LU84667A1 - Nouveaux derives de 3-ceto delta 4,9 19-nor-steroides,leur preparation,leur application comme medicament,les compositions les reinfermant et les nouveaux intermediaires obtenus - Google Patents
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Description
'b'tb/vf BREVET D'INVENTION. ^ ( \
Société Anonyme dite : ROUSSEL-UCLAF.
Nouveaux dérivés de 3-céto Δ 4,9 19-nor-stêroïdes, leur préparation/ leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus.
*.
(Inventeurs : Daniel PHILIBERT, Jean Georges TEUTSCH,
Germain COSTEROUSSE et Roger DERAEDT).
Convention Internationale - Priorité d'une demande de brevet déposée en France le 1er mars 1982 sous le ne 82-03338.
La présente invention concerne de nouveaux produits dérivés de la structure 3-cétoA4,9 19-nor-stérôïde , leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus.
5 L'invention a pour objet les produits de formule générale (I) : R2
II' B Y
» 1 Λα \ t dans laquelle soit R^ représente un radical thiényle éventuelle ment substitué, un radical furyle , un radical cycloalkyle 10 ayant de 3 à 6 atomes de carbone , un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhylo, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus 15 6 atomes de carbone et phényloxy, 2 soit représente un radical naphtyle ou phényl-phényle ou un radical alkvle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone; R2 représente un radical méthyle ou éthyle ; 5 R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy , acétyle, hydroxyacétyle,carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxyalkyle éventuellement estérifié ; * 10 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical aminé alkyl-aniwD, dialkyl amino, ou par un halogène, uh radical alkylthio, alkoxy, trialkylsilyl ou cyano 7 15 R5 représente un atome d1 hydrogène'ou un radical méthyle en position a ou ß ; X représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone,en position syn ou anti; 20 A et B représentent une fonction o époxy ou la présence d'une seconde liaison entre les carbones 9 et 10; ainsi que les sels de ces produits avec les acides lorsque représente un radical comportant une fonction amino; à. l'exception des produits dans lesquels A et B représen-25 tent une seconde liaison entre les carbones qui les portent, X représente un atome d'oxygène, R,, représente un atome d'hydrogène et : a) R2 représente un radical méthyle et : ' a) R3 représente un radical hydroxy et : 4 30 i)R.j représente un radical éthyle ou phényle et R^ représente un atome d'hydrogène, ou ii)R1 représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, phényle, parafluorophényle, «-— méthoxyphényle ou thiényle et représente 35 un radical éthynyle, ou : iii)R^ représente un radical propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, p-méthoxyphényle ou thiényle et R^ représente un radical méthyle;
V
3 3) Rg représente un radical acétyle et : i)R^ représente un radical éthyle, vinyle ou phényle et R^ représente un radical hydroxyle ou : ii)R^ représente un radical vinyle et R^ représente un 5 radical méthyle; b) R2 représente un radical éthyle et : R^ représente un radical vinyle, R^ représente un radical hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les substituants du radical thiényle, on peut 10 citer les radicaux halogènes tels que fluoro, chloro, bromo, les radicaux alkyles tels que méthyle, éthyle, les radicaux halo- 0 0 alkyles tels que trifluorométhyle. Les radicaux cycloalkyles peuvent être les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-pentyle ou cyclohexyle. Parmi les substituants possibles du 15 radical phényle que peut représenter R^on peut citer les radicaux alkyles tels que méthyle - éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle. Les radicaux alkoxy et alkylthio dérivent des radicaux alkyles précédem-20 ment cités. On préfère les radicaux alkoxy et alkylthio.
Les radicaux alkényloxy sont de préférence les radicaux vinyloxy ou allyloxy.
Parmi les radicaux alkyles que peut représenter R^, on peut citer les radicaux alkyles précédents.
25 Parmi les radicaux alkényles, on peut citer les radicaux vinyle et allyle. On peut également citer des radicaux comportant plusieurs insaturations tels que le radical propa 1,2-diényle.
" Parmi les valeurs de R2 on préfère la valeur méthyle.
30 Parmi les valeurs de R- autres que celles citées précé- demment, on préfère les radicaux tert-butoxycarbonylmethoxy, carboxy méthoxy éventuellement salifié par exemple sous forme de sels de métal alcalin ou alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou de base organique.
35 On peut citer, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthyl-amine, la Ν,Ν-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) 40 amino méthane, 1'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la 4 dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.
On préfère le sel de sodium.
Lorsqu'il est substitué, R3 peut être substitué par un 5 radical alkylamino ou dialkylamino, par un halogène, un alkyl-thio, un alkoxy ou un trialkylsilyl.
Parmi les valeurs de R^, on peut citer particulièrement les valeurs méthyle, éthyle, éthynyle, prop-l-ynyle. On peut également citer les valeurs 3-diméthylamino prop-l-ynyle ou le 10 · radical 3-amino prop-l-ynyle.
Parmi les valeurs de ou R^, on préfère les radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone et spécialement 1'éthynyle ou le propynyle.
Parmi les alkyloximes que peut représenter X,on pré-15 fère la valeur méthyloxime·..
Comme sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides chlorhydrique, acétique, trifluoroacétique, maléique } tartrique, méthanesulfonique, benzène sulfonique, p-toluène sulfonique, phosphorique, 20 sulfurique, bromhydrique.
L'invention a notamment pour objet, les produits de formule I telle que définie ci-dessus,dans laquelle soit le radical R-j représente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical thiényle substitué, soit 25 X représente un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti , soit les lettres A et B représentent une fonction a époxy, soit R^ représente un radical méthyle.
L'invention a plus particulièrement pour objet les pro-30 duits de formule I telle que définie ci-dëssus, dans laquelle i représente un radical hydroxy , représente un radical propynyle, R3 représente un radical méthyle et R^ représente un atome d'hydrogène et ceux dans laquelle R^ représente un radical acétyle, R4 représente un radical méthyle ou un 35 atome d'hydrogène et R^ représente un radical phényle éventuellement substitué.
Parmi les produits préférés de la demande, on peut citer ceux dans lesquels le radical R^ représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuellement substitué par l'un des 40 radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, 5 fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy ou un groupement chlorothiényle et R4 représente un radical propynyle.
Une classe de produits préférés est également constituée 5 par les produits de formule I dans laquelle les lettres A et B représentent un groupe époxy.
Bien entendu, les produits décrits ci-après dans les exemples constituent des produits particulièrement préférés. Il en est notamment ainsi pour les produits suivants : . 10 - 113-/(4-chloro) phényl/ 173-hydroxy 17«-(prop-1-ynyl) estra 4.9- dien-3-one ; î - 113/(5-chloro)thiényl/ 17ß-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4.9- dien-3-one ; ^ - 113 /(3-chloro) phényl/ 173-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 15 4,9-dien-3-one ; - 113 /(4-méthylthio) phényl/ 173-hydroxy 17«(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one ; - 113 /(3-fluoro) phényl/ 173-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one ; 20 — 11e /(4-méthylthio) phényl/ 17a-méthyl 19-nor pregna 4,9- dien 3,20-dione ; - 113 /(4-méthylthio) phényl/ 16a-méthyl 19-nor pregna 4,9-dien 3,20-dione ; - 113-cyclopropyl 173-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9- 25 dien 3-one ; - 11g / 3(2-propényloxy) phényl/ 173-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one ; - 9a, 10a époxy 173-hydroxy 113-(4-méthoxyphényl) 17a-(prop- . 1-ynyl) estr 4-en 3-one ; 30 - 9a, 10a époxy 173-hydroxy 113-/(4-méthylsulfonyl) phényl/ » 17a-(prop-1-ynyl) estr 4-en 3-one ; - 113-/(3-fluoro) phényl/ 3-hydroxyimino 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 17b-o1 isomère anti ; - 17ß-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) 113-(4-hydroxyphényl) estra 35 4,9-dien-3-one ; et spécialement pour la : - 113-/(4-méthylthio) phényl./ 173-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one, L'invention a également pour objet un procédé de prépa-40 ration des produits de formule I telle que définie ci-dessus^ 6 caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule générale II : Rî. R0 d.
γ "" js
IJ '1*4 II
"'R 5
OH
dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué 5 sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, R'2 a les valeurs de indiquées ci-dessus, avec en plus la valeur acétyle bloquée;R!j a la valeur de R^ indiquée ci-dessus, avec en plus la valeur phényle substituée par un radical hydroxy protégé, R2, R^ et R^ ayant les valeurs 10 indiquées ci-dessus, à l'action d'un agent de déshydratation susceptible de libérer la ou les fonctions protégées,pour obtenir un produit de formule 1^ : R2 1 Xi. Jv"R4 \ correspondant à un produit de formule I dans laquelle X repré-15 sente un atome d'oxygène et A et B forment ensemble une se-: conde liaison entre les carbones qui les portent, produit de formule 1^ que si désiré, l'on soumet, dans un ordre quelconque, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes : a) oxydation de manière à obtenir les produits dans lesquels 20 A et B forment une fonction époxyde et, lorsque R^ comporte un atome de soufre, oxydation en sulfoxyde ou sulfone de cet a tome ;
b) action de 1'hydroxylamine ou d'un dérivé,alkylé de l'hydro-xylamine de manière à obtenir les produits dans lesquels X
25 représente un radical hydroxyiraino ou alkoxyimino ; c) hydrolyse et salification éventuelles des produits dans 7 lesquels représente un radical carboxyalkoxy estérifié ; d) salification des produits dans lesquels R^ représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un radical araino, alkyl amino ou dialkyl amino.
5 Dans un mode de réalisation préféré du procédé/ l'agent de déshydratation capable de libérer la ou les fonctions protégées qui sont des fonctions cétone ou hydroxy est une résine sulfonique (forme acide), par exemple une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support 10 de polymère styrène/divinylbenzène, mais on peut également utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou ? l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur/ ou l'acide perchlorique dans l'acide acétique, ou un acide sulfonique tel que l'acide paratoluènesulfonique.
15 L'agent d'oxydation est de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoique, l'acide peracétique ou l'acide perphtalique. On peut également utiliser l'eau oxygénée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoro-acétone.
20 Bien entendu selon le nombre de fonctions- pouvant faire l'objet d'une oxydation, on peut utiliser un ou plusieurs équivalents d'agent oxydant.
C'est ainsi par exemple que si l'on veut oxyder l'atome de soufre que comporte R^ en sulfone et la double liaison en 25 époxyde on doit bien entendu utiliser au moins trois équivalents d'agent oxydant.
L'action de 1’hydroxylamine ou d'un dérivé alkylé de l'hydroxylamine, de préférence la méthylhydroxylamine, est effectuée de préférence dans un alcool tel que l'éthanol. On 30 utilise également de préférence un sel, en particulier le - chlorhydrate.
