JPH0437080B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0437080B2 JPH0437080B2 JP61024260A JP2426086A JPH0437080B2 JP H0437080 B2 JPH0437080 B2 JP H0437080B2 JP 61024260 A JP61024260 A JP 61024260A JP 2426086 A JP2426086 A JP 2426086A JP H0437080 B2 JPH0437080 B2 JP H0437080B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- estradien
- propynyl
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- -1 hydroxyimino Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 241000221960 Neurospora Species 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000593945 Streptomyces platensis Species 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 4
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000221961 Neurospora crassa Species 0.000 claims description 2
- 241000189165 Nigrospora sphaerica Species 0.000 claims description 2
- 241000546283 Streptomyces toyocaensis Species 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 10
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 8
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016540 Tyrosine aminotransferases Human genes 0.000 description 5
- 108010042606 Tyrosine transaminase Proteins 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyoxane Chemical compound C#CCOC1CCCCO1 HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 3
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 241000189150 Nigrospora Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 2
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 2
- JZGQWNGISBVTOP-DJCBOUBBSA-N (8s,13r,14r)-16-methyl-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@H](CC(C3)C)CC3)C3=C21 JZGQWNGISBVTOP-DJCBOUBBSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNFHNWHADKQZCE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound C=CC(O)C1=CC=C(Br)C=C1 DNFHNWHADKQZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJWHXWMUGWZNTO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane Chemical compound [CH2]C(C)(C)C GJWHXWMUGWZNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKZSAQNJYHHNPG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-methylphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1C1OCC(C)(C)CO1 YKZSAQNJYHHNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDQIGMHIYNQGTH-ONEGZZNKSA-N 2-[(e)-3-(4-bromophenyl)prop-2-enoxy]oxane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1\C=C\COC1OCCCC1 XDQIGMHIYNQGTH-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical group CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLVFVJHCMGIDNC-NZHQHIMKSA-N C1CCCC2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CO)(C(CC3)=O)CC3)C3=C21 Chemical compound C1CCCC2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CO)(C(CC3)=O)CC3)C3=C21 OLVFVJHCMGIDNC-NZHQHIMKSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241001362614 Crassa Species 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000184 acid digestion Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000380 anti-gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000625 blastula Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H chromium(III) sulfate Chemical compound [Cr+3].[Cr+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RVOYYLUVELMWJF-UHFFFAOYSA-N magnesium;hexane Chemical compound [Mg+2].CCCCC[CH2-].CCCCC[CH2-] RVOYYLUVELMWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentylidene Natural products CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
Description
産業上の利用分野
本発明は新規11β−フエニル−ゴナン、その製
法及びこの化合物を含む、抗ゲスタゲン及び抗グ
ルココルチコイド作用を有する薬剤に関する。 従来の技術 11β−フエニル−ステロイドはすでに公知であ
る。すなわち例えば11β−アリール−17α−プロ
ピニル−及び−エチニル−４，９(10)−エストラジ
エンは欧州特許出願第82400025.1（公開第
0.057115）号明細書及び米国特許第4386085号明
細書に、11β−フエニル−17α−（３−ヒドロキシ
プロピル）−４，９(10)−エストラジエンは欧州特
許出願第8410172.3（公開第0116974）号明細書に、
11β−フエニル−17α−（３−ヒドロキシプロピル
−１−エニル）−４，９(10)−エストラジエンは欧
州特許出願第84730147.0（公開第0147361）号明細
書に、また17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシプロピル）−又は17α−ヒドロキシ−17β−
（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メチル−４，
９−ゴナンは欧州特許出願第84730062.1（公開第
0129499）号明細書に記載されている。これらの
化合物はゲスタゲン受容体に対して強い親和性を
有するが、それ自体はゲスタゲン作用を有さな
い。該化合物はプロゲステロンの競合的拮抗体
（抗ゲスタゲン）でありまた流産を誘発させるの
に適している、それというのもこれらの化合物は
妊娠を維持するのに必要なプロゲステンを受容体
から排除するからである。従つてこれらの化合物
は性交後の保妊能調節に使用するのに有用かつ有
意義である。この化合物はホルモン異常に対し
て、月経発生及び分娩誘発に対しても使用するこ
とができる。 欧州特許出願第84101721.3号及び同第
84730147.0号明細書に記載されている化合物は、
その抗ゲスタゲン特性の他に更に抗塩類コルチコ
イド作用を有する。 これに対し最初に記載した11β−アリール−
17α−プロピニル−及び−エチニル−４，９(10)−
エストラジエンは抗グルココルチコイド作用を有
し、従つてケルチコイドで誘発された障害（緑内
障）の治療用薬剤としてまたグルココルチコイド
での長期治療に際して生じる副作用（クツシング
症候群）の防止に使用することもできる。従つて
これらの化合物はグルココルチコイドの分泌過多
に帰因する障害、特に脂肪過多症、動脈硬化症、
骨多孔症、糖尿病並びに不眠症を防止することが
できる。 しかし従来これらの化合物で抗ゲスタゲン効果
と抗グルココルチコイド効果とを解離することは
十分には達成されていない〔ゲー・トイチユ
（G.Teutsch）著、「アドレナール・ステロイド・
アンタゴニスム」（Adrenal Steroid
Antagonism）、ワルター・デ・グリユーター
Walter de Gruyter社，ベルリン−ニユーヨーク
在（Berlin−New York）、1984年第43頁参照〕。 発明を達成するための手段 ところで一般式（）： ［式中Ａ及びＢは一緒に酸素原子、CH2−基又は
９位及び10位の炭素原子間の第二の結合を表わ
し、Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノＮ−OH
基を表わし、R1は
法及びこの化合物を含む、抗ゲスタゲン及び抗グ
ルココルチコイド作用を有する薬剤に関する。 従来の技術 11β−フエニル−ステロイドはすでに公知であ
る。すなわち例えば11β−アリール−17α−プロ
ピニル−及び−エチニル−４，９(10)−エストラジ
エンは欧州特許出願第82400025.1（公開第
0.057115）号明細書及び米国特許第4386085号明
細書に、11β−フエニル−17α−（３−ヒドロキシ
プロピル）−４，９(10)−エストラジエンは欧州特
許出願第8410172.3（公開第0116974）号明細書に、
11β−フエニル−17α−（３−ヒドロキシプロピル
−１−エニル）−４，９(10)−エストラジエンは欧
州特許出願第84730147.0（公開第0147361）号明細
書に、また17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシプロピル）−又は17α−ヒドロキシ−17β−
（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メチル−４，
９−ゴナンは欧州特許出願第84730062.1（公開第
0129499）号明細書に記載されている。これらの
化合物はゲスタゲン受容体に対して強い親和性を
有するが、それ自体はゲスタゲン作用を有さな
い。該化合物はプロゲステロンの競合的拮抗体
（抗ゲスタゲン）でありまた流産を誘発させるの
に適している、それというのもこれらの化合物は
妊娠を維持するのに必要なプロゲステンを受容体
から排除するからである。従つてこれらの化合物
は性交後の保妊能調節に使用するのに有用かつ有
意義である。この化合物はホルモン異常に対し
て、月経発生及び分娩誘発に対しても使用するこ
とができる。 欧州特許出願第84101721.3号及び同第
84730147.0号明細書に記載されている化合物は、
その抗ゲスタゲン特性の他に更に抗塩類コルチコ
イド作用を有する。 これに対し最初に記載した11β−アリール−
17α−プロピニル−及び−エチニル−４，９(10)−
エストラジエンは抗グルココルチコイド作用を有
し、従つてケルチコイドで誘発された障害（緑内
障）の治療用薬剤としてまたグルココルチコイド
での長期治療に際して生じる副作用（クツシング
症候群）の防止に使用することもできる。従つて
これらの化合物はグルココルチコイドの分泌過多
に帰因する障害、特に脂肪過多症、動脈硬化症、
骨多孔症、糖尿病並びに不眠症を防止することが
できる。 しかし従来これらの化合物で抗ゲスタゲン効果
と抗グルココルチコイド効果とを解離することは
十分には達成されていない〔ゲー・トイチユ
（G.Teutsch）著、「アドレナール・ステロイド・
アンタゴニスム」（Adrenal Steroid
Antagonism）、ワルター・デ・グリユーター
Walter de Gruyter社，ベルリン−ニユーヨーク
在（Berlin−New York）、1984年第43頁参照〕。 発明を達成するための手段 ところで一般式（）： ［式中Ａ及びＢは一緒に酸素原子、CH2−基又は
９位及び10位の炭素原子間の第二の結合を表わ
し、Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノＮ−OH
基を表わし、R1は
【式】基（Ｘは上記のもの
を表わす）を含む炭素原子数８までの直鎖又は分
枝鎖の、飽和又は不飽和アルキル基を表わし、
R2はα−位又はβ−位のメチル基又はエチル基
を表わし、R2がα−位のメチル基又はエチル基
である場合、R3／R4は−OR5／−Ｃ≡Ｃ−Ｙ，
Ｃ≡Ｃ−Ｙ／−OR5，
枝鎖の、飽和又は不飽和アルキル基を表わし、
R2はα−位又はβ−位のメチル基又はエチル基
を表わし、R2がα−位のメチル基又はエチル基
である場合、R3／R4は−OR5／−Ｃ≡Ｃ−Ｙ，
Ｃ≡Ｃ−Ｙ／−OR5，
【式】
【式】−OR5／−（CH2）ｍ−
CH2−R7，−（CH2）ｍ−CH2−R7／−OR5，−
OR5／−CH＝CH−（CH2）ｋ−CH2−R7，−CH
＝CH−（CH2）ｋ−CH2−R7／−OR5，
OR5／−CH＝CH−（CH2）ｋ−CH2−R7，−CH
＝CH−（CH2）ｋ−CH2−R7／−OR5，
【式】又は
【式】を表わし、R2がβ
−位のメチル基又はエチル基である場合、R3／
R4は−OR5／−Ｃ≡Ｃ−Ｙ，
R4は−OR5／−Ｃ≡Ｃ−Ｙ，
【式】
【式】，−OR5／−（CH2）ｍ
−CH2−R7，−OR5／−CH＝CH−（CH2）ｋ−
CH2−R7，
CH2−R7，
【式】を表わし、R5は水素原
子又は、炭素原子数１〜４のアシル基を表わし、
Ｙは水素原子、塩素原子、弗素原子、沃素原子又
は臭素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、アルコキシアルキル基又はアシロキシアルキ
ル基（アルキル基又はアシル基中の炭素原子数は
それぞれ１〜４である）を表わし、R6は水素原
子、ヒドロキシ基、アルキル基、ｏ−アルキル基
又はｏ−アシル基（それぞれ炭素原子数は１〜４
である）を表わし、ｍは０，１，２又は３であ
り、R7はヒドロキシ基、シアニド基、ｏ−アル
キル基又はｏ−アシル基（それぞれ炭素原子数は
１〜４である）を表わし、ｋは０，１又は２であ
り、R9，R10，R11及びR12はそれぞれ水素原子、
ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基又はア
シロキシ基（それぞれ炭素原子数は１〜４であ
る）、又はハロゲン原子を表わし、11β−フエニ
ル基の置換基は３−位又は４−位に存在する〕で
示される新規13−アルキル−11β−フエニル−ゴ
ナンは予想外にも極めて良好な抗ゲスタゲン作用
及び抗グルココルチコイド作用を示すだけでな
く、これらの化合物の場合両方の作用効果は別々
に観察し得ることが判明した。 抗ゲスタゲン作用を特徴づけるためその流産作
用を測定した。 実験は体重約200ｇの雌の鼠で実施した。交配
させた後妊娠開始を膣内容塗沫標本内に精子を検
出することによつて確認した。精子の検出日を妊
娠１日目とした（＝d1p.c.）。 それぞれの被験物質及び溶剤での動物の処置は
d5p.cからd7p.cまでの胞胚の卵着床後に行なつ
た。d9p.cで各動物を殺し、その子宮を着床及び
吸収個所につき検査した。すべての子宮から写真
を撮つた。着床の欠落を流産と評価した。 テスト物質は安息香酸ベンジル−ヒマシ油混合
物（割合１＋９）に溶かした。１回量当りの賦形
剤量は0.2mlであつた。処置は皮下（s.c.）に行な
つた。 本発明による化合物の卓越性は、本発明による
化合物(A)11β−（４−アセチルフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−
エストラジエン−３−オン、(B)17β−ヒドロキシ
−17α−（３−ヒドロキシ）−１(Z)−プロペニル）
−11β−（４−プロピオニルフエニル）−４，９−
エストラジエン−３−オン及び(C)11β−（４−ア
セチルフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３
−ヒドロキシ−１(Z)−プロペニル）−４，９−エ
ストラジエン−３−オンの生物学的特性を、(D)欧
州特許出願第82400025.1号明細書に記載されてい
る11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（プロピン−１−イル）−４，
９−(10)−エストラジエン−３−オン
（RU38486）、(E)欧州特許出願第84101721.3号明細
書に記載されている11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒド
ロキシ−プロピル）−４，９(10)−エストラジエン
−３−オン、(F)欧州特許出願第84730147.0号明細
書に記載されている11β−（４−ジメチルアノフ
エニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシプロペ−１(Z)−エニル）−４，９(10)−エスト
ラジエン−３−オン及び(G)欧州特許出願第
84730062.1号明細書に記載されている11β−（４−
ジメチルアミノフエニル）−17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メチル
−４，９−ゴナジエン−３−オン、並びに(H)11β
−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−ヒドロ
キシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−
メチル−４，９−ゴナジエン−３−オンと比較す
ることによつて示す：
Ｙは水素原子、塩素原子、弗素原子、沃素原子又
は臭素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、アルコキシアルキル基又はアシロキシアルキ
ル基（アルキル基又はアシル基中の炭素原子数は
それぞれ１〜４である）を表わし、R6は水素原
子、ヒドロキシ基、アルキル基、ｏ−アルキル基
又はｏ−アシル基（それぞれ炭素原子数は１〜４
である）を表わし、ｍは０，１，２又は３であ
り、R7はヒドロキシ基、シアニド基、ｏ−アル
キル基又はｏ−アシル基（それぞれ炭素原子数は
１〜４である）を表わし、ｋは０，１又は２であ
り、R9，R10，R11及びR12はそれぞれ水素原子、
ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基又はア
シロキシ基（それぞれ炭素原子数は１〜４であ
る）、又はハロゲン原子を表わし、11β−フエニ
ル基の置換基は３−位又は４−位に存在する〕で
示される新規13−アルキル−11β−フエニル−ゴ
ナンは予想外にも極めて良好な抗ゲスタゲン作用
及び抗グルココルチコイド作用を示すだけでな
く、これらの化合物の場合両方の作用効果は別々
に観察し得ることが判明した。 抗ゲスタゲン作用を特徴づけるためその流産作
用を測定した。 実験は体重約200ｇの雌の鼠で実施した。交配
させた後妊娠開始を膣内容塗沫標本内に精子を検
出することによつて確認した。精子の検出日を妊
娠１日目とした（＝d1p.c.）。 それぞれの被験物質及び溶剤での動物の処置は
d5p.cからd7p.cまでの胞胚の卵着床後に行なつ
た。d9p.cで各動物を殺し、その子宮を着床及び
吸収個所につき検査した。すべての子宮から写真
を撮つた。着床の欠落を流産と評価した。 テスト物質は安息香酸ベンジル−ヒマシ油混合
物（割合１＋９）に溶かした。１回量当りの賦形
剤量は0.2mlであつた。処置は皮下（s.c.）に行な
つた。 本発明による化合物の卓越性は、本発明による
