JPH02275895A - ３―ケト―△↑９―１９―ノルステロイドの新誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−ケトーΔ４，９，１９−ノルステロイド
の新語導体、それらの製造、薬剤としての使用、これを
含む組成物及び得られる新中間体に関する。

しかして、本発明の主題は、次の一般式＋Ｔｌ〔ここで
、Ｒ３は、場合により置換されていてもよいチエニル基
、フリル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基、場合によりヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオ
ルメチル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ（場合
によりスルホキシド若しくはスルホンの形で酸化されて
いてもよい）、最大６個の炭素原子を有するアルケニル
オキシ及びフェニルオキシ基よりなる群から選ばれる１
個若しくはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニ
ル基を表わすか、或いは Ｒ１は、ナフチル若しくはフェニル−フェニル基又は最
大６個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル
基（アルケニル基は場合により数個の不飽和を有しても
よい）を表わし、Ｒ２は、メチル又はエチル基を表わし
、Ｒ３は、水素原子、場合により置換されていてもよい
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、ヒドロキ
シル、アセチル若しくはヒドロキシアセチル基、２〜４
個の炭素原子を有し、そしてエステル化若しくは塩形成
されていてもよいカルボキシ−アルコキシ基、又は場合
によりエステル化されていてもよ・いヒドロキシアルキ
ル基を表わし、 キルアミノ若しくはジアルキルアミノ基、ノーロゲン、
アルキルチオ、アルコキシ、トリアルキルシリル若しく
はシアノ基で置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル又はアルキニル基を表わし、Ｒ５は、水素原子又はα
若しくはβ位置のメチル基を表わし、 Ｘは、酸素原子、又はｓｙｎ若しくはａｎｔｉ　　位置
にあるヒドロキシイミノ若しくは１〜４個の炭素原子を
有するアルコキシイミノ基を表わし、Ａ及びＢは、α−
エポキシ官能基又は９位炭素と１０位炭素との間の第二
の結合の存在を表わす〕の化合物並びにＲ４がアミン官
能基を含む基を表わすときの前記化合物の酸との塩（た
だし、Ａ。

Ｂ、ｉｔ、、Ｒ２、Ｒ，％Ｒ４、Ｒ５及びＸが下記の意
味を有する化合物、即ち、 Ａ及びＢが炭素間に第二の結合を表わし、Ｘが酸素原子
を表わし、 凡、が水素原子を表わし、且つ ａ）　　Ｒ２がメチル基を表わし、そしてα）Ｒ５がヒ
ドロキシル基を表わし、 １）　　Ｒ４がエチル若しくはフェニル基を表わし及び
Ｒ４が水素原子を表わし、又は＋１）　　）Ｌ、がエチ
ル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、インプ
ロペニル、フェニル、ｐ−フルオルフェニル、メトキシ
フェニル若しくはチエニル基を表わし及びＲ４はエチニ
ル基を表わし、又は＋１ｉ）　　Ｒ，がプロピル、イソ
プロピル、ビニル、アリル、インプロペニル、ｐ−メト
キシフェニル若しくはチエニル基を表わし及びＲ４はメ
チル基を表わし、 β）Ｒ３がアセチル基を表わし、 １）　　Ｒ，カニチル、ビニル又はフェニル基を表わし
及びＲ４がヒドロキシル基を表わし、又は ＩＩ）　　Ｒ，がビニル基を表わし及びＲ４がメチル基
を表わし、 ｂ）Ｒ２がエチル基を表わし、Ｒ４がビニル基を表わ１
．、　Ｒ，がヒドロキシル基を表わし及びＲ４が水素原
子を表わす 化合物を除く）にある。

式（ＩＩ　において、チエニル基の置換基としては、フ
ル第２、クロル、ブロムのようなハロゲン基、メチル、
エチルのようなアルキル基、トリフルオルメチルのよう
なハロアルキル基をあげることができる。シクロアルキ
ル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル又はシクロヘキシル基である。Ｒ７が表わし得るフェ
ニルの場合に存在する置換基としては、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘ
キシルのようなアルキル基があげられる。アルコキシ及
びアルキルチオ基は、上記のアルキル基から導かれるも
のである。アルコキシ及びアルキルチオ基が好ましい。

アルケニルオキシ基は、好ましくはビニルオキシ又はア
リルオキシ基である。

Ｒ４が表わすことのできるアルキル基としては、上記の
ようなアルキル基があげられる。

アルケニル基としてはビニル及びアリル基があげられる
。また、数個の不飽和を含む基、例えば、＋２−グロバ
ジエニル基があげられる。

Ｒ２の意味としてはメチルが好ましい。

Ｒ５の意味としては、上述したようなものの他に、ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシ基及びカルボキシメトキシ
基が好ましく、後者は例えばアルカリ金属若しくはアル
カリ士金属、マグネシウム、アンモニウム又は有機塩基
の塩の形で塩形成されていてもよい。例えば、ナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又
はアンモニウム塩があげられる。有機塩基としては、メ
チルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタ
ノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル・）アミノメ
タン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシク
ロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、グロ
カイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチル
グルカミンがあげられる。ナトリウム塩が好ましい。

Ｒ５が置換されている場合は、それはアルキルアミノ若
しくはジアルキルアミノ基、ハロゲン、アルキルチオ、
アルコキシ又はトリアルキルシリル基で置換されていて
よい。

Ｒ４の意味としては、特に、メチル、エチル、エチニル
又は１−プロピニル基があげられる。また、３−ジメチ
ルアミノ−１−プロピニル基又は３−アミノ−１−プロ
ピニル基をあげることができる。

Ｒ３及びＲ４の意味としては、最大４個の炭素原子を有
する基、特にエチニル又はプロピニル基が好ましい。

Ｘが表わし得るアルキルオキシムとしては、メチルオキ
シムが好ましい。

酸の付加塩としては、塩酸、酢酸、トリフルオル酢酸、
アレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、りん酸、硫酸及び臭
化水素酸で形成された塩があげられる。

特に、本発明は、基Ｒ７が３〜６個の炭素原子を有する
シクロアルキル基若しくは置換チエニル基を表わすか、
又はＸがｓｙｎ又はａｎｔｉ　　位置のヒドロキシイミ
ノ又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシイミノ基
を表わすか、又は記号Ａ及びＢがα−エポキシ官能基を
表わすか、又はＲ５がメチル基を表わす前記の一般式（
Ｉｌの化合物を主題とする。

さらに拝しくけ、本発明の主題は、Ｒ３がヒドロキシル
基を表わし、Ｒ４がプロピニル基を表わし、Ｒ２がメチ
ル基を表わし及びＲ５が水素原子を表わす前記の式（Ｉ
ｌの化合物並びにＲ３がアセチル基を表わし、Ｒ４がメ
チル基又は水素原子を表わし及びＲ４が場合により置換
されていてもよいフェニル基を表わす前記の式ＩＩ）の
化合物にある。

本発明の好ましい化合物のうちでも、基Ｒ１がシクロプ
ロピル基、場合によりクロル、フルオル、メチルチオ、
メチルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ及びアリルオ
キシ基よりなる群から選ばれる基の一つで置換されてい
てもよいフェニル基、又はクロルチエニル基を表わし及
びＲ４がプロピニル基を表わすものがあげられる。

また、好ましいＷ類の化合物は、記号Ａ及びＢがエポキ
シ基を表わす式（１）の化合物からなる。

当然であるが、実施例においてさらに記載する化合物が
特に好ましい化合物をなすものであり、特に下記の化合
物がそうである。

１１β−〔（４−クロル）フェニルツー１フβ−ヒドロ
キシ−１７α−（１−７’ロビニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン、 １１β−〔（５−クロル）チエニルツー１フβ−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン、 １１β−〔（３−クロル）フェニルツー１フβ−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン １１β！〔（４−メチルチオ）フェニルツー１フβ−ヒ
ドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、１１β−〔（３−フルオル）フ
ェニルツー１フβ−ヒドロキシ−１７α−（１−７’ロ
ビニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 １１β−〔（４−メチルチオ）フェニルツー１フα−メ
チル−１９−フルプレグナ−４，９−ジエン−４２０−
ジオン、 １１β−〔（４−メチルチオ）フェニルツー１６α−メ
ゾルー１９−フルブレブナ−４，９−ジエン−４２０−
ジオン、 １１β−シクロプμピルー１７β−ヒドロキシ−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−
オン、 １１β−（３−（２−７’ロペニルオキシ）フェニルツ
ー１フβ−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エ
スト、Ｆ　−４，９−ジエン−３−オン９α、１０α−
エポキシ−１７β−ヒドロキシ−１１１β−（４−メト
キシフェニル）−１７α−（１−プロピニル）エスト、
Ｆ−４−エン−３−オン、 ９α、１０α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ＝１１β
−（（４−メチルスルホニル）フェニル〕−１７α−（
１−プロピニル）エストラ−４−エン−３−オン １１β−〔（３−フルオル）フェニルツー３−ヒドロキ
シイミノ−１７α−（１−７’ロビニル）エストラ−４
，９−ジエン−１７β−オール、ａｎｔｉ異性体、 １７β−ヒドロキシ−１７α−（１−’７’ロビニル）
−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、そして特に、１１β−〔（４−
メチルチオ）フェニル〕−１７β−とド胃キシ−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−
オン。

また、本発明の主題は、一般式（Ｉｌの化合物を製造す
るにあたり、次の一般式（Ｉｎ Ｈ （ここで、Ｋはケタール、チオケタール、オキシム又は
メチルオキシムの形でブロックされているケトン基を表
わし、Ｒ’３は前記した１（３の意味及びブロックされ
たアセチル基の意味を有し、Ｒ１゜は前記したＲ４の意
味及び保護されたヒドロキシル基で置換されたフェニル
基の意味を有し、Ｒ２、）ｔ４及びＲ６が前記した意味
を有する）の化合物に、保護された官能基を遊離化でき
る脱水剤を作用させて次式（ＩＡ） の化合物（これは、Ｘが酸素原子を表わし、ＡとＢが一
緒になって炭素間の第二の結合を形成する式（１１の化
合物に相当する）を得、所望ならば式（ＩＡ）の化合物
を下記の反応： ａ）　　Ａ及びＢがエポキシ官能基を形成する化合物を
得るように酸化すること及びＲ４が硫黄原子を含むとき
はこの原子をスルホキシド又はスルホンに酸化すること
、 ｂ）Ｘがヒドロキイミノ又はアルコキシイミノ基を表わ
す化合物を得るようにヒドロキシルアミン又はヒドロキ
シルアミンのアルキル誘導体を作用させること、 ｃ　）　　Ｒ３がエステル化されたカルボキシ−アルコ
キシ基を表わす化合物物の場合により行う加水分解及び
塩形成、 ｄ）　　ｒＬ４　　がアミノ、アルキルアミノ又はジア
ルキルアミノ基で置換されたアルキル、アルケニル又は
アルキニル基を表わす化合物の塩形成、の一つ又はそれ
以上に任意の順序で付すことを特徴とする一般式（Ｉｌ
の化合物の製造法にある。