L'hydrolyse éventuelle et la salification des produits dans lesquels comporte un radical carboxy-alcoxy estérifié est effectuée dans les conditions usuelles.
35 L'hydrolyse peut être effectuée au reflux d'un solvant organique tel que le benzène, en présence d'un acide tel l'acide paratoluènesulfonique.
On peut également u-tiliser une hydrolyse basique en présence d'une base suivie d'une acidification.
40 La salification est effectuée dans des conditions usuel- 8 les. On peut opérer par exemple en présence de soude éthano-lique. On peut également utiliser un sel de sodium tel que le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium.
De même la salification par un acide est réalisée dans 5 les conditions usuelles. On opère de préférence avec l'acide chlorhydrique, par exemple en solution éthérée.
Dans une exécution préférentielle, on met en oeuvre le procédé ci-dessus en utilisant des produits de formule II dans laquelle R'3 représente un radical hydroxy , repré-- . 10 sente un radical propynyle, R2 représente un radical méthyle et R_ représente un atome d'hydrogène ou ceux dans laquelle r R'3 représente un radical acétyle, R4 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène et R'^ représente un radical phényle éventuellement substitué, enfin ceux dans laquelle 15 le radical Rij représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuellement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthylsulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy, ou un groupement chlorothiényle et R4 représente un radical 20 propynyle.
Les produits de formule I ainsi que leurs d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique ; ils possèdent en particulier une remarquable 25 activité antiglucocorticoïde comme le montrent les résultats des tests exposés ci-après.
L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomimétiques * ou anti progestomimétiques, androgènes ou antiandrogènes.
30 Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addi- - tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoïdes, ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une 35 hypersécrétion de glucocorticoïdes et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que l'immunodépression et l'insomnie.
Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition 40 avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui possèdent w~ 9 \ des propriétés anti progestomimétiques peuvent être utilisés comme contraceptifs ; ils peuvent être utilisés contre les dérèglements hormonaux ; ils peuvent par ailleurs présenter un intérêt dans le traitement des cancers hormono-dépendants. 5 Certains produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être employées dans le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales. 10 Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addi- ’ tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui pré- λ sentent des propriétés anti-androgènes peuvent être utilisés dans le traitement des hypertrophies et du cancer de la prostate, de 1'hyperandrogénie, de l'anémie, de l'hirsutisme et 15 de l'acné.
L'invention a donc pour objet à titre de médicament les produits de formule I pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses utilisées, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
20 L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, les produits suivants : - 113 - /(4-chloro) phényl/ 173-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one ; - 113 - /(5-chloro) thiényl/ 173-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) 25 estra 4,9-dien-3-one ; - 113 - /(3-chloro) phényl/ 173-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl)· estra 4,9-dien-3-one ; - 113 - /(4-méthylthio) phényl/ 173-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one ; K 30 - 113 - /(3-fluoro) phényl/ 173-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one ; - 113 - /(4-méthylthio) phényl/ 17a-méthyl 19-nor pregna 4.9- diene 3,20-dione ; - 113 - /(4-méthylthio) phényl/ 16a-méthyl 19-nor pregna 35 4,9-diene3,20 dione ? - 113 - cyclopropyl 173-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4.9- dien 3-one ; - 113 - /3 (2-prooényloxy) phényl/ 173-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one ; 40 - 9a, 10a-époxy 173-hydroxy 113-(4-méthoxyphényl) 17a-(prop- 1-ynyl) estr -4-en-3-one ; 10 — 9α, 10a-époxy 178-hydroxy 11β-/(4-méthylsulfonyl) phényl/ 17α-(prop-1-ynyl) estr -4-en 3-one ; — 11ß — /(3-fluoro) phényl/ 3-hydroxyimino 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien 17ß-ol isomère anti 5 - 17ß-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) 11ß-(4-hydroxyphényl) estra 4,9-dien-3-one ; et plus spécialement la : — 11ß — /(4-méthylthio) phényl/ 178-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dien-3-one.
. io La posologie utile varie en fonction de l’affection à traiter et de la voie d'administration ; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l’adulte par voie orale.
Les nouveaux produits de formule I, et leurs sels, tels que définis ci-dessus peuvent être employés pour préparer des 15 compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.
Les produits de formule I et 'leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélu-. 20 les, de granulés, de suppositoires, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels,lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions 25 pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l’amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d’origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, , les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, 30 les conservateurs.
L’invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I), ou au moins un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
35 L’invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I, telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale ΙΙ& : 11 R,1 R2 R'.3
"'R'4 II
OH
dans laquelle R'^ représente soit un radical thiényle éventuellement substitué, un radical furyle? un radical cyclo-alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle 5 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux halogène, hydroxy éventuellement protégé, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phênyloxy, soit R' ^ représente un radical naphtyle ou phényl-phényle ou un 10 radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone, R2 représente un radical méthyle ou éthyle et ou bien R''^ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un 15 radical hydroxy , acétyle éventuellement protégé sous forme de cétal, hydroxyacétyle, carboxy alkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone estérifié ou acyloxy alkyle et R'4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 20 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical amiro alkylamino ou dialkylamino;par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy , trialkylsilyl ou cyano; ou bien R^ représente un radical cyano et R'4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable ; 12 R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou 0 ; K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal, d'oxime ou de méthyloxime, à l'exception 5 des produits dans lesquels K représente un radical (1,2- éthanediyl) acétal, R5 représente un atome d'hydrogène et a) ϊ*2 représente un radical méthyle et o) R''^ représente un radical cyano, R'^ représente un radical triméthylsilyloxy et R^ représente un radical phényle, 10 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tert-butyle, vinyle, allyle, isopropényle,o-ou p-méthoxyphényle, thiényle, méthoxy-vinyle ou p-f luoro phényle ; 3) R' représente un radical hydroxy, R'^ représente un radical éthynyle et R'^ représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, isopropényle, allyle, o- ou p-néthoxyphényle ou thiényle ; γ) R''^ représente un radical acétyle et : i)R'^ représente un radical hydroxy et R'^ représente un radical éthyle, phényle ou vinyle ou : 20 ii)R'^ représente un radical méthyle et R'^ représente un radical vinyle ; b) R2 représente un radical éthyle et : R' représente un radical hydroxy , R'^ représente un radical vinyle et R'^ représente un atome d'hydrogène.
25 Parmi ces produits, les substituants du radical thiényle peuvent être ceux décrits ci-dessus. Il en est de même des » radicaux cycloalkyles et des valeurs de R'^ identiques à celles de R^.
Le radical hydroxy peut être protégé par un radical 30 protecteur classique en chimie organique. On peut citer, par exemple, les radicaux acyles tels que acétyle, chloroacétyle, trifluoroacétyle, phénoxyacétyle.
On peut également citer les radicaux tels que les radicaux tétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, benzhydryle ou gj. triméthylsilyle.
Le radical acyloxyalkyle que peut représenter R''3 est de préférence le radical 1-acétoxyéthyle.
13 L'éther facilement clivable que peut représenter R'4 est de préférence le triméthylsilyle.
Le groupement cétonique est de préférence bloqué sous forme d'éthanediyle.
5 Parmi les produits de formule II on préfère ceux dans 3 laquelle R''^ représente un radical hydroxyle, R'4 représente un radical propynyle, R,- représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical méthyle.
Pour ce qui est de la valeur R'^ on préfère les valeurs 1q cycloalkyle, spécialement cyclopentyle, la valeur phényle ? éventuellement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, ' méthylsulfonyle, hydroxy méthoxy et allyloxy enfin la valeur chlorothiényle.
15 Les produits de formule II peuvent être préparés par 3 action, sur un produit de formule III :
R
^R,3 —- , 111 dans laquelle 1^; R2/ r"3 r R'4 et ont la signification indiquée ci-dessus, d'un produit de formule : 2q (R'^)2 CuLi ou R'^ Mg Hal ou R'^Li R'1 ayant la signification précédente et Hal représentant un atome d'halogène, le cas échéant en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux/pour obtenir un produit de formule IIa, produit que si désiré l'on soumet, dans un ordre quelconque 25 à l'une ou plusieurs des réactions suivantes : a) action d'un complexe acétylure de lithium-éthylène diamine 14 sur un produit dans lequel R * 1^ représente un radical cyano et R'4 un groupement OH bloqué sous forme d’éther facilement clivable^ pour obtenir un produit de formule 11^ dans lequel R' ’2 représente un radical hydroxyle et R'4 représente un 5 radical éthynyle; ou b) action d’un halogénure de méthyl magnésium sur le même produit dans lequel R''3 représente un radical cyano et R'4 représente un groupement OH bloqué sous forme d’éther facilement clivable pour obtenir un produit dans lequel R''^ 10 représente un radical acétyle et R'4 représente un radical hydroxyle; c) déprotection des groupements hydroxyle ou acétyle protégés.
Lorsque l’on utilise le composé de formule (R'^)2CuLi, 12 on opère de préférence à une température comprise entre -100°C et 0°C.
Lorsque l'on utilise le composé de formule R'iMg Hal,
Hal représente de préférence un atome de brome ou de chlore et l'on opère en présence d'une quantité catalytique de 2Q chlorure ou de bromure cuivreux de préférence à une température comprise entre -40°C et 0°C.
Lorsque l'on utilise le composé de formule R'-jLi, on opère en présence d'une quantité catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux à une température comprise entre -40°C et 25 0°C· L'halogénure cuivreux est éventuellement apporté sous forme de complexe avec un dialcoyl sulfure.
Dans tous les cas l'on opère de préférence au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants comme par exem-30 pie l'éther éthylique, l'éther isopropylique ou le tétrahvdro-furanne. Dans un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention : lorsque R'1 représente un radical différent du radical allyle, on -utilise pour introduire le substituant 11e le composé de formule R'_.jMgBr en présence d’une quantité 33 catalytique de chlorure cuivreux en opérant à une température comprise entre - 40°C et -20°C au sein de l'éther éthylique et/ou du tétrahydrofuranne, lorsque R’1 représente le radical allyle, on utilise pour introduire le substituant en 11s le composé de formule (R'-j^Culi, en opérant à une température 40 comprise entre -90°C et -10°C.
15
Les produits de formule II dans lesquels R1'·, repré-sente un radical hydroxyle et R'^ représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone peuvent également être obtenus par action d’un halo-" 5 génure d'alkyle, alkényle, ou alkynyle magnésium sur un produit de formule IV : R2
IV
OH
dans laquelle K, R’^, R2 et R^ ont la signification précédente. Les produits de formule IV peuvent être préparés par 10 action d'un produit de formule (R'-j^CuLi, R' ^MgHal ou R'^Li dans les conditions indiquées précédemment sur un produit de formule V : r2
.XJerV
Les produits de formules III ou V sont, pour beaucoup 15 d'entre eux connus dans la littérature ou peuvent être facilement préparés à partir de produits de la littérature.