化合物(A)11β−（４−アセチルフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−
エストラジエン−３−オン、(B)17β−ヒドロキシ
−17α−（３−ヒドロキシ）−１(Z)−プロペニル）
−11β−（４−プロピオニルフエニル）−４，９−
エストラジエン−３−オン及び(C)11β−（４−ア
セチルフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３
−ヒドロキシ−１(Z)−プロペニル）−４，９−エ
ストラジエン−３−オンの生物学的特性を、(D)欧
州特許出願第82400025.1号明細書に記載されてい
る11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（プロピン−１−イル）−４，
９−(10)−エストラジエン−３−オン
（RU38486）、(E)欧州特許出願第84101721.3号明細
書に記載されている11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒド
ロキシ−プロピル）−４，９(10)−エストラジエン
−３−オン、(F)欧州特許出願第84730147.0号明細
書に記載されている11β−（４−ジメチルアノフ
エニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシプロペ−１(Z)−エニル）−４，９(10)−エスト
ラジエン−３−オン及び(G)欧州特許出願第
84730062.1号明細書に記載されている11β−（４−
ジメチルアミノフエニル）−17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メチル
−４，９−ゴナジエン−３−オン、並びに(H)11β
−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−ヒドロ
キシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−
メチル−４，９−ゴナジエン−３−オンと比較す
ることによつて示す：
【表】
【表】
第１表から、本発明による化合物は0.3mg(A)並
びに0.1mg（Ｂ，Ｃ）の投与量で流産に対して完
全に有効である、すなわちこれらの化合物は公知
の技術水準に属する化合物の３〜30倍有効である
ことが読み取れる。 抗グルココルチコイド作用を動徴づけるため、
本発明による物質のチロジン−アミノ転移酵素を
測定した。試験系はRHC（鼠のヘパトーム細胞：
Rat Hepatoma Cells）の培養液中での肝酵素、
チロジン−アミノ転移酵素（TAT）の活性を測
定することに基づく。この酵素はチロジンの物質
代謝での第１工程を促進し、肝臓並びにヘパトー
ム細胞内でグルココルチコイドによつて誘発可能
である。その活性は粗エキスで容易に測定可能で
ある〔グランナー（Granner）及びトムキンズ
（Tomkins）著、「メソーズ・イン・エンツイモ
ロギ」（Meth.Enzymol.）1970年、15、633参
照〕。この酵素はチロジンのアミノ基を２−オク
ソ−グルタル酸に変える。その際グルタミン酸及
びｐ−ヒドロキシフエニルピルバートが生じる。
アルカリ性溶液中でｐ−ヒドロキシフエニルピル
バートから安定なｐ−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドが生じ、その吸収線は331nmで測定される。
RHC−細胞内のTAT−活性はコルチゾール
（10-6Mで最大活性）又はデキサメタゾン
（10-7Mで最大活性）で投与量と関連する誘発を
示す。活性は基礎値を４〜６倍刺激する。コルチ
コイド及び抗グルココルチコイドで同時に処置し
た場合にはTAT−活性は減少する。 この試験で本発明による化合物Ａは標準と見做
すことのできる物質RU38486(D)の活性の30％で
あり、また本発明による化合物Ｂ及びＣは１％よ
り少ない〔「セブンス・インタ・コングレス・オ
ブ・エンドクリノロギイ」（7th lnt.Congress of
Endocrinologiy）1984年７月１−７日、ケベツ
ク・シイテイ（Quebec City）、カナダ
（Canada）；「エクサープタ・メデイカ」
（Excerpta Medica）、アムステルダム−オツク
スフオード−プリンストン（Amsterdam−
Oxford−Princeton）〕。 (D)に比べて化合物(A)は10倍、化合物(B)及び(C)は
30倍の抗ゲスタゲン作用を示すことから、抗グル
ココルチコイド及び抗ゲスタゲン特性は明らかに
解離されていることを示す。 本発明による他の例として更に11β−〔４−（ア
ンチ−ヒドロキシイミノメチル）−フエニル〕−
17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，
９−エストラジエン−３−オン−アンチ−オキシ
ム(J)を引用する。この化合物は(D)と比較可能の抗
グルココルチコイド作用を示すが、抗ゲスタゲン
試験では(D)の少なくとも10分の１である。 ゲスタゲン−受容体−結合試験で、ゲスタゲン
受容体に対する本発明による化合物の親和力を検
査した。この場合拮抗体による主働筋の排除を測
定した。 受容体分子（蛋白質）を含む家兎の子宮のホモ
ジネートからのシトソールを使用する。これは高
い親和力及び僅少な容量のプロゲステロンを有す
る。これらの受容体に3H−プロゲステロンを無
印の被験物質の存在で負荷させた場合、3H−プロ
ゲステロンが受容体からどの程度排除されるかは
被験化合物の濃度及び結合親和力に依存する。受
容体結合プロゲステロンを非結合プロゲステロン
から分離した後、その結合度を％で表わし、この
値を試験物質のモル濃度の対数で示す。投与量に
関連する特有の排除曲線が得得られ、これから比
較物質を受容体から完全に排除するのに必要な試
験物質の濃度を求めることができる。結合力の尺
度としての競合因子Ｋを比較物質（プロゲステロ
ン）の濃度に対する試験物質の濃度の比として定
義する。この場合双方の化合物はプロゲステロン
受容体錯体から3H−プロゲステロンを同程度に
排除することを示す。従つてＫ−値が低いことは
結合力が高いこと（高親和性であること）を示
す。 第２表 ゲスタゲン−受容体−結合試験 化合物 家兎の子宮 Ｋ（ゲスタゲン） Ａ 1.0 Ｂ 1.6 Ｃ 0.7 Ｄ 2.9 Ｉ 1.5 Ｋ 2.1 Ｌ 2.6 Ｍ 0.9 この表は、例示した本発明による化合物Ａ、
Ｂ、Ｃ、11β−（４−ホルミルフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−
エストラジエン−３−オン（）、17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）−11β−（４−プロ
ピオニル−フエニル）−４，９−エストラジエン
−３−オン(K)、11β−（４−アセチルフエニル）−
17β−ヒドロキシ−9α，10α−メチレン−17α−
（１−プロピニル）−４−エストレン−３−オン(L)
及び３−〔11β−（４−アセチルフエニル）−17β−
ヒドロキシ−３−オクソ−４，９−エストラジエ
ン−17α−イル〕−プロピオン酸ラクトン(M)がゲ
スタゲン受容体−結合試験で標準と見做される化
合物(D)の４倍までの強い作用を有することを示
す。 更に本発明は一般式の化合物を含む医薬調剤
に関する。 薬学的に有用な一般式で示される本発明によ
る化合物はガレニス製剤の自体公知の方法で腸
内、経皮的又は腸管外投与用の薬学調剤に加工す
ることができる。 本発明による化合物の投与量は人間の場合、１
日当り約１〜1000mgである。 一般式のR1に含まれるアルキル基は炭素原
子を８個まで、有利には４個まで有する。飽和ア
ルキル基の場合、
びに0.1mg（Ｂ，Ｃ）の投与量で流産に対して完
全に有効である、すなわちこれらの化合物は公知
の技術水準に属する化合物の３〜30倍有効である
ことが読み取れる。 抗グルココルチコイド作用を動徴づけるため、
本発明による物質のチロジン−アミノ転移酵素を
測定した。試験系はRHC（鼠のヘパトーム細胞：
Rat Hepatoma Cells）の培養液中での肝酵素、
チロジン−アミノ転移酵素（TAT）の活性を測
定することに基づく。この酵素はチロジンの物質
代謝での第１工程を促進し、肝臓並びにヘパトー
ム細胞内でグルココルチコイドによつて誘発可能
である。その活性は粗エキスで容易に測定可能で
ある〔グランナー（Granner）及びトムキンズ
（Tomkins）著、「メソーズ・イン・エンツイモ
ロギ」（Meth.Enzymol.）1970年、15、633参
照〕。この酵素はチロジンのアミノ基を２−オク
ソ−グルタル酸に変える。その際グルタミン酸及
びｐ−ヒドロキシフエニルピルバートが生じる。
アルカリ性溶液中でｐ−ヒドロキシフエニルピル
バートから安定なｐ−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドが生じ、その吸収線は331nmで測定される。
RHC−細胞内のTAT−活性はコルチゾール
（10-6Mで最大活性）又はデキサメタゾン
（10-7Mで最大活性）で投与量と関連する誘発を
示す。活性は基礎値を４〜６倍刺激する。コルチ
コイド及び抗グルココルチコイドで同時に処置し
た場合にはTAT−活性は減少する。 この試験で本発明による化合物Ａは標準と見做
すことのできる物質RU38486(D)の活性の30％で
あり、また本発明による化合物Ｂ及びＣは１％よ
り少ない〔「セブンス・インタ・コングレス・オ
ブ・エンドクリノロギイ」（7th lnt.Congress of
Endocrinologiy）1984年７月１−７日、ケベツ
ク・シイテイ（Quebec City）、カナダ
（Canada）；「エクサープタ・メデイカ」
（Excerpta Medica）、アムステルダム−オツク
スフオード−プリンストン（Amsterdam−
Oxford−Princeton）〕。 (D)に比べて化合物(A)は10倍、化合物(B)及び(C)は
30倍の抗ゲスタゲン作用を示すことから、抗グル
ココルチコイド及び抗ゲスタゲン特性は明らかに
解離されていることを示す。 本発明による他の例として更に11β−〔４−（ア
ンチ−ヒドロキシイミノメチル）−フエニル〕−
17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，
９−エストラジエン−３−オン−アンチ−オキシ
ム(J)を引用する。この化合物は(D)と比較可能の抗
グルココルチコイド作用を示すが、抗ゲスタゲン
試験では(D)の少なくとも10分の１である。 ゲスタゲン−受容体−結合試験で、ゲスタゲン
受容体に対する本発明による化合物の親和力を検
査した。この場合拮抗体による主働筋の排除を測
定した。 受容体分子（蛋白質）を含む家兎の子宮のホモ
ジネートからのシトソールを使用する。これは高
い親和力及び僅少な容量のプロゲステロンを有す
る。これらの受容体に3H−プロゲステロンを無
印の被験物質の存在で負荷させた場合、3H−プロ
ゲステロンが受容体からどの程度排除されるかは
被験化合物の濃度及び結合親和力に依存する。受
容体結合プロゲステロンを非結合プロゲステロン
から分離した後、その結合度を％で表わし、この
値を試験物質のモル濃度の対数で示す。投与量に
関連する特有の排除曲線が得得られ、これから比
較物質を受容体から完全に排除するのに必要な試
験物質の濃度を求めることができる。結合力の尺
度としての競合因子Ｋを比較物質（プロゲステロ
ン）の濃度に対する試験物質の濃度の比として定
義する。この場合双方の化合物はプロゲステロン
受容体錯体から3H−プロゲステロンを同程度に
排除することを示す。従つてＫ−値が低いことは
結合力が高いこと（高親和性であること）を示
す。 第２表 ゲスタゲン−受容体−結合試験 化合物 家兎の子宮 Ｋ（ゲスタゲン） Ａ 1.0 Ｂ 1.6 Ｃ 0.7 Ｄ 2.9 Ｉ 1.5 Ｋ 2.1 Ｌ 2.6 Ｍ 0.9 この表は、例示した本発明による化合物Ａ、
Ｂ、Ｃ、11β−（４−ホルミルフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−
エストラジエン−３−オン（）、17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）−11β−（４−プロ
ピオニル−フエニル）−４，９−エストラジエン
−３−オン(K)、11β−（４−アセチルフエニル）−
17β−ヒドロキシ−9α，10α−メチレン−17α−
（１−プロピニル）−４−エストレン−３−オン(L)
及び３−〔11β−（４−アセチルフエニル）−17β−
ヒドロキシ−３−オクソ−４，９−エストラジエ
ン−17α−イル〕−プロピオン酸ラクトン(M)がゲ
スタゲン受容体−結合試験で標準と見做される化
合物(D)の４倍までの強い作用を有することを示
す。 更に本発明は一般式の化合物を含む医薬調剤
に関する。 薬学的に有用な一般式で示される本発明によ
る化合物はガレニス製剤の自体公知の方法で腸
内、経皮的又は腸管外投与用の薬学調剤に加工す
ることができる。 本発明による化合物の投与量は人間の場合、１
日当り約１〜1000mgである。 一般式のR1に含まれるアルキル基は炭素原
子を８個まで、有利には４個まで有する。飽和ア
ルキル基の場合、
【式】基が直接フエニル環に
結合している置換基、すなわちホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基及びブチリル基並びにそ
のヒドロキシイミノ誘導体が有利である。不飽和
アルキル基の場合、鎖の１位及び２位の炭素原子
が二重結合を有するα、β−不飽和
チル基、プロピオニル基及びブチリル基並びにそ
のヒドロキシイミノ誘導体が有利である。不飽和
アルキル基の場合、鎖の１位及び２位の炭素原子
が二重結合を有するα、β−不飽和
【式】基が
有利である。
一般式のR3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、
R11及びR12並びにR8に含まれるアルキル基、ア
シル基及びアルコキシ基はそれぞれ１〜４個又は
１〜10個の炭素原子を含み、この場合メチル基、
エチル基、プロピル基、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、メトキシ基及
びエトキシ基が有利である。 アルケニル基のうち、Ｅ−又はＺ−配列に存在
していてもよいプロペニル基が有利である。すな
わちR4が−CH＝CH−（CH2）k−CH2−R6を表わ
す場合、ｋは有利には零を表わす。R9、R10、
R11及びR12がハロゲンを表わす場合には、塩素
であるのが有利である。置換基R9、R10、R11及
びR12はモノ置換基が有利である。すなわちこれ
らの置換基の３つは水素原子である。 一般式の新規13−アルキル−11β−フエニル
ゴナンは本発明によれば特許請求の範囲第３６項
に記載した方法で製造される。 一般式の化合物から出発し、４(5)−二重結合
の形成下に脱水しまた同時に存在する保護基を除
去するために、酸又は酸性イオン交換剤で処理す
る。酸性処理は自体公知の方法で行なう。すなわ
ち、少なくとも２個の保護基を含む式の化合物
を、水と混合可能の溶剤例えば水性メタノール、
エタノール又はアモトンに溶かし、溶液に触媒量
の鉱酸又はスルホン酸、例えば塩酸、硫酸、燐
酸、過塩素酸又はｐ−トルオールスルホン酸、又
は有機酸例えば酢酸を、水が脱離しかつ保護基が
除去されるまで作用させる。０〜100℃の温度で
進行する反応は酸性イオン交換剤を用いて実施す
ることもできる。反応過程は分析法で、例えば取
り出した試料を薄層クロマトグラフイ処理により
追跡することができる。 一般式中のＫ、K1、R′3及びR′4が含む保護
基は酸性媒体で容易に脱離可能の基、例えばエチ
レンジオキシケタール基、エチレンジチオケター
ル基、２，２−ジメチルトリメチレンジオキシケ
タール基、ヒドロキシイミノ基、メトキシイミノ
基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基
又はエトキシメチル基である。 K1が保護されたヒドロキシ基を含む一般式
の化合物を使用する場合には、これを引続きアリ
ル系ヒドロキシ基の酸化に常用の酸化剤の１つ、
例えばクロム酸、ピリジン、ピリジニウムジクロ
マート、ピリジニウムクロルクロマート、褐石、
セライト上の炭酸銀でオクソ官能基に変える。−
20℃〜＋40℃の温度で実施する褐石との反応が有
利である。 それぞれ１個の水素原子を表わすR9、R10、
R11及びR12を有する一般式のステロイド骨格
の６位、７位、15位及び16位にヒドロキシ基を導
入する処理は微生物を用いて行なう。 発酵させるために種ニグロスポーラ・スフエリ
カ（Nigrospora shaerica）（CBS98469）を使用
した場合に、6α−ヒドロキシ化が達成される。
ノイロスポーラ・クラツサ（Neurospora
crassa）（ATCC9278）で7α−位のヒドロキシル
化が、ストレプトマイセス・プラテンシス
（Streptomyces platensis）（NRRL2364）で15β
−位のヒドロキシル化がまたストレプトマイセ
ス・トヨセンシス（Streptomyces toyocaensis）
（DSM40030）で16α−位のヒドロキシル化が得ら
れる。 発酵は、通常微生物でステロイドを微生物学的
にヒドロキシル化する際に使用する条件下に実施
する。まず一般に常用の予備実験で最良の発酵条
件、例えば最も好ましい栄養培地、適当な基質溶
液又は懸濁剤、基質濃度、技術条件例えば温度、
通気、PH−価及び、培養、基質添加及び微生物の
酵素との基質接触のための各最適時間等にいての
選択を分析的に、特に薄層クロマトグラフイ的に
確認する。 基質は栄養培地１当り約100〜5000mgの濃度
で使用するのが有利である。PH−価は５〜7.5の
範囲に調整することが好ましい。培養温度は20〜
40℃、有利には25〜35℃の範囲内にある。通気の
ため培養液１当り毎分空気0.5〜５を供給す
ることが好ましい。基質の変換は有利には薄層ク
ロマトグラフイ分析により行なう。この発酵時間
は約30〜130時間である。 この２級アルコールの配列反転は自体公知の方
法で、有利にはアゾジカルボン酸エステル／トリ
フエニルホスフインとのミツノブ反応
（Mitsunobu−Reaktion）により実施する〔「ジ
ンテージス」（Synthesis）1981年、１号、「ケミ
カル・コミユニケーシヨンズ」（Chemical
Communications）1981年、840参照〕。 ステロイド骨格のＣ−６位、Ｃ−７位、Ｃ−15
位又はＣ−16位へのハロゲン置換基の導入は文献
に公知の方法により、相応するヒドロキシ基の求
核的置換によつて、有利にはトリフエニルホスフ
イン及びハロゲン源例えばCCl4又はCBr4〔「ケミ
ストリー・アンド・インダストリー」
（Chemistry and Industry）、1966年、900、「カ
ナデイアン・ジヤーナル・オブ・ケミストリー」
（Can.J.Chem.）、（1982年）、210、「ジヤーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ソサエテイ・パーキン」
（J.C.S.Perkin）1982年、681、「ジンテージス」
（Synthesis）1983年、139参照〕で、又は非化物
置換の場合には、（ジエチルアミノ）三弗化硫黄
〔米国特許第3914265号明細書、「ジヤーナル・オ
ブ・オルガニツク・ケミストリー」（J.Org.
Chem.）、1983年。393参照〕で反転させながら行
なう。 Ｃ−６−、Ｃ−７−、Ｃ−15−又はＣ−16−ア
ルキル−置換基を導入したい場合には相応するヒ
ドロキシル化抽出物を使用する。この場合ヒドロ
キシ基を適当な除去可能の基例えばメシレート、
トシレート、沃化物又は臭化物、しかし有利には
トシレートに変えた後、リチウムジアルキルクプ
レート又は式：アルキル2Cu（CN）Li2のオルガ
ノクプレートと反応させることにより置換する
〔「ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエテイ」（J.Am.Chem.Soc.）、103、
7672（1981年）〕。 こうして得た一般式（Ｘは酸素原子を表わ
す）の化合物を所望の場合にはヒドロキシルアミ
ン塩酸塩と３級アミンの存在で−20〜＋40℃の温
度で反応させることによりオキシム（Ｘがヒドロ
キシイミノ基Ｎ〜OHである式の化合物、この
場合ヒドロキシ基はシン−位又はアンチ−位であ
つてもよい）に変えることができる。適当な３級
塩基は例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−
５（DBN）及び１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデセン−５（DBU）であるが、ピリジンが有
利である。 一般式（そのR3、R4、R9、R10、R11、R12は
ヒドロキシ基を含む）の化合物のエステル化が所
望の場合には、このアシル化を自体公知の方法
で、例えば酸無水物とピリジン中で室温で反応さ
せることにより行なう。 一般式の出発化合物の製造は、例えば欧州特
許出願第84101721.3号及び同第82400025.1号明細
書に記載されているように一般式： 〔式中R2はβ−位である〕のエポキシドから
出発する。 Δ9,10−5α−ヒドロキシ−構造の形成下におけ
る11β−フエニル基の導入は、相応するアリール
マグネシウムハロゲニドとのCu(I)触媒でのグリ
ニヤール反応〔「テトラヘドロン・レターズ」
（Tetrahedron Letters）、1979年、2051〕によつ
てか、又はR2Cu（CN）Li2の混合オルガノクプラ
ートとの反応（「ジヤーナル・オブ・ザ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエテイ」（J.Amer.
