JPH0443920B2 - - Google Patents

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JPH0443920B2
JPH0443920B2 JP2046023A JP4602390A JPH0443920B2 JP H0443920 B2 JPH0443920 B2 JP H0443920B2 JP 2046023 A JP2046023 A JP 2046023A JP 4602390 A JP4602390 A JP 4602390A JP H0443920 B2 JPH0443920 B2 JP H0443920B2
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methyl
propynyl
ethyl
solution
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JP2046023A
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Fuiribeeru Danieru
Joruju Toochi Jan
Kosutoruusu Jeruman
Dorae Roje
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Roussel Uclaf SA
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、３−ケト−△4.9-19−ノルステロイ
ドの新誘導体の製造に有用な新中間体化合物に関
する。 さらに詳しくは、本発明は、次の一般式（） 〔ここで、R1は、場合により置換されていても
よいチエニル基、フリル基、３〜６個の炭素原子
を有するシクロアルキル基、場合によりヒドロキ
シル、ハロゲン、トリフルオルメチル、アルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオ（場合によりスル
ホキシド若しくはスルホンの形で酸化されていて
もよい）、最大６個の炭素原子を有するアルケニ
ルオキシ及びフエニルオキシ基よりなる群から選
ばれる１個若しくはそれ以上の基で置換されてい
てもよいフエニル基を表わすか、或いは R1は、ナフチル若しくはフエニル−フエニル
基又は最大６個の炭素原子を有するアルキル若し
くはアルケニル基（アルケニル基は場合により数
個の不飽和を有してもよい）を表わし、 R2は、メチル又はエチル基を表わし、 R3は、水素原子、場合により置換されていて
もよいアルキル、アルケニル若しくはアルキニル
基、ヒドロキシル、アセチル若しくはヒドロキシ
アセチル基、２〜４個の炭素原子を有し、そして
エステル化若しくは塩形成されていてもよいカル
ボキシ−アルコキシ基、又は場合によりエステル
化されていてもよいヒドロキシアルキル基を表わ
し、 R4は、水素原子、ヒドロキシル基、又は最大
12個の炭素原子を有し、そして場合によりアミ
ノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ
基、ハロゲン、アルキルチオ、アルコキシ、トリ
アルキルシリル若しくはシアノ基で置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル基はアルキニル基
を表わし、 R5は水素原子又はα若しくはβ位置のメチル
基を表わし、 Ｘは、水素原子、又はsyn若しくはanti位置に
あるヒドロキシイミノ若しくは１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシイミノ基を表わし、 Ａ及びＢは、α−エポキシ官能基又は９位炭素
と10位炭素との間の第二の結合の存在を表わす〕 の化合物並びにR4がアミノ官能基を含む基を表
わすときの前記化合物の酸との製造用の中間体化
合物に関する。 即ち、本発明は、新規な工業用化合物、特に上
記したような式（）の化合物の製造に必要な中
間体としての、次の一般式（a） 〔ここで、R′1は、置換されていてもよいチエニ
ル基；フリル基；３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基；ハロゲン、ヒドロキシ、トリフ
ルオルメチル、最大６個の炭素原子を有するアル
キル、アルコキシ、アルキルチオ（スルホキシド
若しくはスルホンの形で酸化されていてもよい）、
若しくはアルケニルオキシ及びフエニルオキシ基
よりなる群から選ばれる１個以上の基で置換され
ていてもよいフエニル基；ナフチル若しくはフエ
ニル基；又は最大６個の炭素原子を有するアルキ
ル若しくはアルケニル基（アルケニル基は場合に
より数個の不飽和を有してもよい）を表わし、 R2は、メチル又はエチル基を表わし、 R″3は、水素原子、ヒドロキシル基、ケタール
の形で保護されていてもよいアセチル基、ヒドロ
キシアセチル基、２〜４個の炭素原子を有するエ
ステル化されたカルボシアルコキシ基又はアシル
オキシアルキル基を表わし、及びR′4は、水素原
子、ヒドロキシル基、又はジアルキルアミノ基で
置換されていてもよい最大12個の炭素原子を有す
るアルキル、若しくはアルキニル基を表わすか、
或いは R″3はシアノ基を表わし及びR′4は容易に解裂で
きるエーテルの形でブロツクされたOH基を表わ
し、 R5は水素原子又はα若しくはβ位置のメチル
基を表わし、 Ｘはケタールの形でブロツクされたケトン基を
表わす〕 の化合物（ただし、R′1、R2、R″3、R4、R5及び
Ｘが下記の意味を有する化合物、即ち、 Ｋが（１，２−エタンジイル）アセタール基を
表わし、R5が水素原子を表わし、且つ (a) R2がメチル基を表わし、そして (α) R″3がシアノ基を表わし、R′4がトリメチ
ルシリルオキシ基を表わし及びR1がフエニ
ル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル、ビニル、アリル、イソプロ
ペニル、ｏ−若しくはｐ−メトキシフエニ
ル、チエニル、メトキシビニル又はｐ−フル
オルフエニル基を表わし、 (β) R″3がヒドロキシル基を表わし、R′4がエ
チニル基を表わし及びR′1がエチル、プロピ
ル、イソプロピル、ビニル、イソプロペニ
ル、アリル、ｏ−若しくはｐ−メトキシフエ
ニル又はチエニル基を表わし、 (γ) R″3がアセチル基を表わし、そして () R′4はヒドロキシル基を表わし及びR′1
がエチル、フエニル又はビニル基を表わ
し、又は () R′4がメチル基を表わし及びR′1がビニ
ル基を表わし、 (b) R2がエチル基を表わし、そして R″3がヒドロキシル基を表わし、R′1がビニル基
を表わし及びR′4が水素原子を表わす化合物は除
く〕を主題とする。 式（ａ）において、チエニル基の置換基とし
ては、フルオル、クロル、ブロムのようなハロゲ
ン基、メチル、エチルのようなアルキル基、トリ
フルオルメチルのようなハロアルキル基をあげる
ことができる。シクロアルキル基は、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロ
ヘキシル基である。R1が表わし得るフエニルの
場合に存在する置換基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ヘキシルようなアルキル基があげられ
る。アルコキシ及びアルキルチオ基は、上記のア
ルキル基から導かれるものである。アルコキシ及
びアルキルチオ基が好ましい。 アルケニルオキシ基は、好ましくはビニルオキ
シ又はアリルオキシ基である。 R1が表わすことのできるアルキル基としては、
上記のようなアルキル基があげられる。 アルケニル基としてはビニル及びアリル基があ
げられる。また、数個の不飽和を含む基、例え
ば、１，２−プロパジエニル基があげられる。 R2の意味としてはメチルが好ましい。 ヒドロキシル基は、有機化学の標準的な保護基
で保護されていてよい。例えば、アセチル、クロ
ルアセチル、オリフルオルアセチル及びフエノキ
シアセチル基のようなアシル基があげられる。ま
た、テトラヒドロピラニル、トリチル、ベンジ
ル、ベンズヒドリル又はトリメチルシリルのよう
な基もあげられる。 R″3が表わし得るアシルオキシアルキル基は、
好ましくは１−アセトキシエチル基である。 R′4が表わし得る容易に解裂できるエーテルは、
好ましくはトリメチルシリルである。 ケトン基は、好ましくはエタンジイル形でブロ
ツクされる。 式（a）の化合物のうちでは、R″3がヒドロキ
シル基を表わし、R′4がプロピニル基を表わし、
R5が水素原子を表わし、そしてR2がメチル基を
表わすものが好ましい。 R′1の意味について好まいし意味は、シクロア
ルキル、特にシクロペンチル、場合によりクロ
ル、フルオル、メチルチオ、メチルスルホニル、
ヒドロキシ、メトキシ及びアリルオキシよりなる
群から選ばれる基の一つで置換されていてもよい