上記の製造法の好ましい実施法において、一つ又はそれ
以上の保護された官能基を遊離化し得る脱水剤は、スル
ホン酸樹脂（酸形）、例えばポリスチレン担体又はスチ
レン／ジビニルベンゼン重合体担体な持つ市販のスルホ
ン酸樹脂であるが、低級アルカノール中の塩酸苦しくは
硫酸、酢酸中の過塩素酸、又はｐ−）ルエンスルホン酸
のようなスルホン酸の如き無機酸も用いることができる
。

酸化剤は、好ましくはｍ−クロル過安息香酸、過酢酸又
は過フタル酸のような過酸である。また、過酸化水素も
単独で又はヘキサクロル若しくはヘキサフルオルアセト
ンの存在下で用いることができる。

もちろん、酸化を受ける官能基の数に応じて、１当量又
はそれ以上の酸化剤を用いることができる。したがって
、例えば、Ｒ４に含まれる硫黄原子をスルホンに、そし
て二重結合をエポキシドに散化したいと望むときは、も
ちろん少なくとも３当量の酸化剤を用いねばならない。

ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンのアルキル
誘導体の作用は、好ましくはエタノールのようなアルコ
ール中で行われる。また、塩、特化合物について必要に
より行う加水分解及び塩形成は、通常の条件で行われる
。加水分解は、ベンゼンのような有機溶媒中で、ｐ−）
ルエンスルホン酸のような酸の存在下で行うことができ
る。塩基の存在下での塩基加水分解、次いで酸性化も行
うことができる。

塩形成は通常の条件で行われる。例えば、エタノール中
で水酸化ナトリウムの存在下に実施することができる。

炭酸ナトリウム、酸性炭酸ナトリウム又はカリウムも用
いることができる。酸による塩形成も通常の条件で行わ
れる。例えは１．エテル溶液状の塩酸で実施するのが好
ましい。

好ましい実施方法において、上記の製造法は、［（＋、
がヒドロキシル基を表わし、Ｒ４がプロピニル基を表わ
し、Ｒ２がメチル基を表わし、そしてＲ５が水素原子を
表わす式（ＩＩ）の化合物、又は）１１３がアセチル基
を表わし、Ｒ４がメチル基又は水素原子を表わし、そし
てＲ′、が場合により置換されていてもよいフェニル基
を表わす化合物、さらにｌ（１，がシクロプロピル、場
合によりクロル、フルオル、メチルチオ、メチルスルホ
ニル、メトキシ、ヒドロキシ及びアリルオキシ基よりな
る群から選ばれる基の一つで置換されていてもフェニル
基、及びクロルチエニル基を表わし、そしてＲ４がプロ
ピニル基を表わす化合物を用いることＫよって実施され
る。

式（ＩＩの化合物並びＫそれらの製薬上許容できる酸と
の付加塩は、薬理学的観点から特に有益な化合物である
。特に、それらは、下記の試験結果が示すように顕著な
抗グルココルチコイド活性を持っている。

この化合物のホルモン受容器に対する活性の研究により
黄体ホルモン様又は抗黄体ホルモン様、アンドロゲン又
は抗アンドロゲン活性を証明することができた。

したがって、式ＩＩ）の化合物並びにそれらの製薬上許
容できる酸との付加塩は、主としてグルココルチコイド
の副作用をおさえる薬剤として用いること、ができる。

また、それらはグルココルチコイドの公租過多に帰因す
る障害を治療するのに、特に一般的にいって老化、具体
的には高血圧、アテローム性動脈硬化、骨多孔症、塘尿
病、肥満症に対して、さらには免疫低下及び不眠症に対
して用いることができる。

また、抗黄体ホルモン様活性を持つ式（Ｉｌの化合物並
びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩は、妊ＩＭ
ｇ！４節剤として用いることができる。また、これらは
ホルモン公租の不規則に対して用いることができ、さら
Ｋは、ホルモンに依存する癌の治療に有益である。式（
Ｉｌのある種の化合物並びにそれらの製薬上許容できる
酸との付加塩は、黄体ホルモン様活性を表わし、したが
って無月経、月経困難症及び黄体不全の治療に用いるこ
とができる。

さらに１抗アンドロゲン活性を示す弐Ｈの化合物並びに
それらの製薬上許容できる酸との付加塩は、前立腺で大
、前立腺癌、男性ホルモン過多症、貧血、多毛症、痙猾
の治・療に用いることができる。

しかして、本発明は、式（Ｉｌの製薬許容できる化合物
、即ち有効薬用量で非毒性の化合物、並びＫそれらの製
薬上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤を特徴とする 特に、本発明の主題は、下記の化合物よりなる薬剤にあ
る。

１１β−〔（４−クロル）フェニルツー１フβ−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン、 １１β−〔（５−クロル）チエニル〕−１７β−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン、 １１β−〔（３−クロル）フェニル〕−１７β−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン １１β−〔（４−メチルチオ）フェニルツー１フβ−ヒ
ドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、１１β−〔（３−フルオル）フ
ェニルツー１フβ−ヒ）’ロキシー　１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 １１β−〔（４−メチルチオ）フェニルツー１フα−メ
チル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−へ２０−
ジオン、 １１β−〔（４−メチルチオ）フェニルツー１６α−メ
チル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−４２０−
ジオン、 １１β−シクロプロピル−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−
オン、 １１β−（３−（２−グロベニルオキシ）フェニルツー
１フβ−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エス
ト’）−４，９−’）エン−３−オン、９α、１０α−
エポキシ−１７β−ヒドロキシ１１β−（４−メトキシ
フェニル）−１７α−（１−７’ロビニル）エストラ−
４−エン−３−オン、 ９α、１０α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−１１β
−（（４−メチルスルホニル）フェニル〕−１７α−（
１−プロピニル）エストラ−４−エン−５−オン、 １１β−〔（３−フルオル）フェニルツー３−ヒドロキ
シイミノ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−１７β−オール、ａｎｔｉ異性体、 １７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−１
１β−（４−ヒドロキシフェニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン、特に１１β−〔（４−メチルチオ）
フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−７’
ロビニル）エストラ−４９−ジエン−３−オン。

有効薬用量は、治療すべき障害及び投与経路によって変
わる。例えは、それは男性の場合に経口投与で１日当り
１０ｍ９〜１ｇであろう。

上記のような式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、これ
らの少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成
物の製造に用いることができる。

式（Ｉｌの化合物及びそれらの塩は、消化器、非経口又
は局所適用により投与される。

それらは、人の医薬に普通に使用される製薬形態１、例
えば錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、生薬、注射用調
合物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。それら
は通常の方法により製造される。活性成分は、これらの
製薬組成物に一般に使用される補助剤、例えばタルク、
アラピアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動
物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコ
ール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び保存剤中に
配合することができる。

したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも
１ｍ又はそれらの製薬上許容できる塩の少なくとも１種
を活性成分として含有する裏薬組成物を主題とする。

また、本発明は、新規な工業用化合物、特に上記したよ
うな式（Ｉｌの化合物の製造に必要な中間体としての、
次の一般式（■ａ） Ｈ 〔ここで、Ｒ′、は、場合により置換されていてもよい
チエニル基、フリル基、３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基、場合によりハロゲン、保護されていて
もよいヒドロキシ、トリフルオルメチル、アルキル、ア
ルコキシ、スルホキシド若しくはスルホンの形で酸化さ
れていてもよいアルキルチオ、最大６個の炭素原子を有
するアルケニルオキシ及びフェニルオキシ基よりなる群
から選ばれる１個又はそれ以上の基でＲ挨されていても
よいフェニル基を表わすか、又は ル１１は、ナフチル若しくはフェニル基又は燈火６個の
炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル基（アル
ケニル基は場合により数個の不飽和を有してもよい）を
表わし、 Ｒ２は、メチル又はエチル基を表わし、Ｐ３は水素原子
、場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル若しくはアルキニル基、ヒドロキシル基、ケタールの
形で保護されていてもよいアセチル基、ヒドロキシアセ
チル基、２〜４個の炭素原子を有するエステル化された
カルボキシアルコキシ基又はアシルオキシアルキル基を
表わし及びＲ１４は水素原子、ヒドロキシル基、又は最
大１２個の炭素原子を有し、そして場合によ琴、アミノ 、）ｉ”１”７’　、、ｊキルアミノ若しくはジアルキ
ルアミノ基、ハロケン、アルキルチオ、アルコキシ、ト
リアル・キルシリル若しくはシアノ基で置換されていて
もよいアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表
わすか、或いは Ｒ１１３はシアノ基を表わし及び１１１１４は容易に解
裂できるエーテルの形でブロックされたＯＨ基を表わし
、 Ｒ５は水素原子又はα若しくはβ位置のメチル基を表わ
し、 Ｘはケタール、チオケタール、オキシム又はメチルオキ
シムの形でブロックされたケトン基を表わす〕 の化合物（ただし、■（１４、Ｒ２、に＠５、Ｒ４、Ｒ
５及びＸが下記の意味を有する化合物、即ち、Ｋが（１
，２−エタンジイル）アセタール基を表わし、Ｒ５が水
素原子を表わし、且つ ａ）　　Ｒ２がメチル基を表わし、そしてα）　　Ｒａ
、がシアノ基を表わし、Ｒ′４がトリメチルシリルオキ
シ基を表わし及びＲ４がフェニル、メチル、エチル、プ
ロピル、イノプロピル、ｔ−ブチル、ビニル、アリル、
イソプロペニル、０−若しくはｐ−メトキシフェニル、
チエニル、メトキシビニル又はｐ−フルオルフェニル基
を表わし、 Ｉｆ）　　）Ｌ″３がヒドロキシル基を表わし、Ｒ′４
がエチニル基を表わし及びｌ（ｌ、がエチル、プロピル
、イノプロピル、ビニル、インプロペニル、アリル、〇
−若しくはｐ−メトキシフェニル又はチエニル基を表わ
し、 ｒ）　　Ｒ”、がアセチル基を表わし、そして１）　　
Ｒ’４はヒドロキシル基を表わし及び■（１゜がエチル
、フェニル又はビニル基を表ワし、又は ＋Ｉ）　　Ｒ’４がメチル基を表わし及びＲ１，がビニ
ル基を表わし、 ｂ）　　Ｒ２がエチル基を表わし、そしてＰ　がヒドロ
キシル基を表わし、Ｒ′、がビニル基を表わし及びｌ（
＋、が水素原子を表わす化合物は除く〕を主題とする。