Chem.Soc.）103（1981年）、7672）によつて行な
う。 13α−メチル−又は13α−列（R2はα−位であ
る）への移行は、例えば欧州特許出願第
84730062.1号明細書に記載されているように、一
般式： の中間生成物を紫外線で照射することにより得ら
れる。 ９，10−エポキシ−又は−メチレン基（Ａ及び
Ｂは一緒に酸原子又はCH2基を表わす）の導入
は、Δ9,10−5α17−ジヒドロキシ−11β−フエニル
−中間生成物の工程で自体公知の方法により例え
ば過酸化水素、有機過酸例えばｍ−クロル過安息
香酸又はペルフタル酸、３級ブチルヒドロペルオ
キシドとか又は、例えば沃化メチレン又は臭化メ
チレン／亜鉛と反応させることにより行なう
〔（シモンズ・スミス」（Simmons−Smith）〕。 置換基R3及びR4の導入はC17−側鎖構造の常法
で17−ケトンでの求核的付加及び連続反応により
行なう〔「テルペノイズ・アンド・ステロイズ」
（Terpenoids and Steroids）、スペシヤリスト・
ペリオジカル・レポート（Specialist Periodical
Report）、ザ・ケミカル・ソサイエテイ・ロンド
ン（The Chemical Society，London.）第１〜
12巻〕。13β−アルキル化合物の17−ケトンへの
求核的付加は５員環にβ−位でヒドロキシ基を有
しまたα−位で発生基を有するアダクツのみが生
じるが、相応する13−エピ−17−ケトンへの付加
は一般にＣ−17で２つの可能な異性体形を形成し
ながら進行する。しかし、これらはクロマトグラ
フイによつてか又は分別結晶によつて容易に分離
することができる。多くの場合双方の異性体は作
用効果に関して相違するとしても、共に薬学的に
有用である。 HC≡CX〔Ｘは水素原子、炭素原子数１〜４の
アルキル基又はハロゲン原子を表わす〕の求核的
付加は、一般式MC≡CX〔Ｘは前記のものを表わ
し、Ｍはアルカリ金属を表わす〕の化合物を用い
て行なう。 有機金属化合物はその場で形成し、17−ケトン
と反応可能である。すなわち例えば17−ケトンに
適当な溶剤中でアセチレン及びアルカリ金属、特
にカリウム、ナトリウム又はリチウムを、アルコ
ールの存在でか又はアンモニアの存在で作用させ
ることもできる。アルカリ金属は例えばメチルリ
チウム又はブチルリチウムの形でも作用する。溶
剤としては特にジアルキルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ベンゾール及びトルオー
ルが適当である。 17−クロルエチニル化合物を製造するには有機
金属のクロルエチニル化合物をその場で１，２−
ジクロルエチレン及びエーテル性アルカリ金属溶
液例えばメチル−又はブチルリチウム溶液から形
成し、17−ケトンと溶剤例えばテトラヒドロフラ
ン又はジエチルエーテル中で反応させる。 17−ブロムエチニル化合物は相応するエチニル
抽出物を臭素化することによつても製造すること
ができる。〔「アンゲバンテ・ヘミー」
（Angewandte Chemie）、96、720（1984年）〕。 17−エチニル−17−ヒドロキシ−化合物はアル
コール性溶液中で水銀塩触媒下に水和処理して17
−アセチル−17−ヒドロキシ化合物にすることも
できる〔「ヘミツシエ・ベリヒテ」（Chem.Ber.）
111（1978年）、3086−3093）〕。 17−位への３−ヒドロキシプロピン、−プロペ
ン又は−プロパンの導入は17−ケトンをプロパル
ギルアルコールの金属化誘導体、例えば１−リチ
ウム−３−テトラヒドロピラン−2′−イルオキ
シ．プロピン−１と反応させて、17−（３−ヒド
ロキシ−１−プロピニル）−17−ヒドロキシ−化
合物にすることにより行ない、これは引続き17−
（３−ヒドロキシプロピル−又は３−ヒドロキシ
プロペニル）−17−ヒドロキシ化合物に水素添加
可能である。水素添加は、場合によつては在する
４置換された９(10)−二重結合を飽和することなし
に、Ｃ−Ｃ−三重結合の攻撃を保証する条件下に
実施する必要がある。これは例えば室温及び常圧
でメタノール、エタノール、プロパノール、テト
ラヒドロフラン（THF）又は酢酸エステルのよ
うな溶剤中で、白金又はパラジウムのような貴金
属触媒を添加しながら水素添加した場合に達成さ
れる。 同族のヒドロキシアルキン−、ヒドロキシアル
ケン−及びヒドロキシアルカン基の導入は、相応
する方法でプロパルギルアルコールの同族体を用
いて行なう。 ヒドロキシプロペニル基にＺ−配列の二重結合
を有する化合物はアセチレン系三重結合を失活化
した貴金属触媒を用いて水素添加することにより
生じる〔フリード（J.Fried）、エドワーズ（J.A.
Edwards）共著「オルガニツク・リアクシヨン
ズ・イン・ステロイド・ケミストリー」
（Organic Reactions in Steroid Chemistry）、
フアン・ノストランド・ラインホルト・カンパニ
ー（Van Nostrand Reinhold Company）、1972
年、第134頁、及びハウス（H.O.House）著、
「モダン・シンテチツク・リアクシヨンズ」
（Modern Synthetic Reactions）1972年、第19
頁〕。失活化した貴金属触媒としては、例えば酢
酸鉛（）の添加下における炭酸カルシウム上の
５％パラジウム又はアミンの存在での硫酸バリウ
ム上の10％パラジウムが挙げられる。水素添加は
水１当量の吸収後に中断する。 ヒドロキシプロペニル基にＥ−配列された二重
結合を有する化合物は自体公知の方法でアセチレ
ン系三重結合を還元することによつて生じる。文
献にはアルキンをトランス−オレフインに変える
一連の方法、例えば液体アンモニア中のナトリウ
ムでの還元〔「ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ」（J.Am.Chem.
Soc.）、63（1941年）、216〕、液体アンモニア中の
ナトリウムアミドでの還元〔「ジヤーナル・オ
ブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ」（J.Chem.
Soc.）、1955年、3558〕、低分子アミン中のリチウ
ムでの還元〔〔「ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ」（J.Am.Chem.
Soc.）77（1955年）、3378〕、ボランでの還元〔「ジ
ヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ」（J.Am.Chem.Soc.）93（1971年）、
3395及び94（1972年）6560〕、ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリド及びメチル−リチウムでの還元
〔〔「ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエテイ」（J.Am.Chem.Soc.）89（1967
年）5085〕及び特にリチウムアルミニウムヒドリ
ド／アルコレートでの還元〔「ジヤーナル・オ
ブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ」
（J.Am.Chem.Soc.）、89（1967年）、4245〕が記載
されている。他の可能性は弱酸性媒体中の水又は
ジメチルホルムアミドの存在下における硫酸クロ
ム（）での三重結合の還元〔「ジヤーナル・オ
ブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ」
（J.Am.Chem.Soc.）86（1964年）、4358〕並びに
一般には酸化工程の交換下に遷移金属化合物を作
用させることによる還元である。 R3／R4が、 を表わす式の最終生成物が所望の場合には、17
−（３−ヒドロキシプロピル）−化合物を自体公知
の方法で例えばジヨーンズ試薬、褐石、ピリジニ
ウムジクロマート、ピリジニウムクロルクロマー
ト、クロム酸ピリジン又はフエチゾン試薬
（Fetizon−Readenz）炭酸銀／セライトを用いて
酸化する〔「コンプ・ランド」（Compt.rend.）、
267（1968年）、900〕。 基： を導入するため、17−ケトンをトシルメチルイソ
シアニドで17−ニトリル化合物に変え、17−ニト
リル化合物からメチルリチウム又はメチルマグネ
シウムブロミドで17−アセチル化合物を得る。こ
れをＫ−３級ブチラートでテトラヒドロフランに
エノール化し、沃化メチルと反応させることによ
り所望の基を17−位に供給する。 17−シアンメチル側鎖の構造は自体公知の方法
で17−ケトンから例えば17−スピロエポキシドを
介してまたこのスピロエポキシドをHCNで分解
することにより得る〔「ツアイトシユリフト・フ
ユル・ヘミー」（Z.Chem.）18（1978年）、259−
260〕。 17−ヒドロキシアセチル側鎖の導入も自体公知
の方法で例えば「ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー」（Journal of Organic
Chemistry）、47（1982年）、2993−2995に記載さ
れている方法により行なう。 ６−位、７−位、15−位、16−位又は17−位の
遊離ヒドロキシ基は自体公知の方法でエステル化
するか又はエーテル化することができる。 菌株ノイロスポーラ・クラツサ（Nourospora
crassa）（ATCC9278）、ニグロスポーラ・スフエ
リカ（Nigrospora shaerica）（CBS98469）、ス
トレプトマイセス・プラテンシス
（Streptomyces platensis）（NRRL2364）及びス
トレプトマイセス・トヨセンシス（Streptmyces
toyocaensis）は「ドイツチエン・ザムルング・
フオン・ミクロオルガニスメン」（Deutschen
Sammlung von Mikroorganismen）DSM894、
DSM3392、DSM40041及びDSM40030で寄託さ
れている。 実施例 例 １ 17α−エチニル−11β−（４−ホルミルフエニ
ル）−17β−ヒドロキシ−４，９−エストラジ
エン−３−オン 70％水性酢酸90ml中の３，３−（２，２−ジメ
チル−トリメチレンジオキシ）−11β−〔４−（５，
５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）
−フエニル〕−17α−エチニル−９−エストレン
−5α−17β−ジオール9.0ｇの溶液を50℃で30分間
撹拌する。冷却後、氷水に注ぎ、アンモニア水溶
液を加えて中和し、ジクロルメタンで抽出する。
粗生成物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル
から結晶させることにより、融点197〜198℃の
17α−エチニル−11β−（４−ホルミルフエニル）
−17β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
３−オン5.3ｇが得られる。 出発物質の製造は次の方法により行なう： ａ ジクロルメタン250ml中の４−ブロムベンズ
アルデヒド25ｇの溶液を、２，２−ジメチル−
プロパン−１，３−ジオール37.5ｇ、オルト蟻
酸トリメチルエステル18.75ml及びｐ−トルオ
ール−スルホン酸20mgを逐次添加した後室温で
24時間撹拌する。後処理のためNaHCO3の飽
和水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出す
る。粗生成物をヘキサンから結晶させた後、融
点：62−64℃の４−（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−ブロムベンゾー
ル37.1ｇが得られる。 ｂ マグネシウム屑4.5ｇを無水テトラヒドロフ
ラン（THF）120mlに懸濁させるため、25℃で
まずヨードメタン0.05mlを、次いで無水
THF270ml中の４−（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−ブロムベンゾー
ル54ｇの溶液を、内部温度が45℃を越えないよ
うに加える。マグネシウムが完全に溶解した後
＋５℃に冷却し、CuCl1.07ｇを反応溶液に分割
して加える。15分間後撹拌し引続き＋５℃で無
水THF250ml中の３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−5α，10α−エポキ
シ−９(11)−エストレン−17β−オール25.4ｇの
溶液を滴加する。添加終了後室温で更に２時間
撹拌し、次いで反応溶液を氷水／アンモニア水
溶液からなる混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。こうして得た油状粗生成物を酸化アルミ
ニウム（メルク社、第段、中和）に通し、ヘ
キサン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフイ
処理する。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ルから主フラクシヨンを結晶させた後、融点
218〜220℃の３，３−（２，２−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−11β−〔４−（５，５−
ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−
フエニル〕−９−エストレン−5α，17β−ジオ
ール33.8ｇが得られる。〔α〕25 D＋36.0゜（CH2Cl2、
ｃ＝0.505） ｃ ｂ）で得られた生成物12.7ｇ、シクロヘキサ
ノン74ml、アルミニウムイソプロピレート7.1
ｇ及びトルオール494mlからなる懸濁液を還流
下に４時間加熱する。こうして溶剤の約1/3量
を留去する。冷却後氷水に注ぎ、生じた乳濁液
をセライトを介して濾過し、濾滓を酢酸エチル
で十分に洗浄し、濾液の有機相を分離しこれを
Na2SO4上で乾燥し、濃縮する。Al2O3（中和
第段）を通してヘキサン／酢酸エチルでクロ
マトグラフイ処理し、主フラクシヨンをヘキサ
ン／エタノールから結晶させると、融点209〜
211℃の３，３−（２，２−ジメチルトリメチレ
ンジオキシ）−11β−〔４−（５，５−ジメチル
−１，３−ジオキサン−２−イル）−フエニル〕
−5α−ヒドロキシ−９−エストレン−17−オ
ン9.6ｇが得られる。〔α〕25 D＋62.3゜（CH2Cl，ｃ
＝0.510）。 ｄ 無水THF（495ml）を０℃で30分間アセチレ
ンで飽和する。引続きヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの15％溶液100mlをこれに滴加し、次
いでTHF135ml中のｃ）で得られたケトン8.75
ｇの溶液を滴加する。室温で3.5時間後撹拌し、
次いで氷水約２に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。こうして得られた油状粗生成物（9.0ｇ）
を更に精製することなく最終工程に使用する。 例 ２ 11β−（４−ホルミルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エス
トラジエン−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−〔４−（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−フエニル〕−17α−
（１−プロピニル）−９−エストレン−5α，17β−
ジオール20.1ｇを、70％水性酢酸83ml中で60℃で
30分間撹拌し、例１の条件下に後処理する。粗生
成物を塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルか
ら結晶させた後、融点207〜208℃の上記タイトル
の化合物10.6ｇが得られる。 出発物質の製造は次の方法で行なう： 無水のTHF（1040ml）を30分間導入することに
より０℃でメチルアセチレンで飽和する。引続き
ｎ−ブチルリチウムの15％溶液84.4mlを０〜＋５
℃で滴加し、添加後15分間撹拌し、次いで３，３
−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−
11β−〔４−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキ
サンン−２−イル）−フエニル〕−5α−ヒドロキ
シ−９−エストレン−17−オン（例1c参照） 19.4ｇの溶液を滴加する。室温で更に60分間撹拌
し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。粗生成
物（20.1ｇ）は更に精製することなく最終工程に
使用する。 例 ３ 11β−（４−ホルミルフエニル）−17α−ヒドロ
キシ−13α−メチル−17β−（１−プロピニル）
−４，９−ゴナジエン−３−オン 例１の条件下に３，３−（２，２−ジメチル−
トリメチレンジオキシ）−11β−〔４−（５，５−
ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−フ
エニル〕−13α−メチル−17β−（１−プロピニル）
−９−ゴネン−5α，17α−ジオール1.1ｇを70％酢
酸15mlと60℃で反応させる。粗生成物をシリカゲ
ルを通し、ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラ
フイ処理した後、タイトルの化合物530mgが無定
形で得られる。〔α〕25 D＋437.8゜（CHCl3＝0.5） 出発物質の製造は次の方法で行なう： ａ ジオキサン600ml中の1c）で得られたケトン
4.0ｇの溶液を石英ガラス−浸漬装置中で25℃
で35分間Hg−高圧ランプ（HRK125、フイリ
ツプス社製）で照射する。引続き溶剤を水流真
空中で除去し、油状残渣をAl2O3（メルク社製、
中和、第段）を通してヘキサン／酢酸エチル
でクロマトグラフイ処理する。主フラクシヨン
をジイソプロピルエーテルから結晶させると、
融点：185〜187℃の３，３−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−11β−〔４−（５，
５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）−フエニル〕−5α−ヒドロキシ−13α−メチ
ル−９−ゴネン−17−オン2.05ｇが生じる。
〔α〕25 D＋27.3゜（CH2Cl2、ｃ＝0.53）。 ｂ 例2a）の条件下に、ａ）で得られたケトン
1.9ｇをメチルアセチレンと反応させる。粗生
成物を、Al2O3を通してヘキサン／酢酸エチル
でクロマトグラフイ処理し、主フラクシヨンを
CH2Cl2／酢酸エチルから結晶させると、融
点：240〜243℃の３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−11β−〔４−（５，
５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）−フエニル〕−13α−メチル−17β−（１−プ
ロピニル）−９−ゴネン−5α、17α−ジオール
11.22ｇが得られる。〔α〕25 D＋35.2゜（CH2Cl2，ｃ
＝0.5）。 例 ４ 11β−（３−ホルミルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エス
トラジエン−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−〔３−（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−フエニル〕−17α−
（１−プロピニル）−９−エストレン−5α，17β−
ジオール2.7ｇが例１の条件下に70％酢酸30mlで
分解する。こうして得られた粗生成物をジクロル
メタン／アセトンから結晶させた後、融点：260
〜262℃のタイトルの化合物1.15ｇが得られる。
〔α〕25 D−60.2゜（ピリジン、＝0.35）。 出発物質の製造は次の方法で行なう： ａ ジクロルメタン500ml中の３−ブロムベンズ
アデヒド31.7ml、２，２−ジメチル−プロパン
−１，３−ジオール75ｇ、オルト蟻酸トリメチ
ルエステル37.6ml及びｐ−トルオールスルホン
酸50mgから例1a）の条件下にヘキサンから結
晶させると、融点42〜43℃の３−（５，５−ジ
メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−メ
チル−ブロムベンゾール78.0ｇが得られる。 ｂ THF420ml中の３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−5α，10α−エポキ
シ−９(11)−エストレン−17β−オール15.0ｇ、
ａ）で得られたケタール62.2ｇ、マグネシウム
4.82ｇ、ヨードメタン0.08ml及びCuCl1.02ｇか
ら例1b）の条件下にAl2O3を介してヘキサン／
酢酸エチルでクロマトグラフイ処理すると、無
色の油として３，３−（２，２−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−11β−（３−（５，５−
ジメチ−１，３−ジオキサン−２−イル）−フ
エニル〕−９−エストレン−5α，17β−ジオー
ル19.6ｇが得られる。 ｃ ｂ）で得られた生成物（18.0ｇ）、アルミニ
ウムイソプロピレート10.3ｇ、シクロヘキサノ
ン112ml、トルオール560mlを例1c）の条件下に
オツペナウアー酸化すると、粗生成物をジイソ
プロピルエーテルから結晶した後、融点195〜
197℃の17−ケトン13.8ｇが生じる。〔α〕25 D＋
51.2゜（CH2Cl2，ｃ＝0.5）。 ｄ 例2a）の条件下にｃ）で得られたケトン2.5
ｇをメチルアセチレンのリチウム誘導体と反応
させる。粗生成物（2.7ｇ）は更に精製するこ
となく最終工程で使用する。 例 ５ 11β−（３−ホルミルフエニル）−17α−ヒドロ
キシ−13α−メチル−17β−（１−プロピニル）
−４，９−ゴナジエン−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−（３−（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−フエニル〕−13α−