Ces produits sont préparés, en général par action d’un oxydant tel que l'eau oxygénée en présence d'un catalyseur 16 ou un peracide organique sur un produit de formule : E2 Ri _/ 3 ^|O^Jv'r14 dans laquelle Ri^ et Ri^ ont les valeurs précédemment indiquées pour R'13 et R'4 ou Ri3 et Ri4 forment ensemble un 5 radical céto.
On trouvera dans la partie expérimentale ci-après des exemples de préparation de produits de départ III ou V.
En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent 10 des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention.
R2 R_ _/ 3 xxr* R1 R2 R3 R4
H° O— CH3 0H -C=C-H
" " " -C=C-C1
15 " " " -CH2-C=C-H
" " " -CH2-CH3
" ” " -C=C-S-CH
3 » H " -C=C-CH2-CH3
" " -C=C-H -OH
i 17 R1 R2 R3 R4 os\ //Y)_ CH3 -c=c-h -oh
" " °^C-CHnOH H
/ 1 " " OH -ΟξΟ-Η » 5 » " " -ΟξΟ-ΟΗ3 " " " -CsC-Cl
" " " -CH2-C=C-H
" " " -CH2“CH3 CH3S-^- CH3 OH -CH2-CH3
10 " " -C=C-H
" ’ " ” -C=C-C1 " " " -C=C-CH2-CH3
" " " -CH2“C=C-H
" " " -CH2-CH=CH2
15" " -C=C-H -OH
" " -C-CH_,OH -H
18 R1 R2 R3 R4
/ \ V— CH- -C-CH-OH H
κ \—/ 3 ^ 2 o " " -OH -ΟξΟ-Η -ch2-c=c-h . 5 " " -CH2-CH=CH2 -CH2CH3
" " " -CH2CN
XC-CH_ -CH-, 0κ 3 3 “f-O" CH3 ^C-CH3 -CH3
10 " OH -CH2-C=C-H
" " " -CH2-CH=CH2 " " " -CH-CH-
* Z O
-CH2CN
fVfV
\_/ \_/ CH3 OH -CH2-CH=CH2
15 " " ”CH2-C=C-H
" " -CH^CH_ 2 3 -ch2cn VCtI3 -CiI3 o 19
Préparation 1 : 3,3-éthylène bis (oxy) 17a-(prop-1-ynyl) 11 S-(21-thiényl) estr 9-en 5a, 17ß-diol
On introduit à “25°Csous azote 0,82 g de chlorure cuivreux dans 162 cm3 de bromure de thiényl magnésium dans le 5 tétrahydrofuranne (1,05 M/l).
On agite pendant 15 minutes et introduit goutte à goutte de façon que la température ne s'élève pas au dessus de -20°C une solution de 15 g de 3,3-éthylène bis (oxy) 5a, 10a-époxy 17a * (prop-1-ynyl) estr 9 (11) en Ί7β-ο1 dans 80 cm3 de tétra- 10 hydrofuranne.
On laisse sous azote, agite à -25°C pendant 17 heures > puis 2 heures à 0°C. On verse ensuite dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium.
’ On agite, extrait à l'éther, lave la phase organique à 15 l'eau, sèche et concentre sous pression réduite, on obtient 18,8 g de produit brut. On purifie en chromatographiant sur silice /éluant : chloroforme-acétate d'éthyle (9-1)/ et isole 9;85 g de produit F = 250°C. ?£lE䣧iion_du_produit_de_depart : 20 Le 3,3-éthylène bis (oxy) 5a, 10a-époxy 17a(prop-1-ynyl) estr 9 (11) en 17ß-ol utilisé au départ de la préparation 1 a été préparé comme suit : a) 3,3 bis méthoxy 17a (prop-1-ynyl) estra 5 (10) 9 (11) dien-17(3-ol 25 a) Bromure de propyne magnésium :
On introduit sous azote 350 cm3 de solution de bromure d'éthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne (1,1 M/l). On refroidit à 0°C et fait barboter du propyne pendant 2 heures en maintenant la température à +10°C par un bain de glace.
30 On laisse remonter la température à 20°C en continuant le barbotage de propyne.
= ß) Condensation :
Dans la solution précédente on introduit à 20°C en 50 minutes une solution de 50 g de 3,3-bis méthoxy estra 5 (10) 35 9 (11) dien-17-one dans 240 cm3 de tétrahydrofuranne et 2 gouttes de triéthylamine, agite 75 minutes puis verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium.
On agite 15 minutes puis extrait à l'éther et lave avec une solution saturée de carbonate acide de sodium dans l'eau 20 contenant 2 gouttes de pyridine. On sèche, concentre sous pression réduite et obtient 62,4 g de produit brut, 974 mg de ce produit sont chromatographiés sur silice /éluant : éther éthylique-éther de pétrole (Eb. 60°-80°C) 3-1/, on ob-5 tient 744 mg de produit purifié que l'on recristallise à chaud dans un mélange contenant 5,5 cm3 d'éther isopropy-lique, 0,4 cm3 de chlorure de méthylène et des traces de pyridine. On filtre, concentre, amorce la cristallisation, * essore, lave à l'éther isopropylique, sèche et obtient 444 mg __ 10 de produit pur F = 138°C.
b) 3_, 3-éthylène_bis_oxy_, _J7a-_(prop-2-YnvlX_estra_5__( 10)__9__( 1_ 1X dien-J/S-ol :
On introduit sous azote 88,5 g de produit obtenu ci-des-sus en a) dans 442,5 cm3 de glycol. On chauffe à 60°C sous 15 agitation et azote et introduit 4,425 g de chlorhydrate de pyridine. On laisse sous agitation 15 minutes à 60°C puis refroidit à 20°C, au cours du refroidissement (à40°C) on ajoute 17,7 cm3 de triéthylamine. La suspension à 20°C est versée dans 3 1 d'eau glacée.
20 On garde 1 heure à 0°C puis essore, lave à l'eau, sèche et obtient 75,4 g de produit F = 135-140°C.
c) 3_, 3-éthYlène_bis__(oxyX_5αΛ_ 1[0α;-|2οχν_ 17α__(2£θ£-2-γηγΐχβΞtr 3__ülI_en_173=ol :
On refroidit à 0°C 30 g de produit obtenu ci-dessus en b) 25 dans 150 cm3 de chlorure de méthylène contenant 2 gouttes de pyridine, puis ajoute 1,-8 em3-de sesquihydrate d'hexafluoro-acétone, on ajoute ensuite goutte à goutte 4,35 cm3 d'eau oxYgénée à 85 %, agite à 0°C pendant 72 heures puis verse dans . un mélange de 250 g de glace dans 500 cm3 de thiosulfonate de 30 sodium 0,2 N. On agite puis extrait au chlorure de méthylène.
. On lave la phase organique, la sèche, concentre sous pression réduite et obtient 31,6 g de produit attendu.
Préparation 2 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11 g-(p-fluorophényl) 17a-(prop-1-ynyl) estr 9-en 5a-17g-diol : 35 On fait agir, dans les mêmes conditions qu'à la prépara tion 1, le bromure de p-fluorophényl magnésium sur le même produit 3,3-éthylène bis (oxy) 5c, 10a-époxy 17a (prop-1-ynyl) estra 9 (11) en 17β ol en présence de chlorure cuivreux dans le 21 tétrahydrofuranne.
Après chromatographie on obtient le produit attendu /<*/ = -57,5° + 1,5° (c = 1 % CHC13) .
Préparation 3 : 3,3-éthylène bis (oxy) 11 g-(p-tri£luoro-5 méthyl phényl) 17a-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5a, 17g-diol :
On opère comme aux préparations 1 et 2 en utilisant le bromure de p-trifluorométhyl phényl magnésium sur le même produit.
On obtient le produit attendu /“/D = -56° + 2,5° 10 (c = 0,4 % CHC13).
Préparation 4 : 3,3-bis-méthoxy 1lB-méthyl 17a-(prop-1-ynyl) estr 9-èn 5a, 17g-diol :
On refroidit sous azote à 0°C un mélange de 11,4 g d'iodure cuivreux dans 120 cm3 d'éther et ajoute en 30 minu-15 tes 69 cm3 de méthyl lithium à 1,74 M dans l'éther. On agite encore 10 minutes à 0°C puis introduit goutte à goutte en 30 minutes, 5,5 g de 3,3 bis-méthoxy 5a, 10a-époxy 17a-(prop- 1-ynyl) estra 9 (11) en 17b-o1 dans 50 cm3 de tétrahydro-furanne.On laisse 2 heures sous agitation à 0°C puis verse 20 dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium. On agite une heure à température ambiante. On extrait à l'éther, lave, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 5,7 g de produit brut.
On chromatographie 6,8 g de produit obtenu comme indiqué 25 ci-dessus sur silice /éluant chlorure de méthylène-acétone (9-1) à 1°/00de triéthylamine/. On obtient 4,05 g de produit attendu F - 155°C. /a= 80° +2° (c = 1 % CHCl^).
r= ; Le 3,3-bis méthoxy 5a, 10a-époxy 17a-(prop-1-ynyl) estr 30 9 <11> en 17ß-ol utilisé au départ de la préparation 4 a été préparé comme suit :
On introduit sous azote 62,4 g de 3,3-bis méthoxy 17a (prop-1-ynyl) estra 5 (10) 9 (11) dien-17g-ol préparé à la préparation 1 dans 280 cm3 de chlorure de méthylène. On 35 refroidit à 0°C sous agitation et ajoute en une fois 8,5 cm3 de sesquihydrate d'hexafluoroacétone puis goutte à goutte 10,1 cm3 d'eau oxygénée à 85 %. On laisse 41 heures sous agitation à 0°C, on verse dans un mélange de 1,4 1 de 22 solution de bisulfite de sodium 0,5 M/l, 200 g de glace et 5 gouttes de pyridine. On agite 15 minutes puis extrait au chlorure de méthylène contenant 2 gouttes de pyridine. On lave la phase organique à l’eau contenant des traces de 5 pyridine, sèche, concentreà sec sous pression réduite et obtient 63,8 g de produit attendu.
Préparation 5 : 3,3-bis méthoxy 1l8-(propa 1,2-diényl) 17a-(prop-1-ynyl) estr 9 en 5a, 178-diol : . a) Allényl lithium (O^ = C = CHLi) 10 On refroidit à 0°C 300 cm3 de tétrahydrofuranne sec et fait barboter du gaz aliène jusqu’à dissolution d'environ 18 à 20 g. On refroidit ensuite à -70°C et ajoute goutte à goutte en 30 minutes 180 cm3 de n-butyl lithium dans le n-hexane à - * 1,35 N. On agite 1 heure à -70°C.