これらの化合物のうちでも、チエニル基の置換基は前記
したものであってよい。同じことがシクロアルキル基、
セしてＲの意味と同等の■（１，の意味についてもいえ
る。

ヒドロキシル基は、有機化学の標準的な保護基で保護さ
れていてよい。例えば、アセチル、クロルアセチル、ト
リフルオルアセチル及びフェノキシアセチル基のような
アシル基があげられる。また、テトラヒドロピラニル、
トリチル、ベンジル、ベンズヒドリル又はトリメチルシ
リルのような基もあげられる。

Ｒ１，が表わし得るアシルオキシアルキル基は、好まし
くは１−アセトキシエチル基である。

ＲＩ４が表わし得る容易に解裂できるエーテルは、好ま
しくはトリメチルシリルである。

ケトン基は、好ましくはエタンジイル形でブロックされ
る。

式（ｎ　）　　の化合物のうちでは、Ｅｔ″３がヒドロ
キシル基を表わし、Ｒ１４がプロピニル基を表わし、■
（が水素原子を表わし、そしてＲ２がメチル基を表わす
ものが好ましい。

）Ｌ１２の意味について好ましい意味は、シクロアルキ
ル、特にシクロペンチル、場合によ妙クロル、フルオル
、メチルチオ、メチルスルホニル、ヒドロキシ、メトキ
シ及びアリルオキシよりなる群から選ばれる基の一つで
置換されていてもよいフェニル、そしてクロルチエニル
基である。

式（■、）の化合物は、次式（τ■） （ここで、Ｋ％Ｒ２，Ｒ”Ｓ、ｌ（＋４及びＲ５は先に
示した意味を有する） の化合物に、必要ならば触媒量のハロゲン化第−例の存
在下に１次式 ％式％（ （ここで、Ｒ’、は先に示した意味を有し、Ｈａｔはハ
ロゲン原子を表わす） の化合物を作用させて式（Ｒａ）の化合物を得、所望な
らばこの化合物に下記の反応： ａ　）　　Ｒ”　ｓがシアノ基を表わし且つ）ｔ′４が
容易に解裂できるエーテルの形でブロックされているＯ
Ｈ基を表わす化合物にリチウムエチレンジアミンアセチ
リド錯体を作用させてＰ３がヒドロキシル基を表わし且
つ１（１４がエチニル基を表わす式（Ｉｆａ）の化合物
を得ること、又はｂ）　　Ｒ”、がシアノ基を表わし且
つ）（１４が容易に解裂できるエーテルの形でブロック
されているＱＨ基を表わす同上の化合物にハロゲン化メ
チルマグネシウムを作用させてＲ“３がアセチル基を表
わし且つＲ１４がヒドロキシル基を表わす化合物を得る
こと、 Ｃ）保護されたヒドロキシル基又はアセチル基の保護基
をはずすこと、 の一つ又はそれ以上を任意の順序で付すととＫよって製
造することができる。

式（Ｒ’、）２　ＣｕＬｉ　　の化合物が用いられると
きは、−１００℃〜０℃の温度で実施するのが好ましい
。

式Ｒ’　Ｍｇ　Ｈａ　Ｉの化合物が用いられるときは、
Ｈａｌは好ましくは臭素又は塩素原子を表わし、そして
触媒量の塩化又は臭化第一銅の存在下に、好ましくは一
４０℃〜０℃の温度で実施される。

式Ｒ’　＋　Ｌ　ｔの化合物が用いられるときは、触媒
量の塩化又は臭化第一銅の存在下に一４０℃〜０℃の温
度で実施される。

ハロゲン化第−鋼は、ジアルキルスルフィドとの錯体の
形で用いてもよい。

いずれの場合においても、有機溶媒又は溶媒混合物、例
えばエチルエーテル、イングロビルエーテル又はテトラ
ヒドロフラン中で実施するのが好ましい。本発明の好ま
しい実施方法において、１（＋１がアリル基と異なる基
を表わすときは、１１β置換基を導入するためＫは式Ｒ
’ＭｇＢｒ　　の化合物が触媒量の塩化第−鋼の存在下
で用いられ、そしてエチルエーテル及び（又は）テトラ
ヒドロフラン中で一り０℃〜−２ａ℃の温度で実施され
る。

１υ、がアリル基を表わすときは、１１βイ誰換基を導
入するためには式（”１）２ＣｕＬｉ　　の化合物が用
いられ、そして−９０℃〜−１０’Ｃの温度で実施され
る。

また、Ｒ１２がヒドロキシル基を表わし且つＲ′４が最
大１２個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル又は
アルキニル基を表わす式（Ｒ３）の化合物は、次式（■
） 物より出発して容易に製造することができる。

一般に、これらの化合物は、次式 （ここで、Ｋ、　Ｒ’、、Ｒ２及びＲ５は先に述べた意
味を有する） の化合物にハロゲン化アルキル、アルケニル又はアルキ
ニルを作用させることによって得ることができる。式（
１ｖ）の化合物は、次式（Ｖ）Ｒつ の化合物に式（Ｒ’　）　ＣｕＬｉ　、　Ｒ’、ＭｇＨ
ａｌ又はＲ’　、Ｌ　ｔの化合物を作用させることによ
って製造することができる。

式（ｍ）又は（Ｖ）の化合物は、大部分忙ついて文献で
知られており、又は文献で知られた化合（、ここで、Ｒ
１３及びＲ１４はＲ１３及びｌＸ′４について先に示し
た意味を有し、又はｌ（＋ｓとＩｂ４は一緒になってケ
ト基を形成する） の化合物に触媒の存在下での過酸化水素又は有機過酸の
ような酸化剤を作用させることによって製造される。

下記の実験の部では、式（ＩＴＴ）又は（Ｖ）の出発物
質の製造例も示す。

下記の例は本発明を例示するもので、これを何ら制限す
るものではない。下記の化合物は本発明の範囲内で得る
ことのできる化合物である。

ＨＣ−７’ゝ ＼ヨＦ 〃 ＝Ｃ＝Ｃ−Ｈ −Ｃ＝Ｃ−ＣＩ ＝ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−Ｈ ＝ＣＨ２−ＣＨ。

−ｃ＝ｃ−ｓ−ｃｔち ＝Ｃ、＝、Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ。

ＱＨ ＝Ｃ−Ｃ−Ｈ −〇ミＣ−ＣＩ −ＣミＣ−ＣＨ２−Ｃ）Ｉ３ ＝ＣＨ２−ＣｊＩＣ−Ｈ ＝ＣＨ２−Ｃ）！＝ＣＨ２ ＯＨ −Ｃ＝Ｃ−Ｈ ＝Ｃ、−Ｃ−ＣＨ。

−Ｃ＝−Ｃ−ＣＩ ＝ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−Ｈ ＝ＣＨ２−ＣＨ。

＝Ｃ＝Ｃ−Ｈ ＝ＣＨ２−Ｃ−Ｃ−Ｈ ＝Ｃ）１２−ＣＨ＝ＣＨ２ ＝ＣＨ２Ｃ）ｉ　３ ＣＨ２ＣＮ ＣＨ３ 製造１：＆５−エチレンビス（オキシ）−１７αＨ ＝ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−Ｈ ＝ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２ ＝ＣＨ２ＣＨ３ −ｃＨ２ＣＮ ＜８２−ｃ＝ｃ−）１ ＝ＣＨ２−ＣＨ。

ＣＨ２ＣＮ ０．８２ｇの塩化第−鋼と１６２Ｃｅの臭化チエニルマ
グネシウムをテトラヒドロフランに一２５℃、窒素下に
導入する（ｔｏｓＭ／Ｉ）。

混合物を１５分間かきまぜ、次いで１５ｇのへ３−エチ
レンビス（オキシ）−５α、１０α−エポキシ−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−１
７β−オールを８０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解し
てなる溶液を温度が一２０℃以上にならないようにして
滴下する。

窒素下に一２５℃で１７９時間、０℃で２時間かきまぜ
た後、塩化アンモニウムの冷水溶液に江別する。

さらにかきまぜ、エーテルで抽出し、有機相を水洗し、
乾燥し、減圧下に濃縮した後、１α８ｇの粗生成物を得
た。これをシリカでクロマトグラフィーして精製しく溶
離剤：クロロホルム／酢酸エチル（９−１））、９．８
５７７の生成物を得た。

ＭＰ＝２５０℃。

出発物質の製造 製造１の出発時で用いた３、３−エチレンビス（オキシ
）−５α、１０α−エポキシ−１７α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９（１１）−エン−１７β−オールは、
次のように製造した。

α）臭化プロピンマグネシウム 窒素下に５５０ＣＣの臭化エチルマグネシウム溶液をテ
トラヒドロフランに導入する（ｔＩＭ／Ｉ）。

この混合物を０℃に冷却し、温度を水浴で＋１０℃に保
ちながらプロピンを２時間吹き込む。次いでプロピレン
の吹き込みを続けながら温度を２０’ＣＫ上昇させる。

β）縮合 上記の溶液に５０分間にわたり、５０１０３．３−ビス
メトキシエストラ−５（１０）、９（１１）−ジエン−
１７−オンを２４０ｃｃのテトラヒドロ７ランに溶解し
てなる溶液及び２滴のトリエチルアミンを導入し、全体
を７５分間かきまぜ、次いで塩化アンモニウムの冷水溶
液に江別する。１５分間かきまぜ、エーテルで抽出し、
２滴のピリジンを含有する酸性炭酸す）　ＩＪウムの飽
和水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した後、６２．
４９の粗生成物を得た。この生成物の９７４ｇをシリカ
でり、ロマトグラフイーしく溶離剤：エチルエーテル／
石油エーテル（ＢＰ：６ｏ〜８０℃）（３−１））、７
４４ＩＩｇの精製された生成物を得、これを５．５ｅＣ
のイソプロピルエーテル、１ｌＬ４ＣＣの塩化メチレン
及び微量のピリジンを含む混合物から熱再結晶する。ｒ
過し、濃縮し、結晶化を開始させ、結晶を分離し、イソ
プロピルエーテルで洗い、乾燥した後、４４４ｑの粗生
成物を得た。ＭＰ＝１３８℃。