メチル−17β−（１−プロピニル）−９−ゴネン−
5α，17α−ジオール1.0ｇを例１と同様にして酸性
加水分解することにより、粗生成物をシリカゲル
に通してヘキサン／アセトンでクロマトグラフイ
処理した後タイトルの化合物560mgが無定形で得
られる。〔α〕25 D＋32.6゜（CHCl3，ｃ＝0.525）。 出発物質の製造は次の方法で行なう： ａ 例3a）の条件下に、ジオキサン525ml中の例
4c）で得られたケトン3.5ｇの溶液を照射した。
粗生成物をAl2O3に通してヘキサン／酢酸エチ
ルでクロマトグラフイ処理し、主フラクシヨン
をジイソプロピルエーテルから結晶させると、
融点209〜211℃の３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−11β−（３−（５，
５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）−フエニル−5α−ヒドロキシ−13α−メチ
ル−９−ゴネン−17−オン1.97ｇが得られる。
〔α〕25 D＋27゜（CH2Cl2，ｃ＝0.525） ｂ ａ）で得られた生成物（1.8ｇ）をメチルア
セチレンと例2a）の条件下に反応させること
によつて、クロマトグラフイ処理及び酢酸エチ
ル／ジイソプロピルエーテルからの結晶後に、
融点167〜170℃の３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−11β−〔３−（５，
５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）−フエニル〕−13α−メチル−17β−（１−プ
ロピニル）−９−ゴネン−5α，17α−ジオール
1.12ｇが得られる。〔α〕25 D＋35.2゜（CH2Cl2，ｃ
＝0.525）。 例 ６ 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エス
トラジエン−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−〔４−｛１，１−（２，２−ジメチ
ルトリメチレンジオキシ）−エチル｝−フエニル〕
−5α−ヒドロキシ−９−エストレン−17−オン
2.36ｇをメチルアセチレンと例2a）の条件下に反
応させ、引続き粗生成物を例１の条件下に酢酸加
水分解することによつて、融点151〜154℃のタイ
トルの化合物1.14ｇが得られる（ヘキサン／アセ
トンから）。〔α〕25 D＋117.1゜（CHCl3，ｃ＝0.525）
。 出発物質の製造は次の方法により行なう： ａ ジクロルメタン500ml中の４−ブロムアセト
フエノン50.0、２，２−ジメチルプロパン−
１，３−ジオール75ｇ、オルト蟻酸トリメチル
エステル37.6ml及びｐ−トルオールスルホン酸
30mgから、例1a）及び4a）の条件下に、粗生
成物をAl2O3に通し、ヘキサン／酢酸エチルで
クロマトグラフイ処理することにより、無色の
油としてケタール73ｇが得られる。 ｂ 全体でTHF390ml中の３，３−（２，２−ジ
メチル−トリメチレンジオキシ）−5α，10α−
エポキシ−９(11)−エストレン−17β−オール
14.1ｇ、マグネシウム4.12ｇ、ａ）で得られた
ブロムケタール55.92ｇ、ヨードメタン0.05ml
及びCuCl874mgから、例1b）の条件下にクロマ
トグラフイ処理することにより、無色の油とし
てアダクツ14.6ｇが得られる。 ｃ 例1c）と同様にしてオツペナウアー酸化によ
つて、ｂ）で得たグリニヤール生成物12.8ｇか
ら、粗生成物を酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテルから結晶させた後、融点211〜215℃の17
−ケトン11.5ｇが得られる。 例 ７ 11β−（４−アセチルフエニル）−17α−ヒドロ
キシ−13α−メチル−17β−（１−プロピニル）
−４，９−ゴナジエン−３−オン 例6c）で得られたケトン4.0ｇを例3a）の条件
下に照射し、こうして得られた生成物をメチルア
セチレンと例2a）の条件下に反応させ、引続き
１と同様にして酢酸分解することにより11β−
（４−アセチルフエニル）−17α−ヒドロキシ−
13α−メチル−17β−（１−プロピニル）−４，９
−ゴナジエン−３−オン1.09ｇが得られる。無定
形、〔α〕25 D＋420.1゜（CHCl3，ｃ＝0.525）。 例 ８ 17β−ヒドロキシ−11β−〔４−（３−オクソ−
１(E)−プロペニル）−フエニル〕−17α−（１−
プロピニル）−４，９−エストラジエン−３−
オン ジクロルメタン20ml中の17β−ヒドロキシ−
11β−〔４−（３−ヒドロキシ−１−(E)−プロペニ
ル）−フエニル〕−17α−（１−プロピニル）−４，
９−エストラジエン−３−オン750mgの溶液を、
二酸化マンガン4.0ｇの添加後室温で15分間撹拌
する。引続きセライトを介して濾過し、濾液を濃
縮する。17−ヒドロキシ−11β−〔４−（３−オク
ソ−１(E)−プロペニル）−フエニル〕−17α−（１
−プロピニル）−４，９−エストラジエン−３−
オン620mgが得られる。無定形、〔α〕25 D＋218.6℃
（CHCl3，ｃ＝0.5）。 出発物質の製造は次の方法により行なう： ａ 無水THF300mlの４−ブロムベンズアルデヒ
ド20.0ｇの溶液に−10℃でTHF中の臭化ビニ
ルマグネシウムの１，６−モル溶液81mlを滴加
する。添加終了後０℃で60分間撹拌し、氷水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。Al2O3を通して
ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフイ処理
した後、無色の油として４−（１−ヒドロキシ
−２−プロペニル）−ブロムベンゾール18.6ｇ
が得られる。 ｂ ａ）で得られた生成物（18.6ｇ）をTHF100
mlに溶かし、ジヒドロピラン25ml及び
POCl30.02mlを添加した後、室温で３時間撹拌
する。引続き飽和NaHCO3溶液に注ぎ、ジエ
チルエーテルで抽出する。粗生成物をAl2O3に
通し、ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフ
イ処理すると、無色の油として４−〔３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１(E)−プ
ロペニル〕−ブロムベンゾール19.2ｇが生じる。 ｃ 無水THF15ml中のマグネシウム920mg、ヨー
ドメタン0.05ml及び、THF50ml中のｂ）で得
られた臭化物13.0ｇからグリニヤール試薬を製
造し、CuCl195mgを添加した後、THF50ml中
の３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレン
ジオキシ）−5α，10α−エポキシ−９(11)−エス
トレン−17β−オール5.0ｇと例1b）の条件下に
反応させる。しかし反応時間は24時間である。
粗生成物のクロマトグラフイによる精製後、黄
色の油としてアダクツ4.5ｇが得られる。 ｄ 例1c）と同様にしてｃ）で得られたアダクツ
をオツペナウアー酸化することによつて、抽出
物3.3ｇからAl2O3を通してヘキサン／酢酸エチ
ルでクロマトグラフイ処理した後、17−ケトン
2.94ｇが油として得られる。 ｅ ｄ）で得られたケトン（2.9ｇ）をメチルア
セチレンと例2a）の条件下に反応させ、こう
して得られた粗生成物を例１の条件下に酸性分
解すると、固体のフオームとして17β−ヒドロ
キシ−11β−〔４−（３−ヒドロキシ−１(E)−プ
ロペニル）−フエニル〕−17α−（１−プロピニ
ル）−４，９−エストラジエン−３−オン960mg
が生じる。〔α〕25 D＋142.4゜（CHCl3，ｃ＝0.5）。 例 ９ ピリジン60ml中の11β−（４−ホルミルフエニ
ル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）
−４，９−エストラジエン−３−オン（例２参
照）4.07ｇの溶液に、氷水で冷却しながらヒドロ
キルアミン塩酸塩3.65ｇを分割して加える。添加
終了後＋５℃で30分間撹拌し、氷水／0.5n−塩酸
からなる混合物に注ぎ、ジクロルメタンで抽出す
る。粗生成物（4.53ｇ）を酢酸エチルから分別結
晶することによつて次の化合物が得られる： ａ 融点242−244℃の11β−〔４−（アンチ−ヒド
ロキシイミノメチル）−フエニル〕−17β−ヒド
ロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エ
ストラジエン−３−オン−アンチ−オキシム
2.17ｇ。 ｂ 融点248−251℃の11β−〔４−（アンチ−ヒド
ロキシイミノメチル）−フエニル〕−17β−ヒド
ロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エ
ストラジエン−３−オン−シン−オキシム880
mg。 例 10 11β−（４−ホルミルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシ−１(Z)−プロペ
ニル）−４，９−エストラジエン−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−〔４−（（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−フエニル〕−17α−
〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
１(Z)−プロペニル〕−９−エストレン−5α，17β
−ジオール5.71ｇを70％酢酸70mlと例１の条件下
に反応させると、クロマトグラフイによる精製後
に、固体のフオームとして11β−（４−ホルミル
フエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒド
ロキシ−１(Z)−プロペニル）−４，９−エストラ
ジエン−３−オン2.3ｇが生じる。〔α〕25 D＋221.1゜
（CHCl3，ｃ＝0.520）。 出発物質の製造は次の方法により行なう： ａ 無水THF115ml中の３−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−１−プロピン6.35ｇ及
びヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの15％溶液
31.6mlから０℃で有機リチウム化合物を製造
し、これに０〜＋５℃で無水THF70ml中の例
1c）で得られたケトン5.1ｇの溶滴を滴加する。
引続き室温で３時間撹拌し、次いで氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。粗生成物を中性の
酸化アルミニウムに通してヘキサン／酢酸エチ
ルでクロマトグラフイ処理する。油状の主フラ
クシヨンとして３，３−（２，２−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−11β−〔４−（５，５−
ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−
フエニル〕−17α−〔３−テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−１−プロピニル〕−９−エス
トレン−5α，17β−ジオール7.2ｇが得られる。 ｂ THF75ml中のａ）で得られた生成物5.75ｇ
の溶液を、ピリジン５ml及びパラジウム／硫酸
バリウム（10％pd）560mgの添加後室温が常圧
で水素添加する。水素の吸収が止んだ後触媒か
ら濾別し、濾液を濃縮する。油として３，３−
（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−
11β−〔４−（５，５−ジメチル−１，３−ジオ
キサン−２−イル）−フエニル〕−17α−〔３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１(Z)
−プロペニル〕−９−エストレン−5α，17β−
ジオール5.71ｇが得られる。 例 11 11β−（４−ホルミルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−13α−メチル−17α−（１−プロピニル）
−４，９−ゴナジエン−３−オン 例１の条件下に３，３−（２，２−ジメチル−
トリメチレンジオキシ）−11β−〔４−（５，５−
ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−フ
エニル〕−13α−メチル−17α−（１−プロピニル）
−９−ゴネン−5α，17β−ジオール420mgを70％
酢酸6.5mlと60℃で反応させる。粗生成物をシリ
カゲルに通してヘキサン／酢酸エチルでクロマト
グラフイ処理した後、黄色のフオームとしてタイ
トルの化合物180mgが得られる。〔α〕25 D＋162.5゜
（CHCl3，ｃ＝0.5）。 出発物質の製造は次の方法により行なう： メチルアセチレンとの3b）に記載して付加反
応で、クロマトグラフイ処理後に非極性副生成物
として３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレ
ンジオキシ）−11β〔４−（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−フエニル〕−13α−
メチル−17α−（１−プロピニル）−９−ゴネン−
5α，17β−ジオール480mgが黄色の油として得ら
れる。 例 12 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−9α，10α−メチレン−17α−（１−プロピ
ニル）−４−エストレン−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−〔４−｛１，１−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−エチル｝−フエニ
ル〕−9α，10α−メチレン−17α−（１−プロピニ
ル）−エストラン−5α，13β−ジオール6.2ｇを70
％水性酢酸60mlと例１の条件下に反応させること
によつて、粗生成物を酢酸エチル／ジイソプロピ
ルエーテルから結晶させた後、融233〜235℃のタ
イトルの化合物3.14ｇが得られる。〔α〕25 D＋36.4゜
（CHCl3，ｃ＝0.505）。 出発物質の製造： ａ 無水THF360ml中の亜鉛粉末96ｇ及び酢酸銅
（）1.73ｇの懸濁液に室温で氷酢酸9.6mlを
徐々に滴加する。引続き25℃で15分間後撹拌
し、次いでトリエチルアミン3.36mlを懸濁液に
滴加する。その後無水THF190ml中の３，３−
（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−
11β−〔４−｛１，１−（２，２−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−エチル｝−フエニル−９
−エストレン−5α，17β−ジオール21.0ｇの溶
液を15分間以内に滴加する。引続きジブロムメ
タン67.2mlを、反応溶液が僅かに沸騰するよう
に加温しながら滴加する。添加終了後（約45
分）更に２時間僅かに還流させながら加熱し、
その後室温で12時間撹拌する。 後処理のため氷水で冷却しながら飽和
NH4Cl−溶液約300mlを反応懸濁液に滴加し、
塩化メチレンで稀釈し、セライトを介して濾過
し、濾液を水性アンモニアで何回も洗浄する。
粗生成物をAl2O3（メルク社製、中和、第段）
に通して、ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグ
ラフイ処理する。主フラクシヨンを酢酸エチル
から結晶させた後、融点170〜174℃の３，３−
（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−
11β−〔４−｛１，１−（２，２−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−エチル｝−フエニル〕−
9α，10α−メチレンエストラン−5β，17β−ジ
オール13.4ｇが得られる。〔α〕25 D＝＋55.2゜
（CH2Cl2，ｃ＝0.510）。 ｂ ａ）で得られた生成物5.9ｇを1c）の条件下
にオツペナウアー酸化することにより、Al2O3
に通してヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラ
フイ処理しかつヘキサン／ジイソプロピルエー
テルから結晶した後、融点206〜208℃の17−ケ
トン5.2ｇが得られる。〔α〕25 D＝＋55.2゜（CH2Cl2
＋ｃ＝0.515）。 ｃ ｂ）で得得られたケトン5.3ｇをメチルアセ
チレンと例2a）の条件下に反応させることに
よつて、粗生成物を酢酸エチル／ジイソプロピ
ルエーテルから結晶させた後、最終工程に必要
な、融点146〜149℃の出発生成物4.85ｇが得ら
れる。〔α〕25 D＝−8.8゜（CH2Cl2，ｃ＝0.510）。 例 13 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシ−１(Z)−プロペ
ニル）−9α，10α−メチレン−４−エストレン
−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−〔４−｛１，１−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−エチル｝−フエニ
ル〕−9α，10α−メチレン−17α−〔３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１(Z)−プロペニ
ル〕−エストラン−5α，17β−ジオール5.9ｇを例
１と同様にして70％水性酢酸58mlと反応させると
粗生成物をアセトンから結晶させた後、融点145
〜149℃のタイトルの化合物2.16ｇが得られる。
〔α〕25 D＝＋95.8゜（CHCl3，ｃ＝0.505）。 出発物質の製造： 例12b）で得られたケトン（7.5ｇ）を例10a）
の条件下にプロパルギルアルコール−テトラヒド
ロピラニルエーテルと反応させ、こうして得られ
たアダクツを更に精製することなく例10b）の条
件下に水素添加する。無色の油として上記の出発
物質（5.9ｇ）が得られる。 例 14 17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
11β−（４−プロピオニルフエニル）−４，９−
エストラジエン−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−〔４−｛１，１−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−プロピル｝−フエニ
ル〕−17α−（１−プロピニル）−９−エストレン
−5α，11β−ジオール11.0ｇを70％水性酢酸49ml
と例１の条件下に処理することによつて、粗生成
物をヘキサン／アセトンから結晶させた後、融点
133〜136℃のタイトルの化合物6.2ｇが得られる。
〔α〕25 D＝＋123.3゜（CHCl3，ｃ＝0.565） 出発物質の製造： ａ ４−ブロムプロピオンフエノン66.7ｇから
２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオー
ル100ｇでケタール化することによつて、粗生
成物をAl2O3に通してクロマトグラフイ処理し
た後、無色の油としてケタール79.7ｇが得られ
る。 ｂ 無水THF全体で540ml中の、マグネシウム
5.39ｇ、ａ）で得られたケタール79.7ｇ、３，
３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキ
シ）−5α，10α−エポキシ−９(11)−エストレン
−17β−オール20.4ｇ及びCuCl1.24ｇから、例
1b）の条件下にクロマトグラフイ処理後に黄
色の油としてアダクツ28.7ｇが得られる。 ｃ 例1c）と同様にしてｂ）で得られた生成物
（28.7ｇ）をオツペナウアー酸化することによ
つて、粗生成物をクロマトグラフイ処理した
後、固体のフオームとして17−ケトン27.5ｇが
得られる。 ｄ ｃ）で得られたケトン（10.9ｇ）をメチルア
セチレンと例２の条件下に反応させると、最終
工程に必要な出発物質11.0ｇが無色の油として
得られる。 例 15 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−11β−（４
−プロピオニルフエニル）−４，９−エストラ
ジエン−３−オン 17α−エチニル−３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレン−ジオキシ）−11β−〔４−｛１，
１−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−プロピル｝−フエニル〕−９−エストレン−5α，
17β−ジオール5.9ｇを70％酢酸25mlと反応させる
と、例１の条件下に粗生成物を酢酸エチル／ジイ
ソプロピルエーテルから結晶した後、融点114〜
117℃のタイトルの化合物1.99ｇが生じる。〔α〕
25 D＝＋122.3゜（CHCl3，ｃ＝0.520）。 出発物質の製造： 例14c）で得られたケトン（5.8ｇ）を例２の条
件下に反応させるが、プロピンの代りにアセチレ
ンを使用する。無色の油としてエチニル化生成物
5.9ｇが得られ、これを更に精製することなく上
記の酢酸分解のために使用する。 例 16 17α−ブロムエチニル−17β−ヒドロキシ−11β
−（４−プロピオニルフエニル）−４，９−エス
トラジエン−３−オン アセトン40ml及び水６ml中の17α−エチニル−
17β−ヒドロキシ−11β−（４−プロピオニルフエ
ニル）−４，９−エストラジエン−３−オン1.0
ｇ、硝酸銀60mg及びＮ−ブロムサクシンイミド
700mgからなる懸濁液を25℃で40分間撹拌する。
引続きNH3−溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。粗生成物を酢酸エチルから結晶させると、分
解点132℃のタイトルの化合物720mgが生じる。