フエニル、そしてクロルチエニル基である。 式（a）の化合物は、次式（） （ここで、Ｋ、R2、R″3、R′4及びR5は先に示し
た意味を有する） の化合物に、必要ならば触媒量のハロゲン化第一
銅の存在下に、次式 （R′1）2CuLi又はR′1MgHal又はR′1Li （ここで、R′1は先に示した意味を有し、Halは
ハロゲン原子を表わす） の化合物を作用させて式（a）の化合物を得、
所望ならばこの化合物に下記の反応： (a) R″3がシアノ基を表わし且つR′4が容易に解裂
できるエーテルの形でブロツクされているOH
基を表わす化合物にリチウムエチレンジアミン
アセチリド錯体を作用させてR″3がヒドロキシ
ル基を表わし且つR′4がエチニル基を表わす式
（a）の化合物を得ること、又は (b) R″3がシアノ基を表わし且つR′4が容易に解裂
できるエーテルの形でブロツクされているOH
基を表わす同上の化合物にハロゲン化メチルマ
グネシウムを作用させてR″3がアセチル基を表
わし且つR′4がヒドロキシル基を表わす化合物
を得ること、 (c) 保護されたヒドロキシル基又はアセチル基の
保護基をはずすこと、 の一つ又はそれ以上を任意の順序で付することに
よつて製造することができる。 式（R′1）2CuLiの化合物が用いられるときは、
−100℃〜０℃の温度で実施するのが好ましい。 式R′MgHalの化合物が用いられるときは、
Halは好ましくは臭素又は塩素原子を表わし、そ
して触媒量の塩化又は臭化第一銅の存在下に、好
ましくは−40℃〜０℃の温度で実施される。 式R′1Liの化合物が用いられときは、触媒量の
塩化又は臭化第一銅の存在下に−40℃〜０℃の温
度で実施される。 ハロゲン化第一銅は、ジアルキルスルフイドと
の錯体の形で用いてもよい。 いずれの場合においても、有機溶媒又は溶媒混
合物、例えばエチルエーテル、イソプロピルエー
テル又はテトラヒドロフラン中で実施するのが好
ましい。本発明の好ましい実施方法において、
R′1がアリル基と異なる基を表わすときは、11β置
換基を導入するためには式R′MgBrの化合物が触
媒量の塩化第一銅の存在下で用いられ、そしてエ
チルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中
で−40℃〜−20℃の温度で実施される。R′1がア
リル基を表わすときは、11β置換基を導入するた
めには式（R′1）2CuLiの化合物が用いられ、そし
て−90℃〜−10℃の温度で実施される。 また、R″2がヒドロキシル基を表わし且つR′4が
最大12個の炭素原子を有するアルキル、アルケニ
ル又はアルキニル基を表わす式（a）の化合物
は、次式（） （ここで、Ｋ、R′1、R2、及びR5は先に述べた意
味を有する） の化合物にハロゲン化アルキル、アルケニル又は
アルキニルを作用させることによつて得ることが
できる。式（）の化合物は、次式（） の化合物に式（R′1）2CuLi、R′1MgHal又はR′1Li
の化合物を作用さることによつて製造することが
できる。 式（）又は（）の化合物は、大部分につい
て文献で知られており、又は文献で知られた化合
物より出発して容易に製造することができる。 一般に、これらの化合物は、次式 （ここで、Ri3及びRi4はR″3及びR′4について先に
示した意味を有し、又はRi3とRi4は一緒になつて
ケト基を形成する） の化合物に触媒の存在下で過酸化水素又は有機過
酸のような酸化剤を作用させることによつて製造
される。 また、本発明の一般式（a）の化合物は、前
記したような一般式（）の化合物を製造するの
に有用である。このような製造は、例えば一般式
（a）の化合物に、保護された官能基を遊離化で
きる脱水剤を作用させて次式（IA） の化合物（これは、Ｘが酸素原子を表わし、Ａと
Ｂが一緒になつて炭素間の第二の結合を形成する
式（）の化合物に相当する）を得、所望ならば
式（A）の化合物を下記の反応： (a) Ａ及びＢがエポキシ官能基を形成する化合物
を得るように酸化すること及びR1が硫黄原子
を含むときはこの原子をスルホキシド又はスル
ホンに酸化すること、 (b) Ｘがヒドロキシイミノ又はアルコキシイミノ
基を表わす化合物を得るようにヒドロキシルア
ミン又はヒドロキシルアミンのアルキル誘導体
を作用させること、 (c) R3がエステル化されたカルボキシ−アルコ
キシ基を表わす化合物の場合により行う加水分
解及び塩形成、 (d) R4がアミノ、アルキルアミノ又はジアルキ
ルアミノ基で置換されたアルキル、アルケニル
又はアルキニル基を表わす化合物の塩形成、 の一つ又はそれ以上に任意の順序で付すことを特
徴とする。 上記の製造法の好ましい実施法において、一つ
又はそれ以上の保護された官能基を遊離化し得る
脱水剤は、スルホン酸樹脂（酸形）、例えばポリ
スチレン単担体又はスチレン／ジビニルベンゼン
重合体担体を持つ市販のスルホン酸樹脂である
が、低級アルカノール中の塩酸若しくは硫酸、酢
酸中の過塩素酸、又はｐ−トルエンスルホン酸の
ようなスルホン酸の如き無機酸も用いることがで
きる。 酸化剤は、好ましくはｍ−クロル過安息香酸、
過酢酸又は過フタル酸のような過酸である。ま
た、過酸化水素も単独で又はヘキサクロル若しく
はヘキサフルオルアセトンの存在下で用いること
ができる。 もちろん、酸化を受ける官能基の数に応じて、
１当量又はそれ以上の酸化剤を用いることができ
る。したがつて、例えば、R1に含まれる硫黄原
子をスルホンに、そして二重結合をエポキシドに
酸化したいと望むときは、もちろん少なくとも３
当量の酸化剤を用いねばならない。 ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンの
アルキル誘導体の作用は、好ましくはエタノール
のようなアルコール中で行われる。また、塩、特
に塩酸塩を用いることが好ましい。 R3がエステル化されたカルボキシアルコキシ
基を含む化合物について必要により行う加水分解
及び塩形成は、通常の条件で行われる。加水分解
は、ベンゼンのような有機溶媒中で、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のような酸の存在下で行うことがで
きる。塩基の存在下での塩基加水分解、次いで酸
性化も行うことができる。 塩形成は通常の条件で行われる。例えば、エタ
ノール中で水酸化ナトリウムの存在下に実施する
ことができる。炭酸ナトリウム、酸性炭酸ナトリ
ウム又はカリウムも用いることができる。酸によ
る塩形成も通常の条件で行われる。例えば、エチ
ル溶液状の塩酸で実施するのが好ましい。 好ましい実施方法において、上記の製造法は、
R′3がヒドロキシル基を表わし、R4がプロピニル
基を表わし、R2がメチル基を表わし、そしてR5
が水素原子を表わす式（）の化合物、又はR′3
がアセチル基を表わし、R4がメチル基又は水素
原子を表わし、そしてR′1が場合により置換され
ていてもよいフエニル基を表わす化合物、さらに
R′1がシクロプロピル、場合によりクロル、フル
オル、メチルチオ、メチルスルホニル、メトキ
シ、ヒドロキシ及びアリルオキシ基よりなる群か
ら選ばれる基の一つで置換されていてもフエニル
基、及びクロルチエニル基を表わし、そしてR4
がプロピニル基を表わす化合物を用いることによ
つて実施される。 式（）の化合物並びにそれらの製薬上許容で
きる酸との付加塩は、薬理学的観点から特に有益
な化合物である。特に、それらは、下記の試験結
果が示すように顕著な抗グルココルチコイド活性
を持つている。 この化合物のホルモン受容器に対する活性の研
究により黄体ホルモン様又は抗黄体ホルモン様、
アンドロゲン又は抗アンドロゲン活性を証明する
ことができた。 したがつて、式（）の化合物並びにそれらの
製薬上許容できる酸との付加塩は、主としてグル
ココルチコイドの副作用をおさえる薬剤として用
いることができる。また、それらはグルココルチ
コイドの分泌過多に帰因する障害を治療するの
に、特に一般的について老化、具体的には高血
圧、アテローム性動脈硬化、骨多孔症、糖尿病、
肥満症に対して、さらには免疫低下及び不眠症に
対して用いることができる。 また、抗黄対ホルモン様活性を持つ式（）の
化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付
加塩は、妊娠調節剤として用いることができる。
また、これらはホルモン分泌の不規則に対して用
いることができ、さらには、ホルモンに依存する
癌の治療に有益である。式（）のある種の化合
物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩
は、黄体ホルモン様活性を表わし、したがつて無
月経、月経困難症及び黄体不全の治療に用いるこ
とができる。 さらに、抗アンドロゲン活性を示す式（）の
化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付
加塩は、前立腺肥大、前立腺癌、男性ホルモン過