８　＆５Ｉｉの上記ａ）で得た生成物を４４２．５ｃｃ
のグリコールに導入する。混合物をかきまぜながら窒素
下に６０℃に加熱し、次いで４４２５Ｊｉｌのピリジン
塩酸塩を導入する。６０℃で１５分間かきまぜた後、混
合物を２０℃に冷却し、冷却しながら（４０℃で）ＩＺ
７Ｃｅのトリエチルアミンを加える。２０℃の懸濁液を
３１の氷冷水和江別する。

０℃で１時間放置し、分離し、水洗し、乾燥し、７５、
４１ｉの生成物を得た。ＭＰ＝１５５〜１４０℃。

３０Ｉの上記ｂ）で得た生成物を２滴のピリジンを含有
する１５０Ｃ１：の塩化メチレン中で０℃に冷却し、次
いで１８ｃｃのヘキサフルオルアセトンセスキ水和物を
加え、次いで４．３５ＣＣの８５チ過酸化水を滴下゛す
る。混合物を０℃で７２時間保ち、次いで２５０，９の
氷と５００ｃｃのα２Ｎチオスルホン酸ナトリウムとの
混合物に注ぐ。かきまぜ、塩化メチレンで抽出し、有機
相を洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した後、３１６Ｉの所
期生成物を得た。

ジオール 製造１と同じ条件下で、同一化合物、即ち３．３−エチ
レンビス（オキシ）−５α、１７α−エポキシ−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−１
７β−オールにテトラヒドロフラン中で塩化第−鋼の存
在下に臭化ｐ−フルオルフェニルマグネシウムを反応さ
せる。

クロマトグラフィーの後、所期生成物を得た。

（ｄｉｐ　＝−５７，５’±ｔ　５　’　　（ｃ　＝Ｉ
　Ｔｏ　　ＣＨＣＩ　ｓ　）。

製造１及び２におけるように実施し、同一の化合物に臭
化ｐ−）リフルオルメチルフェニルマグネシウムを作用
させ【、所期生成物を得た。

〔α）ｐ　＝−５６ｏｆ＝２．５°　（ｃ　＝　ｃＬａ
　％　　ＣＨＣｌＢ）。

１１４、ｌｉ＋のよう化第−鋼と１２０ｅＣのエーテル
との混合物を窒素下に０℃に冷却し、次いで３０分間で
６９ＣＣの１７４Ｍメチルリチウムエーテル溶液を加え
る。混合物を０℃でさらに１０分間かきまぜ、次いで５
．５ｇの３．３−ビスメトキシ−５α、１０α−エポキ
シ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）
−エン−１７β−オールを５ｏｃｃのテトラヒドロ７ラ
ンに溶解したものを３０分間で滴下する。混合物を０℃
で２時間かきまぜ続け、次いで塩化アンモニウムの冷水
溶液に注加する。周囲温度で１時間かきまぜ、エーテル
で抽出し、洗い、乾燥し、減圧下で濃縮乾固した後、５
７ｇの粗生成物を得た。

上記のようにして得た＆８，９の生成物をシリカでクロ
マトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレン／アセトン
（９−１）、１ｖｏＯのトリエチルアミンを含む）。４
．０５　ｇの所期生成物を得た。

ＭＰ＝１５５℃。〔α］Ｄ＝８０’±２°　（Ｃ＝１Ｌ
ｌＩＣＨＣＩ３）。

出発物質の製造 製造４の出発時で用いた４３−ビスメトキシ−５α、１
０α−エポキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ
−９（１１）−エン−１７β−オールは次のように製造
した。

製造１で得た６２．４１７のへ３−ビスメトキシ−１７
α−（１−プロピニル）エストラ−５（１０）。

９（１１）−ジエン−１７β−オールを窒素下で２８０
ｃｃの塩化メチレンに導入する。かきまぜなから０℃に
冷却し、８．５ｃｃのへキサフルオルアセトンセスキ水
和物を一度に加えた後、Ｉ　Ｑ、ＩＣＣの８５％過酸化
水素水を滴下する。混合物をかきまぜなから０℃に４１
時間放置し、次いでｔ４１の重亜硫酸溶液（ｏ、ｓＭ／
ｌ　）、２００Ｊ９の氷及び５滴のピリジンの混合物中
に注加する。１５分間かきまぜ、次いで２滴のピリジン
を含む塩化メチレンで抽出し、有機相を微量のピリジン
を含む水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した後、６ｉ８
．９の所期生成物を得た。

α）アレニルリチウム（ＣＨ２＝Ｃ＝ＣＨＬｉ）３００
ＣＣの乾燥テトラヒドロフランをＯ’ＧＫ冷却し、はぼ
１８〜２０，９が溶解するまでアレンガスを吹き込ませ
る。次いで溶液を一７０’ＧＫ冷却し、１８０ｃｃのｔ
　３５Ｎｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液を３０
分間にわたり滴下し、−７０℃で１時間かきまぜる。

β）ジアレニルキュグロリチウム Ｃ（ＣＨ２＝　Ｃ＝　ＣＨ）２　ＣｕＬｘ　〕上記の懸
濁液に２４．６６９のジメチルスルフィド−臭化第一銅
錯体を少量づつ約１５分間で導入する。次いでこれを一
７０℃でさらに１時間３０分かきまぜる。

ｒ）エポキシドへの縮合 １１．９の４３−ビスメトキシ−５α、１０α−エポキ
シ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）
−エン−１７β−オールを６０ｃｃの乾燥テトラヒドロ
フランに溶解してなる溶液を一７０℃で１０分間にわた
り滴下し、約−２０℃Ｃ±５℃）にゆっくりと戻す。混
合物を窒素下にこの温度で１８時間かきまぜる。次いで
かきまぜながら塩化アンモニウムの冷水溶液に注加する
。

周囲温度で１時間かきまぜ、エーテルで抽・出し、洗い
、乾燥し、減圧下に＃縮した後、１℃２ｇの所期の粗生
成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーしく溶
離剤：塩化メチレン／アセトン（９−ｔ）、１　０１０
ｏ　　のトリエチルアミンを含む）、６６ｇの所期生成
物を得た。

〔αＩＤ　＝　−２５’±１０（ｃ＝１％ＣＨＣｌ、）
。

製造１に示すよ５Ｋして、１五Ｂ　ｃｃの１６５Ｍ塩化
ｔ−ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン及び１１
ｇの４３−ビスメトキシ−５α、１０α−エポキシ−１
７α−（１−７’ロビニル）エストラ−９（１１）−エ
ン−１７β−オールより出発することＫより実施する。

−２０℃で３時間かきまぜた後、所期生成物を得た。Ｍ
Ｐ＝１４８〜１５０℃。

製造５におけるようＫして実施し、同一の化合物、即ち
６，３−ビスメトキシ−５α、１０α−エポキシ−１７
α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−
１７β−オールにジフリルキュブロリチウムを縮合させ
、所期生成物を得た。

〔α〕Ｄ　＝−６２°±１５　’　（ｃ　＝ｊ　％　Ｃ
ＨＣｌ　３）。

製造８〜２８ 製造１におけるようＫして下記の生成物を得た。

製造２９：１５−エチレンビス（オキシ）−１７計算＝
Ｃ％７５９．３８　　Ｈ４８，７３Ｎら２．８９実測：
　　６９．４　　　９．０　　　２．９ＡＩ、９のジメ
チルスルフィド−臭化第一銅錯体ヲ３０　ｃｃのテトラ
ヒドロフランに加えてなる懸濁液１ｃ３２ｅｃのα９５
Ｍ２−メチル−１−プロペニルリチウムエーテル溶液を
一４０℃で滴下する。

次いで４．１６１７の５α、１０α−エポキシ−１７α
−トリメチルシリルオキシ−１７β−シアノ−９（１１
）−エン−３−オンの３−（（ｔ２−エタンジイル）ア
セタール〕を加える。

−３０℃で３０分後に、混合物を塩化アンモニウム溶液
に江別し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒
を減圧下に追出す。５．４５ｇの粗生成物を得、これか
ら５７０ｇ４９を溶解し、シリカでクロマトグラフィー
して精製しく溶離剤：ベンジン／酢酸エチル８−２）、
４５０ダの純生成物を単離した。ＭＰ＝１５４℃。

分析：Ｃ２８Ｈ４２０４ＮＳｉ ル ５．４５，９の型造２９で得た粗生成物を５０Ｃｅのエ
チレンジアミンに溶解する。溶液を５０℃で窒素下Ｋか
きまぜ、次いで６ｇのリチウムエチレンジアミンアセチ
リド錯体を少量づつ加える。同じ温度で３時間後に反応
混合物を氷水混合物中に注ぎ、まずエーテル、次いでク
ロロホルムによす抽出する。有機相を乾燥し、次いで溶
媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物をシリカでクロマト
グラフィーしく溶離剤：ベンジン／酢酸エチル７−５．
０１％のトリエチルアミンを含む）、２，７６３．９の
所期生成物を得た。Ｒｆ＝ｌｌｌＬ３゜これをインプロ
ピルエーテルから再結晶する。ＭＰ＝２０８℃。

（副生物としてａ、２６１ｉの１７−ケト生成物も得ら
れた）。

分析二 計算： 実測： Ｃ２６Ｈ３６０４ Ｃチ　７５．６９ ７５．９ Ｈ係　＆８０ ８．８ 製造１に記載した方法と類似の方法で実施し、例２９と
同じ化合物及び臭化３−メトキシフェニルマグネシウム
より出発して、９．４０６．９の所期生成物を得た。Ｍ
Ｐ＝１５６℃。