〔α〕25 D＝＋57.2゜（CHCl3，ｃ＝0.510）。 例 17 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシ−１(Z)−プロペ
ニル−４，９−エストラジエン−３−オン ａ プロパルギルアルコール−テトラヒドロピラ
ニルエーテル9.74ｇ、ヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの15％溶液56.4ml及び、３，３−（２，
２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−11β
−〔４−｛１，１−（２，２−ジメチル−トリメ
チレンジオキシ）−エチル｝−フエニル〕−5α−
ヒドロキシ−９−エストレン−17−オン（その
製造は例6c）参照） 10.01ｇから例10a）の方法により、粗生成物を
Al2O3に通してヘキサン／酢酸エチルでクロマ
トグラフイ処理した後、ジアステレオマーの
THF−エーテルの油状混合物としてアダクツ
11.66ｇが得られる。 ｂ ａ）で得られた生成物8.66ｇを例10b）の方
法で部分的に水素添加し、引続き例１と同様に
して粗生成物を酢酸分解することによつてクロ
マトグラフイ精製及びエタノールから結晶した
後、融点116〜118℃の11β−（４−アセチルフ
エニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒド
ロキシ−１(Z)−プロペニル−４，９−エストラ
ジエン−３−オン2.55ｇが得られる。〔α〕25 D＝
＋193.2゜（CH2Cl2，ｃ＝0.520）。 例 18 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）−４，
９−エストラジエン−３−オン エタノール30ml中の17a）で得られた生成物3.6
ｇの溶液を、パラジウム炭（10％）320mgの添加
後、室温及び常圧で静止するまで水素添加する。
触媒を濾別した後濃縮し、油状の粗生成物（3.6
ｇ）を70％酢酸20mlに取り、60℃で45分間撹拌す
る。例１と同様にして後処理し、シリカゲルを通
してヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフイ処
理した後、固体のフオームとして11β−（４−ア
セチルフエニル）−11β−ヒドロキシ−17α−（３
−ヒドロキシプロピル）−４，９−エストラジエ
ン−３−オン1.6ｇが得られる。〔α〕25 D＝＋177.0゜
（CH2Cl2，ｃ＝0.510）。 例 19 ３−〔11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒ
ドロキシ−３−オクソ−４，９−エストラジエ
ン−17α−イル〕−プロピオン酸ラクトン アセトン63ml中の例18で得られた生成物1.51ｇ
の溶液を氷水で冷却しながら、ジヨーンズ試薬
2.1mlで滴加する。引続き室温で15分間撹拌し、
反応溶液を水に注ぎ、水性アンモニア溶液を加え
ることによつて中和し、ジクロルメタンで抽出す
る。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルから結晶し
た後、融点243〜245℃の３−〔11β−（４−アセチ
ルフエニル）−17β−ヒドロキシ−３−オクソ−
４，９−エストラジエン−17α−イル〕−プロピ
オン酸ラクトン1.06ｇが得られる。〔α〕25 D＝＋
149.2゜（CH2Cl2，ｃ＝0.50）。 例 20 11β−（４−アセチルフエニル）−15β，17β−ジ
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９
−エストラジエン−３−オン グルコース１％、イーストエキス0.1％、ビー
フエキス0.1％、トリプトース0.2％、寒天（PH価
7.2）1.5％を含む無菌培養液500mlをストレプト
マイセス・プラテンシス（NRRL2364）の10日
たつた傾斜寒天培養と接種し、30℃で６時間振動
させた。この準備培養300mlを、上記組成の無菌
媒体５を含む酵素10に移す。220u／分で撹
拌し、空気５／分で通気しながら培養を29℃で
発育させる。12時間後、予め実施した無菌濾過後
にジメチルホルムアミド60mlに1β−（４−アセチ
ルフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プ
ロピニル）−４，９−エストラジエン−３−オン
1.0ｇを添加した。基質濃度は200mg／である。
反応の制御は薄層クロマトグラフイにより行な
う。36時間接触させた後発酵は終了する。培養地
をメチルイソブチルケトンで抽出し、抽出物を真
空中で30〜40℃で濃縮する。こうして得られた残
渣を、抑泡剤（シリコンSH）を除去するためヘ
キサンで洗浄する。引続きシリカゲルに通してヘ
キサン／酢酸エチルでクロマトグラフイ処理す
る。主フラクシヨンを酢酸エチル／ジイソプロピ
ルエーテルから結晶すると、融点152〜154℃のタ
イトルの化合物400mg（理論値の38.4％）が生じ
る。 例 21 11β−（４−アセチルフエニル）−16α，17β−ジ
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９
−エストラジエン−３−オン 例20の条件下に11β−（４−アセチルフエニル）
−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
４，９−エストラジエン−３−オン（1.0ｇ）を
使用してストレプトマイセス・トヨセンシス
（DSM40030）で発酵させる。発酵時間は95時間
及び接種時間は81時間である。カラムクロマトグ
ラフイにより精製し、酢酸エチル／ヘキサンから
結晶させると融点225〜229℃のタイトルの化合物
370mgが得られる。 例 22 11β−（４−アセチルフエニル）−6α，17β−ジ
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９
−エストラジエン−３−オン 例20の条件下に11β−（４−アセチルフエニル）
−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
４，９−エストラジエン−３−オン（1.0ｇ）を
使用して、ニグロスポーラ・スフエリカ
（CBS98469）を発酵させる。しかしこの場合に
は次の組成の媒体を使用する；グルコース３％、
コーン浸液１％、NaNO30.2％、KH2PO40.1％、
K2HPO40.2％、MgSO40.05％、FeSO40.002％、
PH価6.0のKCl0.05％。発酵時間は112時間、接触
時間は100時間であるクロマトグラフイ精製後、
融点148〜152℃（酢酸エチルから）のタイトルの
化合物235mgが得られる。 例 23 11β−（４−アセチルフエニル）−7α，17β−ジ
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９
−エストラジエン−３−オン 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エスト
ラジエン−３−オン1.0ｇを例20の条件下に、ま
た例22の媒体を使用してノイロスポーラ・クラツ
サ（ATCC9278）で発酵させると、クロマトグラ
フイでの精製後に融点156〜159℃のタイトルの化
合物196mgが生じる（ヘキサン／酢酸エチルか
ら）。この場合発酵時間は123時間、接触時間は
123時間、接触時間は112時間である。 例 24 11β−（４−アセチルフエニル）−6β−クロル−
17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
４，９−エストラジエン−３−オン ジクロルメタン３ml、ピリジン0.02ml及び四塩
化炭素0.4ml中の例22で得られた11β−（４−アセ
チルフエニル）−6α，17β−ジヒドロキシ−17α−
（１−プロピニル）−４，９−エストラジエン−３
−オン140mgの溶液を、トリフエニルホスフイン
840mgの添加後＋５℃で２時間撹拌する。その後
NH4Cl−溶液に注ぎ、ジクロルメタンで抽出す
る。粗生成物をシリカゲルを介してヘキサン／酢
酸エチルでクロマトグラフイ処理する。偽融点
140〜144℃の無定形粉末としてタイトルの化合物
116mgが得られる。 例 25 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−6β−メチル−17α−（１−プロピニル）−
４，９−エストラジエン−３−オン ジエチルエーテル中のメチルリチウムの５％溶
液5.2mlに０℃で沃化銅（）570mgを滴加する。
銅塩が完全に溶解した後−20℃でTHF5ml及びジ
エチルエーテル５ml中の11β−（４−アセチルフ
エニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピ
ニル）−6α−トシルオキシ−４，９−エストラジ
エン−３−オン640mgの溶液を滴加し、引続き−
20℃〜−10℃で60分間撹拌する。後処理のため水
性アンモニア溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。シリカゲルでクロマトグラフイ処理し、主フ
ラクシヨンをジイソプロピルエーテルから結晶さ
せた後、融点129〜131℃のタイトルの化合物360
mgが得られる。 出発物質の製造： ピリジン4.5ml中の11β−（４−アセチルフエニ
ル）−6α，17β−ジヒドロキシ−17α−（１−プロ
ピニル）−４，９−エストラジエン−３−オン560
mgの溶液に氷水で冷却しながらｐ−トルオールス
ルホン酸クロリド960mgを加え、＋５℃で５時間撹
拌する。引続き0.5n水性塩酸30mlに注ぎ、酢酸エ
チルで何回も抽出する。抽出物を水及び飽和
NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃
縮する。黄色の油（640mg）が得られ、これを更
に精製することなく上記の反応に使用する。
R11及びR12並びにR8に含まれるアルキル基、ア
シル基及びアルコキシ基はそれぞれ１〜４個又は
１〜10個の炭素原子を含み、この場合メチル基、
エチル基、プロピル基、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、メトキシ基及
びエトキシ基が有利である。 アルケニル基のうち、Ｅ−又はＺ−配列に存在
していてもよいプロペニル基が有利である。すな
わちR4が−CH＝CH−（CH2）k−CH2−R6を表わ
す場合、ｋは有利には零を表わす。R9、R10、
R11及びR12がハロゲンを表わす場合には、塩素
であるのが有利である。置換基R9、R10、R11及
びR12はモノ置換基が有利である。すなわちこれ
らの置換基の３つは水素原子である。 一般式の新規13−アルキル−11β−フエニル
ゴナンは本発明によれば特許請求の範囲第３６項
に記載した方法で製造される。 一般式の化合物から出発し、４(5)−二重結合
の形成下に脱水しまた同時に存在する保護基を除
去するために、酸又は酸性イオン交換剤で処理す
る。酸性処理は自体公知の方法で行なう。すなわ
ち、少なくとも２個の保護基を含む式の化合物
を、水と混合可能の溶剤例えば水性メタノール、
エタノール又はアモトンに溶かし、溶液に触媒量
の鉱酸又はスルホン酸、例えば塩酸、硫酸、燐
酸、過塩素酸又はｐ−トルオールスルホン酸、又
は有機酸例えば酢酸を、水が脱離しかつ保護基が
除去されるまで作用させる。０〜100℃の温度で
進行する反応は酸性イオン交換剤を用いて実施す
ることもできる。反応過程は分析法で、例えば取
り出した試料を薄層クロマトグラフイ処理により
追跡することができる。 一般式中のＫ、K1、R′3及びR′4が含む保護
基は酸性媒体で容易に脱離可能の基、例えばエチ
レンジオキシケタール基、エチレンジチオケター
ル基、２，２−ジメチルトリメチレンジオキシケ
タール基、ヒドロキシイミノ基、メトキシイミノ
基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基
又はエトキシメチル基である。 K1が保護されたヒドロキシ基を含む一般式
の化合物を使用する場合には、これを引続きアリ
ル系ヒドロキシ基の酸化に常用の酸化剤の１つ、
例えばクロム酸、ピリジン、ピリジニウムジクロ
マート、ピリジニウムクロルクロマート、褐石、
セライト上の炭酸銀でオクソ官能基に変える。−
20℃〜＋40℃の温度で実施する褐石との反応が有
利である。 それぞれ１個の水素原子を表わすR9、R10、
R11及びR12を有する一般式のステロイド骨格
の６位、７位、15位及び16位にヒドロキシ基を導
入する処理は微生物を用いて行なう。 発酵させるために種ニグロスポーラ・スフエリ
カ（Nigrospora shaerica）（CBS98469）を使用
した場合に、6α−ヒドロキシ化が達成される。
ノイロスポーラ・クラツサ（Neurospora
crassa）（ATCC9278）で7α−位のヒドロキシル
化が、ストレプトマイセス・プラテンシス
（Streptomyces platensis）（NRRL2364）で15β
−位のヒドロキシル化がまたストレプトマイセ
ス・トヨセンシス（Streptomyces toyocaensis）
（DSM40030）で16α−位のヒドロキシル化が得ら
れる。 発酵は、通常微生物でステロイドを微生物学的
にヒドロキシル化する際に使用する条件下に実施
する。まず一般に常用の予備実験で最良の発酵条
件、例えば最も好ましい栄養培地、適当な基質溶
液又は懸濁剤、基質濃度、技術条件例えば温度、
通気、PH−価及び、培養、基質添加及び微生物の
酵素との基質接触のための各最適時間等にいての
選択を分析的に、特に薄層クロマトグラフイ的に
確認する。 基質は栄養培地１当り約100〜5000mgの濃度
で使用するのが有利である。PH−価は５〜7.5の
範囲に調整することが好ましい。培養温度は20〜
40℃、有利には25〜35℃の範囲内にある。通気の
ため培養液１当り毎分空気0.5〜５を供給す
ることが好ましい。基質の変換は有利には薄層ク
ロマトグラフイ分析により行なう。この発酵時間
は約30〜130時間である。 この２級アルコールの配列反転は自体公知の方
法で、有利にはアゾジカルボン酸エステル／トリ
フエニルホスフインとのミツノブ反応
（Mitsunobu−Reaktion）により実施する〔「ジ
ンテージス」（Synthesis）1981年、１号、「ケミ
カル・コミユニケーシヨンズ」（Chemical
Communications）1981年、840参照〕。 ステロイド骨格のＣ−６位、Ｃ−７位、Ｃ−15
位又はＣ−16位へのハロゲン置換基の導入は文献
に公知の方法により、相応するヒドロキシ基の求
核的置換によつて、有利にはトリフエニルホスフ
イン及びハロゲン源例えばCCl4又はCBr4〔「ケミ
ストリー・アンド・インダストリー」
（Chemistry and Industry）、1966年、900、「カ
ナデイアン・ジヤーナル・オブ・ケミストリー」
（Can.J.Chem.）、（1982年）、210、「ジヤーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ソサエテイ・パーキン」
（J.C.S.Perkin）1982年、681、「ジンテージス」
（Synthesis）1983年、139参照〕で、又は非化物
置換の場合には、（ジエチルアミノ）三弗化硫黄
〔米国特許第3914265号明細書、「ジヤーナル・オ
ブ・オルガニツク・ケミストリー」（J.Org.
Chem.）、1983年。393参照〕で反転させながら行
なう。 Ｃ−６−、Ｃ−７−、Ｃ−15−又はＣ−16−ア
ルキル−置換基を導入したい場合には相応するヒ
ドロキシル化抽出物を使用する。この場合ヒドロ
キシ基を適当な除去可能の基例えばメシレート、
トシレート、沃化物又は臭化物、しかし有利には
トシレートに変えた後、リチウムジアルキルクプ
レート又は式：アルキル2Cu（CN）Li2のオルガ
ノクプレートと反応させることにより置換する
〔「ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエテイ」（J.Am.Chem.Soc.）、103、
7672（1981年）〕。 こうして得た一般式（Ｘは酸素原子を表わ
す）の化合物を所望の場合にはヒドロキシルアミ
ン塩酸塩と３級アミンの存在で−20〜＋40℃の温
度で反応させることによりオキシム（Ｘがヒドロ
キシイミノ基Ｎ〜OHである式の化合物、この
場合ヒドロキシ基はシン−位又はアンチ−位であ
つてもよい）に変えることができる。適当な３級
塩基は例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−
５（DBN）及び１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデセン−５（DBU）であるが、ピリジンが有
利である。 一般式（そのR3、R4、R9、R10、R11、R12は
ヒドロキシ基を含む）の化合物のエステル化が所
望の場合には、このアシル化を自体公知の方法
で、例えば酸無水物とピリジン中で室温で反応さ
せることにより行なう。 一般式の出発化合物の製造は、例えば欧州特
許出願第84101721.3号及び同第82400025.1号明細
書に記載されているように一般式： 〔式中R2はβ−位である〕のエポキシドから
出発する。 Δ9,10−5α−ヒドロキシ−構造の形成下におけ
る11β−フエニル基の導入は、相応するアリール
マグネシウムハロゲニドとのCu(I)触媒でのグリ
ニヤール反応〔「テトラヘドロン・レターズ」
（Tetrahedron Letters）、1979年、2051〕によつ
てか、又はR2Cu（CN）Li2の混合オルガノクプラ
ートとの反応（「ジヤーナル・オブ・ザ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエテイ」（J.Amer.
Chem.Soc.）103（1981年）、7672）によつて行な
う。 13α−メチル−又は13α−列（R2はα−位であ
る）への移行は、例えば欧州特許出願第
84730062.1号明細書に記載されているように、一
般式： の中間生成物を紫外線で照射することにより得ら
れる。 ９，10−エポキシ−又は−メチレン基（Ａ及び
Ｂは一緒に酸原子又はCH2基を表わす）の導入
は、Δ9,10−5α17−ジヒドロキシ−11β−フエニル
−中間生成物の工程で自体公知の方法により例え
ば過酸化水素、有機過酸例えばｍ−クロル過安息
香酸又はペルフタル酸、３級ブチルヒドロペルオ
キシドとか又は、例えば沃化メチレン又は臭化メ
チレン／亜鉛と反応させることにより行なう
〔（シモンズ・スミス」（Simmons−Smith）〕。 置換基R3及びR4の導入はC17−側鎖構造の常法
で17−ケトンでの求核的付加及び連続反応により
行なう〔「テルペノイズ・アンド・ステロイズ」
（Terpenoids and Steroids）、スペシヤリスト・
ペリオジカル・レポート（Specialist Periodical
Report）、ザ・ケミカル・ソサイエテイ・ロンド
ン（The Chemical Society，London.）第１〜
12巻〕。13β−アルキル化合物の17−ケトンへの
求核的付加は５員環にβ−位でヒドロキシ基を有
しまたα−位で発生基を有するアダクツのみが生
じるが、相応する13−エピ−17−ケトンへの付加
は一般にＣ−17で２つの可能な異性体形を形成し
ながら進行する。しかし、これらはクロマトグラ
フイによつてか又は分別結晶によつて容易に分離
することができる。多くの場合双方の異性体は作
用効果に関して相違するとしても、共に薬学的に
有用である。 HC≡CX〔Ｘは水素原子、炭素原子数１〜４の
アルキル基又はハロゲン原子を表わす〕の求核的
付加は、一般式MC≡CX〔Ｘは前記のものを表わ
し、Ｍはアルカリ金属を表わす〕の化合物を用い
て行なう。 有機金属化合物はその場で形成し、17−ケトン
と反応可能である。すなわち例えば17−ケトンに
適当な溶剤中でアセチレン及びアルカリ金属、特
にカリウム、ナトリウム又はリチウムを、アルコ
ールの存在でか又はアンモニアの存在で作用させ
ることもできる。アルカリ金属は例えばメチルリ
チウム又はブチルリチウムの形でも作用する。溶
剤としては特にジアルキルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ベンゾール及びトルオー
ルが適当である。 17−クロルエチニル化合物を製造するには有機
金属のクロルエチニル化合物をその場で１，２−
ジクロルエチレン及びエーテル性アルカリ金属溶
液例えばメチル−又はブチルリチウム溶液から形
成し、17−ケトンと溶剤例えばテトラヒドロフラ
ン又はジエチルエーテル中で反応させる。 17−ブロムエチニル化合物は相応するエチニル
抽出物を臭素化することによつても製造すること
ができる。〔「アンゲバンテ・ヘミー」
（Angewandte Chemie）、96、720（1984年）〕。 17−エチニル−17−ヒドロキシ−化合物はアル
コール性溶液中で水銀塩触媒下に水和処理して17
−アセチル−17−ヒドロキシ化合物にすることも
できる〔「ヘミツシエ・ベリヒテ」（Chem.Ber.）
111（1978年）、3086−3093）〕。 17−位への３−ヒドロキシプロピン、−プロペ
ン又は−プロパンの導入は17−ケトンをプロパル
ギルアルコールの金属化誘導体、例えば１−リチ
ウム−３−テトラヒドロピラン−2′−イルオキ
シ．プロピン−１と反応させて、17−（３−ヒド
ロキシ−１−プロピニル）−17−ヒドロキシ−化
合物にすることにより行ない、これは引続き17−
（３−ヒドロキシプロピル−又は３−ヒドロキシ
プロペニル）−17−ヒドロキシ化合物に水素添加
可能である。水素添加は、場合によつては在する
４置換された９(10)−二重結合を飽和することなし
に、Ｃ−Ｃ−三重結合の攻撃を保証する条件下に
実施する必要がある。これは例えば室温及び常圧
でメタノール、エタノール、プロパノール、テト
ラヒドロフラン（THF）又は酢酸エステルのよ
うな溶剤中で、白金又はパラジウムのような貴金
属触媒を添加しながら水素添加した場合に達成さ
れる。 同族のヒドロキシアルキン−、ヒドロキシアル
ケン−及びヒドロキシアルカン基の導入は、相応
する方法でプロパルギルアルコールの同族体を用
いて行なう。 ヒドロキシプロペニル基にＺ−配列の二重結合
を有する化合物はアセチレン系三重結合を失活化
した貴金属触媒を用いて水素添加することにより
生じる〔フリード（J.Fried）、エドワーズ（J.A.