多症、貧血、多毛症、痙瘡の治療に用いることが
できる。 下記の例は本発明を例示すもので、これを何ら
制限するものではない。 製造１： ３，３−エチレンビス（オキシ）−17α−（１−
プロピル）−11β−（2′−チエニル）エストラ−
９−エン−5α，17β−ジオール 0.82ｇの塩化第一銅と162c.c.の臭化チエニルマ
グネシウムをテトラヒドロフランに−25℃、窒素
下に導入する（1.05M／Ｉ）。 混合物を15分間かきまぜ、次いで15ｇの３，３
−エチレンビス（オキシ）−5α，10α−エポキシ
−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−
エン−17β−オールを80c.c.のテトラヒドロフラン
に溶解してなる溶液を温度が−20℃以上にならな
いようにして滴下する。 窒素下に−25℃で17時間、０℃で２時間かきま
ぜた後、塩化アンモニウムの冷水溶液に注加す
る。 さらにかきまぜ、エーテルで抽出し、有機相を
水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮した後、18.8ｇの
粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフ
イーして精製し（溶離剤：クロロホルム／酢酸エ
チル（９−１））、9.85ｇの生成物を得た。 MP＝250℃ 出発物質の製造 製造１の出発時で用いた３，３−エチレンビス
（オキシ）−5α、10α−エポキシ−17α−（１−プロ
ピニル）エストラ−９（11）−エン−17β−オール
は、次のように製造した。 (a) ３，３−ビスメトキシ−17α−（１−プロピ
ニル）エストラ−５（10）、９（11）−ジエン−
17β−オール (α) 臭化プロピンマグネシウム 窒素下に350c.c.の臭化エチルマグネシウム
溶液をテトラヒドロフランに導入する
（1.1M／１）。この混合物を０℃に冷却し、
温度を氷浴で＋10℃に保ちながらプロピンを
２時間吹き込む。次いでプロピレンの吹き込
みを続けながら温度を20℃に上昇させる。 (β) 縮合 上記の溶液に50分間にわたり、50ｇの３，
３−ビスメトキシエストラ−５（10）、９（11）
−ジエン−17−オンを240c.c.のテトラヒドロ
フランに溶解してなる溶液及び２滴のトリエ
チルアミンを導入し、全体を75分間かきま
ぜ、次いで塩化アンモニウムの冷水溶液に注
加する。15分間かきまぜ、エーテルで抽出
し、２滴のピリジンを含有する酸性炭酸ナト
リウムの飽和水溶液で洗い、乾燥し、減圧下
に濃縮した後、62.4ｇの粗生成物を得た。こ
の生成物の974ｇをシリカでクロマトグラフ
イーし（溶離剤：エチルエーテル／石油エー
テル（BP：60〜80℃）（３−１））、744mgの
精製された生成物を得、これを5.5c.c.のイソ
プロピルエーテル、0.4c.c.の塩化メチレン及
び微量のピリジンを含む混合物から熱再結晶
する。過し、濃縮し、結晶化を開始させ、
結晶を分離し、イソプロピルエーテルで洗
い、乾燥した後、444mgの粗生成物を得た。
MP＝138℃。 (b) ３，３−エチレンビス（オキシ）−17α−（１
−プロピニル）エストラ−５（10）、９（11）−ジ
エン−17β−オール 88.5ｇの上記(a)で得た生成物を442.5c.c.のグ
リコールに導入する。混合物をかきまぜながら
窒素下に60℃に加熱し、次いで4.425ｇのピリ
ジン塩酸塩を導入する。60℃で15分間かきまぜ
た後、混合物を20℃に冷却し、冷却しながら
（40℃で）17.7c.c.のトリエチルアミンを加える。
20℃の懸濁液を３の氷冷水に注加する。 ０℃で１時間放置し、分離し、水洗し、乾燥
し、75.4ｇの生成物を得た。MP＝135〜140℃。 (c) ３，３−エチレンビス（オキシ）−5α、10α
−エポキシ−17α−（１−プロピニル）エスト
ラ−９（11）−エン−17β−オール 30ｇの上記(b)で得た生成物を２滴のピリジン
を含有する150c.c.の塩化メチレン中で０℃に冷
却し、次いで1.8c.c.のヘキサフルオルアセトン
セスキ水和物を加え、次いで4.35c.c.の85％過酸
化水を滴下する。混合物を０℃で72時間保ち、
次いで250ｇの氷と500c.c.の0.2Nチオスルホン
酸ナトリウムとの混合物に注ぐ。かきまぜ、塩
化メチレンで抽出し、有機相を洗い、乾燥し、
減圧下に濃縮した後、31.6ｇの所期生成物を得
た。 製造２： ３，３−エチレンビス（オキシ）−11β−（ｐ−
フルオルフエニル）−17α−（１−プロピニル）
エストラ−９−エン−5α、17β−ジオール 製造１と同じ条件下で、同一化合物、即ち３，
３−エチレンビス（オキシ）−5α、17α−エポキ
シ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）
−エン−17β−オールにテトラヒドロフラン中で
塩化第一銅の存在下に臭化ｐ−フルオルフエニル
マグネシウムを反応させる。 クロマトグラフイーの後、所期生成物を得た。
〔α〕D＝−57.5°±1.5°（Ｃ＝１％ CHCl3）。 製造３： ３，３−エチレンビス（オキシ）−11β−（ｐ−
トリフルオルメチルフエニル）−17α−（１−プ
ロピニル）エストラ−９−エン−5α、17β−ジ
オール 製造１及び２におけるように実施し、同一の化
合物に臭化ｐ−トリフルオルメチルフエニルマグ
ネシウムを作用させて、所期生成物を得た。 〔α〕D＝−56°±2.5°（Ｃ＝0.4％ CHCl3）。 製造４： ３，３−ビスメトキシ−11β−メチル−17α（１
−プロピニル）エストラ−９−エン−5α、17β
−ジオール 11.4ｇのような化第一銅と120c.c.のエーテルと
の混合物を窒素下に０℃に冷却し、次いで30分間
で69c.c.の1.74Mメチルリチウムエーテル溶液を加
える。混合物を０℃でさらに10分間かきまぜ、次
いで5.5ｇの３，３−ビスメトキシ−5α、10α−エ
ポキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
（11）−エン−17β−オールを50c.c.のテトラヒドロ
フランに溶解したものを30分間で滴下する。混合
物を０℃で２時間かきまぜ続け、次いで塩化アン
モニウムの冷水溶液に注加する。周囲温度で１時
間かきまぜ、エーテルで抽出し、洗い、乾燥し、
減圧下で濃縮乾固した後、5.7ｇの粗生成物を得
た。 上記のようにして得た6.8ｇの生成物をシリカ
でクロマトグラフイーをする（溶離剤：塩化メチ
レン／アセトン（９−１）、10／00のトリエチル
アミンを含む）。4.05ｇの所期生成物を得た。MP
＝155℃。〔α〕D＝80°±2°（Ｃ＝１％ CHCl3）。 出発物質の製造 製造４の出発時で用いた３，３−ビスメトキシ
−5α、10α−エポキシ17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（11）−エン−17β−オールは次のよう
に製造した。 製造１で得た62.4ｇの３，３−ビスメトキシ−
17α−（１−プロピニル）エストラー５（10）、９
（11）−ジエン−17β−オールを窒素下で280c.c.の
塩化メチレンに導入する。かきまぜながら０℃に
冷却し、8.5c.c.のヘキサフルオルアセトンセスキ
水和物を一度に加えた後、10.1c.c.の85％過酸化水
素水を滴下する。混合物をかきまぜながら０℃に
41時間放置し、次いで1.4の重亜硫酸溶液
（0.5M／Ｉ）、200ｇの氷及び５滴のピリジンの混
合物中に注加する。15分間かきまぜ、次いで２滴
のピリジンを含む塩化メチレンで抽出し、有機相
を微量のピリジンを含む水で洗い、乾燥し、減圧
下に濃縮した後、63.8ｇの所期生成物を得た。 製造５： ３，３−ビスメトキシ−11β−（プロパ−１，
２−ジエニル）−17α−（１−プロピニル）エス
トラ−９−エン−5α、17β−ジオール (α) アレニルリチウム（CH2＝Ｃ＝CHLi） 300c.c.の乾燥テトラヒドロフランを０℃に
冷却し、ほぼ18〜20ｇが溶解するまでアレン
ガスを吹き込ませる。次いで溶液を−70℃に
冷却し、180c.c.の1.35Nn−ブチルリチウムの
ｎ−ヘキサン溶液を30分間にわたり滴下し、
−70℃で１時間かきまぜる。 (β) ジアレニルキユプロリチウム 〔（CH2＝Ｃ＝CH）2CuLi〕 上記の懸濁液に24.66ｇのジメチルスルフ
イド−臭化第一銅錯体を少量づつ約15分間で
導入する。次いでこれを−70℃でさらに１時
間30分かきまぜる。 (γ) エポキシドへの縮合 11ｇの３，３−ビスメトキシ−5α、10α−
エポキシ−17α−（１−プロピニル）エスト
ラ−９（11）−エン−17β−オールを60c.c.の乾
燥テトラヒドロフランに溶解してなる溶液を
−70℃で10分間にわたり滴下し、約−20℃
（±５℃）にゆつくりと戻す。混合物を窒素
下にこの温度で18時間かきまぜる。次いでか
きぜながら塩化アンモニウムの冷水溶液に注