分析”　　Ｃ５１Ｈ４３ＮＯ５Ｓｉ 計算：Ｃチロ９．２５　　）１％ｓ、ｏ６Ｎチ２．６０
実測：　　　６９．４　　　８．１　　　２．６（７ｃ
ｃのテトラヒドロフランが除去）。２．７９ｇの製造３
０で得た生成物を加え、全体を一夜加熱贋流する。１０
８ｅのｔ３Ｍマグネシウム溶液を加え、５ＣＣのテトラ
ヒドロフランを留去し、残留溶液を１００℃に７時間加
熱する。次いで塩化アンモニウムの冷水溶液で加水分解
し、エーテルで抽出し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せる。シリカでクロマトグラフィーする（溶媒：ベンゼ
ン／酢酸エチル６−４．１１％のトリエチルアミンを含
む）ことによって、１７２２ｇの所期の粗生成物を得、
これをインプロピルエーテルと塩化メチレンとの混合物
より再結晶する。ＭＰ＝１９０℃。

分析”　　Ｃ２９”１５８０６ 計Ｘ　：　　Ｃ％　７２．１７　　Ｈ％　７．９４実測
：　　　　７２．５　　　　　ａ。

２０ｅｅの１３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液をテトラ
ヒドロフラン中で濃縮して２Ｍ溶液を得る一ル 製造１に記載の方法と類似の方法で、１７α−メチル−
５α、１０α−エポキシ−１９−ノルプレグナ−？（１
１）−エン−３，２０−ジオンの４２０−ビスエチレン
ケタールト臭化プロピルマグネシウムより出発して実施
する（−３０℃で２時間）。

出発物質の製造 朴造５１の開始時で用いた１７α−メチル−５α、１０
α−エポキシ−１９−ノルプレグナ−９（１１）−エン
−５，２０−ジオンの４２０−ビスエチレンケタールは
次のように製造した。

一部分を蒸留により除去し、水を加え、沈殿をｐ過して
集め、次いで水洗し、塩化メチレンに溶解し、乾燥する
。インプロピルエーテルを加工、濃縮した後、所期生成
物が結晶化する（２２．６５９）、クロマトグラフィー
し、次いでイソプロピルエーテルより再結晶して分析用
試料を得た。ＭＰ＝１７５℃。

分析：Ｃ２５Ｈ３６０４ 計算：　　Ｃ％７４．９１５　　Ｈ係９０６実測：　　
　　ｙ　ｓ、　ｏ　　　　　ｑ、　１２００ｃｃの塩化
メチレン、２００ｃｃのエチレングリコール及び１００
ｅｅのオルトぎ酸エチルの混合物に２１ｇの１７α−メ
チル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−４２０−
ジオンを溶解してなる溶液に１５ｙのｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物を加える。反応混合物を７時間加熱還流
し、次いで２ｃｃのトリエチルアミンを加える。溶媒の
１００〜の上記ａ）で得た生成物を２　ｃｃの塩化メチ
レンに溶解する。０℃でかきまぜなから４５０ｒＩＱの
酸性炭酸ナトリウムを加える。α１ｃｃのクロラールを
加え、次いでＣＬ　１　ｃｃの過酸化水素（１１０容）
を加え°る。反応を４時間終了後に停止し、反応混合物
をチオ硫酸ナトリウム浴液に注ぎ、塩化メチレンで抽出
し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。９８ノη９０
所期エポキシドを単離する。

製造１に記載の方法と類似の方法で、製造３１の出発物
質と臭化ビニルマグネシウムで出発して実施する（−３
０℃で２時間）。所期生成物を得た。ＭＰ＝１９２℃。

分析”　　Ｃ２７’″４００５ 計算二　６％７２．９４　　Ｈチン０フ実測：　　　　
ｙ　２．７　　　　９．２型造３２〜３５ 製造１におけるようにして下記の生成物を得た。

ｆＨ造５６：Ｃ１５−エチレンビス（オキシ）−ｔ−ブ
チル ９６０ｍｇの＃造１３で製造した？１．３−エチレンビ
スオキシー１１β−（３−メトキシフェニル）−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−９−エン−５α、１７
β−ジオールを３ａｃｃのテトラヒドロフランに溶解し
てなる溶液を一４０℃に冷却し、次いで５．２ＣＣのブ
チルリチウムｎ−ヘキサン溶液（１２５Ｍ／ｌ）を滴下
する。温度を周囲温度に一ヒ昇せしめ、次いでｔ３ｃｃ
のブロム酢酸ｔ−ブチルを滴下する。１時間３０分ｖｋ
Ｖｃ混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、エーテ
ルで抽出し、洗浄し、乾燥し、′Ｍ発させ、所期生成物
を得た。

ｆｆ造４２：３，３−エチレンビスオキシ−１１β−４
ＱＣｃの０．５Ｍ臭化チエニルマグネシウムテトラヒド
ロフラン溶液に３００■の塩化第一銅を加える。−２０
℃〜−２５℃に冷却し、３０分間接触させた後、２．０
２ｇの４３−エチレンビス（オキシ）−１７α−メチル
−５α、１０α−エポキシ−２１−ヒドロキシ−１９−
ノルプレグナ−９（１１）−エン−２０−オンを２０ｅ
Ｃの乾燥テトラヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下
する。

溶液を一２０℃〜−２５℃で２時間接触させ、次いで塩
化アンモニウム水溶液で加水分解する。

エチルエーテルで抽出することによって２．２１８１の
樹脂状物を得、これをシリカでクロマトグラフィーＬ（
？！ｉｌｔ剤：ベンジンー酢酸エチル１−１）、７０１
：ｎ９の所期生成物を得た。Ｒｆ＝［Ｌ２９、ＭＰ＝２
０４℃。

ａ）１２０ｅＣのテトラヒドロフランと＆６ｃｃのＮ−
シクロヘキシルイソグロビルアミンとの混合物を一５０
℃に冷却し、１９．＜Ｓｅｅのｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液を１２分間で加える。かきまぜた後、８．９ｇ
の３．３−エチレンビス（オキシ）−１７α−メチル−
１９−ノルプレグナ−５（１ｏ）。

？（１１）−ジエン−２０−オンを加える。

混合物を一３５℃〜−４０℃で１時間かぎまぜ、次いで
１７．４　ｇの酸化剤〔オキンジペルオクンビリジノ（
ヘキサメチルホスホルアミド）モリブデンＶＩ：ｌ１ｕ
ｌｌ、Ｓａｃ、１４８１　（１９６９）Ｋ記載〕を加え
、−３０℃〜−３５℃で１時間３０分かきまぜる。次い
で全体を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、洗い、
次いで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカでクロマトグ
ラフィーしく溶離剤：ベンジン）、４．０３．９の生成
物を得、そのまま次の工程に用いる。

ｂ）１８２６ｇの上で得た瓜３−エチレンジオキシー１
７α−メチル−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ
−５（１０）、？（１１）−ジエン−２０−オンを１８
．５Ｃｅの塩化メチレンに溶解してなる溶液な０〜＋５
℃に冷却し、次いで７８ｃｃの１モルのヘキサフルオル
アセトンヒドロペルオキシドの塩化メチレン溶液を加え
る。０〜＋５℃に７５分間放置した後、混合物を０．５
Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液上に注ぐ。クロロホルムで抽
出し、洗浄し、乾燥した後、２−０２９の生成物を得、
これはそのまま用いた。

！？！造４３ Ｎ造４８：２０Ｒ−アセトキシ−′５．５−エチレン８
０ｃｃの臭化３−メチルオキシフェニルマグネシウムの
１９Ｍテトラヒドロフラン溶液と７．５１の２ＯＲ−ア
セトキシ−５α、１０α−エポキシ−３，３−エチレン
ビスオキシ−１７α−メチル−１９−ノルプレグナ−９
（１１）−エンより出発し、前記のよ５に’ｉＪ！施す
る。−２０℃で１８時間かきまぜ、加圧下にクロマトグ
ラフィーした後、５．４ｇの所期生成物を得た。これを
エーテルにより結晶化する。ＭＰ＝１６０℃、〔α］　
１）　＝　＋　１９．５゜±１°　（ｃ＝１　％、Ｃ）
ＩＣＩ、）。

出発物質の製造 ａ）４ｓｙの２ＯＲ−７セトキシー１７α−メチルプレ
グナ−４９−ジエン−３−オンを１８０ｃｃのグリコー
ルと１８０ｃｃのオルトぎ酸エチルに加えてなる懸濁液
に２５℃でかきまぜながらまず２．７１１のｐ−トルエ
ンスルホン酸水和物、次いで４０ｃｃの塩化メチレンを
加える。

混合物を窒素下に周囲温度で４５分間かきまぜ、次いで
１０ｃｃのトリエチルアミンを加える。溶媒を減圧下に
追出し、次いで５ｏｏｃｃの水を１時間で加え、全体を
２１のピリジン含有氷冷水にかきまぜながら江別する。

０℃でかきまぜ、分離し、洗浄し、乾燥した後、５１１
５ｇの生成物を得、これを１Ｖ００のトリエチルアミン
を含む１０ＣＣのインプロピルエーテルに還流下に溶解
し、冷却下に結晶化させることにより再驕晶する。２７
．６９の所期生成物を得た。ＭＰ＝１６６℃、〔α〕Ｄ
＝＝−４，５°±１°（Ｃ＝１チ　ＣＨＣｌ５）。

製造４９ 製造５５：１７α−〔３−（ジメチルアミノ−１有機相
を塩化す）　ＩＪウム飽和水溶液で洗い、溶媒を蒸発さ
せる。クロマトグラフィーの後、所期の生成物を得た。

セタール ｓｆｌの３．３−エチレンビスオキシ−５α、１０ａ−
エボキシエスト９−９（１１）−エン−１７−オンと５
０ＣＣのテトラヒドロフランよりなり、′５１０〜の塩
化第−銅及び１９５〜の塩化リチウムを含有する混合物
を周囲温度で溶解するまでかきまぜる。溶液を一２０℃
に冷却し、５１　ｃｃの臭化３−メトキシフェニルマグ
ネシウムのα７５Ｍテトラヒドロフラン溶液を滴下する
。−２０℃で１時間放置し、次いで一１５℃に加温した
後、同−ｉのマグネシウム塩を再び加える。混合物を塩
化アンモニウムの冷水溶液中に注ぎ、かきまぜ、エーテ
ルで抽出し、次いア塩化メチレンで抽出し、ル ５０肩１のリチウムジイソプロピルアミドのエーテル溶
液（（Ｌ６７Ｍ／　ｌ　）　（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ
ｍ、４５．７０４（１９７８）に従って製造）を−５０
℃となし、！Ｌ９ＣＣのＮ、Ｎ−ジメチルアミンプロピ
ンをゆつくねと加える。温度を０℃に戻し、次いで−４
０℃に冷却し、４Ｉｉの上記工程で得たム３−エチレン
ビスオキシ−１１β−（３−メトキシフェニル）−５α
−ヒドロキシニス）−９−９−：Ｃノー１フーオンを１
１Ｃｅのテトラヒドロ７ランＫＭ解してなる溶液を滴下
する。温度を１時間で０℃に戻し、次いで混合物を５ｏ
ｏｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、を燥し、
溶媒を蒸発させ、４．９１の所期生成物を得た。６００
■のこの生成物をシリカでクロマトグラフィーしく溶離
剤：塩化メチレン／メタノール９２−８）、２００〜の
純生成物を得た。