Edwards）共著「オルガニツク・リアクシヨン
ズ・イン・ステロイド・ケミストリー」
（Organic Reactions in Steroid Chemistry）、
フアン・ノストランド・ラインホルト・カンパニ
ー（Van Nostrand Reinhold Company）、1972
年、第134頁、及びハウス（H.O.House）著、
「モダン・シンテチツク・リアクシヨンズ」
（Modern Synthetic Reactions）1972年、第19
頁〕。失活化した貴金属触媒としては、例えば酢
酸鉛（）の添加下における炭酸カルシウム上の
５％パラジウム又はアミンの存在での硫酸バリウ
ム上の10％パラジウムが挙げられる。水素添加は
水１当量の吸収後に中断する。 ヒドロキシプロペニル基にＥ−配列された二重
結合を有する化合物は自体公知の方法でアセチレ
ン系三重結合を還元することによつて生じる。文
献にはアルキンをトランス−オレフインに変える
一連の方法、例えば液体アンモニア中のナトリウ
ムでの還元〔「ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ」（J.Am.Chem.
Soc.）、63（1941年）、216〕、液体アンモニア中の
ナトリウムアミドでの還元〔「ジヤーナル・オ
ブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ」（J.Chem.
Soc.）、1955年、3558〕、低分子アミン中のリチウ
ムでの還元〔〔「ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ」（J.Am.Chem.
Soc.）77（1955年）、3378〕、ボランでの還元〔「ジ
ヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ」（J.Am.Chem.Soc.）93（1971年）、
3395及び94（1972年）6560〕、ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリド及びメチル−リチウムでの還元
〔〔「ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエテイ」（J.Am.Chem.Soc.）89（1967
年）5085〕及び特にリチウムアルミニウムヒドリ
ド／アルコレートでの還元〔「ジヤーナル・オ
ブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ」
（J.Am.Chem.Soc.）、89（1967年）、4245〕が記載
されている。他の可能性は弱酸性媒体中の水又は
ジメチルホルムアミドの存在下における硫酸クロ
ム（）での三重結合の還元〔「ジヤーナル・オ
ブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ」
（J.Am.Chem.Soc.）86（1964年）、4358〕並びに
一般には酸化工程の交換下に遷移金属化合物を作
用させることによる還元である。 R3／R4が、 を表わす式の最終生成物が所望の場合には、17
−（３−ヒドロキシプロピル）−化合物を自体公知
の方法で例えばジヨーンズ試薬、褐石、ピリジニ
ウムジクロマート、ピリジニウムクロルクロマー
ト、クロム酸ピリジン又はフエチゾン試薬
（Fetizon−Readenz）炭酸銀／セライトを用いて
酸化する〔「コンプ・ランド」（Compt.rend.）、
267（1968年）、900〕。 基： を導入するため、17−ケトンをトシルメチルイソ
シアニドで17−ニトリル化合物に変え、17−ニト
リル化合物からメチルリチウム又はメチルマグネ
シウムブロミドで17−アセチル化合物を得る。こ
れをＫ−３級ブチラートでテトラヒドロフランに
エノール化し、沃化メチルと反応させることによ
り所望の基を17−位に供給する。 17−シアンメチル側鎖の構造は自体公知の方法
で17−ケトンから例えば17−スピロエポキシドを
介してまたこのスピロエポキシドをHCNで分解
することにより得る〔「ツアイトシユリフト・フ
ユル・ヘミー」（Z.Chem.）18（1978年）、259−
260〕。 17−ヒドロキシアセチル側鎖の導入も自体公知
の方法で例えば「ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー」（Journal of Organic
Chemistry）、47（1982年）、2993−2995に記載さ
れている方法により行なう。 ６−位、７−位、15−位、16−位又は17−位の
遊離ヒドロキシ基は自体公知の方法でエステル化
するか又はエーテル化することができる。 菌株ノイロスポーラ・クラツサ（Nourospora
crassa）（ATCC9278）、ニグロスポーラ・スフエ
リカ（Nigrospora shaerica）（CBS98469）、ス
トレプトマイセス・プラテンシス
（Streptomyces platensis）（NRRL2364）及びス
トレプトマイセス・トヨセンシス（Streptmyces
toyocaensis）は「ドイツチエン・ザムルング・
フオン・ミクロオルガニスメン」（Deutschen
Sammlung von Mikroorganismen）DSM894、
DSM3392、DSM40041及びDSM40030で寄託さ
れている。 実施例 例 １ 17α−エチニル−11β−（４−ホルミルフエニ
ル）−17β−ヒドロキシ−４，９−エストラジ
エン−３−オン 70％水性酢酸90ml中の３，３−（２，２−ジメ
チル−トリメチレンジオキシ）−11β−〔４−（５，
５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）
−フエニル〕−17α−エチニル−９−エストレン
−5α−17β−ジオール9.0ｇの溶液を50℃で30分間
撹拌する。冷却後、氷水に注ぎ、アンモニア水溶
液を加えて中和し、ジクロルメタンで抽出する。
粗生成物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル
から結晶させることにより、融点197〜198℃の
17α−エチニル−11β−（４−ホルミルフエニル）
−17β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
３−オン5.3ｇが得られる。 出発物質の製造は次の方法により行なう： ａ ジクロルメタン250ml中の４−ブロムベンズ
アルデヒド25ｇの溶液を、２，２−ジメチル−
プロパン−１，３−ジオール37.5ｇ、オルト蟻
酸トリメチルエステル18.75ml及びｐ−トルオ
ール−スルホン酸20mgを逐次添加した後室温で
24時間撹拌する。後処理のためNaHCO3の飽
和水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出す
る。粗生成物をヘキサンから結晶させた後、融
点：62−64℃の４−（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−ブロムベンゾー
ル37.1ｇが得られる。 ｂ マグネシウム屑4.5ｇを無水テトラヒドロフ
ラン（THF）120mlに懸濁させるため、25℃で
まずヨードメタン0.05mlを、次いで無水
THF270ml中の４−（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−ブロムベンゾー
ル54ｇの溶液を、内部温度が45℃を越えないよ
うに加える。マグネシウムが完全に溶解した後
＋５℃に冷却し、CuCl1.07ｇを反応溶液に分割
して加える。15分間後撹拌し引続き＋５℃で無
水THF250ml中の３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−5α，10α−エポキ
シ−９(11)−エストレン−17β−オール25.4ｇの
溶液を滴加する。添加終了後室温で更に２時間
撹拌し、次いで反応溶液を氷水／アンモニア水
溶液からなる混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。こうして得た油状粗生成物を酸化アルミ
ニウム（メルク社、第段、中和）に通し、ヘ
キサン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフイ
処理する。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ルから主フラクシヨンを結晶させた後、融点
218〜220℃の３，３−（２，２−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−11β−〔４−（５，５−
ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−
フエニル〕−９−エストレン−5α，17β−ジオ
ール33.8ｇが得られる。〔α〕25 D＋36.0゜（CH2Cl2、
ｃ＝0.505） ｃ ｂ）で得られた生成物12.7ｇ、シクロヘキサ
ノン74ml、アルミニウムイソプロピレート7.1
ｇ及びトルオール494mlからなる懸濁液を還流
下に４時間加熱する。こうして溶剤の約1/3量
を留去する。冷却後氷水に注ぎ、生じた乳濁液
をセライトを介して濾過し、濾滓を酢酸エチル
で十分に洗浄し、濾液の有機相を分離しこれを
Na2SO4上で乾燥し、濃縮する。Al2O3（中和
第段）を通してヘキサン／酢酸エチルでクロ
マトグラフイ処理し、主フラクシヨンをヘキサ
ン／エタノールから結晶させると、融点209〜
211℃の３，３−（２，２−ジメチルトリメチレ
ンジオキシ）−11β−〔４−（５，５−ジメチル
−１，３−ジオキサン−２−イル）−フエニル〕
−5α−ヒドロキシ−９−エストレン−17−オ
ン9.6ｇが得られる。〔α〕25 D＋62.3゜（CH2Cl，ｃ
＝0.510）。 ｄ 無水THF（495ml）を０℃で30分間アセチレ
ンで飽和する。引続きヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの15％溶液100mlをこれに滴加し、次
いでTHF135ml中のｃ）で得られたケトン8.75
ｇの溶液を滴加する。室温で3.5時間後撹拌し、
次いで氷水約２に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。こうして得られた油状粗生成物（9.0ｇ）
を更に精製することなく最終工程に使用する。 例 ２ 11β−（４−ホルミルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エス
トラジエン−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−〔４−（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−フエニル〕−17α−
（１−プロピニル）−９−エストレン−5α，17β−
ジオール20.1ｇを、70％水性酢酸83ml中で60℃で
30分間撹拌し、例１の条件下に後処理する。粗生
成物を塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルか
ら結晶させた後、融点207〜208℃の上記タイトル
の化合物10.6ｇが得られる。 出発物質の製造は次の方法で行なう： 無水のTHF（1040ml）を30分間導入することに
より０℃でメチルアセチレンで飽和する。引続き
ｎ−ブチルリチウムの15％溶液84.4mlを０〜＋５
℃で滴加し、添加後15分間撹拌し、次いで３，３
−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−
11β−〔４−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキ
サンン−２−イル）−フエニル〕−5α−ヒドロキ
シ−９−エストレン−17−オン（例1c参照） 19.4ｇの溶液を滴加する。室温で更に60分間撹拌
し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。粗生成
物（20.1ｇ）は更に精製することなく最終工程に
使用する。 例 ３ 11β−（４−ホルミルフエニル）−17α−ヒドロ
キシ−13α−メチル−17β−（１−プロピニル）
−４，９−ゴナジエン−３−オン 例１の条件下に３，３−（２，２−ジメチル−
トリメチレンジオキシ）−11β−〔４−（５，５−
ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−フ
エニル〕−13α−メチル−17β−（１−プロピニル）
−９−ゴネン−5α，17α−ジオール1.1ｇを70％酢
酸15mlと60℃で反応させる。粗生成物をシリカゲ
ルを通し、ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラ
フイ処理した後、タイトルの化合物530mgが無定
形で得られる。〔α〕25 D＋437.8゜（CHCl3＝0.5） 出発物質の製造は次の方法で行なう： ａ ジオキサン600ml中の1c）で得られたケトン
4.0ｇの溶液を石英ガラス−浸漬装置中で25℃
で35分間Hg−高圧ランプ（HRK125、フイリ
ツプス社製）で照射する。引続き溶剤を水流真
空中で除去し、油状残渣をAl2O3（メルク社製、
中和、第段）を通してヘキサン／酢酸エチル
でクロマトグラフイ処理する。主フラクシヨン
をジイソプロピルエーテルから結晶させると、
融点：185〜187℃の３，３−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−11β−〔４−（５，
５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）−フエニル〕−5α−ヒドロキシ−13α−メチ
ル−９−ゴネン−17−オン2.05ｇが生じる。
〔α〕25 D＋27.3゜（CH2Cl2、ｃ＝0.53）。 ｂ 例2a）の条件下に、ａ）で得られたケトン
1.9ｇをメチルアセチレンと反応させる。粗生
成物を、Al2O3を通してヘキサン／酢酸エチル
でクロマトグラフイ処理し、主フラクシヨンを
CH2Cl2／酢酸エチルから結晶させると、融
点：240〜243℃の３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−11β−〔４−（５，
５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）−フエニル〕−13α−メチル−17β−（１−プ
ロピニル）−９−ゴネン−5α、17α−ジオール
11.22ｇが得られる。〔α〕25 D＋35.2゜（CH2Cl2，ｃ
＝0.5）。 例 ４ 11β−（３−ホルミルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エス
トラジエン−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−〔３−（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−フエニル〕−17α−
（１−プロピニル）−９−エストレン−5α，17β−
ジオール2.7ｇが例１の条件下に70％酢酸30mlで
分解する。こうして得られた粗生成物をジクロル
メタン／アセトンから結晶させた後、融点：260
〜262℃のタイトルの化合物1.15ｇが得られる。
〔α〕25 D−60.2゜（ピリジン、＝0.35）。 出発物質の製造は次の方法で行なう： ａ ジクロルメタン500ml中の３−ブロムベンズ
アデヒド31.7ml、２，２−ジメチル−プロパン
−１，３−ジオール75ｇ、オルト蟻酸トリメチ
ルエステル37.6ml及びｐ−トルオールスルホン
酸50mgから例1a）の条件下にヘキサンから結
晶させると、融点42〜43℃の３−（５，５−ジ
メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−メ
チル−ブロムベンゾール78.0ｇが得られる。 ｂ THF420ml中の３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−5α，10α−エポキ
シ−９(11)−エストレン−17β−オール15.0ｇ、
ａ）で得られたケタール62.2ｇ、マグネシウム
4.82ｇ、ヨードメタン0.08ml及びCuCl1.02ｇか
ら例1b）の条件下にAl2O3を介してヘキサン／
酢酸エチルでクロマトグラフイ処理すると、無
色の油として３，３−（２，２−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−11β−（３−（５，５−
ジメチ−１，３−ジオキサン−２−イル）−フ
エニル〕−９−エストレン−5α，17β−ジオー
ル19.6ｇが得られる。 ｃ ｂ）で得られた生成物（18.0ｇ）、アルミニ
ウムイソプロピレート10.3ｇ、シクロヘキサノ
ン112ml、トルオール560mlを例1c）の条件下に
オツペナウアー酸化すると、粗生成物をジイソ
プロピルエーテルから結晶した後、融点195〜
197℃の17−ケトン13.8ｇが生じる。〔α〕25 D＋
51.2゜（CH2Cl2，ｃ＝0.5）。 ｄ 例2a）の条件下にｃ）で得られたケトン2.5
ｇをメチルアセチレンのリチウム誘導体と反応
させる。粗生成物（2.7ｇ）は更に精製するこ
となく最終工程で使用する。 例 ５ 11β−（３−ホルミルフエニル）−17α−ヒドロ
キシ−13α−メチル−17β−（１−プロピニル）
−４，９−ゴナジエン−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−（３−（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−フエニル〕−13α−
メチル−17β−（１−プロピニル）−９−ゴネン−
5α，17α−ジオール1.0ｇを例１と同様にして酸性
加水分解することにより、粗生成物をシリカゲル
に通してヘキサン／アセトンでクロマトグラフイ
処理した後タイトルの化合物560mgが無定形で得
られる。〔α〕25 D＋32.6゜（CHCl3，ｃ＝0.525）。 出発物質の製造は次の方法で行なう： ａ 例3a）の条件下に、ジオキサン525ml中の例
4c）で得られたケトン3.5ｇの溶液を照射した。
粗生成物をAl2O3に通してヘキサン／酢酸エチ
ルでクロマトグラフイ処理し、主フラクシヨン
をジイソプロピルエーテルから結晶させると、
融点209〜211℃の３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−11β−（３−（５，
５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）−フエニル−5α−ヒドロキシ−13α−メチ
ル−９−ゴネン−17−オン1.97ｇが得られる。
〔α〕25 D＋27゜（CH2Cl2，ｃ＝0.525） ｂ ａ）で得られた生成物（1.8ｇ）をメチルア
セチレンと例2a）の条件下に反応させること
によつて、クロマトグラフイ処理及び酢酸エチ
ル／ジイソプロピルエーテルからの結晶後に、
融点167〜170℃の３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−11β−〔３−（５，
５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル）−フエニル〕−13α−メチル−17β−（１−プ
ロピニル）−９−ゴネン−5α，17α−ジオール
1.12ｇが得られる。〔α〕25 D＋35.2゜（CH2Cl2，ｃ
＝0.525）。 例 ６ 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エス
トラジエン−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−〔４−｛１，１−（２，２−ジメチ
ルトリメチレンジオキシ）−エチル｝−フエニル〕
−5α−ヒドロキシ−９−エストレン−17−オン
2.36ｇをメチルアセチレンと例2a）の条件下に反
応させ、引続き粗生成物を例１の条件下に酢酸加
水分解することによつて、融点151〜154℃のタイ
トルの化合物1.14ｇが得られる（ヘキサン／アセ
トンから）。〔α〕25 D＋117.1゜（CHCl3，ｃ＝0.525）
。 出発物質の製造は次の方法により行なう： ａ ジクロルメタン500ml中の４−ブロムアセト
フエノン50.0、２，２−ジメチルプロパン−
１，３−ジオール75ｇ、オルト蟻酸トリメチル
エステル37.6ml及びｐ−トルオールスルホン酸
30mgから、例1a）及び4a）の条件下に、粗生
成物をAl2O3に通し、ヘキサン／酢酸エチルで
クロマトグラフイ処理することにより、無色の
油としてケタール73ｇが得られる。 ｂ 全体でTHF390ml中の３，３−（２，２−ジ
メチル−トリメチレンジオキシ）−5α，10α−
エポキシ−９(11)−エストレン−17β−オール
14.1ｇ、マグネシウム4.12ｇ、ａ）で得られた
ブロムケタール55.92ｇ、ヨードメタン0.05ml
及びCuCl874mgから、例1b）の条件下にクロマ
トグラフイ処理することにより、無色の油とし
てアダクツ14.6ｇが得られる。 ｃ 例1c）と同様にしてオツペナウアー酸化によ
つて、ｂ）で得たグリニヤール生成物12.8ｇか
ら、粗生成物を酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテルから結晶させた後、融点211〜215℃の17
−ケトン11.5ｇが得られる。 例 ７ 11β−（４−アセチルフエニル）−17α−ヒドロ
キシ−13α−メチル−17β−（１−プロピニル）
−４，９−ゴナジエン−３−オン 例6c）で得られたケトン4.0ｇを例3a）の条件
下に照射し、こうして得られた生成物をメチルア
セチレンと例2a）の条件下に反応させ、引続き
１と同様にして酢酸分解することにより11β−
（４−アセチルフエニル）−17α−ヒドロキシ−
13α−メチル−17β−（１−プロピニル）−４，９
−ゴナジエン−３−オン1.09ｇが得られる。無定
形、〔α〕25 D＋420.1゜（CHCl3，ｃ＝0.525）。 例 ８ 17β−ヒドロキシ−11β−〔４−（３−オクソ−
１(E)−プロペニル）−フエニル〕−17α−（１−
プロピニル）−４，９−エストラジエン−３−
オン ジクロルメタン20ml中の17β−ヒドロキシ−
11β−〔４−（３−ヒドロキシ−１−(E)−プロペニ
ル）−フエニル〕−17α−（１−プロピニル）−４，
９−エストラジエン−３−オン750mgの溶液を、
二酸化マンガン4.0ｇの添加後室温で15分間撹拌
する。引続きセライトを介して濾過し、濾液を濃
縮する。17−ヒドロキシ−11β−〔４−（３−オク
ソ−１(E)−プロペニル）−フエニル〕−17α−（１
−プロピニル）−４，９−エストラジエン−３−
オン620mgが得られる。無定形、〔α〕25 D＋218.6℃
（CHCl3，ｃ＝0.5）。 出発物質の製造は次の方法により行なう： ａ 無水THF300mlの４−ブロムベンズアルデヒ
ド20.0ｇの溶液に−10℃でTHF中の臭化ビニ
ルマグネシウムの１，６−モル溶液81mlを滴加
する。添加終了後０℃で60分間撹拌し、氷水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。Al2O3を通して
ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフイ処理
した後、無色の油として４−（１−ヒドロキシ
−２−プロペニル）−ブロムベンゾール18.6ｇ
が得られる。 ｂ ａ）で得られた生成物（18.6ｇ）をTHF100
mlに溶かし、ジヒドロピラン25ml及び
POCl30.02mlを添加した後、室温で３時間撹拌
する。引続き飽和NaHCO3溶液に注ぎ、ジエ
チルエーテルで抽出する。粗生成物をAl2O3に
通し、ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフ
イ処理すると、無色の油として４−〔３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１(E)−プ
ロペニル〕−ブロムベンゾール19.2ｇが生じる。 ｃ 無水THF15ml中のマグネシウム920mg、ヨー
ドメタン0.05ml及び、THF50ml中のｂ）で得
られた臭化物13.0ｇからグリニヤール試薬を製
造し、CuCl195mgを添加した後、THF50ml中
の３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレン
ジオキシ）−5α，10α−エポキシ−９(11)−エス
トレン−17β−オール5.0ｇと例1b）の条件下に
反応させる。しかし反応時間は24時間である。
粗生成物のクロマトグラフイによる精製後、黄
色の油としてアダクツ4.5ｇが得られる。 ｄ 例1c）と同様にしてｃ）で得られたアダクツ
をオツペナウアー酸化することによつて、抽出
物3.3ｇからAl2O3を通してヘキサン／酢酸エチ
ルでクロマトグラフイ処理した後、17−ケトン
2.94ｇが油として得られる。 ｅ ｄ）で得られたケトン（2.9ｇ）をメチルア
セチレンと例2a）の条件下に反応させ、こう
して得られた粗生成物を例１の条件下に酸性分
解すると、固体のフオームとして17β−ヒドロ
キシ−11β−〔４−（３−ヒドロキシ−１(E)−プ
ロペニル）−フエニル〕−17α−（１−プロピニ
ル）−４，９−エストラジエン−３−オン960mg
が生じる。〔α〕25 D＋142.4゜（CHCl3，ｃ＝0.5）。 例 ９ ピリジン60ml中の11β−（４−ホルミルフエニ
ル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）
−４，９−エストラジエン−３−オン（例２参
照）4.07ｇの溶液に、氷水で冷却しながらヒドロ
キルアミン塩酸塩3.65ｇを分割して加える。添加
終了後＋５℃で30分間撹拌し、氷水／0.5n−塩酸
からなる混合物に注ぎ、ジクロルメタンで抽出す
る。粗生成物（4.53ｇ）を酢酸エチルから分別結
晶することによつて次の化合物が得られる： ａ 融点242−244℃の11β−〔４−（アンチ−ヒド