加する。周囲温度で１時間かきまぜ、エーテ
ルで抽出し、洗い、乾燥し、減圧下に濃縮し
た後、11.2ｇの所期の粗生成物を得た。これ
をシリカでクロマトグラフイーし（溶離剤：
塩化メチレン／アセトン（９−１）、１
０／00のトリエチルアミンを含む）、6.6ｇの
所期生成物を得た。 〔α〕D＝−25°±1°（Ｃ＝１％ CHCl3）。 製造６： ３，３−ビスメトキシ−17α−（１−プロピニ
ル）−11β−ｔ−ブチルエストラ−９−エン−
5α、17β−ジオール 製造１に示すようにして、13.8c.c.の0.65M塩化
ｔ−ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン及
び1.1ｇの３，３−ビスメトキシ−5α，10α−エポ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
（11）−エン−17β−オールより出発することによ
り実施する。−20℃で３時間かきまぜた後、所期
生成物を得た。MP＝148〜150℃。 製造７： ３，３−ビスメトキシ−11β−（２−フリル）−
17α−（１−プロピニル）エストラ−９−エン
−5α，17β−ジオール 製造５におけるようにして実施し、同一の化合
物、即ち３，３−ビスメトキシ−5α，10α−エポ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
（11）−エン−17β−オールにジフリルキユプロリ
チウムを縮合させ、所期生成物を得た。 〔α〕D＝−62°±1.5°（Ｃ＝１％ CHCl3）。 製造 ８〜28 製造１におけるようにして下記の生成物を得
た。
【表】
【表】
【表】 製造29： ３，３−エチレンビス（オキシ）−17α−トリ
メチルシリルオキシ−11β−（2′−メチル−1′−
プロペニル）−5α−ヒドロキシエストラ−９−
エン−17β−カルボニルトリル 3.1ｇのジメチルスルフイド−臭化第一銅錯体
を30c.c.のテトラヒドロフランに加えてなる懸濁液
に32c.c.の0.95M2−メチル−１−プロペニルリチ
ウムエーテル溶液を−40℃で滴下する。次いで
4.16ｇの5α、10α−エポキシ−17α−トリメチル
シリルオキシ−17β−シアノ−９（11）−エン−３
−オンの３−〔（１，２−エタンジイル）アセター
ル〕を加える。 −30℃では30分後に、混合物を塩化アンモニウ
ム溶液に注加し、エーテルで抽出する。有機相を
乾燥し、溶媒を減圧下に追出す。5.45ｇの粗生成
物を得、これから570mgを溶解し、シリカでクロ
マトグラフイーして精製し（溶離剤：ベンジン／
酢酸エチル８−２）、450mgの純生成物を単離し
た。MP＝154℃。 分析：C28H42O4NSi 計算：Ｃ％69.38 Ｈ％8.73 Ｎ％2.89 実測：69.4 9.0 2.9 製造29A： エチレンビス（オキシ）−17α−エチニル−11β
−（2′−メチル−1′−プロペニル）エストラ−
９−エン−5α，17β−ジオール 5.45ｇの製造29で得た粗生成物を50c.c.のエチレ
ンジアミンを溶解する。溶液を50℃で窒素下にか
きまぜ、次いで６ｇのリチウムエチレンジアミン
アセチリド錯体を少量ずつ加える。同じ温度で３
時間後に反応混合物を氷水混合物中に注ぎ、まず
エーテル、次いでクロロホルムにり抽出する。有
機相を乾燥し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させ
る。粗生成物をシリカでクロマトグラフイーし
（溶離剤：ベンジン／酢酸エチル７−３、0.1％の
トリエチルアミンを含む）、2.763ｇの所期生成物
を得た。Rf＝0.3。これをイソプロピルエーテル
から再結晶する。MP＝208℃。（副生物として
0.26ｇの17−ケト生成物も得られた）。 分析：C26H36O4 計算：Ｃ％75.69 Ｈ％8.80 実測：75.9 8.8 製造30： ３，３−エチレンビス（オキシ）−17α−トリ
メチルシリルオキシ−11β−（３−メトキシフ
エニル）−5α−ヒドロキシエストラ−９−エン
−17β−カルボニトリル 製造１に記載した方法と類似の方法で実施し、
例29と同じ化合物及び臭化３−メトキシフエニル
マグネシウムより出発して、9.406ｇの所期生成
物を得た。MP＝166℃。 分析：C31H43NO5Si 計算：Ｃ％69.23 8.06 Ｎ％2.60 実測：69.4 8.1 2.6 製造30A： ３，３−エチレンビス（オキシ）−5α、17α−
ジヒドロキシ−11β−（３−メトキシフエニル）
−19−ノルブレグナ−９−エン−20−オン 20c.c.の1.3M臭化メチルマグネシウム溶液をテ
トラヒドロフラン中で濃縮して2M溶液を得る
（７c.c.のテトラヒドロフランが除去）。2.79ｇの製
造30で得た生成物を加え、全体を一夜加熱還流す
る。10c.c.の1.3Mマグネシウム溶液を加え、５c.c.
のテトラヒドロフランを留去し、残留溶液を100
℃に７時間加熱する。次いで塩化アンモニウムの
冷水溶液で加水分解し、エーテルで抽出し、乾燥
し、溶媒を減圧下に蒸発する。シリカでクロマト
グラフイーする（溶媒：ベンゼン／酢酸エチル６
−４、0.1％のトリエチルアミンを含む）ことに
よつて、1.722ｇの所期の粗生成物を得、これを
イソプロピルエーテルと塩化メチレンとの混合物
より再結晶する。MP＝190℃。 分析：C29H38O6 計算：Ｃ％72.17 7.94 実測：72.5 8.0 製造31： 17α−メチル−11β−プロピル−5α−ヒドロキ
シ−19−ノルブレグナ−９−エン−3.20−ジオ
ンの3.20−ビスエチレンケタール 製造１に記載の方法と類似の方法で、17α−メ
チル−5α、10α−エポキシ−19−ノルプレグナ−
９（11）−エン−3.20−ジオン3.20−ビステチレン
ケタールと臭化プロピルマグネシウムより出発し
て実施する（−30℃で２時間）。 出発物質の製造 製造31の開始時で用いた17α−メチル−5α、
10α−エポキシ−19−ノルプレグナ−９（11）−エ
ン−3.20−ジオンの3.20−ビスエチレンケタール
は次のように製造した。 (a) 17α−メチル−19−ノルプレグナ−５（10）、
９（11）−ジエン−3.20−ジオンの3.20−ビスエ
チレンケタール 200c.c.の塩化メチレン、200c.c.のエチレングリ
コール及び100c.c.のオルトぎ酸エチルの混合物
に21ｇの17α−メチル−19−ノルプレグナ−
４，９−ジエン−3.20−ジオンを溶解してなる
溶液に1.5ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和
物を加える。反応混合物を７時間加熱還流し、
次いで２c.c.のトリエチルアミンを加える。溶媒
の一部分を蒸留により除去し、水を加え、沈澱
を過して集め、次いで水洗し、塩化メチレン
に溶解し、乾燥する。イソプロピルエーテルを
加え、濃縮した後、所期生成物が結晶化する
（22.65ｇ）、クロマトグラフイーし、次いでイ
ソプロピルエーテルより再結晶して分析用資料
を得た。MP＝175℃。 分析：C25H36O4 計算：Ｃ％74.96 Ｈ：9.06 実測：75.0 9.1 (b) 17α−メチル−5α、10α−エポキシ−19−ノ
ルプレグナ−９（11）−エン−3.20−ジオンの
3.20−ビスエチレンケタール 100mgの上記(a)で得た生成物を２c.c.の塩化メ
チレンに溶解する。０℃でかきまぜながら450
mgの酸性炭酸ナトリウムを加える。0.1c.c.のク
ロラールを加え、次いで0.1c.c.の過酸化水素
（110容）を加える。反応を４時間終了後に停止
し、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液に注
ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、溶媒を減
圧下に蒸発させる。98mgの所期エポキシドを単
離する。 製造31A： 17α−メチル−11β−ビニル−19−ノルプレグ
ナ−９−エン−5α−オールの3.20−ビスエチレ
ンケタール 製造１に記載の方法と類似の方法で、製造31の
出発物質と臭化ビニルマグネシウムで出発して実
施する（−30℃で２時間）。所期生成物を得た。
MP＝192℃。 分析：C27H40O5 計算：Ｃ％72.94 Ｈ：9.07 実測：72.7 9.2 製造 32〜35 製造１におけるようにして下記の生成物を得
た。
【表】 製造36： 〔３，３−エチレンビス（オキシ）−11β−（３
−メトキシフエニル）−17α−（１−プロピニ
ル）−17β−エストラ−９−エン−5α−ヒドロ
キシ−17−イル〕オキシ酢酸５−ブチル 960mgの製造13で製造した３，３−エチレンビ
スオキシ−11β−（３−メトキシフエニル）−17α
−（１−プロピニル）エストラ−９−エン−5α、
17β−ジオールを30c.c.のテトラヒドロフランに溶
解してなる溶液を−40℃に冷却し、次いで3.2c.c.
のブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（1.25M／
Ｉ）を滴下する。温度を周囲温度に上昇せしめ、
次いで1.3c.c.のブロム酢酸ｔ−ブチルを滴下する。
１時間30分後に混合物を塩化アンモニウム水溶液
中に注ぎ、エーテルで抽出し、洗浄し、乾燥し、
蒸発させ、所期生成物を得た。 製造 39〜41
【表】
【表】 製造42： ３，３−エチレンビスオキシ−11β−チエン−
２−イル−17α−メチル−5α、21−ジヒドロキ
シ−19−ノルプレグナ−９−エン−20−オン 40c.c.の0.5M臭化チエニルマグネシウムテトラ
ヒドロフラン溶液に300mgの塩化第一銅を加える。
−20℃〜−25℃に冷却し、30分間接触させた後、
2.02ｇの３，３−エチレンビス（オキシ）−17α−
メチル−5α、10α−エポキシ−21−ヒドロキシ−
19−ノルプレグナ−９（11）−エン−20−オンを20
c.c.の乾燥テトラヒドロフランに溶解してなる溶液
を滴下する。 溶液を−20℃〜−25℃で２時間接触させ、次い
で塩化アンモニウム水溶液で加水分解する。エチ
ルエーテルで抽出することによつて2.218ｇの樹
脂状物を得、これをシリカでクロマトグラフイー
し（溶離剤：ベンジン−酢酸エチル１−１）、701
mgの所期生成物を得た。Rf＝0.29、MP＝204℃。 出発物質の製造 (a) 120c.c.のテトラヒドロフランと6.6c.c.のＮ−シ
クロヘキシルイソプロピルアミンとの混合物を
−50℃に冷却し、19.6c.c.のｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液を12分間で加える。かきまぜた
後、8.9ｇの３，３−エチレビス（オキシ）−
17α−メチル−19−ノルプレグナ−５（10）、９
（11）−ジエン−20−オンを加える。 混合物を−35℃〜40℃で１時間かきまぜ、次
いで17.4ｇの酸化剤〔オキソジペルオキソピリ
ジノ（ヘキサメチルホスホルアミド）モリブデ
ン：Bull.Soc.1481（1969）に記載〕を加え、
−30℃〜−35℃で１時間30分かきまぜる。次い
で全体を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出
し、洗い、次いで乾燥し、濃縮する。残留物を
シリカでクロマトグラフイーし（溶離剤：ベン
ジン）、4.03ｇの生成物を得、そのまま次の工
程に用いる。 (b) 1.826ｇの上で得た３，３−エチレンジオキ
シ−17α−メチル−21−ヒドロキシ−19−ノル
プレグナ−５（10）、９（11）−ジエン−20−オン
を18.3c.c.の塩化メチレンに溶解してなる溶液を
０〜＋５℃に冷却し、次いで7.8c.c.の１モルの
ヘキサフルオルアセトンヒドロペルオキシドの
塩化メチレン溶液を加える。０〜＋５℃に75分
間放置した後、混合物を0.5Mチオ硫酸ナトリ
ウム溶液上に注ぐ。クロロホルムで抽出し、洗
浄し、乾燥した後、2.02ｇの生成物を得、これ
はそのまま用いた。 製造 43
【表】 製造48： 20R−アセトキシ−３，３−エチレンビス（オ
キシ）−11β−（３−メチルオキシフエニル）−
17α−メチル−19−ノルブレグナ−９−エン−
5α−オール 80c.c.の臭化、−メチルオキシフエニルマグネシ
ウムの0.9Mテトラヒドロフラン溶液と7.5ｇの
20R−アセトキシ−5α、10α−エポキシ−３，３
−エチレンビスオキシ−17α−メチル−19−ノル
プレグナ−９（11）−エンより出発し、前記のよう
に実施する。−20℃で18時間かきまぜ、加圧下に
クロマトグラフイーした後、5.4ｇの所期生成物
を得た。これをエーテルにより結晶化する。MP
＝160℃、〔α〕D＝＋19.5°±1°（Ｃ＝１％、
CHCl3）。 出発物質の製造 (a) 45ｇの20R−アセトキシ−17α−メチルプレ
グナ−４，９−ジエン−３−オンを180c.c.のグ
リコールと180c.c.のオルトぎ酸エチルに加えて
なる懸濁液に25℃でかきまぜながらまず2.7ｇ
のｐ−トルエンスルホン酸水和物、次いで40c.c.
の塩化メチレンを加える。 混合物を窒素下に周囲温度で45分間かきまぜ、
次いで10c.c.のトリエチルアミンを加える。溶媒を
減圧下に追出し、次いで500c.c.の水を１時間で加
え、全体を２のピリジン含有氷冷水にかきまぜ
ながら注加する。０℃でかきまぜ、分離し、洗浄
し乾燥した後、50.5ｇの生成物を得、これを１
０／00のトリエチルアミンを含む10c.c.のイソプロ
ピルエーテルに還流下に溶解し、冷却下に結晶化
させることにより再結晶する。27.6ｇの所期生成
物を得た。MP＝166℃、〔α〕D＝−4.5°±1°（ｃ＝
１％ CHCl3）。 製造 49
【表】 製造55： 17α−〔３−（ジメチルアミノ−１−プロピニ
ル）〕−5α、17β−ジヒドロキシ−11β−（３−メ
トキシフエニル）エストラ−９−エン−３−オ
ンの環状１，２−エタンジイルアセタール (a) ３，３−エチレンビスオキシ−11β−（３−
メトキシフエニル）−5α−ヒドロキシエストラ
−９−エン−17−オン ５ｇの３，３−エチレンビスオキシ−5α、10α
−エポキシエストラ−９（11）−エン−17−オンと
50c.c.のテトラヒドロフランよりなり、310mgの塩
化第一銅及び195mgの塩化リチウムを含有する混
合物を周囲温度で溶解するまでかきまぜる。溶液
を−20℃に冷却し、31c.c.の臭化３−メトキシフエ
ニルマグネシウムの0.75Mテトラヒドロフラン溶
液を滴下する。−20℃で１時間放置し、次いで−
15℃に加温した後、同一量のマグネシウム塩を再
び加える。混合物を塩化アンモニウムの冷水溶液
中に注ぎ、かきまぜ、エーテルで抽出し、次いで
塩化メチレンで抽出し、有機相を塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗い、溶媒を蒸発させる。クロマト
グラフイーの後、所期の生成物を得た。 (b) 17α−〔３−（ジメチルアミノ−１−プロピニ
ル）〕−5α、17β−ジヒドロキシ−11β−（３−メ
トキシフエニル）エストラ−９−エン−３−オ
ンの環状１，２−エタンジイルアセタール 30mlのリチウムジイソプロピルアミドのエー
テル溶液（0.67M／Ｉ）（J.Org.Chem.43、704
（1978）に従つて製造）を−50℃となし、3.9c.c.
のＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピンをゆつくり
と加える。温度を０℃に戻し、次いで−40℃に
冷却し、４ｇの上記工程で得た３，３−エチレ
ンビスオキシ−11β−（３−メトキシフエニル）
−5α−ヒドロキシエストラ−９−エン−17−
オンを11c.c.のテトラヒドロフランに溶解してな
る溶液を滴下する。温度を１時間で０℃に戻
し、次いで混合物を500c.c.の塩化アンモニウム
飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、溶媒を蒸
発させ、4.9ｇの所期生成物を得た。600mgのこ
の生成物をシリカでクロマトグラフイーし（溶
離剤：塩化メチレン／メタノール92−８）、200
mgの純生成物を得た。 〔α〕D＝−62°±2.5°（ｃ＝0.5％、CHCl3）。 分析： 計算：Ｃ％73.6 Ｈ％8.3 実測：73.3 8.3 製造57： ３，３−エチレンビスオキシ−11β−（４−ヒ
ドロキシフエニル）−17α−（１−プロピニル）
エストラ−９−エン−5α、17β−ジオール (a) 臭化４−トリメチルシリルオキシフエニルマ
グネシウムの製造 50c.c.の塩化イソプロピルマグネシウムの
0.9Mテトラヒドロフラン溶液に、50c.c.のテト
ラヒドロフランに溶解した7.8ｇのｐ−プロム
フエノール、次いで5.75c.c.の塩化トリメチルシ
リルを加える。溶液を1.2ｇのマグネシウム片
上に注ぐ。少量の１，２−ジブロムエタン、次
いで２c.c.のヘキサメチルホスホトリアミドを加
え、その後全体を２時間加熱還流する。 (b) ３，３−エチレンビスオキシ−11β−（４−
ヒドロキシフエニル）−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９−エン−5α、17β−ジオール 上記のマグネシウム誘導体の溶液に350mgの
塩化第一銅、次いで15c.c.のテトラヒドロフラン
に溶解した1.45ｇの３，３−エチレンビスオキ
シ−5α、10α−エポキシ−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９（11）−エン−17β−オールを
加える。混合物を塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ、エーテルで抽出し、有機相を1N水酸化ナ
トリウム溶液で洗い、乾燥し、次いで溶媒を減
圧下に蒸発させ、シリカでクロマトグラフイー
（溶解剤：ベンゼン／酢酸エチル７−３）した
後、207mgの所期生成物を分離した。 分析：C29H36O5 計算：Ｃ％74.97 Ｈ％7.81 実測：75.0 7.9 〔α〕D＝−58.5°±2.5°（ｃ＝0.5％、CHCl3）。 例１： 17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
11β−（2′−チエニル）エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン 9.85ｇの製造１で得た生成物を330c.c.のエタノ
ールに95℃で導入する。混合物を加熱還流し、次
いで9.85ｇのRedexCF樹脂を一度に加える。こ
れを窒素下にかきまぜながら４時間還流し、過
し、無水アルコールで洗い、減圧下に濃縮した
後、９ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマ
トグラフイーする（溶離剤：クロロホルム／酢酸
エチル９−１）。6.5ｇの所期生成物を分離し、こ
れをイソプロピルエーテルから再結晶する。分離
し、イソプロピルエーテルで洗い、乾燥した後、
5.315ｇの純生成物を得た。MP＝192℃。 分析：C25H28O2S 計算：Ｃ％76.5 Ｈ％7.18 Ｓ％8.16 実測：76.4 7.5 8.0 〔α〕D＝＋83°±2°（ｃ＝１％、CHCl3）。 例 ２〜35 例１の方法に従つて下記の化合物を製造した。
【表】
【表】
【表】
【表】 例 36： 〔〔11β−（３−メトキシフエニル）−３−オキ
ソ−17α−（１−プロピニル）（17β）エストラ
−４，９−ジエン−17−イル〕オキシ〕酢酸ｔ
−ブチル 製造36で得た〔〔３，３−エチレンビスオキシ
−11β−（３−メトキシフエニル）−17α−（１−プ
ロピニル（17β）エストラ−９−エン−5α−ヒド
ロキシ−17−イル〕オキシ〕酢酸ｔ−ブチルを40
c.c.のメタノールと４c.c.の2N塩酸で溶解する。周
囲温度で１時間かきまぜた後、混合物を50％重炭
酸塩水溶液に注加し、５分間かきまぜ、エーテル
で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、乾燥
し、減圧下に蒸発乾固する。残留物をシリカでク
ロマトグラフイーし（溶離剤：石油エーテル