15 ß) Diallényl cuprolithien/(CH2 = C = CH)0 CuLi/ A la suspension précédente, on introduit par petites fractions en 15 minutes environ 24,66 g de complexe di-méthyl sulfure, bromure de cuivre. On agite encore 1 heure 30 à -70°C. γ) Condensation sur l’époxyde 20 On introduit goutte à goutte à ~70°C et en 10 minutes une solution de 11 g de 3,3 bis méthoxy 5a, 10a-époxy 17a-(prop-1-ynyl) estr 9 (11) en 17ß-ol dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne sec et laisse revenir lentement à -20°C (environ (+ 5°C). On aqite sous azote 18 heures à cette température.
25 On verse ensuite sous agitation dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium. Après 1 heure d’agitation à température ambiante, on extrait à l'éther, lave, sèche et concentre à sec sous pression réduite.
On obtient 11,2 g de produit brut attendu.
- -c j 30 On chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 9-1 à 1 %0 detriéthylamine). On obtient 6,6 g de produit attendu.
/a/D = -25° + 1° (c = 1 %, CHC13)
Préparation 6 : 3,3-bis méthoxy 17a-(prop-1-ynyl) Hß-tert- 35 butyl estr 9-èn 5a, 178-diol :
On procède comme indiqué à la préparation 1 au départ de 13,8 cm3 de chlorure de tert-butyl magnésium à 0,65 M dans le tétrahydrofuranne et 1,1 g de 3,3-bis méthoxy 5a, 10a-époxy 17a (prop-1-ynyl) estra-9 (11) en 17ß-ol. Après une 23 * agitation de 3 heures à -20°C on obtient le produit attendu F = 143°-150°C.
Préparation 7 : 3,3-bis méthoxy 11g~(2-furyl) 17a-(prop-1-ynyl) estr 9-en 5a, 17e-diol : 5 On procède comme a la préparation 5, le difuryl cupolithien est condensé sur le même produit 3/3-bis méthoxy 5a/ 10a-époxy 17a (prop-1-ynyl) estra 9 (11) en 17ß-ol.
On obtient le produit attendu /a/D = -62° +1/5° (c = 1 % CHC13) .
10 Préparations 8 à 28 : . En opérant comme à la préparation 1, on obtient les pro duits suivants : Voir tableaux pages 24 à 27.
Préparation 29 : 3/3-éthylène bis (oxy) 17a-triméthyl silyl-oxy 11 B-(21-méthyl prop-1’-ényl) 5-a-hydroxy estr-9-èn 17g-15 carbonitrile :
On ajoute goutte à goutte à -40°C/ 32 cm3 d’une solution 0,95 M de 2-méthyl prop-1-ényl lithium dans l'éther à 3,1 g de complexe diméthylsulfure-bromure de cuivre en suspension dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 4,16 g de 3-/(1,2-2o éthanediyl) acétal/ de 5a, 10a-époxy 17a-triméthyl silyl oxy 17g-cyano estr-9 (11) èn 3-one.
Après 30 minutes à -30°C on verse dans une solution de chlorure d’ammonium et extrait à l’éther. On sèche la phase organique et chasse le solvant sous pression réduite. On 22 obtient 5,45 g de produit brut, on en prélève 570 mg que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : benzène- * acétate d'éthyle 8-2) et on isole 450 mg de produit pur F = 154°C.
Analyse : C28H42°4NS^ 3Q Calculé : CS : 69,38 H% : 8,73 N% : 2,89
Trouvé : 69,4 9,0 2,9
Préparation 29 A : 3,3-éthylène bis (oxy) 17a-éthynyl 11g— (2'-méthyl prop-1-ényl) estr-9-èn 5a, 17g-diol :
On dissout les 5,45 g de produit brut obtenus à la prépa-22 ration 29 dans 50 cm3 d'éthylène diamine. On agite sous azote à 50°C et ajoute par petites fractions 6 g de complexe acétylure de lithium éthylène diamine. Après 3 heures à la 24 3 Ω 03 Η S ο 03 Η 3 Ο 03 Η 3 3 Cd Η 3 3 Cd Η 3 3* 3 3 ΗΟΌ w 3 3* 3 3 3 (D'3 3 3 (Da 3 3 iû HO (D> HOfD' lû HO (5' lû ft Ο Φ' <C rt O Oa 303*3 303*0 303*0 3 3 3 *0 33*3*0 (D'H C S) 3 3 C 3 0>a3 C 3 (DaS G G roas G 3 3031-1 lQ O 3 3 M 0 3 3 Cfl H 3 3 ro H-1 3 3 h- (Dû» 3 roß) 3- ro 3 3· ro 3 3· ro 3 CO' rt rtKrt ri· CO ri- CO rt- CO rt 3 3* ûj h- rouan- 3 u a h- g u a h- g u a h- roa ro o h- h- ro o roa ro ο roa ro o roa ro o 33 e CD' 3 33 33 33 S CO 3 3 NJ S +- S CO S +.
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10 Analyse : C26H36°4 5 Calculé : C % 75,69 H % 8,80
Trouvé : 75,9 8,8
Préparation 30 : 3,3-éthylène bis (oxy) 17a-triméthysilyloxy ‘ 11 g-(3-méthoxy phényl) 5a-hydroxy estr-9-èn 17g-carbonitrîle: 15 On opère de façon similaire à celle décrite à la prépa ration 1 à partir du même produit de départ que celui de la préparation 29 et du bromure de 3-méthoxy phényl magnésium.
On obtient ainsi 9,406 g de produit recherché F = 166°C. Analyse : C^H^NOt-Si 20 Calculé : C % : 69,23 H % : 8,06 N % : 2,60
Trouvé : 69,4 8,1 2,6
Préparation 30 A : 3,3-éthylène bis (oxy) 5a, 17a-dihydroxy 11 g-(3-méthoxy phényl) 19-nor pregn-9-èn 20-one :
On concentre 20 cm3 d'une solution de 1,3 M de bromure 2ç. de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne de manière à obtenir une solution 2 M (7 cm3 de tétrahydrofuranne sont * éliminés). On ajoute 2,79 g de produit obtenu à la prépara tion 30 et chauffe au reflux pendant une nuit. On rajoute 10 cm3 de solution 1,3 M de magnésien et distille 5 cm3 de 30 tétrahydrofuranne et on chauffe à 100°C pendant 7 heures. On hydrolyse à l'aide d'une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, sèche et évapore le solvant sous pression réduite.
On chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate 35 d'éthyle 6 : 4 à 0,1 % de triéthylamine) et obtient 1,722 g de produit attendu pur que l'on recristallise dans un mélange éther isopropylique-chlorure de méthylène. F * 190°C.
29
Analyse : C29H38°6
Calculé : C % : 72,17 H % : 7,94 Trouvé : 72,5 8,0
Préparation 31 : 3,20 bis éthylène cétal du 17a-méthyl 11g-5 propyl 5a-hydroxy 19-nor pregn-9-èn 3,20 dione :
On opère de façon similaire à celle décrite à la préparation 1 à partir du 3,20 bis éthylène cétal du 17ct-méthyl 5a, 10a-époxy 19-nor pregna-9 (11) èn 3,20-dione et du bromure ' jî de propylmagnésium (2 heures à -30°C).
10 Préparation_du_produit_de_départ :
Le 3,20 bis éthylène cétal du 17a-méthyl 5a, 10a-époxy 19-nor pregna-9 (11) en 3,20 dione utilisé au départ de la préparation 31 a été préparé comme suit : a) 3x20_bis_e thylène_cé tal_du__17a-mé thyl__19-nor_gregna-5__(_10) 15 9__(1 j.i„diène-3_, 20-dione :
On ajoute 1,5 g de monohydrate de l'acide paratoluène- sulfonigue à une solution de 21 g de 17a-méthyl 19-nor pregna- 4,9-diène 3,20 dione dans une mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène, 200 cm3 d1éthylèneglycol et 100 cm3 d'ortho- 20 formiate d'éthyle. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 7 heures et ajoute 2 cm3 de triethylamine. On élimine une partie du solvant par distillation, ajoute de l'eau et recueille le précipité par filtration, puis le lave à l'eau, le dissout dans du chlorure de méthylène et le sèche. Après
addition d'éther isopropyligue et concentration,1e produit ZD
attendu cristallise (22,65 g). Un échantillon analytigue est obtenu par chromatographie puis recristallisation dans l’éther isopropyligue F = 175°C.
< Analyse : 30 Calculé : C % : 74,96 H % : 9,06 Trouvé : 75,0 9,1 b) 3i20_bis_é thylèn^céta^du^^a-me ίΙ}γ1_,_5αζ__10α-έροχγ__1 9-nor Pï§9I}§ziLillilëD_3£2p_dïone :
On dissout 100 mg de produit obtenu ci-dessus en a) dans 25 2 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 450 mg de carbonate acide de sodium et agite à 0°C. On ajoute 0,1 cm3 de chloral puis 0,1 cm3 d'eau oxygénée (110 volumes). La réaction est terminée au bout de 4 heures. On verse le mélange réactionnel 30 dans une solution de thiosulfate de sodium, extrait au chlorure de méthylène sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On isole 98 mg d’époxyde attendu.
Préparation 31 A : 3,20 bis éthylène cétal du 17a-méthyl 11g-5 vinyl 19-nor pregn-9-èn 5ct-ol
On opère de façon similaire à celle décrite à la préparation 1 à partir du produit de départ de la préparation 31 et de bromure de vinyl magnésium (2 heures à -30°C).
On obtient le produit attendu F = 192°C.
' 10 Analyse : C27H4005
Calculé : C % : 72,94 H % : 9,07 Trouvé : 72,7 9,2
Préparations 32 à 35 : voir tableau page 31
Préparation 36 : /(3,3-éthylène bis oxy 11g-(3-méthoxyphényl) 15 17a-(prop-1-ynyl) 17g-estr-9-èn 5a-hydroxy 17-yl/ oxy acéta te de tert-butyle :
On refroidit à -40°C une solution de 960 mg de 3,3-éthylène bis oxy 11ß-(3-méthoxyphényl) 17a-(prop-1-ynyl) estr-9 èn 5a, 178-diol préparé à la préparation 13 dans 30 20 cm3 de tétrahydrofuranne, et ajoute goutte à goutte 3,2 cm3 de butyl lithium dans le n-hexane (à 1,25 M/l). On laisse remonter à température ambiante puis ajoute goutte à goutte 1,3 cm3 de bromacétate de tert-butyle.
Après 1 heure 30 minutes on verse dans une solution 25 aqueuse de chlorure d’ammonium, extrait à l'éther, lave, e sèche, évapore à sec, et obtient le Droduit attendu.
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Préparation 42 : 3,3-éthylène bis oxy 11ß-thien-2-yl 17a-méthyl 5a, 21-dihydroxy 19-nor pregn-9-èn 20-one :
On ajoute 300 mg de chlorure cuivreux à 40 cm3 de bromure de thiényle magnésium à 0,5 M dans le tétrahydro-5 furanne. On refroidit à -20°C - 25°C et laisse en contact 30 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte 2,02 g de 3,3-éthylène bis (oxy) 17a-méthyl, 5a, 10a-époxy 21-hydroxy 19-nor pregn-9 (11) èn-20-one en solution dans 20 cm3 de tétra-hydrofuranne sec.
10 On laisse deux heures en contact à -20°C - 25°C puis hydrolyse avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium.
On extrait à l'éther éthylique et obtient 2,218 g de résine que l'on chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 1:1) et obtient 701 mg de produit attendu. Rf = 0,29 15 F = 204°C.
Préparation_du_produit_de_départ : a) On refroidit à -50°C un mélange de 120 cm3 de tétrahydro-furanne et 6,6 cm3 de N-cyclohexyl isopropylamine et ajoute en 12 minutes 19,6 cm3 de n-butyle lithium dans l'hexane. On 20 agite puis ajoute 8,9 g de 3,3-éthylène bis (oxy) 17a-méthyl 19-nor prègna 5 (10) 9 (11) dien-20-one.
On agite une heure à -35°C - 40°C puis ajoute 17,4g de réactif d'oxydation /oxodiperoxo pyridino (hexaméthyl-phosphoramid©) molybdène VI décrit dans Bull. Soc. 1481 (1969) 25 et agite à -30°C - 35°C pendant 1 heure trente minutes. On verse alors sur de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave puis sèche et concentre à sec.
On chromatographie le résidu sur silice (éluant : - - benzène)et obtient 4,03 g de produit utilisé tel quel pour 30 le stade suivant.
b) On refroidit à 0°/ +5°C une solution de 1,826 g de 3,3-éthylènedioxy 17a-méthyl 21-hydroxy 19-nor prègna 5 (10) 9 (11) dièn-20-one obtenu ci-dessus dans 18,3 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 7,8 cm3 d'une solution molaire d’hydro- 35 péroxyde d1hexafluoroacétone dans le chlorure de méthylène.
On laisse 75 minutes à 0°/ +5°C puis verse dans une solution 0,5 M de thiosulfate de sodium. On extrait au chloroforme, lave, sèche et obtient 2,02 g de produit utilisé tel quel.
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Préparation 48 : 20R-acétoxy 3,3-éthylène bis (oxy) 11g-(3-méthyloxyphényl) 17a-ntéthyl 19-nor pregn-9-èn 5a-ol :
On opère comme indiqué précédemment à partir de 80 cm3 de bromure de 3-méthyloxyphényl magnésium à 0,9 M 5 dans le tétrahydrofuranne et 7,5 g de 20R acétoxy 5a, 10a-époxy 3,3-éthylène bis oxy 17a-méthyl 19-nor pregn-9 (11) ène. Après 18 heures d'agitation à -20°C on obtient, après . chromatographie sous pression, 5,4 g de produit attendu que , l'on peut cristalliser dans l'éther. F = 160°C.
^ ,10 /à/ = +19,5° +1° (c = 1 %, CHC13).
a) On ajoute sous agitation à 25°C, 2,7 g d'acide paratoluène sulfonique hydraté puis 40 cm3 de chlorure de méthylène à une suspension de 45 g de 20R acétoxy 17a-méthyl pregna-4,9 15 dièn-3-one dans 180 cm3 de glycol et 180 cm3 d'orthoformiate d'éthyle.
On agite 45 minutes à température ambiante sous azote puis ajoute 10 cm3 de triéthylamine.
On chasse le solvant sous pression réduite. On ajou-20 te en une heure 500 cm3 d'eau glacée, verse sous agitation dans 2 litres d'eau glacée contenant de la pyridine.
Après agitation à 0°C, on essore, lave, sèche et obtient 50,5 g de produit que l'on recristallise par dissolution à reflux dans 10 cm3 d'éther isopropylique à 1%ode 25 triéthylamine et recristallisation à froid. On obtient 450mg de produit attendu. F = 148°C. s /a/D = +121° + 3,5° (c = 0,5 %, CHC13).
b) On refroidit à 0°C un mélange de 40 g de 20R acétoxy 3,3-éthylène bis oxy 17a-méthyl 19-nor pregna 5-9 diène préparé - 30 ci-dessus et 200 cm3 de chlorure de méthylène contenant 0,1 cm3 de pyridine, et ajoute 2,5 cm3 de sesquihydrate d'hexafluoroacétone et 1 cm3 d'eau oxygénée à 85 %, puis 0,1 cm3 de pyridine. On agite pendant 6 à 7 heures à 0°C, verse le mélange dans 1,5 1 de solution de thiosulfate de 35 sodium à 0,2 M, 500 g de glacé et 1 cm3 de pyridine.
Qn agite 10 minutes à température ambiante puis décante, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution 0,2 M de thiosulfate de sodium, sèche, concentre à s 36 sec sous pression réduite et obtient 44 g de produit brut.
On reprend par 40 cm3 d'éther isopropylique à 1 %>o de pyridine à 60°.C puis laisse revenir à température ambiante. On obtient 27,6 g de produit attendu. F = 166°C.
5 /Ô/D = -4,5° +1° (c = 1 %, CHC13).
Préparation 55 : /1,2-éthanediyl acétal cyclique du 17«-/3-(diméthylamino prop-1-ynyl) 5a, 17ß-dihydroxy 11 g-(3-méthoxy-phényl) estr-9-èn-3-one/ : Ä a) 3x3~éthylène_bis_oxY_JJ£-j(3-méthoxy]__ghénYl_5a-hYdroxy 10 §str-9-èn__172one
On agite jusqu'à dissolution à température ambiante un mélange de 5 g de 3,3-éthylène bis oxy 5a, 10a-époxy estr-9 (11) en 17-one dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne contenant 310 mg de chlorure cuivreux et 195 mg de chlorure de lithium. 15 On refroidit à -20°C et ajoute goutte à goutte 31 cm3 d'une solution 0,75 M de bromure de 3-méthoxyphényl magnésium dans le tétrahydrofuranne.
On laisse une heure à -20°C, réchauffe à -15°C puis rajoute la même quantité de magnésien.
20 On verse dans une solution aqueuse glacée de chlo rure d'ammonium, agite, extrait à l'éther puis au chlorure de méthylène, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant.
25 Après chromatographie on obtient le produit attendu.
b) /ix2-g£h§nediyl_-açétal_çyçllgue_du_J[7a-^3-^diméthylamino_ prgpr.1-yny.ll 5a , 173-dihydr.oxy 11 g- ( 3-méthoxyphényl) estr-9-èn-
On amène à -50°C 30 ml de diisopropylamidure de 30 lithium à 0,67 M/i dans l'éther (préparé selon J. Org. Chem, 43, 704 (1978) et ajoute lentement 3,9 cm3 de N,N-diméthyl-aminopropyne. On laisse remonter la température à 0°C puis refroidit à -40°C et introduit alors goutte à goutte 4 g de 3,3-éthylène bis oxy 11ß-(3-méthoxy) phényl 5a-hydroxy estr-35 9-èn 17-one obtenue ci-dessus en solution dans 11 cm3 de tétrahydrofuranne.
On laisse remonter la température à 0°C en 1 heure, verse dans 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution > 37 aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore le solvant et obtient 4,9 g de produit attendu, 600 mg de ce produit sont chromatographiés sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 92 : 8) on obtient 200 mg de produit 5 pur.
/o/D = -62° + 2,5° (c = 0,5 %, CHC13).
Analyse :
Calculé : C % : 73,6 H % : 8,3 *
Trouvé : 73,3 8,3 => , 10 Préparation 57 : //3,3-éthylène bis oxy 11 g-(4-hydroxyphényl) 17a-(prop-1-ynyl) estr-9-èn 5a, 17g-diol·// : a) Préparation_du_bromure_de_4-triméthYlsilyloxY_phényl
On ajoute 7,8 g de p-bromophénol dissous dans 15cm3 15 de tétrahydrofuranne puis 5,75 cm3 de chlorure de triméthyl-silyle à 50 cm3 d'une solution 0,9 M de chlorure d'isopropyl magnésium dans le tétrahydrofuranne. On verse la solution sur 1,2 g de magnésium en tournure. On ajoute un peu de 1,2-dibromoéthane puis 2 cm3 d'hexaméthyl phosphotriamide et 20 chauffe ensuite 2 heures 30 minutes au reflux.
b) //3χ32!ΐ£γ1|η§_^ί§_οχγ_^]^-^4-£γά£9χγρϊι§ηγ1]__ J7a-_[prop-1,-
On ajoute 350 mg de chlorure cuivreux puis 1,45 g de 3,3-éthylène bis oxy 5a, 10a~époxy 17a-(prop-1-ynyl) estr-25 9 (11) èn 17s-ol dissous dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à 75 cm3 de la solution du magnésien décrite ci-dessus.
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On verse dans une solution aqueuse de chlorure . d'ammonium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution N de soude. On sèche puis évapore le solvant 30 sous pression réduite.
Après chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 7-3), on isole 207 mg de produit cherché. Analyse : C29H36°5
Calculé : C % : 74,97 H % : 7,81 35 Trouvé : 75,0 7,9 /a/D = -58,5° + 2,5° (c = 0,5 %, CHC13) 38 %
Exemple 1 : 178-hydroxy 17ot-(prop-1-ynyl) 11 ß — (2 -thiényl) estra 4,9-dièn-3-one :
On introduit 9,85 g de produit obtenu à la préparation 1 dans 330 cm3 d’éthanol à 95°. On chauffe au reflux et 5 ajoute en une fois 9,85 g de résine Redex CF. On laisse au reflux sous agitation et azote pendant 4 heures. On filtre, rince à l'éthanol -et concentre sous pression réduite.
On obtient 9 g de produit brut que l'on chromatographie sur . silice (éluant : chloroforme-acétate d'éthyle 9-1). On isole ? 10 6,5 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'éther . isopropylique. On essore,rince à l'éther isopropylique, sèche et obtient 5,315 g de produit pur. F = 192°C.
Analyse : C25H28°2^
Calculé : C % : 76,5 H % : 7,18 S % : 8,16 15 Trouvé : 76,4 7,5 8,0 /a/D = +83° +2° (1 %, CHC13).
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Exemple 36 : //11 g-(3-méthoxyphényl) 3-oxo 17a-(prop-1-ynyl) (17g) estra-4,9-dièn-17-yl/ oxy/ acétate de tert-butyle :
On reprend par 40 cm3 de méthanol et 4 cm3 d’acide chlorhydrique 2 N le //3,3-éthylène bis oxy 11 g-(3-méthoxy-5 phényl) 17a-(prop-1-ynyl) (17g) estr-9-èn 5a-hydrcxy 17-yl/ oxy/ acétate de tert-butyle obtenu à la préparation 36.
Après une heure d'agitation à température ambiante on verse _ dans une solution aqueuse au dam.,.de bicarbonate de sodium, agite 5 j minutes, extrait à l'éther,, lave avec une solution saturée de chlorure de ; 10 sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite.
On chromatographie le résidu sur silice (éluant : éther de pétrole eb. 60-80°C - acétate d'éthyle 7-3. On obtient finalement 720 mg de produit attendu, utilisé tel quel.
15 Exemple 37 : Acide //11 g-(3-méthoxyphényl) 3-oxo 17a-(prop- 1-ynyl) (17g) estra-4,9-dièn-17-yl/ oxy/ acétique :
On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 5 g de produit obtenu comme à l'exemple 36, 500 mg d'acide paratoluènesulfonique et 100 cm3 de benzène. On évapore à 20 sec la résine obtenue, la chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 92,5-7,5). On recueille 886 mg 20 de produit attendu, /a/ = +50,5°, c = 0,3 %, dans CHCl^
Exemple 38 : Sel de sodium de l'acide //11 g-(3-méthoxyphényl) 3-oxo 17a(prop-1-ynyl) (17g) estra 4,9-dièn-17-yl·/ oxy/ 25 acétique :
On agite jusqu'à dissolution un mélange de 305 mg ? d'acide obtenu à l'exemple 37 et 3 cm3 de soude éthanolique (0,2 M/l), filtre le léger insoluble. On évapore à sec sous -- * pression réduite, triture le résidu avec l'éther isopro- 30 pylique jusqu'à concrétion. On agite, essore et rince à l'éther isopropylique. On sèche et obtient 280 mg de produit attendu F > 270°C.
% calculé en Na : 4,63 % Trouvé : 4,45 45
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Exemple 44 : 9α, 10ct-époxy 17ß-hydroxy 11b- (4-méthoxyphényl) 17et— (prop- 1-ynyl) estr-4-èn 3-one :
On ajoute sous agitation par fractions, 700 mg d’acide métachloroperbenzoïque à 85 % à une solution à 0°C de 1,3 g 5 de 11ß-(4-méthoxy)phényl 17ß-hydroxy 17α—(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one préparé comme à l'exemple 14 dans 25 cm3 de chlorure de méthylène.
Après une heure à 0°C on laisse revenir à température ' ambiante, lave à l'aide d'une solution aqueuse de thiosulfate , 10 de sodiura 0/5 N puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche puis évapore le solvant. On chromatographie sur silice le résidu (éluant : chlorure de méthylène-acétone 95-5 et obtient 1,075 g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange méthanol, éther isopropylique 15 F = 185-189°C.
Exemple 45 : 9a, 10a-époxy 17ß-hydroxy 11 s-(4-méthylsulfonyl) phényl 17a-(prop-1-ynyl) estr 4-èn 3-one :
On ajoute en 5 minutes par petites positions 960 mg d'acide métachloroperbenzoïque à 85 % à une solution de 20 570 mg de 11β /(4-méthylthio) -phényl/ 17ß-hydroxy 17a-(prop- 1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one tel qu'obtenu à l'exemple 23 dans 13 cm3 de chlorure de méthylène refroidit à 0°C.
On agite 1 heure 30 minutes à 0°C sous azote puis verse sous agitation dans 100 cm3 de solution aqueuse 0,5 M de 25 thiosulfate de sodium et agite quelques instants à température ambiante.
On extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solu-
S
tion aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et concentre à i sec.
3q Le produit obtenu est chromatographié sur silice (éluant benzène-acétate d'éthyle 1 : 1).0n obtient 750 mg de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange d'éther iso-propylique et de chlorure de méthylène. F = 205°-208°C.
/a/ * +67,5° + 1,5° (c = 1 %, CHC13) 35 Exemple 46 : 3-méthoxyimino 11 g-(4-bromophényl) 17a-(prop- 1-ynyl) estra 4,9-dièn-17g-ol /isomères syn (Z) et anti (E)/:
On ajoute 170 mg de chlorhydrate de méthylhydroxylamine à une solution de 700 mg environ de 11ß/(4-bromo) phényl/ 48 17ß-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one tel qu'obtenu a l'exemple 22 dans 10 cm3 d'éthanol et agite 2 heures à température ambiante. On verse dans l'eau, extrait à l'éther puis au chlorure de méthylène. On sèche la phase organique 5 évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 9:1).
On obtient ainsi 408 mg de produit anti isomère (E) F = 185°C puis 200 mg de produit syn isomère Z. F = 217°C. Analyse du produit anti : 10 Calculé C% : 68,01, H% : 6,52, NS : 2,83, Br% : 16,16 Trouvé '68,3 6,6 2,9 16,0
Exemple 47 : 11 ß-(3-fluorophényl) 3-hydroxyimino 17a-(prop- 1-ynyl) estra 4,9-dièn 17ß-ol (isomères syn (Z) et anti (E):
On ajoute en une seule fois 1,27 g de chlorhydrate 15 d'hydroxylamine à une solution de 3^7 g de 11ß-/(3-fluoro) phényl/17ß-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 26 dans 44,4 cm3 d'éthanol absolu et 7,6 cm3 de pyridine.
On chauffe 1 heure au reflux, refroidit à 0°C puis verse 20 sous agitation dans 450 cm3 d'un mélange eau-glace. On extrait du chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, les sèche puis concentre sous pression réduite.
Le produit brut est chromatographié sous pression (éluant cyclohexane-acétate d’éthyle 7-3). On obtient finalement 2,7g 25 d'isomère anti isomère (E) et 857 mg d'isomère syn isomère (Z) .
Le produit anti est recristallisé dans un mélange de 20 cm3 d'éther isopropylique et 10 cm3 de chlorure de méthylène. on obtient 2,145 g de produit pur. F = 210°C.
30 /a/D = +35°C +2,5° (c = 0,5 %, CHC13)
Analyse : Calculé C% : 77,3, H% : 7,21, N% : 3,34 Trouvé : 77,3 7,5 3,3
Exemple 50 : 11ß-tert-butyl 9α, ΙΟα-époxy 173-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estr-4-èn-3-one : 35 En opérant comme à l'exemple 44 en partant de 2,11 g de 118-ter-butyl 17ß-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 6 et 2,92 g d'acide méta-chloroperbenzoïque, on obtient, après chromatographie 0,55 g * 49 de produit attendu F = 186-187°C.
Analyse : Calculé C% : 78,49, H% : 8,96 Trouvé : 78,4 9,0 /a/ = +38° + 1° (c = 1 %, CHC13) 5 Exemple 51 : 11g-cyclopentyl 9a, lOa-époxy 17g-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estr-4-èn 3-one :
On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,5 g de 113— cyclopentyl 17g-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3- ? one tel qu'obtenu à l'exemple 43 et 0,8 g d'acide métachloro-: 1q perbenzoîque. On obtient, après chromatographie 0,7 g de produit attendu. F = 170°C.
Analyse : Calculé C% : 79,15, H% : 8,68 Trouvé : 79,6 8,7 /a/D = +6,5° +1° (c = 1 %, CHC13) 15 Exemple 52 : 11β-(3-méthoxyphényl) 9a, ΙΟα-époxy 17ß-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estr-4-èn 3-one :
On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,05 g de 118-(3-méthoxyphényl) 178-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra- 4,9-dièn 3-one tel qu'obtenu à l'exemple 13 et 0,608 g 20 d'acide métachloroperbenzoïque. On obtient après chromatographie 0,65 g de produit attendu.
/a/D : +43° + 2,5° (c = 0,6 %, CHC13).
Exemple 53 : 11g-phényl 9a-10a~époxy 17g-hydroxy 17a-(prop- 1-ynyl) estr-4-èn 3-one : 25 On opère comme à l'exemple 44 au départ de 1,15 g de 11g-phényl 17g-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estr 4>9-dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 20 et 0,608 g d'acide métachloro-perbenzoîque.
On obtient, après chromatographie, 0,85 g de cristaux.
3q F = 186-187°C. Analyse : Calculé C% : 80,56 H% : 7,51
Trouvé 80,6 7,3 /a/D = +47,5° +1,5° (c = 1 %, CHC13)
Exemple 54 ; 113-/4(3-méthyl) butyl sulfonvl/ phényl/ 9a,10a époxy 17g-hydroxy 17a(prop-1-ynyl) estr 4-èn 3-one : 3g On opère comme à l'exemple 45 au départ du 11g/4-/(3- méthyl) butylthio/ phényl/ 17g-hydroxy 17“-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dièn-3-one tel qu'obtenu à l'exemple 49. On obtient 50 le produit attendu. F = 174°C.
/<*/D = +62° + 2,5° (c = 0,6 %, CHC13)
Exemple 55 : 23-N,N-diméthylamino 17g-hydroxy 11 g-(3-méthoxy-phényl) 19, 21, 24-trinor 17a-chola 4,9-dièn-20-yn 3-one : 5 On agite 1 heure à température ambiante 4,3 g de 1,2- éthanediylacétal cyclique de 17a-/3-diméthylamino 1-propynyl/ 5a, 17ß-dihydroxy 11g-/3-méthoxyphényl/ estr-9-èn 3-one tel qu'obtenu à la préparation 55 dans 100 cm3 de méthanol et * 3 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N.
.. " io On verse dans un mélange de 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 de solution aqueuse de carbonate acide de sodium 0,25 M. On décante, réextrait à l'acétate d'éthyle, réunit les phases organiques. On lave à l’aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore le sol-15 vant, et chromatographie le résidu sur silice /éluant : (chlorure de méthylène-méthanol 95:5)(acétone-acétate d'éthyle 3 : 1)/. On isole 1,7 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.
/o/D = +40° + 1° (c = 1 %, CHC13) 20 Exemple 56 : Chlorhydrate de 23-N,N-diméthylamino 17g-hydroxy 11 g-(3-méthoxyphényl) 19,21, 24-trinor 17a-chola-4,9-dièn 20-yn 3-one :
On dissout 1,5 g de produit obtenu à l'exemple 55 dans 50 cm3 d’éther, agite 10 minutes à température ambiante et 25 élimine le léger insoluble. On introduit alors goutte à goutte 16,5 cm3 d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique 5 gazeux. On agite 10 minutes la suspension puis essore, rince à l'éther et obtient 1,4 g de produit attendu. F = 190°C. i: * /α/jQ = +49° + 2° (c = 0,5 %j eau) .
30 Analyse : Calculé C% : 72,63, H% : 7,72, N% : 2,82 Trouvé : 72,5 7,7 2,7
Exemple 57 : 17g-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) 11g-(4-hydroxy-phényl) estra 4,9-dièn-3-one :
On agite deux heures à température ambiante une solution 35 de 90 mg de 3,3-éthylène bis oxy 11g-(4-hydroxyphényl) 17a-(prop-1-ynyl) estr-9-ène 5a, 17g-diol(tel qu'obtenu à la préparation 57) dans 2 cm3 de méthanol et 0,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On verse dans une solution glacée de 51 carbonate acide de sodium au demi, extrait à l'éther puis au chlorure de méthylène.
On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium sèche, concentre à sec sous 5 pression réduite et chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 92,5 - 7,5). On obtient 71 mg de produit attendu.
/a/D = +67° (c = 0,25 %, CHC13).
Exemple 58 : 1 Ko - ( 3-hvdroxvphényl) 17j>-hvdroxy Ho< (prop-1 -ynyl) 10 estra 4,9-dien-3-one.
Stade A : 3^3-éthylène dioxy 11^-/3-(2-tétrahydropyrannyloxy) phényl/ 17o(- (prop-1-ynyl) estr-9-ène 5o<, 17¾-diol.
— - — — — — —* — « — — . — ·» _ m — ·— — — — — — — — — — — —· — — M — —t _ —· m* _ _ a) Préparation du magnésien.
On mélange sous azote 20,6 g d'éther tétrahydropyrannyli- 3_5 que du métabromo phénol et 160 cm3 de tétrahydrofuranne. On verse 10 cm3 de la solution sur 2,2 g de tournure de magnésium, puis,après démarrage de la réaction, verse lentement le reste de la solution en maintenant la température à 52° + 2°C. On porte ensuite au reflux pendant 30 minutes et refroidit à 20°C.
20 b) Addition du magnésien.·
On dissout sous gaz inerte, 5,55 g de 3,3-éthylène dioxy ty., 10^-époxy 17c<-(prop-1-ynyl) estr-9 (11)-en 17$-ol dans 55 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute 0,36 g de chlorure cul- « vrique anhydre et 0,18 g de chlorure de lithium. On ajoute à 25 la solution en 30 minutes à 0,+3°C, 102 cm3 de la solution de magnésien obtenu ci-dessus. On maintient 1 heure sous agitation à 0°C, puis introduit 50 cm3 de solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On _ , 30 chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétone (95-5) à 1% de triéthylamine.
On obtient 6,3 g de produit attendu que l'on cristallise dans l'éther éthylique. F = 216°C.
Stade B : lljo-(3-hydroxyphényl) 17p-hydroxy 17^(- (prop-1 -ynyl) 35 estra_4i9-dien-3-one.
On met en suspension à 20°C sous gaz inerte, 5,42 g de produit obtenu au stade A, dans 100 cm3 d'éthanol à 95° . On ajoute 5,5 g de résine Redex CF puis porte au reflux pendant 1 heure 30 minutes. On filtre, évapore le solvant et chromato-40 graphie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane- 52 acétate d'éthyle (1-1). On obtient 3,8 g de produit attendu que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle puis dans l'acétone. F = 215°C.
M/’q = +34,5° + 1° (c = 1% CHC13) .
5 Analyse : C27 H3Q 03 (402,51)
Calculé : C% 80,56 H% 7,51
Trouvé : 80,5 7,5
Etude pharmacologique des produits de l’invention ; !/ Etude de l'activité des produits de 1"invention sur les 10 récepteurs hormonaux : Récepteur minéralocorticoïde du rein du rat :
Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 140 à 160 g, surrénalectomisés depuis 4 à 8 jours sont sacrifiés et leurs reins sont perfusés in situ avec 50 ml d'un tampon Tris 10mM 15 Saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4. Les reins sont ensuite prélevés, décapsulés et homogénéisés à 0°C à l'aide d'un Potter teflon-verre (1 g de tissu pour 3 ml de tampon). L'homogénat est centrifugé pendant 10 minutes à 800 g à 0°C.
Afin d'éliminer la fixation de l'aldostérone tritiée 20 sur le récepteur glucocorticoïde, le 11β, 17ß dihydroxy 21-méthyl pregna 1,4,6-trien 20-yn 3-one stéroïde se fixant uniquement sur le récepteur glucocorticoïde est additionné au surnageant à la concentration finale de 10 °M. Ce surnageant est ultracentrifugé à 105 000 g pendant 60 minutes à 25 0°C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à 0°C avec une concentration constante (T) d'aldostérone tritiée en présence de concentrations croissantes (0-2500.
; -9 .. . s , 10 M) d'aldostérone froide ou du produit froid a etudier.
^ . Après un temps (t) d'incubation, la concentration d'aldo- 30 stérone tritiée liée (B) est mesurée par la technique d'ad-sorption au charbon-dextran.
Récepteur androgène de la prostate de rat :
Des rats mâles Sprague Dawley E0PS de 160 à 200 g sont castrés. 24 heures après la castration, les animaux sont 35 sacrifiés, les prostates sont prélevées, pesées et homogénéisées à 0°C à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) (1 g de tissu pour 5 ml de TS). L'homogénat est . ' 53 * ensuite ultracentrifugé (105000 g pendant 60 minutes) à 0°C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0°C pendant un temps E d'incubation avec une concentration constante (T) de testostérone tritiée en présence de concen- -9 5 trations croissantes (0 - 1000. 10 M), soit de testosterone froide, soit du produit à tester. La concentration de testostérone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon-dextran.
» Récepteur Progestogène de l'utérus de lapine : * io Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une application cutanée de 25 yg d'estradiol. 5 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont prélevés, pesés et homogénéisés à 0°C,à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10mM, 15 saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) (1g de tissu pour 50 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0°C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0°C pendant un temps t, -avec une concentration constante (T) de Produit R tritié (17,21-diméthyl 19-nor-4,9- 20 pregnadiène-3,20-dione) en présence de concentrations crois- -9 santés (0-2 500. 10 M) soit de R froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon dextran.
25 Récepteur glucocorticoïde du thymus de rat :
Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont * surrénalectomisés. 4 à 8 jours après cette ablation, les animaux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogénéisés à 0°C dans un tampon Tris 10mM, saccharose 0,25M, 30 dithiothreitol 2mM, HCl pH 7,4, à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 10 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0°C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0°C pendant un temps (t) avec une concentration cons- 35 tante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentii-i — 9 tions croissantes (0-2 500.10 M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans • ' 54 chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon-dextran.
Récepteur estrogène de l'utérus de souris :
Des souris femelles impubères âgées de 18 à 21 jours 5 sont sacrifiées, les utérus sont prélevés puis homogénéisés à 0°C à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10mM, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4 (1 g de tissu pour 25 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultra- » centrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0°C. Des aliquotes du sur-10 nageant ainsi obtenu, sont incubées à 0°C ou à 25°C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) d'estradiol tritié en présence de concentrations croissantes (0-1 000. 10 M) soit d'estradiol froid, soit du produit froid à tester. La concentration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesu-rée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au I 3 charbon-dextran.
Calcul de l'affinité relative de liaison :
Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs.
20 On trace les 2 courbes suivantes : le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la
T
concentration de l'hormone de référence froide et B en fonc-
T
tion du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I5Q _ (B πβχ + B
T T
% B ^ 25 _ max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu-
T
; bation de cette hormone tritiée à la concentration (T).
B
_ min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu-T
bation de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10 M).
30 Les intersections de la droite I^0 et des courbes per mettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur.
. " 55 L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation (CH) ARL = 100 _ (CX)
Les résultats obtenus sont les suivants : N. Temps M'incubation Minéralo Pro- Gluco- \à °°C corticoïde Andro9ène gestogène Estrogène
Produits\
des N. i H
* exemples \ 1 H 24 H 1/ZH 24H2H 24 H 4 H 24 H 2 H (25°C) 10 0,9 0,01 1,3 3 274 536 213 217 $ 0,01 11 1 0,1 11,5 1 160 80 274 249 < 0,01 12 3,4 0,4 9,6 0,3 63 126 189 125 < 0,01 23 0,4 0,04 6,3 12,4 236 910 210 227 < 0,01 26 3,1 0,2 7,7 2,0 33 129 210 106 < 0,01 28 $0,01 $0,1 0,6 108 513 164 204 $ 0,01 32 1,9 0,7 1,1 3,0 66 230 42 27 $ 0,01 34 0,5 0,1 0,4 1,6 38 176 65 43 $ 0,01 35 0,02 0,02 0,6 0,4 11 9 186 128 $ 0,01 £ 41 0,3 0,1 18 6,4 8,2 3,6 171 117 $ 0,01 44 1,4 0,1 13 5,6 41 67 136 140 $ 0,01 45 0,5 0,07 8,3 2,4 24 62 40 64 $ 0,01 47 0,35 0,04 0,13 0,05 19 16 160 100 3,5 0,80 ' > ' 56
Conclusion :
Les produits étudiés,particulièrement le produit de l'exemple 23,présentent une affinité très marquée pour les récepteurs glucocorticoïde et progestogène, ainsi qu'une 5 affinité modérée pour le récepteur androgène.
Des résultats obtenus on peut conclure que les produits peuvent présenter des activités agonistes ou antagonistes des glucocorticoïdes, des progestogènes et des androgènes.
“ inactivités antiglucocorticoïde : 10 La technique utilisée découle de la méthode décrite par
Dausse et Coll dans Molecular Pharmacology 13, 948 - 955 (1977) ("the relationship beetween glucocorticoïd structure and effects upon Thymoxytes"), pour des thymocytes de souris.
Des thymocytes de rats surrénalectomisés sont incubés 15 à 37°C pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant 5.10 M de dexaméthasone en présence ou non d'un produit à étudier à différentes concentrations. On ajoute l'uridine tritiée, et poursuit l'incubation pendant une heure. On refroidit les incubats, les traite avec une solution d'acide 20 trichloroacétique à 5 %, les filtre sur papier Whatman GF/A, les lave trois fois à l'aide d'une solution d'acide trichloroacétique à 5 %. On détermine la radioactivité retenue par le filtre.
Les glucocorticoïdes et en particulier la dexaméthasone 25 provoquent une diminution de l'incorporation d'uridine tritiée. Les produits des exemples 10, 11, 12, 23, 26, 32, 34, 35,41,44,45 et 47 s'opposent à cet effet.
£
j* : V
- 57 — 8 * ,., 5.10 Dexaméthasone % d’inhibition de ,,ro U1, ® + produit à tester à l'effet de la exemp e . ]_a concentration de t Dexaméthasone 10 10-¾ 9 10-¾ 42 10-bM 89 11 10-¾ 19 10-¾ 61 10-bM 75 12 10-¾ 11 10-¾ 54 10 M 85 ; 23 10-¾ 26 , 10_JA 64 10 bM 85 26 10-¾ 11 -10_'m 45 10 bM 93 32 10-¾ 0 10-¾ 4 10-bM 100 34 10-¾ 0 10 JA 11 10-bM 68 35 10-¾ 7 10-¾ 22 10 M 61 41 101¾ 15 10 JA 21 10-bM 100 44 10-¾ 0 s 10-¾ 23 10-¾ 65,5 45 10-¾ 13 10-¾ 17 10 bM 49 47 10-¾ 26 10 JA 76 10-bM 72 58
Il a par ailleurs été constaté qu’utilisés seuls les produits testés ne provoquent aucun effet du type glucocorticoïde.
Conclusion : 5 Les produits étudiés présentent une activité anti-gluco- corticoïde très marquée tout en étant dépourvus d’activité glucocorticoïde.
: Compositions pharmaceutiques :
On a préparé des comprimés répondant à la formule sui-, 10 vante : -- - Produit de l’exemple 23 ....................... 50 mg
Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésien) q.s. pour un comprimé terminé à ............... 120 mg
Claims (14)
1. Les produits de formule générale I : r Rs » dans laquelle soit R représente un radical thiénylè éventuelle-5 ment substitué, un radical furyle , un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de c'arbone , un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de 10 sulfoxyde ou de sulfonef alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, soit R.j représente un radical naphtyle ou phényl-phényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone; R3 représente un radical méthyle ou éthyle, ; R3 représente un atome d’hydrogène , un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy ., * acétyle, hydroxyacétyle, carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes ^ de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxy- 20 alkyle éventuellement estérifié, R^ représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, alkyl-amino, dialkyl- amino, ou par un halogène, un radical alkyl-25 thio, alkoxy , trialkylsilyl ou cyano, Rj. représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou ß, X représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone,-en position syn ou antij A et B représentent une fonction α-époxy ou la présence d'une 5 seconde liaison entre les carbones 9 et 10; ainsi que les sels de ces produits avec les acides lorsque R^ représente un radical comportant une fonction amino; à l'exception des produits dans lesquels A et B représentent une seconde liaison entre les carbones qui les portent, 10. représente un atome d'oxygène, représente un atome d'hydrogène et : a) R2 représente un radical méthyle et : a) R^ représente un radical hydroxy et : i) R-j représente un radical éthyle ou phényle 15 et R^ représente un atome d'hydrogène, ou : ii)R1 représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, phényle, parafluorophényle, -- méthoxyphényle ou thiényle et R représente * Tl un radical éthynyle, ou : 20 iiijR-j représente un radical propyle, isopropyle, vinyle, allyle., isopropényle, p-méthoxyphényle ou thiényle et R^ représente un radical méthyle, ß) représente un radical acétyle-et : i) R.j représente un radical éthyle, vinyle ou phényle et 25 R4 représente un radical hydroxyle ou : ii)-R représente un radical vinyle et R4 représente un radical méthyle, b) R2 représente un radical éthyle et * R.j représente un radical vinyle, R^ représente un radical 30 hydroxy et R^ représente un atome d'hydrogène.
2. Les produits de formule générale I, telle que définie à la revendication 1,dans laquelle soit le radical R^ représente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical thiényle substitué, soit X représente un radi- 35 cal hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou anti^soit les lettres A et B représentent une fonction a-époxy,soit R^ représente un radical méthyle.
3. Les produits de formule I telle que définie à l'une des ♦ revendications 1 ou 2,dans laquelle représente un radical hydroxy , représente un radical propynyle, R2 représente un radical méthyle et R^ représente un atome d'hydrogène.
4. Les produits de formule I telle que définie à·la revendi- 5 cation 1, dans laquelle R^ représente un radical acétyle, R^ représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène et R^ représente un radical phényle éventuellement substitué .
5. Les produits de formule I telle que définie à l'une quel- * 10 conque des revendications 1 à 4 dans laquelle le radical R ^ . représente un cyclopropyle, un groupement phényle éventuel lement substitué par l'un des radicaux choisis dans le groupe " formé par les radicaux chloro, fluoro, méthylthio, méthyl- sulfonyle, méthoxy, hydroxy et allyloxy, ou un groupement 15 chloro thiényle et représente un radical propynyle.
6. Les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle- les lettres A et B représentent un groupe époxy.
7. Les produits de formule I telle que définie à la revendi-20 cation 1 dont les noms suivent : — 11ß —/(4—chloro) phényl/ 17ß-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn-3-one ; -11 B-/(5-chloro) thiényl/ 17ß-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one ; 25 -11ß-/(3-chloro) phényl/ 17ß-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estra .4,9-dièn-3-one ; -11 B-/(4-méthylthio) phényl/ 17ß-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one ; ï — 11β—/(3—fluoro) phényl/ 17ß-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estra . 30 4,9-dièn 3-one ; -11β-/(4-méthylthio) phényl/ 17a -méthyl 19-nor pregna 4,9-diène3,20-dione ; -11β-/(4-méthylthio) phényl/ 16a-méthyl 19-nor pregna 4,9-diène3,20-dione ; 35 -11ß-cyclopropyl 17ß-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estra 4,9- dièn 3-one ; — 11β-/3(2-propényloxy) phényl/ 17ß-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) estra 4,9-dièn 3-one ; -9a, ΙΟα-époxy 17ß-hydroxy 11β-(4-méthoxyphényl) 17a-(prop-1- 4 ynyl) estr 4-èn 3-one ; -9α, 10a-époxy 17ß-hydroxy 113-/(4-méthyl sulfonyl) phényl/ 17α-(prop-1-ynyl) estr -4-en 3-one ; -11 ß-/(3-f luoro.) phényl/ 3-hydroxyimino 17a-(prop-1-ynyl) 5 estra 4,9-dièn 17ß-ol isomère anti ; -17ß-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) 11ß-(4-hydroxyphenyl) estra 4,9-dien-3-one .
8. Le produit de formule I suivant ; - 11ß-/(4-méthylthio) phényl/ 17ß-hydroxy 17α-(prop-1-ynyl) 10 estra 4,9-dièn 3-one.
: , 9)Procédé de préparation des composés de formule générale I telle que définie à la revendication 1 /caractérisé en ce que l’on soumet un produit de formule générale II : RÎ\/\*2 /R'3 ΤΠ' '*4 ÎH 15 dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal/ de thiocétal/ d’oxime ou de méthyloxime/ R12 a les valeurs de indiquées à la revendication 1 avec * en plus la valeur acétyle bloquée, R^ à la valeur de R^ indiquée à la revendication 1 avec en plus la valeur phényle 20 substitué par un radical hydroxy protégé, R2, R4 et R5 ayant les valeurs indiquées à la revendication 1, à l’action d’un agent de déshydratation susceptible de libérer la ou les fonctions protégées, pour obtenir un produit de formule 1^ : < RlXxY^-—T<fR3 ι/γγ^Α^ 0XAJ ο correspondant à un produit de formule I dans laquelle X repré-' sente un atome d'oxygène et A et B forment ensemble une se- ^ conde liaison entre les carbones qui les portent, produit de 5 formule 1^ que si désiré, l'on soumet, dans un ordre quelconque^ l'une ou plusieurs des réactions suivantes : a) oxydation de manière à obtenir les produits dans lesquels A et B forment une fonction époxyde et, lorsque comporte un atome de soufre, oxydation en sulfoxyde ou sulfone de 1q cet atome ; b) action de 1'hydroxylamine ou d'un dérivé alkylé de l'hy-droxylamine de manière à obtenir les produits dans lesquels X représente un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ; c) hydrolyse et salification éventuelles des produits dans ^2 lesquels représente un radical carboxy alkoxy estérifié ; d) salification des produits dans lesquels R^ représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un radical amino, alkyl- amino ou dialkyl- amino.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que t 20 l'on met en oeuvre les produits de formule II dans laquelle l R3, R4 et ^5 ont les valeurs indiquées à l'une quelconque * des revendications 3, 4 ou 5 et R'^ et R'3 ont les valeurs ^ indiquées pour R^ et R^ aux mêmes revendications.
11. A titre de médicaments, les produits de formule I telle 25 que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6 et leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables.
12. A titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie à la revendication 7 ou 8, pharmaceutiquement acceptables. 30
13) Compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, un au moins des médicaments selon l'une des ; r , 64 revendications 11 ou 12.
14. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale (II ) i a. R2 • I f- Tx î 14 lxa OH 5 dans laquelle R1^ représente soit un radical thiényle éventuellement substitué, un radical furyle, un radical cyclo-alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux halogène, hydroxy éventuellement protégé, 10 trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellsnent oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, soit représente un radical naphtyle ou phényl-phényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone, \ 15 ï*2 représente un radical méthyle ou éthyle et * ou bien R * 1^ représente un atome d'hydrogène, un radical ^ * alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un * radical hydroxy , acétyle éventuellement protégé sous forme : de cétal, hydroxyacétyle, carboxy alkoxy ayant de 2 à 4 20 atomes de carbone estérifié ou acyloxy alkyle et R' ^ représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical amino alkylamino ou dialkylamino, par un halogène, un radical 25 alkylthio, alkoxy, trialkylsilyl ou cyano; ou bien R1 * ^ représente un radical cyano et un groupement ' 65 -¾ v • H, OH bloqué sous forme d'éther facilement cli.Yable ; Rç. représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou ß ; K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de 5 cétal, de thiocétal, dîoxime ou de méthyloxime, à l'exception des produits dans lesquels K représente un radical (1,2-éthanediyl) acétal, représente un atome d'hydrogène et a) R2 représente un radical méthyle et а) R112 représente un radical cyano, R'4 représente un t 10 radical triméthylsilyloxy et R^ représente un radical phényle ' “ f méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tert-butyle, vinyle, allyle, isopropényle, o-ou p-méthoxyphényle, thiényle, métho-xyvinyle ou p-f luorophényle ; б) R' '3 représente un radical hydroxy^, R'4 représente un 15 radical.éthynyle et R'^ représente un radical éthyle, propyle isopropyle, vinyle, isopropényle, allyle, o-/ou p-méthoxyphényle ou thiényle ; Ύ) R'13 représente un radical acétyle et : i)R'4 représente un radical hydroxyle et R'^ représente 20 un radical éthyle, phényle ou vinyle ou : ii)R'4 représente un radical méthyle et R'^ représente un radical vinyle ; b) R2 représente un radical éthyle et : R' 13 représente un radical hydroxy , R'^ représente un M 25 radical vinyle et R'4 représente un atome d'hydrogène. f\ V > JF r
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