ロキシイミノメチル）−フエニル〕−17β−ヒド
ロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エ
ストラジエン−３−オン−アンチ−オキシム
2.17ｇ。 ｂ 融点248−251℃の11β−〔４−（アンチ−ヒド
ロキシイミノメチル）−フエニル〕−17β−ヒド
ロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エ
ストラジエン−３−オン−シン−オキシム880
mg。 例 10 11β−（４−ホルミルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシ−１(Z)−プロペ
ニル）−４，９−エストラジエン−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−〔４−（（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−フエニル〕−17α−
〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
１(Z)−プロペニル〕−９−エストレン−5α，17β
−ジオール5.71ｇを70％酢酸70mlと例１の条件下
に反応させると、クロマトグラフイによる精製後
に、固体のフオームとして11β−（４−ホルミル
フエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒド
ロキシ−１(Z)−プロペニル）−４，９−エストラ
ジエン−３−オン2.3ｇが生じる。〔α〕25 D＋221.1゜
（CHCl3，ｃ＝0.520）。 出発物質の製造は次の方法により行なう： ａ 無水THF115ml中の３−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−１−プロピン6.35ｇ及
びヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの15％溶液
31.6mlから０℃で有機リチウム化合物を製造
し、これに０〜＋５℃で無水THF70ml中の例
1c）で得られたケトン5.1ｇの溶滴を滴加する。
引続き室温で３時間撹拌し、次いで氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。粗生成物を中性の
酸化アルミニウムに通してヘキサン／酢酸エチ
ルでクロマトグラフイ処理する。油状の主フラ
クシヨンとして３，３−（２，２−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−11β−〔４−（５，５−
ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−
フエニル〕−17α−〔３−テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−１−プロピニル〕−９−エス
トレン−5α，17β−ジオール7.2ｇが得られる。 ｂ THF75ml中のａ）で得られた生成物5.75ｇ
の溶液を、ピリジン５ml及びパラジウム／硫酸
バリウム（10％pd）560mgの添加後室温が常圧
で水素添加する。水素の吸収が止んだ後触媒か
ら濾別し、濾液を濃縮する。油として３，３−
（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−
11β−〔４−（５，５−ジメチル−１，３−ジオ
キサン−２−イル）−フエニル〕−17α−〔３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１(Z)
−プロペニル〕−９−エストレン−5α，17β−
ジオール5.71ｇが得られる。 例 11 11β−（４−ホルミルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−13α−メチル−17α−（１−プロピニル）
−４，９−ゴナジエン−３−オン 例１の条件下に３，３−（２，２−ジメチル−
トリメチレンジオキシ）−11β−〔４−（５，５−
ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−フ
エニル〕−13α−メチル−17α−（１−プロピニル）
−９−ゴネン−5α，17β−ジオール420mgを70％
酢酸6.5mlと60℃で反応させる。粗生成物をシリ
カゲルに通してヘキサン／酢酸エチルでクロマト
グラフイ処理した後、黄色のフオームとしてタイ
トルの化合物180mgが得られる。〔α〕25 D＋162.5゜
（CHCl3，ｃ＝0.5）。 出発物質の製造は次の方法により行なう： メチルアセチレンとの3b）に記載して付加反
応で、クロマトグラフイ処理後に非極性副生成物
として３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレ
ンジオキシ）−11β〔４−（５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサン−２−イル）−フエニル〕−13α−
メチル−17α−（１−プロピニル）−９−ゴネン−
5α，17β−ジオール480mgが黄色の油として得ら
れる。 例 12 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−9α，10α−メチレン−17α−（１−プロピ
ニル）−４−エストレン−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−〔４−｛１，１−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−エチル｝−フエニ
ル〕−9α，10α−メチレン−17α−（１−プロピニ
ル）−エストラン−5α，13β−ジオール6.2ｇを70
％水性酢酸60mlと例１の条件下に反応させること
によつて、粗生成物を酢酸エチル／ジイソプロピ
ルエーテルから結晶させた後、融233〜235℃のタ
イトルの化合物3.14ｇが得られる。〔α〕25 D＋36.4゜
（CHCl3，ｃ＝0.505）。 出発物質の製造： ａ 無水THF360ml中の亜鉛粉末96ｇ及び酢酸銅
（）1.73ｇの懸濁液に室温で氷酢酸9.6mlを
徐々に滴加する。引続き25℃で15分間後撹拌
し、次いでトリエチルアミン3.36mlを懸濁液に
滴加する。その後無水THF190ml中の３，３−
（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−
11β−〔４−｛１，１−（２，２−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−エチル｝−フエニル−９
−エストレン−5α，17β−ジオール21.0ｇの溶
液を15分間以内に滴加する。引続きジブロムメ
タン67.2mlを、反応溶液が僅かに沸騰するよう
に加温しながら滴加する。添加終了後（約45
分）更に２時間僅かに還流させながら加熱し、
その後室温で12時間撹拌する。 後処理のため氷水で冷却しながら飽和
NH4Cl−溶液約300mlを反応懸濁液に滴加し、
塩化メチレンで稀釈し、セライトを介して濾過
し、濾液を水性アンモニアで何回も洗浄する。
粗生成物をAl2O3（メルク社製、中和、第段）
に通して、ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグ
ラフイ処理する。主フラクシヨンを酢酸エチル
から結晶させた後、融点170〜174℃の３，３−
（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−
11β−〔４−｛１，１−（２，２−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−エチル｝−フエニル〕−
9α，10α−メチレンエストラン−5β，17β−ジ
オール13.4ｇが得られる。〔α〕25 D＝＋55.2゜
（CH2Cl2，ｃ＝0.510）。 ｂ ａ）で得られた生成物5.9ｇを1c）の条件下
にオツペナウアー酸化することにより、Al2O3
に通してヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラ
フイ処理しかつヘキサン／ジイソプロピルエー
テルから結晶した後、融点206〜208℃の17−ケ
トン5.2ｇが得られる。〔α〕25 D＝＋55.2゜（CH2Cl2
＋ｃ＝0.515）。 ｃ ｂ）で得得られたケトン5.3ｇをメチルアセ
チレンと例2a）の条件下に反応させることに
よつて、粗生成物を酢酸エチル／ジイソプロピ
ルエーテルから結晶させた後、最終工程に必要
な、融点146〜149℃の出発生成物4.85ｇが得ら
れる。〔α〕25 D＝−8.8゜（CH2Cl2，ｃ＝0.510）。 例 13 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシ−１(Z)−プロペ
ニル）−9α，10α−メチレン−４−エストレン
−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−〔４−｛１，１−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−エチル｝−フエニ
ル〕−9α，10α−メチレン−17α−〔３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１(Z)−プロペニ
ル〕−エストラン−5α，17β−ジオール5.9ｇを例
１と同様にして70％水性酢酸58mlと反応させると
粗生成物をアセトンから結晶させた後、融点145
〜149℃のタイトルの化合物2.16ｇが得られる。
〔α〕25 D＝＋95.8゜（CHCl3，ｃ＝0.505）。 出発物質の製造： 例12b）で得られたケトン（7.5ｇ）を例10a）
の条件下にプロパルギルアルコール−テトラヒド
ロピラニルエーテルと反応させ、こうして得られ
たアダクツを更に精製することなく例10b）の条
件下に水素添加する。無色の油として上記の出発
物質（5.9ｇ）が得られる。 例 14 17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
11β−（４−プロピオニルフエニル）−４，９−
エストラジエン−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−11β−〔４−｛１，１−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−プロピル｝−フエニ
ル〕−17α−（１−プロピニル）−９−エストレン
−5α，11β−ジオール11.0ｇを70％水性酢酸49ml
と例１の条件下に処理することによつて、粗生成
物をヘキサン／アセトンから結晶させた後、融点
133〜136℃のタイトルの化合物6.2ｇが得られる。
〔α〕25 D＝＋123.3゜（CHCl3，ｃ＝0.565） 出発物質の製造： ａ ４−ブロムプロピオンフエノン66.7ｇから
２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオー
ル100ｇでケタール化することによつて、粗生
成物をAl2O3に通してクロマトグラフイ処理し
た後、無色の油としてケタール79.7ｇが得られ
る。 ｂ 無水THF全体で540ml中の、マグネシウム
5.39ｇ、ａ）で得られたケタール79.7ｇ、３，
３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキ
シ）−5α，10α−エポキシ−９(11)−エストレン
−17β−オール20.4ｇ及びCuCl1.24ｇから、例
1b）の条件下にクロマトグラフイ処理後に黄
色の油としてアダクツ28.7ｇが得られる。 ｃ 例1c）と同様にしてｂ）で得られた生成物
（28.7ｇ）をオツペナウアー酸化することによ
つて、粗生成物をクロマトグラフイ処理した
後、固体のフオームとして17−ケトン27.5ｇが
得られる。 ｄ ｃ）で得られたケトン（10.9ｇ）をメチルア
セチレンと例２の条件下に反応させると、最終
工程に必要な出発物質11.0ｇが無色の油として
得られる。 例 15 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−11β−（４
−プロピオニルフエニル）−４，９−エストラ
ジエン−３−オン 17α−エチニル−３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレン−ジオキシ）−11β−〔４−｛１，
１−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−プロピル｝−フエニル〕−９−エストレン−5α，
17β−ジオール5.9ｇを70％酢酸25mlと反応させる
と、例１の条件下に粗生成物を酢酸エチル／ジイ
ソプロピルエーテルから結晶した後、融点114〜
117℃のタイトルの化合物1.99ｇが生じる。〔α〕
25 D＝＋122.3゜（CHCl3，ｃ＝0.520）。 出発物質の製造： 例14c）で得られたケトン（5.8ｇ）を例２の条
件下に反応させるが、プロピンの代りにアセチレ
ンを使用する。無色の油としてエチニル化生成物
5.9ｇが得られ、これを更に精製することなく上
記の酢酸分解のために使用する。 例 16 17α−ブロムエチニル−17β−ヒドロキシ−11β
−（４−プロピオニルフエニル）−４，９−エス
トラジエン−３−オン アセトン40ml及び水６ml中の17α−エチニル−
17β−ヒドロキシ−11β−（４−プロピオニルフエ
ニル）−４，９−エストラジエン−３−オン1.0
ｇ、硝酸銀60mg及びＮ−ブロムサクシンイミド
700mgからなる懸濁液を25℃で40分間撹拌する。
引続きNH3−溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。粗生成物を酢酸エチルから結晶させると、分
解点132℃のタイトルの化合物720mgが生じる。
〔α〕25 D＝＋57.2゜（CHCl3，ｃ＝0.510）。 例 17 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシ−１(Z)−プロペ
ニル−４，９−エストラジエン−３−オン ａ プロパルギルアルコール−テトラヒドロピラ
ニルエーテル9.74ｇ、ヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの15％溶液56.4ml及び、３，３−（２，
２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−11β
−〔４−｛１，１−（２，２−ジメチル−トリメ
チレンジオキシ）−エチル｝−フエニル〕−5α−
ヒドロキシ−９−エストレン−17−オン（その
製造は例6c）参照） 10.01ｇから例10a）の方法により、粗生成物を
Al2O3に通してヘキサン／酢酸エチルでクロマ
トグラフイ処理した後、ジアステレオマーの
THF−エーテルの油状混合物としてアダクツ
11.66ｇが得られる。 ｂ ａ）で得られた生成物8.66ｇを例10b）の方
法で部分的に水素添加し、引続き例１と同様に
して粗生成物を酢酸分解することによつてクロ
マトグラフイ精製及びエタノールから結晶した
後、融点116〜118℃の11β−（４−アセチルフ
エニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒド
ロキシ−１(Z)−プロペニル−４，９−エストラ
ジエン−３−オン2.55ｇが得られる。〔α〕25 D＝
＋193.2゜（CH2Cl2，ｃ＝0.520）。 例 18 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）−４，
９−エストラジエン−３−オン エタノール30ml中の17a）で得られた生成物3.6
ｇの溶液を、パラジウム炭（10％）320mgの添加
後、室温及び常圧で静止するまで水素添加する。
触媒を濾別した後濃縮し、油状の粗生成物（3.6
ｇ）を70％酢酸20mlに取り、60℃で45分間撹拌す
る。例１と同様にして後処理し、シリカゲルを通
してヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフイ処
理した後、固体のフオームとして11β−（４−ア
セチルフエニル）−11β−ヒドロキシ−17α−（３
−ヒドロキシプロピル）−４，９−エストラジエ
ン−３−オン1.6ｇが得られる。〔α〕25 D＝＋177.0゜
（CH2Cl2，ｃ＝0.510）。 例 19 ３−〔11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒ
ドロキシ−３−オクソ−４，９−エストラジエ
ン−17α−イル〕−プロピオン酸ラクトン アセトン63ml中の例18で得られた生成物1.51ｇ
の溶液を氷水で冷却しながら、ジヨーンズ試薬
2.1mlで滴加する。引続き室温で15分間撹拌し、
反応溶液を水に注ぎ、水性アンモニア溶液を加え
ることによつて中和し、ジクロルメタンで抽出す
る。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルから結晶し
た後、融点243〜245℃の３−〔11β−（４−アセチ
ルフエニル）−17β−ヒドロキシ−３−オクソ−
４，９−エストラジエン−17α−イル〕−プロピ
オン酸ラクトン1.06ｇが得られる。〔α〕25 D＝＋
149.2゜（CH2Cl2，ｃ＝0.50）。 例 20 11β−（４−アセチルフエニル）−15β，17β−ジ
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９
−エストラジエン−３−オン グルコース１％、イーストエキス0.1％、ビー
フエキス0.1％、トリプトース0.2％、寒天（PH価
7.2）1.5％を含む無菌培養液500mlをストレプト
マイセス・プラテンシス（NRRL2364）の10日
たつた傾斜寒天培養と接種し、30℃で６時間振動
させた。この準備培養300mlを、上記組成の無菌
媒体５を含む酵素10に移す。220u／分で撹
拌し、空気５／分で通気しながら培養を29℃で
発育させる。12時間後、予め実施した無菌濾過後
にジメチルホルムアミド60mlに1β−（４−アセチ
ルフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プ
ロピニル）−４，９−エストラジエン−３−オン
1.0ｇを添加した。基質濃度は200mg／である。
反応の制御は薄層クロマトグラフイにより行な
う。36時間接触させた後発酵は終了する。培養地
をメチルイソブチルケトンで抽出し、抽出物を真
空中で30〜40℃で濃縮する。こうして得られた残
渣を、抑泡剤（シリコンSH）を除去するためヘ
キサンで洗浄する。引続きシリカゲルに通してヘ
キサン／酢酸エチルでクロマトグラフイ処理す
る。主フラクシヨンを酢酸エチル／ジイソプロピ
ルエーテルから結晶すると、融点152〜154℃のタ
イトルの化合物400mg（理論値の38.4％）が生じ
る。 例 21 11β−（４−アセチルフエニル）−16α，17β−ジ
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９
−エストラジエン−３−オン 例20の条件下に11β−（４−アセチルフエニル）
−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
４，９−エストラジエン−３−オン（1.0ｇ）を
使用してストレプトマイセス・トヨセンシス
（DSM40030）で発酵させる。発酵時間は95時間
及び接種時間は81時間である。カラムクロマトグ
ラフイにより精製し、酢酸エチル／ヘキサンから
結晶させると融点225〜229℃のタイトルの化合物
370mgが得られる。 例 22 11β−（４−アセチルフエニル）−6α，17β−ジ
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９
−エストラジエン−３−オン 例20の条件下に11β−（４−アセチルフエニル）
−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
４，９−エストラジエン−３−オン（1.0ｇ）を
使用して、ニグロスポーラ・スフエリカ
（CBS98469）を発酵させる。しかしこの場合に
は次の組成の媒体を使用する；グルコース３％、
コーン浸液１％、NaNO30.2％、KH2PO40.1％、
K2HPO40.2％、MgSO40.05％、FeSO40.002％、
PH価6.0のKCl0.05％。発酵時間は112時間、接触
時間は100時間であるクロマトグラフイ精製後、
融点148〜152℃（酢酸エチルから）のタイトルの
化合物235mgが得られる。 例 23 11β−（４−アセチルフエニル）−7α，17β−ジ
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９
−エストラジエン−３−オン 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エスト
ラジエン−３−オン1.0ｇを例20の条件下に、ま
た例22の媒体を使用してノイロスポーラ・クラツ
サ（ATCC9278）で発酵させると、クロマトグラ
フイでの精製後に融点156〜159℃のタイトルの化
合物196mgが生じる（ヘキサン／酢酸エチルか
ら）。この場合発酵時間は123時間、接触時間は
123時間、接触時間は112時間である。 例 24 11β−（４−アセチルフエニル）−6β−クロル−
17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
４，９−エストラジエン−３−オン ジクロルメタン３ml、ピリジン0.02ml及び四塩
化炭素0.4ml中の例22で得られた11β−（４−アセ
チルフエニル）−6α，17β−ジヒドロキシ−17α−
（１−プロピニル）−４，９−エストラジエン−３
−オン140mgの溶液を、トリフエニルホスフイン
840mgの添加後＋５℃で２時間撹拌する。その後
NH4Cl−溶液に注ぎ、ジクロルメタンで抽出す
る。粗生成物をシリカゲルを介してヘキサン／酢
酸エチルでクロマトグラフイ処理する。偽融点
140〜144℃の無定形粉末としてタイトルの化合物
116mgが得られる。 例 25 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−6β−メチル−17α−（１−プロピニル）−
４，９−エストラジエン−３−オン ジエチルエーテル中のメチルリチウムの５％溶
液5.2mlに０℃で沃化銅（）570mgを滴加する。
銅塩が完全に溶解した後−20℃でTHF5ml及びジ
エチルエーテル５ml中の11β−（４−アセチルフ
エニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピ
ニル）−6α−トシルオキシ−４，９−エストラジ
エン−３−オン640mgの溶液を滴加し、引続き−
20℃〜−10℃で60分間撹拌する。後処理のため水
性アンモニア溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。シリカゲルでクロマトグラフイ処理し、主フ
ラクシヨンをジイソプロピルエーテルから結晶さ
せた後、融点129〜131℃のタイトルの化合物360
mgが得られる。 出発物質の製造： ピリジン4.5ml中の11β−（４−アセチルフエニ
ル）−6α，17β−ジヒドロキシ−17α−（１−プロ
ピニル）−４，９−エストラジエン−３−オン560
mgの溶液に氷水で冷却しながらｐ−トルオールス
ルホン酸クロリド960mgを加え、＋５℃で５時間撹
拌する。引続き0.5n水性塩酸30mlに注ぎ、酢酸エ
チルで何回も抽出する。抽出物を水及び飽和
NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃
縮する。黄色の油（640mg）が得られ、これを更
に精製することなく上記の反応に使用する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： ［式中Ａ及びＢは一緒に酸素原子、CH2−基又
は９位及び10位の炭素原子間の第二の結合を表わ
し、Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノＮ−OH
基を表わし、R1は【式】基（Ｘは上記のもの を表わす）を含む炭素原子数８までの直鎖又は分
枝鎖の、飽和又は不飽和アルキル基を表わし、
R2はα−位又はβ−位のメチル基又はエチル基
を表わし、R2がα−位のメチル基又はエチル基
である場合、R3／R4は−OR5／−Ｃ≡Ｃ−Ｙ，
Ｃ≡Ｃ−Ｙ／−OR5，【式】 【式】−OR5／−（CH2）ｍ− CH2−R7，−（CH2）ｍ−CH2−R7／−OR5，−
OR5／−CH＝CH−（CH2）ｋ−CH2−R7，−CH
＝CH−（CH2）ｋ−CH2−R7／−OR5，
【式】又は【式】を表わし、R2がβ −位のメチル基又はエチル基である場合、R3／
R4は−OR5／−Ｃ≡Ｃ−Ｙ，
【式】 【式】，−OR5／−（CH2）ｍ −CH2−R7，−OR5／−CH＝CH−（CH2）ｋ−
CH2−R7，【式】を表わし、R5は水素原 子又は、炭素原子数１〜４のアシル基を表わし、
Ｙは水素原子、塩素原子、弗素原子、沃素原子又
は臭素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、アルコキシアルキル基又はアシロキシアルキ
ル基（アルキル基又はアシル基中の炭素原子数は
それぞれ１〜４である）を表わし、R6は水素原
子、ヒドロキシ基、アルキル基、ｏ−アルキル基
又はｏ−アシル基（それぞれ炭素原子数は１〜４
である）を表わし、ｍは０，１，２又は３であ
り、R7はヒドロキシ基、シアニド基、ｏ−アル
キル基又はｏ−アシル基（それぞれ炭素原子数は
１〜４である）を表わし、ｋは０，１又は２であ
り、R9，R10，R11，R12はそれぞれ水素原子、ヒ
ドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基又はアシ
ロキシ基（それぞれ炭素原子数は１〜４である）、