（BP＝60〜80℃）／酢酸エチル７−３）、720mgの
所期生成物を得、これはそのまま用いる。 例 37： 〔〔11β−（３−メトキシフエニル）−３−オキ
ソ−17α−（１−プロピニル）（17β）エストラ
−４，９−ジエン−17−イル〕オキシ〕酢酸 ５ｇの例36におけるようにして得た化合物、
500mgのｐ−トルエンスルホン酸及び100c.c.のベン
ジンの混合物を５時間加熱還流する。得られた樹
脂を蒸発乾固させ、シリカでクロマトグラフイー
し（溶離剤：塩化メチレン／メタノール92.5−
7.5）、886mgの所期生成物を回収した。 〔α〕20 D＝＋50.5°（ｃ＝0.3％、CHCl3）。 例 38： 〔〔11β−（３−メトキシフエニル）−３−オキ
ソ−17α−（１−プロピニル）（17β）エストラ
−４，９−ジエン−17−イル〕オキシ〕酢酸の
ナトリウム塩 305mgの例37で得た酸と３c.c.の水酸化ナトリウ
ムのエタノール溶液（0.2M／Ｉ）との混合物を
溶解し終るまでかきまぜ、次いで不溶性の層を
別する。減圧下に蒸発乾固させた後、残留物をイ
ソプロピルエーテルで凝集するまですり砕き、次
いでかきまぜ、分離し、イソプロピルエーテルで
洗い、乾燥し、280mgの所期生成物を得た。MP
＞270℃ 分 析 計算：Na％4.63 実測：4.45 例 39〜43 上記の例におけるようにして下記の化合物を得
た。
【表】 例 44： 9α、10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−11β−
（４−メトキシフエニル）−17α−（１−プロピ
ニル）エストラ−４−エン−３−オン 1.3ｇの例14におけるように製造した11β−（４
−メトキシ）フエニル−17γ−ヒドロキシ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン
−３−オンを25c.c.の塩化メチレンに溶解してなる
０℃の溶液にかきまぜながら700mgの85％ｍ−ク
ロル過安息香酸を少量づつ加える。 ０℃で１時間した後、温度を周囲温度に戻し、
0.5Nチオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで重炭酸
ナトリウム飽和溶液で洗い、乾燥し、次いで溶媒
を蒸発させた後、残留物をシリカでクロマトグラ
フイーし（溶離剤：塩化メチレン／アセトン95−
５）、1.075ｇの所期生成物を得、これをメタノー
ルとイソプロピルエーテルとの混合物より再結晶
する。MP＝185℃〜189℃。 例 45： 9α、10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−11β−
（４−メチルスルホニル）フエニル−17α−（１
−プロピニル）エストラ−４−エン−３−オン 例23で得られるような570mgの11β−〔（４−メ
チルチオ）フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−
（１−プロピニル）エストラー４，９−ジエン−
３−オンを13c.c.の塩化メチレンに溶解して０℃に
冷却した溶液に960mgの85％ｍ−クロル過安息香
酸を５分間で少量づつ加える。混合物を窒素下に
１時間30分かきまぜ、次いで100c.c.の0.5Mチオ硫
酸ナトリウム水溶液中にかきまぜながら注ぎ、周
囲温度でしばらくかきまぜる。塩化メチレンで抽
出し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
し、濃縮乾固した後、生成物を得、これをシリカ
でクロマトグラフイーする（溶離剤：ベンゼン／
酢酸エチル１−１）。750mgの所期生成物を得、こ
れをイソプロピルエーテルと塩化メチレンとの混
合より再結晶する。MP＝205〜208℃。 〔α〕D＝＋67.5°±1.5°（ｃ＝１％、CHCl3）。 例 46： ３−メトキシイミノ−11β−（４−ブロムフエ
ニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９−ジエン−17β−オール（syn（Ｚ）及び
anti(E)異性体） 例22で得られるような約700mgの11β−〔（４−
ブロム）フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−
（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−
３−オンを10c.c.のエタノールに溶解してなる溶液
に170mgのメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加
え、周囲温度で２時間かきまぜる。次いで混合物
を水に注加し、エーテルで抽出し、次いで塩化メ
チレンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を増発
させ、その残留物をシリカでクロマトグラフイー
する（溶離剤：ベンゼン／酢酸エチル９−１）。 これにより408mgのanti異性体(E)化合物を得た。
MP＝185℃。 次いで200mgのsyn異性体（Ｚ）を得た。 MP＝217℃。 anti化合物の分析 計算：Ｃ％68.01 Ｈ％6.52 Ｎ％2.83 実測：68.3 6.6 2.9 計算：Br％16.16 実測：16.0 例 47： 11β−（３−フルオルフエニル）−３−ヒドロキ
シイミノ−17α−（１−プロピニル）エストラ
−４，９−ジエン−17β−オール〔syn（Ｚ）及
びanti(E)異性体〕 例26で得られたような3.7ｇの11β−〔（３−フル
オル）フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−（１
−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−
オンを44.4c.c.の無水エタノールと7.6c.c.のピリジ
ンに溶解してなる溶液に1.2ｇのヒドロキシルア
ミン塩酸塩を一度に加える。混合物を１時間加熱
還流し、０℃に冷却し、次いで450c.c.の氷水混合
物にかきまぜながら注加する。これを塩化メチレ
ンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、次いで減
圧下に濃縮する。粗生成物を加圧下にクロマトグ
ラフイーする（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エ
チル７−３）。これにより2.7ｇのanti異性体(E)と
857mgのsyn異性体（Ｚ）を得た。anti生成物を20
c.c.のイソプロピルエーテルと10c.c.の塩化メチレン
との混合物より再結晶し、2.145ｇの純生成物を
得た。MP＝210℃。〔α〕D＝＋35°±2.5°（ｃ＝0.5
％、CHCl3）。 分 析 計算：Ｃ％77.3 Ｈ％7.21 Ｎ％3.34 実測：77.3 7.5 3.3 例48及び49 前記のようにして下記の化合物を得た。
【表】 例 50： 11β−ｔ−プチル−9α、10α−エポキシ−17β−
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）エスト
ラ−４−エン−３−オン 例44におけるように実施し、2.11ｇの例６で得
られたような11β−ｔ−ブチル−17β−ヒドロキ
シ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン及び2.92ｇのｍ−クロル過安
息香酸より出発し、クロマトグラフイーの後、
0.5ｇの所期化合物を得た。MP＝186〜187℃。 分 析 計算：Ｃ％78.49 Ｈ％8.96 実測：78.4 9.0 〔α〕D＝±1°（ｃ＝１％、CHCl3）。 例 51： 11β−シクロペンチル−9α、10α−エポキシ−
17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−４−エン−３−オン 1.5ｇの例43で得られたような1.5ｇの11β−シ
クロペンチル−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
と0.8ｇのｍ−クロル過安息香酸より出発して例
44におけるように実施することによつて、クロマ
トグラフイーした後0.7ｇの所期生成物を得た。
MP＝170℃。 分 析 計算：Ｃ％79.15 Ｈ％8.68 実測：79.6 8.7 〔α〕D＝＋6.5°±1°（ｃ＝１％、CHCl3）。 例 52： 11β−（３−メトキシフエニル）−9α、10α−エ
ポキシ−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピ
ニル）エストラ−４−エン−３−オン 1.05ｇの例13で得られたような11β−（３−メト
キシフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−
プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ンと0.608ｇのｍ−クロル過安息香酸より出発し
て例44におけるように実施することにより、クロ
マトグラフイーの後0.65ｇの所期生成物を得た。 〔α〕D＝＋44°±2.5°（ｃ＝0.6％、CHCl3）。 例 53： 11β−フエニル−9α、10α−エポキシ−17β−ヒ
ドロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ
−４−エン−３−オン 1.15ｇの例20で得られたような11β−フエニル
−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オンと0.608ｇの
ｍ−クロル過安息香酸より出発して例44における
ように実施することにより、クロマトグラフイー
した後、0.85ｇの結果を得た。MP＝186〜187℃。 分 析 計算：Ｃ％80.56 Ｈ％7.51 実測：80.6 7.3 〔α〕D＝＋47.5°±1.5°（ｃ＝１％、CHCl3）。 例 54： 11β−〔４−（３−メチル）ブチルスルホニル〕
フエニル−9α、10α−エポキシ−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４
−エン−３−オン 例49で得られたような11β−〔４−〔（３−メチ
ル）ブチルチオ〕フエニル〕−17β−ヒドロキシ
−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オンより出発して例45におけるよう
に実施することにより、所期生成物を得た。MP
＝174℃。 〔α〕D＝＋62°±2.5°（ｃ＝0.6％、CHCl3）。 例 55： 23−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−17β−ヒドロキ
シ−11β−（３−メトキシフエニル）19，21，
24−トリノル−17α−コラ−４，９−ジエン−
20−イン−３−オン 4.3ｇの製造55で得られたような17α−〔３−ジ
メチルアミノ−１−プロピニル）−5α，17β−ヒ
ドロキシ−11β−（３−メトキシフエニル）エス
トラ−９−エン−３−オンの環状１，２−エタン
ジイルアセタールを100c.c.のメタノール及び３c.c.