〔αＩＤ　＝　−６２°±２．５°（ｃ＝１５俤、ＣＨ
Ｃｌ、）。

分析： 計算：　Ｃ俤７五６　Ｈ係８．３ 実測：　　　７１３ａ、３ ジオール ５０ＣＣの塩化イソプロピルマグネシウムのα９Ｍテト
ラヒドロフラン溶液１（，５０ｃｃのテトラヒドロフラ
ンに溶解した７、８９のｐ−ブロムフェノール、次いで
５．７５Ｃｅの塩化トリメチルシリルな加える。溶液を
１２ｇのマグネシウム片上に注ぐ。

少量のｔ２−ジブロムエタン、次いで２　ｅｅのヘキサ
メチルホスホトリアミドを加え、その後全体を２＠間加
熱遣流する。

ル 上記のマグネシウム誘導体の溶液に３５０＃９の塩化第
−例、次いで１５ＣＣのテトラヒドロンランに溶解した
ｔ４５９の３．３−エチレンビスオキシ−５α、１０α
−エポキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９
（１１）−エン−１７β−オールを加える。混合物を塩
化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、有機
相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗い、乾燥し、次いで
溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：ベンゼン／酢酸エチル７−３）した後、２０
７ダの所期生成物を分離した。

分析”　　Ｃ２９Ｈ５６０５ 計算：　０％７４．９７　８％７８１ 実測：　　　　７５．０　　　　７．９〔α〕ｐ　＝　
−５８，５’−１：２．５°（ｃ＝α５％、ＣＨＣｌ３
）。

計算：　Ｃ憾７＆５Ｈチア１８　８係８．１６実測：　
　　７＆４　　７５　　　　Ｂ、０〔α１１）＝＋８３
°±２°（Ｃ＝１俤、ＣＨＣｌ３）。

例２〜３５ 例１の方法に従って下記の化合物を製造した。

９、８５９の製造１で得た生成物を３３Ｄｅｌｌ：のエ
タノールに９５℃で導入する。混合物を加熱還流し、次
いで９８５ＩのＲｅｄｅｘ　ＣＦ樹脂を一度に加える。

これを窒素下にかきまぜながら４時間速流し、ｒ過し１
．無水アルコールで洗い、減圧下に４縮した後、９ｇの
粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：クロロホルム／酢酸エチル９−１）、、＆５
．＠の所期生成物を分離し、これをイソプロピルエーテ
ルから再結ａ−する。分離し、イソプロピルエーテルで
洗い、乾燥した後、５．３１５ｇの純生成物を得た。Ｍ
Ｐ＝１９２℃。

年１’ｒ−：　　Ｃ２５Ｈ２８Ｑ□Ｓ 例３６：〔〔１１β−（３−メトキシフェニル）製造３
６で得た〔〔瓜３−エチレンビスオキシ−１１β−（３
−メトキシフェニル）−１７α−（ｔ−プロピニル（１
７β）エストラ−９−エン−５α−ヒドロキシ−１７−
イル〕オキシ〕酢酸ｔ−ブチルを４Ｑｃｃのメタノール
と４ｅｅの２Ｎ塩酸で溶解する。周囲温度で１時間かき
まぜた後、混合物を５０％重炭酸塩水溶液に圧加し、５
分間かきまぜ、エーテルで抽出し、塩化ナトリウム飽和
溶液で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。

残留物をシリカでクロマトグラフィーしく溶離剤二石油
エーテル（ＢＰ＝６０〜８０℃）／酢酸エチル７−３）
、７２０ｒＲ９の所期生成物を得、これはそのまま用い
る。

シ〕酢酸 ５ｇの例！１６におけるようにして得た化合物、５００
１ｖのｐ−トルエンスルホン酸及び１００ｃｃのベンジ
ンの混合物を５時間加熱速流する。得もれた樹脂を蒸発
乾固させ、シリカでクロマトグラフィーしく溶離剤：塩
化メチレン／メタノール９２、５−７．５　）、８８６
ダの所期生成物を回収した。

（α’）２０＝＋５　（Ｌ５’（ｃ＝ｃＬ５％、ＣＨＣ
ｌ、）。

５０５ダの例３７で得た酸と３国の水酸化ナトリウムの
エタノールＭ液（ＣＬ２Ｍ／１　）との混合物を溶解し
終るまでかきまぜ、次いで不溶性の１をｒ別する。減圧
下に蒸発乾固させた後、残留物をイソプロピルエーテル
で凝集するまですり砕き、次いでかきまぜ、分離し、イ
ソプロピルエーテルで洗い、乾燥し、２８Ｄ１ｊｆｌの
所期生成物を得た。

ＭＰ）２７０℃ 分析 計算：　Ｎａチ４．６３ 実７９１１　：　　　　　４．４５ 例３９〜４３ 上記の例におけるようにして下記の化合物を得た。

例４４：９α、１０α−エポキシ−１７β−ヒトニル−
１７α−（１−プロピニル）ニス）９−４−３−オン ｔ３Ｉの例１４におけるように製造した１１β−（４−
メトキシ）フェニル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（
１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
を２５ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる０℃の溶液Ｋ
かきまぜなからｙａａｐ４の８５％ｍ−クロル過安息香
酸を少量づつ加える。

０℃で１時間した後、温度を周囲温塵に戻し、α５Ｎチ
オ硫酸す）　ＩＪウム水溶液、次いで重炭酸ナトリウム
飽和溶液で洗い、乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた後、
残留物をシリカでクロマトグラフィーしく溶離剤：塩化
メチレン／アセトン９５−５）、１０７５ｇの所期生成
物を得、これをメタノールとイソプロピルエーテルとの
混合物より再結晶する。ＭＰ＝１８５℃〜１８９℃。

例２３で得られるような５７０Ｍ９の１１β−（（４−
メチルチオ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（１−７’ロビニル）エストラ−４，９−ジエン−３
−オンを１５０１１：の塩化メチレンに溶解して０℃に
冷却した溶液に９６０■の８５％ｍ−クロル過安息香酸
な５分間で少量づつ加える。混合物を窒素下に１時間３
０分かきまぜ、次いで１ｏｏｃｃのα５Ｍチオ硫酸ナト
リウム水溶液中にかきまぜながら注ぎ、周凹温度でしば
らくかきまぜる。塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した後、生成物
を得、これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤
：ベンゼン／酢酸エチル１−１）。

７５０１１Ｉ９の所期生成物を得、これをイソプロピル
エーテルと塩化メチレンとの混合物より再結晶する。Ｍ
Ｐ＝２　ａ　ｓ〜２０８℃。

〔α）Ｌ）＝＋　６７．　ｓ’：ｔ：　ｔ　５０（ｃ　
＝　１％、ＣＨＣｌ３）。

ロムフェニル）−１７α−（ｊ−プロピニル）工計算：
　Ｃ３ｄａｏｌ　　Ｈ’ｌｊ　４５２　　Ｎ％２．８５
　　Ｂｒ４１６１６実測：　　　１５８．５　　　６．
６ｚｑ　　　　１ａ。

例２２で得られるような約７００Ｍ９の１１β−〔（４
−ブロム）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ンを１０ｃｃのエタノールに溶解してなる溶液に１７０
〜のメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、周囲温度
で２時間かきまぜる。

次いで混合物を水に圧加し、エーテルで抽出し、次いで
塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発
させ、その残留物をシリカでクロマトグラフィーする（
溶離剤：ベンゼン／酢酸エチル９−１）。

これＫより４０８ηのａｎｔｉ　　Ａ性体（Ｅ）化合物
を得た。ＭＰ＝１８５℃。

次いで２００′ｍｇのｓｙｎ異性体（Ｚ）を得た。

ＭＰ＝２１７℃。

例２６で得られたような＆７ｇの１１β−〔（３−フル
オル°）フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（
１−プロピニル）エストラ−４９−ジエン−３−オンを
４４．４ｃｃの無水エタノールと７．６ＣＣのピリジン
に溶解してなる溶液にｔ２，９のヒドロキシルアミン塩
酸塩を一度に加える。混合物を１時間加熱還流し、０℃
に冷却し、次いで４５０ｃｃの氷水混合物Ｋかきまぜな
がら圧加する。

これを塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し
、次いで減圧下に＠縮する。粗生成物を加圧下にクロマ
トグラフィーする（溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチ
ル７−５）。これによりｚ７Ｉのａｎｔｉ　　異性体（
Ｅ）と８５７ｍｇのｓｙｎ異性体（Ｚ）を得た。ａｎｔ
ｉ　　生成物を２０ｅｅのイングロビルエーテルと１ｏ
ｃｃの塩化メチレンとの混合物より再結晶し、２．１４
５ｇの純生成物を得た。

ＭＰ＝２１０℃。〔α］Ｄ＝　＋　５５°±２．．５°
（ｃ＝α５％、ＣＨＣｌ、　　）。

分析 計算：　Ｃチア７．３　　Ｈチア、２１　　Ｎ％五３４
実測：　　　７７．３　　　ｙ、ｓ　　　　１５例４８
及び４９ 前記のよ５に１．て下記の化合物を得た。

例５０：１１β−ｔ−ブチル−９α、１０α−エ例４４
におけるように実施し、２．１１ｇの例６で得られたよ
りな１１β−１−ブチル−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−
オン及び２．９２９のｍ−クロ・ル過安息香酸より出発
し、クロマトグラフィーの後、１５ｇの所期化合物を得
た。ＭＰ＝１８．５〜１８７℃。

分析 計Ｗ、：Ｃチア＆４９　　Ｈチ８．９６実測：　　　　
ｙ　８．４　　　　９．０〔α）Ｄ＝±１°　（Ｃ＝１
％、ＣＨＣｌ３”）。

１５ｇの例４３で得られたような１５ｇの１１β−シク
ロペンチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロ
ピニル）エスト−）　−４，９−ジエン−３−オンとｏ
、　ａ　ｇのｍ−クロル過安息香酸より出発して例４４
１Ｃおけるように実施することによって、クロマトグラ
フィーした後［Ｌ７ｐの所期生成物を得た。ＭＰ＝１７
０℃。

分析 計ｉ：　　（、％７９．１５　　Ｈ％ａ、６ｓ実測：　
　　　７　ｑ、　６８．　ｙ 〔α）Ｄ＝＋４５°±１’（ｃ＝１％、ＣＨＣｌ、）。

−３−オン ｔｏｓ！ｉの例１３で得られたような１１β−（３−メ
トキシフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１
−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンと
α６０８ｆｉのｍ−クロル過安息香散より出発して例４
４におけるように実施することＫより、クロマトグラフ
ィーの後ｒ１．６５９の所期生成物を得た。

［α：］１）　＝　＋４４’　＝ｆ：２．５’　（ｃ　
＝１６％、　　ＣＨＣｌ３）。

例５３：１１β−フェニル−９α、１０α−エボｔ１５
．＠の例２０で得られたような１１β−フェニル−１７
β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ
−４，９−ジエン−３−オンとα６０８Ｉのｍ−クロル
過安息香酸より出発して例４４におけるように実施する
ととＫより、クロマトグラフィーした後、０．８５９の
結晶を得た。

ＭＰ＝１８．５〜１８７℃。

分析 計算：　υ１α５６　　Ｈチア５１ 実測：　　　８α６　　　　７．３ ［α］ｐ＝　＋　４７．５０−１：ｔ　５ｏ　（ｃ　＝
１　ｓ％ＣＨＣｌ３）。

例４９で得られたような１１β−（４−（（！１−メチ
ル）ブチルチオ〕フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１
７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−
３−オンより出発して例４５におけるように実施するこ
とＫより、所期生成物を得た。ＭＰ＝１７４℃。

〔αＴＩＤ＝　＋　６２°±２．５°（ｃ　＝　Ｑ、　
６チ、ＣＨＣｌ３）。

４．３ｇの製造５５で得られたような１７α−〔３−シ
メチルアミノー１−プロピニル）−５α。

１７β−ヒドロキシ−１１β−（３−メトキシフェニル
）エストラ−９−エン−３−オンノｍ状ｔ。

２−エタンジイルアセタールを１ｏｏｃｃのメタノール
及び３　ｃｃの２Ｎ塩酸中で周囲温度で１時間かきまぜ
る。

次いで、全体を３ｏｏｃｃの酢酸エチルと２００ＣＣの
０．２５　Ｍ酸性炭酸す）　ＩＪウム水溶液との混合物
中に注ぐ。デカンテーションし、酢酸エチルで再抽出し
、有機相を一緒にし、塩化ナトリウム胞和水溶液で洗い
、乾燥し、溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール９
５−５．アセトン／酢酸エチル３−１　）Ｌ、た後、１
７ｇの所期生成物を得、これはそのまま次の工程に用い
る。

〔α〕Ｄ　＝　＋　４０°±１°（Ｃ＝１チ、ＣＨＣｌ
３）。

ｔ５Ｉの例５５で得た生成物を５０ｃｃのエーテルに溶
解し、周囲温度で１０分間かきまぜ、不溶性層を除去す
る。次いで、１４５８０の塩酸ガスのエーテル溶液を滴
下する。懸濁液を１０分間かきまぜ、次いで分離し、エ
ーテルで洗った後、ｔ４Ｉの所期生成物を得た。ＭＰ＝
１９０℃。

〔αＩＤ　＝　＋　４９　’±２°（ｃ　＝　（Ｌ　５
チ、水）分析 計算：　６％７２．６５　Ｈ％７．７２Ｎチ２．８２実
測：　　　７２．５　　　ｙ、７２．７例５７：１７β
−ヒドロキシ−１７α−（１−プ９Ｔ：ＪＭｑの装造５
７で得られたような＆３−エチレンビスオキシー１１β
−（４−ヒドロキシフェニル）−１７α−（１−７’ロ
ビニル）エストラ−９−エン−５α、１７β−ジオール
を２　ｃｃのメタノールと１３ｃｃの２Ｎ塩嘴に溶解し
てなる溶液を周囲温度で２時間かきまぜる。次いで混合
物を５０係酸性炭酸ナトリウム冷水溶液中に注ぎ、エー
テル、次いで塩化メチレンで抽出する。

有機相を塩化す）　ＩＪウム飽和水溶液で洗い、乾燥し
、減圧下′に濃縮乾固し、残留物をシリカでクロマトグ
ラフィーする（溶離剤：塩化メチレン／アセトン９２．
５−７５）。７１、ηの所期生成物を得た。

〔α）Ｄ　＝　＋　６７°　（ｃ　＝　０．２５％、Ｃ
ＨＣｌ、）。

工ｉＡ：３．３−エチレンビス（オキシ）−１１β窒素
下に２［１６ｇの３−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−１−ブロムベンゼンを１６０ｃｃのテトラヒドロ
フランに導入する。この混合物の１０ｙを２．２ｙのマ
グネシウム片上に注ぎ、次いで反応を開始させ゛た後、
温度を５２’　±２℃に保ちながら、混合物の残りをゆ
っくりと注ぐ。次いで混合物を３０分間加熱還流し、次
いで２０℃に冷却する。

ｂ）マグネシウム化合物の付加 不活性ガス下にＩｌｌＬ５５ｇの５．３−エチレンビス
（オキシ）−５α、１０α−エポキシ−１７α−（１−
プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−１７β−オ
ールを５５ｃｃのテトラヒドロ７ランに＃解し、次いで
ｌ１ｌＬ３６Ｉの塩化第二銅及びａ、１８ｇの塩化リチ
ウムを加える。この混合物に上で得た１０２ｃｃの溶液
な０〜３℃で３０分間で導入する。混合物を０℃でかき
まぜながら１時間放置し、次いで５０ＣＣの塩化アンモ
ニウムの冷水溶液に注ぐ。デカンテーションし、酢酸エ
チルで抽出し、水洗し、乾燥した後、溶媒を蒸発させる
。得られた残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：　１０／６０のトリエチルアミンを含む塩化メチレ
ン／ア杢トン９５−５）する。４３．９の所期生成物を
得、次いでエチルエーテルより結晶化する。

ＭＰ＝２１６℃。

不活性ガス下に５．４２９の上で得た生成物を１００ｃ
ｃの９５°エタノールに２０℃で混合し、５．５ｇのＲ
ｅｄｅｘ　ＣＦ樹脂を加え、次いで混合物を１時間３０
分加熱滑流する。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残
留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤ニジク
ロヘキサン／酢酸エチル１−１）。１８ｇの所期生成物
を得、次いで酢酸エチル、次いでアセトンで結晶化する
。ＭＰ＝２１５℃、〔α］　ｐ　＝　＋　３４．５°±
１°（Ｃ＝１係、ＣＨＣｌ３）。

分析：　　Ｃ２７ｌ−１３ｏ０５　　（４０２，５１）
計算二　υ％　８　ＣＬ　５６　　Ｈ％　７．５１実測
＝　　　８α５　　　　７．５ 本発明の化合物の薬理学的研究 性の研究 人、ラットの腎鮪のミネツｉコルチコイドａ４ｚＢ嗜−
自一一一――−一一――−＋―−一一一―−――−――
―＋−−――−−−−―＋骨−＋祷−−−−―−―体重
が１４０〜１６０ｙで、４〜８日前に副腎を切除した友
りのラット（Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　ｇＯＰ
ｓ）を殺し、それらの腎臓にその場で５０１１ｉｌの緩
街液（Ｔｒｉｇ　１０ｍＭ、サッカロースＣＬ２５Ｍ、
）ＩＣＩｐＨ７，４）で置う。次いで腎臓を切除し、皮
膜をはがし、ｐｏｔｔ・ｒ　のテフロン−ガラス製ホモ
ジナイサーにより０℃でホモジナイズする（５；ｎｌの
緩衡液につき１１の組織）。ホモジネートを０℃で８０
０Ｇで１０分間遠心処理する。

グルココルチコイドに対するトリチウム化アルドステロ
ンの固定を除去するために、グルココルチコイド受容器
にのみ結合する１１β、１７β−ジヒドロキシ−２１−
メチルプレグナ−１，４，６−トリエン−２０−イン−
３−オンステロイドを上澄液に１０−＠Ｍの最終濃度で
加える。この上澄液を０℃で１０５，０ＯＯＧで６０分
間超遠心処理する。等量のそのようにして得られた上澄
液を、−定濃度（Ｔ）のトリチウム化アルドステロンと
共に、濃度？増大させた（０〜２５００Ｘ１０　　Ｍ）
のコールドアルドステロン又は被検コールド化合物の存
在下で０℃でインキュベートする。インキュベージ１２
時間（１）　　の後、結合したトリチウム化アルドステ
ロン（Ｂ）の８度をデキストラン−炭素への吸着技“術
により測定する。

Ｂ、ラットの前立腺のアンドロゲン受容器体ｇ１６０〜
２００９の雄のラット（ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ　
Ｅ　ＯＰ　Ｓ　）を去勢する。去勢して２４時間後に動
物を殺し、それらの前立腺を切除し、秤量し、ｐｏｔｔ
ｅｒ　　のテア０ンーガラス製ホモジナイザーにより緩
衝溶液Ｔ　Ｓ　（ｔｒｉａ　１０ｍＭ、　　サツカロ−
ス（Ｌ　２５　Ｍ、　Ｈｅ　ｌ　　ｐＨ７，４）中で０
°Ｃでホモジナイズする。次いでホモジネートを０℃で
超遠心処理する（１０５，０ＯＯＧで６０分間）。等量
のそのようにして得られた上演液を一定濃度（Ｔ）のト
リチウム化テストステロンと共に、濃度を増大させた（
０〜１　ｏ　ｏ　ＯＸｌ　０−９Ｍ　）コールドテスト
ステロン又は被検化合物の存在下に０℃でインキュベー
ション時間（Ｅ）にわたりインキュベーションする。次
いで各インキュベート中の結合したトリチウム化テスト
ステロン（Ｂ）　　のキ度ヲデキストランー炭素への吸
着技術により測定する。

Ｃ，ウサギの子宮のプロゲストゲン受容器体３１ｉ　ｉ
ｔ　１ｋｙの未成熟のウサギに２５μｇ　のエストラジ
オールを皮肉投与する。この処理をして５日後に、動物
を殺し、それらの子宮企切除し、秤量し、緩衝溶液ＴＳ
　（Ｔｒｉｍ　１０ｍＭ、サッカロースα２５Ｎ１、Ｍ
ＣＩ　　ｐＨ７４）（ｓｏｖＬｌのＴＳに対して１９の
組織）中でＰｏｔｔｅｒ　　のテア０ンーガラス製ホモ
ジナイザーにより０℃でホモジナイズする。次いでホモ
ジネートを０℃で超遠心処理する（１ｏｓ、ｏｏｏｃで
９０分間）。等量のそのようにして得られた上澄液を一
定濃度（Ｔ）　　のトリチウム化化合物Ｒ（１ス２１−
ジメチル−１９−フルー４９−プレグナジェン−４２０
−ジオン）と共に、増大させた濃度（０〜２，５００Ｘ
ＩＱ　　Ｍ）のコールドＲか、コールドプロゲステロン
か、又はコールド被検化合物の存在下に所定の時間（１
）にわたり０℃でインキュベーションする。次いで各イ
ンキュベート中の結合したトリチウム化Ｒの鋪度をデキ
ストラン−炭素への吸着技術により測定する。

Ｄ、ラットのＡ腺のグルココルチフイド受容器体重１６
０〜２００ｐの雄のラット（Ｓｐｒａｇｕ＊ｐａｗｌ・
７ＥＯＰＳ）を側腎切除する。切除して４〜８日後に、
動物を殺し、それらの胸腺を切除し、緩衝液Ｔ　Ｓ　（
Ｔｒｉｍ　１０ｍＭ、サッカロースα２５Ｍ１ジチオス
レイトール２ｍＭ、ＭＣＩ　　ｐＨ７，４）中でＰｏｔ
ｔ＠ｒ　　のポリテトラフルオルエチレン−ガラス製ホ
モジナイザーにより０℃でホモジナイズする（１０ａｌ
のＴＳに対して１！！の組織）。次いでホモジネートを
０℃で超遠心分離する（１０５，０００Ｇで９０分ｌ５
Ｏ）。等量のそのようにして得られた上澄液を一定濃度
（Ｔ）のトリチウム化デキサメタシンと共に、増大した
濃度（０〜２，５００Ｘ１０−’　Ｍ　）のコールドデ
キサメタシン又はコールド被検化合物の存在下に所定の
時間（１）　　にわたり０℃でインキュベートする。各
インキュベート中の結合したトリチウム化デキサメタシ
ン（Ｂ）の濃度をデキストラン−炭素の吸着技術により
測定する。

Ｅ、マウスの子宮のエストロゲン受容器生後１８〜２１
日の未成熟の雌のマウスを殺し、それらの子宮を切除し
、次いで緩衝溶液ＴＳ（Ｔｒｉｍ　１０ｍＭ、サッカロ
ースα２５Ｍ、ＨＣＩｐｕｙ、４）中でＰｏｔｔｅｒ　
　のテフロン−ガラ７、製ホモジナイザにより０℃でホ
モジナイズする（２５ゴのＴＳに対して１．９の組織）
。次いでホモジネートを０℃で超遠心処理する（１０５
，０ＯＯＧ。

９０分間）。等量のそのようにして得られた上澄液を一
定のｍ度（Ｔ）　　のトリチウム化エストラジオールと
共に、増大した１度（０〜ｔｏｏｏｘ１０　　Ｍ）のコ
ールドエストラジオール又はコールド被検化合切の存在
下に０°Ｃ又は２５℃で所定の時間（１）　　にわたり
イン中ユベートする。各インキュベート中の結合したト
リチウム化エストラジオール（Ｐ）　　の濃度をデキス
トテン−炭素への吸着技術により測定する。

結合の相対的親和性の計算 相対的結合親和性（ＲＡＢ）は全ての受容器に対して同
等である。

下記のようにして二つの曲線、即ち、参照コールドホル
モンの濃度の対数の関数としての結合トリ、受答器に対
するトリチウム化ホルモンの結合を５０１１まで抑止す
るところのコールド参ｊ■ホルモン（ＣＨ）及びコール
ド被検化合物（ＣＸ）の１度の評価が可能となる。

被検化合物の結合の相対的親和性（ＲＡＢ）は、次式 化合物の濃度の対数の関数としての旦を引く。次に、方
程式 ％式％ の直線を決定する。

ここで、〒ｍ＆Ｘは、濃度（Ｔ）　　でのトリチウム化
ホルモンのインキュベーションに対する結合トリチウム
化ホルモンの百分率であり、 により決定される。

得られた結果は次の通り。

１０−’　Ｍ　）の存在下に濃度（Ｔ）　　でトリチウ
ム化ホルモンのインキュベーションに対する結合トリチ
ウム化ホルモンの百分率である。

この直Ｍｌ　　と曲線との交点を求めることによツＯ 表 結論 被検化合物、特に例２３の化合物は、グルココルチコイ
ド及びプ田ゲストゲン受容器に対して非常に顕著な親和
性を示り、そしてアンド田ゲン受容器に対して適度の親
和性を示す。

得られた結果から、本発明の化合物は、グルココルチコ
イド、プ四ゲストゲン及びアンドｐゲンに対する作用活
性及び拮抗活性を示すものと結論できる。

１）抗グルココルチコイド活性 用いた方法は、！ウスの胸腺細胞に対して、Ｄａｕｓａ
他によりＭ（Ｉｆ″＠ｅｔＩｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｅｏ
ｌｏｇｙ　１５．９４８−９５５（１９７７）（”グリ
ココルチーイド構造の間の関係及び胸腺ｍ！ｍに対する
効果１）に記載された方法から導かれたものである。

副腎切除したラットの胸腺細胞を５Ｘ１０　　Ｍのデキ
サメタシンを含有する栄養媒体中で、各種１度の被検化
合物の不存在下又は存在下に３７℃で３ｎ間インキエベ
ーションする。トリチウム化ウリジンを加え、イン中ユ
ペーションを１時１１１ｆｆ絖ける。インキュベートを
冷却し、５％トリクロル酢酸で処理し、ｗｈａｔｍａｎ
　　Ｇ　Ｆ　／　Ａ　フィルターペーパーでｆ過し、５
％トリフルオル酢酸溶液で３回洗う、フィルターに保持
された放射能を決定する。

グルココルチコイド、特にデキサメタシンは、トリチウ
ム化ウリジンの結合を減少させるか、例１０．１１．１
２．２３．２６．３２．３４．３５．４１．４４．４５
及び４７の化合物はこの効果に対向する。また、用いた
被検化合物単独ではグルココルチ型の効果を生じないこ
とが証明された。

表ｂ 結論 被検化合物は、非常に顕著な抗グルココルチコイド活性
を示すと共に、グルココルチコイド活性を欠いている。

製薬組成物 下記の処方に相当する錠剤を製造した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）新規な工業用化合物としての次の一般式（IIａ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ 〔ここで、Ｒ′＿１は、場合により置換されていてもよ
   いチエニル基、フリル基、３〜６個の炭素原子を有する
   シクロアルキル基、場合によりハロゲン、保護されてい
   てもよいヒドロキシ、トリフルオルメチル、アルキル、
   アルコキシ、スルホキシド若しくはスルホンの形で酸化
   されていてもよいアルキルチオ、最大６個の炭素原子を
   有するアルケニルオキシ及びフェニルオキシ基よりなる
   群から選ばれる１個又はそれ以上の基で置換されていて
   もよいフェニル基を表わすか、又は Ｒ′＿１は、ナフチル若しくはフェニル基又は最大６個
   の炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル基（ア
   ルケニル基は場合により数個の不飽和を有してもよい）
   を表わし、 Ｒ＿２は、メチル又はエチル基を表わし、 Ｒ″＿３は水素原子、場合により置換されていてもよい
   アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、ヒドロキ
   シル基、ケタールの形で保護されていてもよいアセチル
   基、ヒドロキシアセチル基、２〜４個の炭素原子を有す
   るエステル化されたカルボキシアルコキシ基又はアシル
   オキシアルキル基を表わし及びＲ′＿４は水素原子、ヒ
   ドロキシル基、又は最大１２個の炭素原子を有し、そし
   て場合によりアミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキ
   ルアミノ基、ハロゲン、アルキルチオ、アルコキシ、ト
   リアルキルシリル若しくはシアノ基で置換されていても
   よいアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わ
   すか、或いは Ｒ″＿３はシアノ基を表わし及びＲ′＿４は容易に解裂
   できるエーテルの形でブロックされたＯＨ基を表わし、 Ｒ＿５は水素原子又はα若しくはβ位置のメチル基を表
   わし、 Ｘはケタール、チオケタール、オキシム又はメチルオキ
   シムの形でブロックされたケトン基を表わす〕 の化合物（ただし、Ｒ′＿１、Ｒ＿２、Ｒ″＿３、Ｒ＿
   ４、Ｒ＿５及びＸが下記の意味を有する化合物、即ち、
   Ｋが（１，２−エタンジイル）アセタール基を表わし、
   Ｒ＿５が水素原子を表わし、且つ、 ａ）Ｒ＿２がメチル基を表わし、そして α）Ｒ″＿３がシアノ基を表わし、Ｒ′＿４がトリメチ
   ルシリルオキシ基を表わし及びＲ＿１がフェニル、メチ
   ル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ｔ−ブチル、ビニル、アリル、 イソプロペニル、ｏ−若しくはｐ−メトキ シフェニル、チエニル、メトキシビニル又 はｐ−フルオルフエニル基を表わし、 β）Ｒ″＿３がヒドロキシル基を表わし、Ｒ′＿４がエ
   チニル基を表わし及びＲ′＿１がエチル、プロピル、イ
   ソプロピル、ビニル、イソプロ ペニル、アリル、ｏ−若しくはｐ−メトキ シフェニル又はチエニル基を表わし、 γ）Ｒ″＿３がアセチル基を表わし、そしてｉ）Ｒ′＿
   ４はヒドロキシル基を表わし及びＲ′＿１がエチル、フ
   ェニル又はビニル基を表わし、又は ｉｉ）Ｒ′＿４がメチル基を表わし及びＲ′＿１がビニ
   ル基を表わし、 ｂ）Ｒ＿２がエチル基を表わし、そして Ｒ″＿３がヒドロキシル基を表わし、Ｒ′＿１がビニル
   基を表わし及びＲ′＿４が水素原子を表わすの化合物を
   除く）。