又はハロゲン原子を表わし、11β−フエニル基の
置換基は３−位又は４−位に存在する］で示され
る13−アルキル−11β−フエニル−ゴナン。 ２ 17α−エチニル−11β−（４−ホルミルフエニ
ル）−17β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエ
ン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ３ 11β−（４−ホルミルフエニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エス
トラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４ 11β−（４−ホルミルフエニル）−17α−ヒド
ロキシ−13α−メチル−17β−（１−プロピニル）
−４，９−ゴナジエン−３−オンである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ５ 11β−（３−ホルミルフエニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エス
トラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ６ 11β−（３−ホルミルフエニル）−17α−ヒド
ロキシ−13α−メチル−17β−（１−プロピニル）
−４，９−ゴナジエン−３−オンである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ７ 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，９−エス
トラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ８ 11β−（４−アセチルフエニル）−17α−ヒド
ロキシ−13α−メチル−17β−（１−プロピニル）
−４，９−ゴナジエン−３−オンである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ９ 11β−（４−ホルミルフエニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）−４，
９−エストラジエン−３−オンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １０ 11β−（４−ホルミルフエニル）−17β−ヒ
ドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−１(Z)−プロ
ペニル）−４，９−エストラジエン−３−オンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ ３−［11β−（４−ホルミルフエニル）−17β
−ヒドロキシ−３−オクソ−４，９−エストラジ
エン−17α−イル］−プロピオン酸−ラクトンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ 17β−ヒドロキシ−11β−［４−（３−オク
ソ−１(E)−プロペニル）−フエニル］−17α−（１
−プロピニル）−４，９−エストラジエン−３−
オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ 11β−［４−（アンチ−ヒドロキシイミノメ
チル）−フエニル］−17β−ヒドロキシ−17α−（１
−プロピニル）−４，９−エストラジエン−３−
オン−アンチ−オキシムである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １４ 11β−［４−（アンチ−ヒドロキシイミノメ
チル）−フエニル］−17β−ヒドロキシ−17α−（１
−プロピニル）−４，９−エストラジエン−３−
オン−シン−オキシムである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １５ 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒ
ドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−１(Z)−プロ
ペニル）−４，９−エストラジエン−３−オンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒ
ドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）−
13α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒ
ドロキシ−17α−メトキシメチル−４，９−エス
トラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １８ 11β−（４−ホルミルフエニル）−17α−ヒ
ドロキシ−13α−メチル−18，19−ジノル−４，
９−プレグナジエン−３，20−ジオンである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ 17α−アセトキシ−11β−（４−ホルミルフ
エニル）−13α−メチル−18，19−ジノル−４，
９−プレグナジエン−３，20−ジオンである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ 11β−（４−ホルミルフエニル）−17β−ヒ
ドロキシ−13α−メチル−17α−（１−プロピニ
ル）−４，９−ゴナジエン−３−オンである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒ
ドロキシ−9α，10α−メチレン−17α（11−プロピ
ニル）−４−エストレン−３−オンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ２２ 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒ
ドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−１(Z)−プロ
ペニル）−9α，10α−メチレン−４−エストレン
−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ２３ 17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニ
ル）−11β−（４−プロピオニルフエニル）−４，
９−エストラジエン−３−オンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ２４ 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−11β−
（４−プロピオニルフエニル）−４，９−エストラ
ジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ２５ 17α−ブロムエチニル−−17β−ヒドロキ
シ−11β−（４−プロピオニルフエニル）−４，９
−エストラジエン−３−オンである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ２６ 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒ
ドロキシ−17α（３−ヒドロキシプロピル）−４，
９−エストラジエン−３−オンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ２７ ３−［11β−（４−アセチルフエニル）−17β
−ヒドロキシ−３−オクソ−４，９−エストラジ
エン−17α−イル］−４−プロピオン酸ラクトン
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２８ 11β−（４−アセチルフエニル）−15β，17β
−ジヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，
９−エストラジエン−３−オンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ２９ 11β−（４−アセチルフエニル）−16α，17β
−ジヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，
９−エストラジエン−３−オンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３０ 11β−（４−アセチルフエニル）−6α，17β
−ジヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，
９−エストラジエン−３−オンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３１ 11β−（４−アセチルフエニル）−7α，17β
−ジヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−４，
９−エストラジエン−３−オンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３２ 11β−（４−アセチルフエニル）−6βクロル
−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
４，９−エストラジエン−３−オンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ３３ 11β−（４−アセチルフエニル）−17β−ヒ
ドロキシ−6β−メチル−17α−（１−プロピニル）
−４，９−エストラジエン−３−オンである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３４ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
−１(Z)−プロペニル）−11β−（４−プロピオニル
フエニル）−４，９−エストラジエン−３−オン
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３５ 11β−（４−アセチルフエニル）−17α−ブ
ロムエチニル−17β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ３６ 一般式（）： ［式中Ａ及びＢは一緒に酸素原子、CH2−基又
は９位及び10位の炭素原子間の第二の結合を表わ
し、Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノＮ−OH
基を表わし、R1は【式】基（Ｘは上記のもの を表わす）を含む炭素原子数８までの直鎖又は分
枝鎖の、飽和又は不飽和アルキル基を表わし、
R2はα−位又はβ−位のメチル基又はエチル基
を表わし、R2がα−位のメチル基又はエチル基
である場合、R3／R4は−OR5／−Ｃ≡Ｃ−Ｙ，
Ｃ≡Ｃ−Ｙ／−OR5，【式】 【式】−OR5／−（CH2）ｍ− CH2−R7，−（CH2）ｍ−CH2−R7／−OR5，−
OR5／−CH＝CH−（CH2）ｋ−CH2−R7，−CH
＝CH−（CH2）ｋ−CH2−R7／−OR5，
【式】又は【式】を表わし、R2がβ −位のメチル基又はエチル基である場合、R3／
R4は−OR5／−Ｃ≡Ｃ−Ｙ，
【式】 【式】，−OR5／−（CH2）ｍ −CH2−R7，−OR5／−CH＝CH−（CH2）ｋ−
CH2−R7，【式】を表わし、R5は水素原 子又は炭素原子数１〜４のアシル基を表わし、Ｙ
は水素原子、塩素原子、弗素原子、沃素原子又は
臭素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、
アルコキシアルキル基又はアシロキシアルキル基
（アルキル基又はアシル基中の炭素原子数はそれ
ぞれ１〜４である）を表わし、R6は水素原子、
ヒドロキシ基、アルキル基、ｏ−アルキル基又は
ｏ−アシル基（それぞれ炭素原子数は１〜４であ
る）を表わし、ｍは０，１，２又は３であり、
R7はヒドロキシ基、シアニド基、ｏ−アルキル
基又はｏ−アシル基（それぞれ炭素原子数は１〜
４である）を表わし、ｋは０，１又は２であり、
R9，R10，R11，R12はそれぞれ水素原子、ヒドロ
キシ基、アルキル基、アルコキシ基又はアシロキ
シ基（それぞれ炭素原子数は１〜４である）、又
はハロゲン原子を表わし、11β−フエニル基の置
換基は３−位又は４−位に存在する］で示される
13−アルキル−11β−フエニル−ゴナンを製造す
る方法において、一般式（）： ［式中Ｋはケタール、チオケタール、オキシム
又はメチルオキシムの形でブロツクされたケト基
を表わし、Ａ，Ｂ及びR2は前記のものを表わし、
R′1はR1と同じものを表わすが【式】基の代わ りに【式】基を含み、R′3はR3と同じものを表 わすが、この場合場合によつては存在するヒドロ
キシ基は保護され、R′4はR4と同じものを表わす
が、この場合場合によつては存在するヒドロキシ
基又はアシル基は保護され、K1はＫに関する上
記の定義の他に付加的に水素原子及び保護された
ヒドロキシ基を表わす］の化合物に、保護された
官能基を遊離することもできる脱水剤を作用させ
て、４(5)位の二重結合を形成させながら脱水し、
K1に含まれるヒドロキシ基を酸化し、所望の場
合にはこうして得た一般式（）（R9，R10，R11
及びR12はそれぞれ水素原子を表わす）の化合物
を種ストレプトマイセス・トヨセンシス
（Streptomyces toyocaensis）（DSM40030）及
び／又はストレプトマイセス・プラテンシス
（Storeptomyces platensis）（NRRL2364）及
び／又はニグロスポーラ・スフエリカ
（Nigrospora sphaerica）（CBS98469）及び／又
はノイロスポーラ・クラツサ（Neurospora
crassa）（ATCC9278）の微生物と微生物学的な
ヒドロキシル化により反応させ、こうして得た一
般式（）（式中置換基R9，R10，R11及びR12の
少なくとも１つはヒドロキシ基を表わし、残りの
置換基は水素原子を表わす）のヒドロキシル化化
合物を所望の場合には、ヒドロキシ基を有する位
置でエピマー化し、所望の場合にはヒドロキシ基
をエーテル化、エステル化又は、ハロゲン原子又
はアルキル基によつて置換し、所望の場合には
R3及びR4に存在するヒドロキシ基を一般式（）
（式中Ｘは酸素原子を表わす）の生成物の形成下
にエステル化するか又はエーテル化し、引続き所
望の場合にはヒドロキシアミン塩酸塩と３級アミ
ンの存在で−20℃〜＋40℃の温度で反応させるこ
とを特徴とする、11β−フエニル−ゴナンの製
法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853504421 DE3504421A1 (de) | 1985-02-07 | 1985-02-07 | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3504421.7 | 1985-02-07 | ||
| DE3527517.0 | 1985-07-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61183296A JPS61183296A (ja) | 1986-08-15 |
| JPH0437080B2 true JPH0437080B2 (ja) | 1992-06-18 |
Family
ID=6262067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61024260A Granted JPS61183296A (ja) | 1985-02-07 | 1986-02-07 | １１β―フェニル―ゴナン及びその製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61183296A (ja) |
| DD (1) | DD261166A5 (ja) |
| DE (1) | DE3504421A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA86936B (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| PT900234E (pt) | 1996-05-01 | 2000-12-29 | Us Gov Health & Human Serv | Derivados de progesterona substituidos em 21 que podem ser utilizados como novos agentes antiprogestativos |
| US6900193B1 (en) * | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19961219A1 (de) * | 1999-12-15 | 2001-07-19 | Jenapharm Gmbh | 11beta-Phenylestratrien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| PT1265911E (pt) * | 2000-03-17 | 2008-10-09 | Us Gov Health & Human Serv | 17-alfa-substituída-11-beta-substituída-4-aril e 21- substituída 19-norpregnadienodiona enquanto agentes antiprogestativos |
| DE10236405A1 (de) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| ES2273061T3 (es) * | 2002-08-02 | 2007-05-01 | Schering Aktiengesellschaft | Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal. |
| DE102006018869A1 (de) * | 2006-04-13 | 2007-10-18 | Bayer Schering Pharma Ag | 17alpha-substituierte 4-(3-Oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)-benzoesäure, deren Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE102009034367A1 (de) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) * | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5392752A (en) * | 1977-01-13 | 1978-08-15 | Roussel Uclaf | Novel 11betaasubstituted 4*99dienesteroid derivative process for preparing same and pharmaceutical composition |
| JPS57168000A (en) * | 1981-01-09 | 1982-10-16 | Roussel Uclaf | Novel 11 beta position substituted steroid derivatives, manufacture, intermediates, use thereof and composition |
| JPS5959700A (ja) * | 1982-08-24 | 1984-04-05 | シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト | １１β−アリ−ル−１７α−アルキニル−１７β−ヒドロキシ−４，９（１０）エストラジエン−３−オン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗ゲスタゲン作用を有する製薬的調剤 |
-
1985
- 1985-02-07 DE DE19853504421 patent/DE3504421A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-02-06 DD DD86286860A patent/DD261166A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-07 JP JP61024260A patent/JPS61183296A/ja active Granted
- 1986-02-07 ZA ZA86936A patent/ZA86936B/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5392752A (en) * | 1977-01-13 | 1978-08-15 | Roussel Uclaf | Novel 11betaasubstituted 4*99dienesteroid derivative process for preparing same and pharmaceutical composition |
| JPS57168000A (en) * | 1981-01-09 | 1982-10-16 | Roussel Uclaf | Novel 11 beta position substituted steroid derivatives, manufacture, intermediates, use thereof and composition |
| JPS5959700A (ja) * | 1982-08-24 | 1984-04-05 | シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト | １１β−アリ−ル−１７α−アルキニル−１７β−ヒドロキシ−４，９（１０）エストラジエン−３−オン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗ゲスタゲン作用を有する製薬的調剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61183296A (ja) | 1986-08-15 |
| DE3504421A1 (de) | 1986-08-07 |
| ZA86936B (en) | 1986-09-24 |
| DD261166A5 (de) | 1988-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0190759B1 (de) | 11 Beta-Phenyl-Gonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| FI85274C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener. | |
| US4609651A (en) | 11β-arylestradienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same | |
| AU628015B2 (en) | 19,11beta-bridged steroids, their production and pharmaceutical preparations containing same | |
| JP2956776B2 (ja) | １３―アルキル―１１β―フエニルゴナン | |
| US4536401A (en) | 11β-aryl estradienes, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| IE52595B1 (en) | New steroid derivatives substituted at position 11beta,process and intermediates for preparing them,their use as medicaments and the compositions containing them | |
| JPH0764870B2 (ja) | １１β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤 | |
| US5132299A (en) | 11β-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing same | |
| JPH0437080B2 (ja) | ||
| JPH0649717B2 (ja) | 二重結合又は三重結合を含む基で１０位置が置換された新規なステロイド、それらの製造法及び薬剤 | |
| US5446178A (en) | Process for preparing 19,11β-bridged steroids | |
| JPH0518837B2 (ja) | ||
| DE3527517A1 (de) | 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| NO170285B (no) | 13-alkyl-llbeta-fenyl-gonaner, og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse | |
| WO1995027725A1 (de) | 11β,19-ÜBERBRÜCKTE 13α-ALKYLSTEROIDE | |
| DE3842646A1 (de) | 9ss,10ss-methylensteroide | |
| DE19535851A1 (de) | 18-Norsteroide mit gestagener Wirkung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |