.2yの溶ン夜を反応懸濁液に滴加する
。+5℃で3時間撹拌後、NH,Ct水溶液中に注さか
っ酢酸エステルで抽出する。
粗製生成物をエタノールから結晶後、融点174〜17
6 ’Uの3.3−(2,2−ジメチルゾロピレン−1
,3−ジオキシ)−5α、ioα−エボキシ−18−メ
チル−17α−プロピニル−9(11,1−ニストレン
−17β−オー・ル8.4gがイ4すられる。
6 ’Uの3.3−(2,2−ジメチルゾロピレン−1
,3−ジオキシ)−5α、ioα−エボキシ−18−メ
チル−17α−プロピニル−9(11,1−ニストレン
−17β−オー・ル8.4gがイ4すられる。
例 1
17α−呈チニルー17β−ヒドロキシ−11β−(4
−メトキシフェニル)−18−メチル−4,9(10)
−エストラジェン−6−オンA)マグネシウム砕片2.
4Iを無水THF 12Ome 中に懸濁する。4−ブ
ロムアニソール11゜6 mlを、内部菌属が35”C
を上廻ら/Lいように簡加する。このようにして得られ
たグリニヤール浴液6Q nLlを採りかつ氷冷下にC
uO126Q 、。
−メトキシフェニル)−18−メチル−4,9(10)
−エストラジェン−6−オンA)マグネシウム砕片2.
4Iを無水THF 12Ome 中に懸濁する。4−ブ
ロムアニソール11゜6 mlを、内部菌属が35”C
を上廻ら/Lいように簡加する。このようにして得られ
たグリニヤール浴液6Q nLlを採りかつ氷冷下にC
uO126Q 、。
HF2を加える。15分間攪拌し、その後で無水THF
30 ml中の17a−エチニル−3,5−(2,2
−ゾメチルグロビレンー1,6−ゾオキシ)−5α、1
0α−エポキシ−18−メチル=9(11)−ニストレ
ン−17β−オール4゜51の溶液を0“′Cで滴加す
る。次いで、室温で16時間攪拌し、その後氷水中Qこ
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。油状の粗製生成物17
α−エチニル−3、3−(2、2−シメチ# 7’ 0
2’レン−1,6−ジオキシ)−11β−(4−メトキ
シフェニル)−18−メチル−9(1(J)−ニストレ
ン−5α、17β−ジオールな精製せずに逐次工程に使
用する。
30 ml中の17a−エチニル−3,5−(2,2
−ゾメチルグロビレンー1,6−ゾオキシ)−5α、1
0α−エポキシ−18−メチル=9(11)−ニストレ
ン−17β−オール4゜51の溶液を0“′Cで滴加す
る。次いで、室温で16時間攪拌し、その後氷水中Qこ
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。油状の粗製生成物17
α−エチニル−3、3−(2、2−シメチ# 7’ 0
2’レン−1,6−ジオキシ)−11β−(4−メトキ
シフェニル)−18−メチル−9(1(J)−ニストレ
ン−5α、17β−ジオールな精製せずに逐次工程に使
用する。
B)得られた粗製生成物を90%−水性エタノール12
5m1中圧溶解し、かつp−トルエンスルホン酸1.1
gの添加後に15分間還流下に加熱する。その後、水中
に注ぎかつ塩化メチレンで抽出する。この生成物を珪酸
ケ9ルを介してヘキサン/酢酸エステルを用いてクロマ
トグラフィ処理すると融点216〜215℃(酢酸エス
テル)の17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−11
β−(4−メトキシフェニル)−18−メチル−4,9
(10)エストラジェン−6−オン3.5yが得られる
。
5m1中圧溶解し、かつp−トルエンスルホン酸1.1
gの添加後に15分間還流下に加熱する。その後、水中
に注ぎかつ塩化メチレンで抽出する。この生成物を珪酸
ケ9ルを介してヘキサン/酢酸エステルを用いてクロマ
トグラフィ処理すると融点216〜215℃(酢酸エス
テル)の17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−11
β−(4−メトキシフェニル)−18−メチル−4,9
(10)エストラジェン−6−オン3.5yが得られる
。
例 2
17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−11β−(4
−ヒドロキシフェニル)−18−メチル−4,9(10
)−エストラジェン−6−オ例1.A)の条件下にp−
テトラヒドロピラニルオキシ−フェニルゾロミド15.
7.9及びマグネシウム1.7gからグリニヤール試薬
を製造しかつ17α−エチニル−3,3−(2,2−ジ
メチルプロピレン−1,3−ジオキシ)−5α、10α
−エポキシ−18−メチル−9(11)−ニストレン−
17β−オール4.8gと反応させる。このようにして
得られた粗製生成物をp−トルエンスルホン酸で処理し
かつ例1B)と同様に後処理した後で、融点287〜2
890Gの表題化合物4.25.9が得られる。
−ヒドロキシフェニル)−18−メチル−4,9(10
)−エストラジェン−6−オ例1.A)の条件下にp−
テトラヒドロピラニルオキシ−フェニルゾロミド15.
7.9及びマグネシウム1.7gからグリニヤール試薬
を製造しかつ17α−エチニル−3,3−(2,2−ジ
メチルプロピレン−1,3−ジオキシ)−5α、10α
−エポキシ−18−メチル−9(11)−ニストレン−
17β−オール4.8gと反応させる。このようにして
得られた粗製生成物をp−トルエンスルホン酸で処理し
かつ例1B)と同様に後処理した後で、融点287〜2
890Gの表題化合物4.25.9が得られる。
例 6
11β−(4−アセトキシフェニル)−17α−エチニ
ル−17β−ヒドロキシ−18−#−ルー4.9(10
)−エストラジェン−6−オン ジメチルホルムアミド14m1及び無水酢酸6ml中の
例2により得られた化合物1.5gの溶液を酢酸鉛(n
)150In90市加後に50℃で4時間攪拌する。次
いで、酢酸エステルで稀釈し、水及び飽和NaHCO3
で洗い、 Na2SO4上で乾燥させかつ濃縮する。
ル−17β−ヒドロキシ−18−#−ルー4.9(10
)−エストラジェン−6−オン ジメチルホルムアミド14m1及び無水酢酸6ml中の
例2により得られた化合物1.5gの溶液を酢酸鉛(n
)150In90市加後に50℃で4時間攪拌する。次
いで、酢酸エステルで稀釈し、水及び飽和NaHCO3
で洗い、 Na2SO4上で乾燥させかつ濃縮する。
残渣を珪酸ケ9ルを介して濾過後に酢酸エステル/ジイ
ソプロピルエーテルから結晶させる。融点202〜20
6℃の表題化合物1.4Iが得られる。
ソプロピルエーテルから結晶させる。融点202〜20
6℃の表題化合物1.4Iが得られる。
例 4
17α−エチニル−11β−(4−アリルオキシフェニ
ル) −17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジェン
−6−オン A)無水THF I Q 0ml中のマグネシウム砕片
1.81の懸濁液に4−アリルオキシブロムベンゼン1
3’、Ugを、反応浴液の温度が35°Cを上廻らなり
ように部側する。0℃に冷却後、塩化銅(1) 400
IHノを添加しかつ15分間o ’c″′C−攪拌し
、ソノ後で無水THF 5 Q ml中の3.3−(2
,2−ジメチル−プロパン−1,6−ジオキシ)−17
−エチニル−5α、10α−エホキシー9−ニストレン
−17β−オール6、Oyの浴液を部側する。引続いて
、室温で4時間攪拌しかつ例I A)と同様に後処理す
る。
ル) −17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジェン
−6−オン A)無水THF I Q 0ml中のマグネシウム砕片
1.81の懸濁液に4−アリルオキシブロムベンゼン1
3’、Ugを、反応浴液の温度が35°Cを上廻らなり
ように部側する。0℃に冷却後、塩化銅(1) 400
IHノを添加しかつ15分間o ’c″′C−攪拌し
、ソノ後で無水THF 5 Q ml中の3.3−(2
,2−ジメチル−プロパン−1,6−ジオキシ)−17
−エチニル−5α、10α−エホキシー9−ニストレン
−17β−オール6、Oyの浴液を部側する。引続いて
、室温で4時間攪拌しかつ例I A)と同様に後処理す
る。
B)このようにして得られた粗製生成物を90%エタノ
ール56m1中に溶解しかつp−トルエンスルホン酸5
50 m9の添加後10分間還流加熱する。冷却後、氷
水中に注ぎかつ酢酸エステルで抽出する。珪酸ゲルでヘ
キサン/酢酸エステルを用いてクロマトグラフィ処理す
ることに、l:!1)17α−エチニル−11β−(4
−アリルオキシフェニル)−17β−ヒドロキシ−4,
9−エストラジェン−6−オン1.4gが帯黄色のガラ
ス状物として得られる。
ール56m1中に溶解しかつp−トルエンスルホン酸5
50 m9の添加後10分間還流加熱する。冷却後、氷
水中に注ぎかつ酢酸エステルで抽出する。珪酸ゲルでヘ
キサン/酢酸エステルを用いてクロマトグラフィ処理す
ることに、l:!1)17α−エチニル−11β−(4
−アリルオキシフェニル)−17β−ヒドロキシ−4,
9−エストラジェン−6−オン1.4gが帯黄色のガラ
ス状物として得られる。
’H−MMR(CDC,t3) :δ= 0.55 p
pm (s、3H,H−18);2.63 (s、IH
,C=C!H);4−67 (m、IH,H−11C4
,49Lm、2H,0OH2): 5.76 (8,I
H,H−4C5,16−5,50及び5.81−6−2
8 (m、3a、cn=ca2);6.79及び7.0
6 (AA’ BB’ 、それぞれ2H,芳香族H)。
pm (s、3H,H−18);2.63 (s、IH
,C=C!H);4−67 (m、IH,H−11C4
,49Lm、2H,0OH2): 5.76 (8,I
H,H−4C5,16−5,50及び5.81−6−2
8 (m、3a、cn=ca2);6.79及び7.0
6 (AA’ BB’ 、それぞれ2H,芳香族H)。
例 5
11β−(4−アリルオキシフェニルJ−17β−ヒド
ロキシ−17α−(1−プロビール)−4,9−エスト
ラジェン−6−オン A)−無水THF 1’ 5 Q mlを0℃でメチル
アセチレンで飽和する。これにヘキサン中のn−ブチル
リチウムの15%溶液25.2mlを部側しかつ0°C
で15分間攪拌し、その後で無水TI(F 12ml中
の3.3−(2,2−ジメチル−プロパン−1,6−ジ
オキシ)−5α、10α−エポキシ−9(11)−ニス
トレン−17−オン1.2yの溶液を部側する。次いで
、室温で2時間攪拌し、氷水中に注ぎかつ酢酸エステル
で抽出する。油状粗製生成物1.30.9を更に精製せ
ずに反応させる。
ロキシ−17α−(1−プロビール)−4,9−エスト
ラジェン−6−オン A)−無水THF 1’ 5 Q mlを0℃でメチル
アセチレンで飽和する。これにヘキサン中のn−ブチル
リチウムの15%溶液25.2mlを部側しかつ0°C
で15分間攪拌し、その後で無水TI(F 12ml中
の3.3−(2,2−ジメチル−プロパン−1,6−ジ
オキシ)−5α、10α−エポキシ−9(11)−ニス
トレン−17−オン1.2yの溶液を部側する。次いで
、室温で2時間攪拌し、氷水中に注ぎかつ酢酸エステル
で抽出する。油状粗製生成物1.30.9を更に精製せ
ずに反応させる。
B)マグネシウム0.9g、4−7リルオキシー 7”
o ムヘンゼ76.5 、!i’及びOuC!t2.
00 myから例4A)の条件下にグリニヤール試薬を
製造しかつ3.3−(2,2−ジメチル−プロパン−1
,6−ジオキシ)−5α、10α−エポキシ−17α−
(1−プロピニル)−9(11)−ニストレン−17β
−オール(粗製生成物)1.3.!i’と反応させる。
o ムヘンゼ76.5 、!i’及びOuC!t2.
00 myから例4A)の条件下にグリニヤール試薬を
製造しかつ3.3−(2,2−ジメチル−プロパン−1
,6−ジオキシ)−5α、10α−エポキシ−17α−
(1−プロピニル)−9(11)−ニストレン−17β
−オール(粗製生成物)1.3.!i’と反応させる。
後処理は例4A)と同様に行なう。At203を介して
ヘキサン/酢酸エステルを用いてクロマトグラフィ処理
しかつ主要フラクションを酢酸エステル/ジイソノロビ
ルエーテルから結晶させた後で融点193〜197°C
の11β−(4−アリルオキシフェニルン−3,3−(
2,2−ジメチル−プロパン−1,3−ジオキシ)−1
7α−(1−プロピニル)−9(10)−ニストレン−
5α、17β−一ゾオール1.15 yが得られる。
ヘキサン/酢酸エステルを用いてクロマトグラフィ処理
しかつ主要フラクションを酢酸エステル/ジイソノロビ
ルエーテルから結晶させた後で融点193〜197°C
の11β−(4−アリルオキシフェニルン−3,3−(
2,2−ジメチル−プロパン−1,3−ジオキシ)−1
7α−(1−プロピニル)−9(10)−ニストレン−
5α、17β−一ゾオール1.15 yが得られる。
C)90%−エタノール2 Q ml中のB)で得られ
た生成物0.8gの溶液をp−)ルエンスルホン酸13
U myの添加後15分間還流加熱する。例4 B)
と同様に後処理しかつクロマトグラフィ処理した後で1
1β−(4−アリルオキシフェニルJ−17β−ヒドロ
キシ−17α−(1−7’ロビニル)−4,9−エスト
ラジェン−3−オン400m9が固体泡状物として得ら
れる。
た生成物0.8gの溶液をp−)ルエンスルホン酸13
U myの添加後15分間還流加熱する。例4 B)
と同様に後処理しかつクロマトグラフィ処理した後で1
1β−(4−アリルオキシフェニルJ−17β−ヒドロ
キシ−17α−(1−7’ロビニル)−4,9−エスト
ラジェン−3−オン400m9が固体泡状物として得ら
れる。
’H−NMR(ODO13):δ−0,54ppm (
s、3H,H−18);1.88 (El、3n、cミ
c−aH3): 4.37 (m、IHlH−11に4
.49 (m、2H,0CH2): 5.77 (s、
IH,H−4);5.15−5.52及び5.80−6
.29 (m、sl(、cn=OH2);6.80及び
八04 (AA’ BB’ 、それぞれ2H,芳香族H
)。
s、3H,H−18);1.88 (El、3n、cミ
c−aH3): 4.37 (m、IHlH−11に4
.49 (m、2H,0CH2): 5.77 (s、
IH,H−4);5.15−5.52及び5.80−6
.29 (m、sl(、cn=OH2);6.80及び
八04 (AA’ BB’ 、それぞれ2H,芳香族H
)。
ドイツ連邦共和国ベルリン36ケ
ーベニカー・シュトラーセ6ア
0発 明 者 ルドルフ・ヴイーヒエルトトイッ連邦共
和国ベルリン39ペ ツオヴアー・シュトラーセ8ア 0発 明 者 ヴアルター・エルガー ドイツ連邦共和国ベルリン33シ ョルレーマー・アレー12べ一 0発 明 者 ニッケハルト・シリンガードイッ連邦共
和国ベルリン28イ ム・アムゼルタール50
和国ベルリン39ペ ツオヴアー・シュトラーセ8ア 0発 明 者 ヴアルター・エルガー ドイツ連邦共和国ベルリン33シ ョルレーマー・アレー12べ一 0発 明 者 ニッケハルト・シリンガードイッ連邦共
和国ベルリン28イ ム・アムゼルタール50
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式■: 〔式中R1は水素原子又はC工〜0.5−アルキル基を
表わし、R2は遊離か又はアシル化されたヒドロキシ基
、C□〜C3−アルコキシ基又はアリルオキシ基を表わ
しかつR3は水素原子、塩素原子又はメチル基を表わし
、但しR1及びR3が同時に水素原子を表わす場合には
R2はメトキシ基を表わさない〕の11β−アリール−
17α−アルキニル−17β−ヒドロキシ−4,9(1
0)−エストラジェン−3−オン誘導体。 2.17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−11β−
(4−メトキシフェニル)−18−メチル−4,9(1
0”)−エストラジェン−6一オンである特許請求の範
囲第1功記載の誘導体。 3.17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−11β−
(4−ヒドロキシフェニル)−18−、メチル−4,9
(10,1−エストラジェン−6−オンである特許請求
の範囲第1m記載の誘導体。 4、11β−(4−アセトキシフェニル)−17α−エ
チニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−4,9(
10)−エストラジェン−6−オンである特許請求の範
囲第1項記載の誘導体。 5、17α−エチニル−11β−(4−アリルオキシフ
ェニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジェ
ン−3−オンである%訂請求の範囲第1項記載の誘導体
。 6.11β−(4−7リルオキシフエニルノー17β−
ヒドロキシ−17α−(1−プロピニル)−4,9−エ
ストラジェン−3−オンである特許請求の範囲第1項記
載の誘導体。 Z 一般式1: 〔式中R1は水素原子又は01〜03−アルキル基を表
わし、R2は遊離か又はアシル化されたヒドロキシ基、
C工〜c3−アルコキシ基又はアリルオキシ基を表わし
かっR3は水素原子、塩素原子又はメチル基を表わし、
但しR1及びR3が同時に水素原子を表わす場合にはR
2はメトキシ基を表わさない〕の11β−アリール−1
7α−アルキニル−17β−ヒドロキシー4.9(10
)−エストラジェン−6−オン誘導体を製造する方法に
おいて、公知方法で一般式■: 〔式中R1及びR3は@記のものを表わしかっYはエナ
レン基又は2,2−ジメチルプロピレン基を表わす〕の
化合物な0uctの存在において一般式■: 〔式中 2/はR2と同じものを表わし、その際に存在
するヒドロキシ基は保護形で存在してよく、かつXは塩
素原子又は臭素原子を表わす〕のグリニヤール化合物と
反応させて一般式1v: 〔式中R1、H2’、 R3及びYは前記のものを表わ
す〕の中間生成物を生成し、かつこの中間生成物を酸で
処理してろ一ケタールSS基を脱離し、場合により存在
する、酸で脱離可能な他の保護基を除去しかつ脱水し同
時に4(5)−二重結合を形成し、かつ/!T望の場合
にはR2基中に存在するヒドロキシ基をエステル化する
ことを特徴とする11β−アリール−17α−アルキニ
ル−17β−ヒドロキシ−4,9(10)エストラジェ
ン−6−オン誘導体の製法。 8、一般式l: 〔式中R1は水素原子又はC工〜C3−アルキル基を表
わし、R2は遊離か又はアシル化されたヒドロキシ基、
C工〜C3−アルコキシ基又はアリルオキシ基を表わし
かつR3は水素原子、塩素原子又はメチル基を表わし、
但しR1及びR3が同時に水素原子を表わす場合にはR
2はメトキシ基を表わさない〕の11β−アリールー1
7α−アルキニル−17β−ヒドロキシ−4,9(10
)−エストラジェン−6一オン訪導体を含有する負体ホ
ルモン物質抑制作用を有する製薬的調剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE32318278 | 1982-08-24 | ||
DE19823231827 DE3231827A1 (de) | 1982-08-24 | 1982-08-24 | 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5959700A true JPS5959700A (ja) | 1984-04-05 |
Family
ID=6171796
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15336683A Pending JPS5959700A (ja) | 1982-08-24 | 1983-08-24 | 11β−アリ−ル−17α−アルキニル−17β−ヒドロキシ−4,9(10)エストラジエン−3−オン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗ゲスタゲン作用を有する製薬的調剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0104387A1 (ja) |
JP (1) | JPS5959700A (ja) |
DE (1) | DE3231827A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61183296A (ja) * | 1985-02-07 | 1986-08-15 | シエーリング・アクチエンゲゼルシヤフト | 11β―フェニル―ゴナン及びその製法 |
JPS63186785A (ja) * | 1987-01-27 | 1988-08-02 | Nichias Corp | 極低温用接着剤 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2573657B1 (fr) * | 1984-11-29 | 1989-05-12 | Roussel Uclaf | Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique |
AU580843B2 (en) * | 1985-02-07 | 1989-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
FR2598421B1 (fr) * | 1986-05-06 | 1988-08-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
DE3625315A1 (de) * | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Schering Ag | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
US5272140A (en) * | 1987-01-23 | 1993-12-21 | Akzo N.V. | 11-aryl steroid derivatives |
DK0411733T3 (da) * | 1989-08-04 | 1999-06-28 | Schering Ag | 11-beta-aryl-gona-4,9-dien-3-oner |
US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
DE102018217678A1 (de) | 2018-10-16 | 2020-04-16 | Beiersdorf Ag | Kosmetischer Schaum, der für Tiegelprodukte geeignet ist und dessen Herstellung |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1982
- 1982-08-24 DE DE19823231827 patent/DE3231827A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-08-11 EP EP83107924A patent/EP0104387A1/de not_active Withdrawn
- 1983-08-24 JP JP15336683A patent/JPS5959700A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61183296A (ja) * | 1985-02-07 | 1986-08-15 | シエーリング・アクチエンゲゼルシヤフト | 11β―フェニル―ゴナン及びその製法 |
JPH0437080B2 (ja) * | 1985-02-07 | 1992-06-18 | Schering Ag | |
JPS63186785A (ja) * | 1987-01-27 | 1988-08-02 | Nichias Corp | 極低温用接着剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3231827A1 (de) | 1984-03-01 |
EP0104387A1 (de) | 1984-04-04 |
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KR100341169B1 (ko) | 17-스피로메틸렌스테로이드 | |
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