の2N塩酸中で周囲温度で１時間かきまぜる。 次いで、全体を300c.c.の酢酸エチルと200c.c.の
0.25M酸性炭酸ナトリウム水溶液との混合物中に
注ぐ。デカンテーシヨンし、酢酸エチルで再抽出
し、有機相を一緒にし、塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させ、その残留物
をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メ
チレン／メタノール95−５、アセトン／酢酸エチ
ル３−１）した後、1.7ｇの所期生成物を得、こ
れはそのまま次の工程に用いる。 〔α〕D＝＋40°±1°（ｃ＝１％、CHCl3）。 例 56： 23−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−17β−ヒドロキ
シ−11β−（３−メトキシフエニル）−19，21，
24−トリノル−17α−コラ−４，９−ジエン−
20−イン−３−オン塩酸塩 1.5ｇの例55で得た生成物を50c.c.のエーテルに
溶解し、周囲温度で10分間かきまぜ、不溶性層を
除去する。次いで、16.5c.c.の塩酸ガスのエーテル
溶液を滴下する。懸濁液を10分間かきまぜ、次い
で分離し、エーテルで洗つた後、1.4ｇの所期生
成物を得た。MP＝190℃。 〔α〕D＝＋49°±2°（ｃ＝0.5％、水）。 分 析 計算：Ｃ％72.63 Ｈ％7.72 2.82 実測：72.5 7.7 2.7 例 57： 17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
11β−（４−ヒドロキシフエニル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オン 90mgの製造57で得られたような３，３−エチレ
ンビスオキシ−11β−（４−ヒドロキシフエニル）
−17α−（１−プロピニル）エストラ−９−エン
−5α，17β−ジオールを２c.c.のメタノールと0.3c.c.
の2N塩酸に溶解してなる溶液を周囲温度で２時
間かきまぜる。次いで混合物を50％酸性炭酸ナト
リウム冷水溶液中に注ぎ、エーテル、次いで塩化
メチレンで抽出する。 有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾
燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカでク
ロマトグラフイーする（溶離剤：塩化メチレン／
アセトン92.5−7.5）。71mgの所期生成物を得た。 〔α〕D＝＋67°（ｃ＝0.25％、CHCl3）。 例 58： 11β−（３−ヒドロキシフエニル−17β−ヒドロ
キシ−17α−〔１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン 工程Ａ： ３，３−エチレンビス（オキシ）−11β−〔３−
（2H−テトラヒドロピラニルオキシ）フエニ
ル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−９−
エン−5α，17β−ジオール (a) マグネシウム化合物の製造 窒素下に20.6ｇの３−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−１−ブロムベンゼンを160c.c.の
テトラヒドロフランに導入する。この混合物の
10ｇを2.2ｇのマグネシウム片上に注ぎ、次い
で反応を開始させた後、温度を52°±２℃に保
ちながら、混合物の残りをゆつくりと注ぐ。次
いで混合物を30分間加熱還流し、次いで20℃に
冷却する。 (b) マグネシウム化合物の付加 不活性ガス下に5.55ｇの３，３−エチレンビ
ス（オキシ）−5α，10α−エポキシ−17α−（１
−プロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β
−オールを55c.c.のテトラヒドロフランに溶解
し、次いで0.36ｇの塩化第二銅及び0.18ｇの塩
化リチウムを加える。この混合物に上で得た
102c.c.の溶液を０〜３℃で30分間で導入する。
混合物を０℃でかきまぜながら１時間放置し、
次いで50c.c.の塩化アモニウムの冷水溶液に注
ぐ。デカンテーシヨンし、酢酸エチルで抽出
し、水洗し、乾燥した後、溶媒を蒸発させる。
得られた残留物をシリカでクロマトグラフイー
（溶離剤：10／00のトリエチルアミンを含む塩
化メチレン／アセトン95−５）する。6.3ｇの
所期生成物を得、次いでエチルエーテルより結
晶化する。 MP＝216℃。 工程Ｂ： 11β−（３−ヒドロキシフエニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オン 不活性ガス下に5.42ｇの上で得た生成物を100
c.c.の95°エタノールに20℃で混合し、5.5ｇの
Redex CF樹脂を加え、次いで混合物を１時間30
分加熱還流する。混合物を過し、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をシリカでクロマトグラフイーする
（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１−１）。
3.8ｇの所期生成物を得、次いで酢酸エチル、次
いでアセトンで結晶化する。MP＝215℃、〔α〕D
＝＋34.5°±1°（ｃ＝１％、CHCl3）。 分析：C27H30O3（402.51） 計算：Ｃ％80.56 Ｈ％7.51 実測：80.5 7.5 本発明の化合物の薬理学的研究 () ホルモン受容器に対する本発明の化合物の
活性の研究 Ａ ラツトの腎臓のミネラロコルチコイド受容
器 体重が140〜160ｇで、４〜８日前に副腎を
切除した雄のラツト（Spragne−Dawley
EOPS）を殺し、それらの腎臓にその場で50
mlの緩衝液（Tris 10ｍM.サツカロース
0.25M、HClPH7.4）で覆う。次いで腎臓を切
除し、皮膜をはがし、potterのテフロン−ガ
ラス製ホモジナイザーにより０℃でホモジナ
イズする（３mlの緩衝液につき１ｇの組織）。
ホモジネートを０℃で800Gで10分間遠心処
理する。 グルココルチコイドに対するトリチウム化
アルドステロンの固定を除去するために、グ
ルココルチコイド受容器のみ結合する11β、
17β−ジヒドロキシ−21−メチルプレグナ−
１，４，６−トリエン−20−イン−３−オン
ステロイドを上澄液に10-6Mの最終濃度で加
える。この上澄液を０℃で105000Gで60分間
超遠心処理する。等量のそのようにして得ら
れた上澄液を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム
化アルドステロンと共に、濃度を増大させた
（０〜2500×10-9M）のコールドアルドステ
ロン又は被検コールド化合物の存在下で０℃
でインキユベートする。インキユベーシヨン
時間（ｔ）の後、結合したトリチウム化アル
ドステロン(B)の濃度をデキストラン−炭素へ
の吸着技術により測定する。 Ｂ ラツトの前立腺のアンドロゲン受容器 体重160〜200ｇの雄のラツト（Sprague
dawley EOPS）を去勢する。去勢して24時
間後に動物を殺し、それらの前立腺を切除
し、秤量し、potterのテフロン−ガラス製ホ
モジナイザーにより緩衝溶液TS（tris 10ｍ
Ｍ、サツカロース0.25M、HCl PH7.4）中で
０℃でホモジナイズする。次いでホモジネー
トを０℃で超遠心処理する（105000Gで60分
間）。等量のそのようにして得られた上澄液
を一定濃度（Ｔ）のトリチウム化テストステ
ロンと共に、濃度を増大させた（０〜1000×
10-9M）コールドテストステロン又は被検化
合物の存在下に０℃でインキユベーシヨン時
間(E)にわたりインキユベーシヨンする。次い
で各インキユベート中の結合したトリチウム
化テストステロン(B)の濃度をデキストラン−
炭素への吸着技術により測定する。 Ｃ ウサギの子宮のプロゲストゲン受容器 体重約１Kgの未成熟のウサギに25μｇのエ
ストラジオールを皮内投与する。この処理を
して５日後に、動物を殺し、それらの子宮を
切除し、秤量し、緩衝溶液TS（Tris 10ｍM.
サツカロース0.25M、HCl PH7.4）（50mlの
TSに対して１ｇの組織）中でpotterのテフ
ロン−ガラス製ホモジナイザーにより０℃で
ホモジナイズする。次いでホモジネートを０
℃で超遠心処理する（105000Gで90分間）。
等量のそのようにして得られた上澄液を一定
濃度（Ｔ）のトリチウム化化合物Ｒ（17，21
−ジメチル−19−ノル−４，９−プレグナジ
エン−３，20−ジオン）と共に、増大させた
濃度（０〜25000×10-9M）のコールドＲか、
コールドプロゲステロンか、又はコールド被
検化合の存在下に所定の時間（ｔ）にわたり
０℃でインキユベーシヨンする。次いで各イ
ンキユベート中の結合したトリチウム化Ｒの
濃度をデキストラン−炭素への吸収技術によ
り測定する。 Ｄ ラツトの胸腺のグルココルチコイド受容器 体重160〜200ｇの雄のラツト（Sprague
Dawley EOPS）を副腎切除する。切除して
４〜８日後に、動物を殺し、それらの胸腺を
切除し、緩衝液TS（Tris 10ｍＭ、サツカロ
ース0.25M、ジチオスレイトール２ｍＭ、
HCl PH7.4）中でPotterのポリテトラフル
オルエチレン−ガラス製ホモジナイザーによ
り０℃でホモジナイズする（10mlのTSに対
して１ｇの組織）。次いでホモジネートを０
℃で超遠心分離する（105000Gで90分間）。
等量のそのようにして得られた上澄液を一定
濃度（Ｔ）のトリチウム化テキサメタゾンと
共に、増大した濃度（０〜2500×10-9M）の
コールドデキサメタゾン又はコールド被検化
合物の存在下に所定の時間（ｔ）にわたり０
℃でインキユベートする。各インキユベート
中の結合したトリチウム化デキサメタゾン(B)
の濃度をデキストラン−炭素の吸着技術によ
り測定する。 Ｅ マウスの子宮のエストロゲン受容器 生後18〜21日の未成熟の雌のマウスを殺
し、それらの子宮を切除し、次いで緩衝溶液
TS（Tris 10ｍＭ、サツカロース0.25M、
HClPH7.4）中でPotterのテフロン−ガラス
製ホモジナイザにより０℃でホモジナイズす
る（25mlのTSに対して１ｇの組織）。次いで
ホモジネートを０℃で超遠心処理する
（105000G、90分間）。等量のそのようにして
得られた上澄液を一定の濃度（Ｔ）のトリチ
ウム化エストラジオールと共に、増大した濃
度（０〜1000×10-9M）のコールドエストラ
ジオール又はコールド被検化合物の存在下に
０℃又は25℃で所定の時間（ｔ）にわたりイ
ンキユベートする。各インキユベート中の結
合したトリチウムう化エストラジオール
（Ｐ）の濃度をデキストラン−炭素への吸着
技術により測定する。 結合の相対的親和性の計算 相対的結合親和性（RAB）は全ての受容器
に対して同等である。 下記のようにして二つの曲腺、即ち、参照コ
ールドホルモンの濃度の対数の関数としての結
合トリチウム化ホルモンの百分率Ｂ／Ｔ及びコー ルド被検化合物の濃度の対数の関数としての
Ｂ／Ｔを引く。次に、方程式 I50＝（Ｂ／Ｔmax＋Ｂ／Ｔmin）／２ の直線を決定する。 ここで、Ｂ／Ｔmaxは、濃度（Ｔ）でのトリチ ウム化ホルモンのインキユベーシヨンに対する
結合トリチウム化ホルモンの百分率であり、
Ｂ／Ｔmin、大過剰のコールドホルモン（2500× 10-9M）の存在下に濃度（Ｔ）でトリチウム化
ホルモンのインキユベーシヨンに対する結合ト
リチウム化ホルモンの百分率である。 この直線I50と曲線との交点を求めることに
より、受容器に対するトリチウム化ホルモンの
結合を50％まで抑止するところのコールド参照
ホルモン（CH）及びコールド被検化合物
（CX）の濃度の評価が可能となる。 被検化合物の結合の相対的親和性（RAB）
は、次式 RAB＝100（CH）／（CX） により決定される。 得られた結果は次の通り。
【表】 結 論 被検化合物、特に例23の化合物は、グルココ
ルチコイド及びプロゲストゲン受容器に対して
非常に顕著な親和性を示し、そしてアンドロゲ
ン受容器に対して適度の親和性を示す。 得られた結果から、本発明の化合物は、グル
ココルチコイド、プロゲストゲン及びアンドロ
ゲンに対する作用活性及び抵抗活性を示すもの
と結論できる。 () 抗グルココルチコイド活性 用いた方法は、マウスの胸腺細胞に対して、
Dauss他によりMolecular Pharmacology13、
948−955（1977）（“グリココルチコイド製造の
間の関係及び胸腺細胞に対する効果”）に記載
された方法から導かれたものである。 副腎切除したラツトの胸腺細胞を５×10-8Mの
デキサメタゾンを含有する栄養媒体中で、各種濃
度の被検化合物の不存在下又は存在下に37℃で３
時間インキユベーシヨンする。トリチウム化ウリ
ジンを加え、インキユベーシヨンを１時間続け
る。インキユベートを冷却し、５％トリクロル酢
酸で処理し、Whatman GF／Ａフイルターペー
パーで過し、５％トリフルオル酢酸溶液で３回
洗う、フイルターに保持された放射能を決定す
る。 グリココルチコイド、特にデキサメタゾンは、
トリチウム化ウリジンの結合を減少させるが、例
10、11、12、23、26、32、34、35、41、44、45及
び47の化合物はこの効果に対向する。また、用い
た被検化合物単独ではグルココルチ型の効果を生
じないことが証明された。
【表】
【表】
【表】 結 論 被検化合物は、非常に顕著な抗グルココルチ
コイド活性を示すと共に、グルココルチコイド
活性を欠いている。 製薬組成物 下記の処方に相当する錠剤を製造した。 例23の化合物…50mg 補助剤（タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネ
シウム）…１錠120mgとするに要する量。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（a） 〔ここで、R′1は、置換されていてもよいチエニ
    ル基；フリル基；３〜６個の炭素原子を有するシ
    クロアルキル基；ハロゲン、ヒドロキシ、トリフ
    ルオルメチル、最大６個の炭素原子を有するアル
    キル、アルコキシ、アルキルチオ（スルホキシド
    若しくはスルホンの形で酸化されていてもよい）
    若しくはアルケニルオキシ及びフエニルオキシ基
    よりなる群から選ばれる１個以上の基で置換され
    ていてもよいフエニル基；ナフチル若しくはフエ
    ニル基；又は最大６個の炭素原子を有するアルキ
    ル若しくはアルケニル基（アルケニル基は場合に
    より数個の不飽和を有してもよい）を表わし、 R2は、メチル又はエチル基を表わし、 R″3は、水素原子、ヒドロキシル基、ケタール
    の形で保護されていてもよいアセチル基、ヒドロ
    キシアセチル基、２〜４個の炭素原子を有するエ
    ステル化されたカルボシアルコキシ基又はアシル
    オキシアルキル基を表わし、及びR′4は、水素原
    子、ヒドロキシル基、又はジアルキルアミノ基で
    置換されていてもよい最大12個の炭素原子を有す
    るアルキル若しくはアルキニル基を表わすか、或
    いは R″3はシアノ基を表わし及びR′4は容易に解裂で
    きるエーテルの形でブロツクされたOH基を表わ
    し、 R5は水素原子又はα若しくはβ位置のメチル
    基を表わし、 Ｘはケタールの形でブロツクされたケトン基を
    表わす〕 の化合物（ただし、R′1、R2、R″3、R4、R5及び
    Ｘが下記の意味を有する化合物、即ち、 Ｋが（１，２−エタンジイル）アセタール基を
    表わし、R5が水素原子を表わし、且つ (a) R2がメチル基を表わし、そして (α) R″3がシアノ基を表わし、R′4がトリメチ
    ルシリルオキシ基を表わし及びR1がフエニ
    ル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
    ル、ｔ−ブチル、ビニル、アリル、イソプロ
    ペニル、ｏ−若しくはｐ−メトキシフエニ
    ル、チエニル、メトキシビニル又はｐ−フル
    オルフエニル基を表わし、 (β) R″3がヒドロキシル基を表わし、R′4がエ
    チニル基を表わし及びR′1がエチル、プロピ
    ル、イソプロピル、ビニル、イソプロペニ
    ル、アリル、ｏ−若しくはｐ−メトキシフエ
    ニル又はチエニル基を表わし、 (γ) R″3がアセチル基を表わし、そして () R′4はヒドロキシル基を表わし及びR′1
    がエチル、フエニル又はビニル基を表わ
    し、又は () R′4がメチル基を表わし及びR′1がビニ
    ル基を表わし、 (b) R2がエチル基を表わし、そして R″3がヒドロキシル基を表わし、R′1がビニル基
    を表わし及びR′4が水素原子を表わす化合物は除
    く〕。
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