FI80049C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 19-nor-/ 4,9-steroider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 19-nor-/ 4,9-steroider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80049C FI80049C FI830652A FI830652A FI80049C FI 80049 C FI80049 C FI 80049C FI 830652 A FI830652 A FI 830652A FI 830652 A FI830652 A FI 830652A FI 80049 C FI80049 C FI 80049C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- propynyl
- compounds
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/0025—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
- C07J7/0075—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified substituted in position 17 alfa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 80049
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 19-nor- Δ4,9-steroldien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten 19-nor- 4,9-steroidien valmistami seksi, joiden yleinen kaava on (I) 10 1*2
RlY^s_^ R3 X ^R5 15 jossa Rx tarkoittaa fenyyliryhmää, joka voi olla substi-20 tuoitu yhdellä tai useammalla seuraavista ryhmistä hydrok-si, halogeeni, trifluorimetyyli, Cx_6-alkyyli, Cx, 6-alkok-si, tioalkyyli mahdollisesti hapettuneessa sulfoksidi-tai sulfonimuodossa, alkenyyIloksi, jossa on enintään 6 hiiliatomia, ja fenyylioksi, 25 tai Rx tarkoittaa fenyyli-fenyyliryhmää R2 tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää; R3 on vetyatomi tai hydroksi-, asetyyli- tai hydroksiase-tyyliryhmä tai tert-butoksikarbonyylimetoksiryhmä, R4 on propynyyliryhmä, 30 R5 on vetyatomi, X on happiatomi tai syn- tai anti-muodossa olevaa, 1-4 hiiliatomia käsittävää hydroksi-imino- tai alkoksi-imino-ryhmää; A ja B tarkoittavat α-epoksiryhmää tai toista si-35 dosta hiiliatomien 9 ja 10 välillä; sillä edellytyksellä, 2 80049 että A ja B eivät muodosta toista sidosta niiden hiiliatomien välillä, joihin ne ovat kiinnittyneet kun X on happiatomi .
Rx esittää vinyyliryhmää, R3 esittää hydroksiryhmää 5 ja R4 esittää vetyatomia.
Tienyyliryhmien substituenttien joukosta voidaan mainita halogeeniryhmät kuten fluori, kloori, bromi, al-kyyliryhmät kuten metyyli, etyyli, haloalkyyliryhmät kuten trifluorimetyyli. Sykloalkyyliryhmät voivat olla syklopro-10 pyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyli-ryhmiä. Kun Rx merkitsee substituoitua fenyyliä, niin fe-nyylin substituenttien joukosta, voidaan mainita alkyyli-ryhmät kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, bu-tyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, 15 isopentyyli, heksyyli. Alkoksi- ja tioalkyyliryhmät ovat edellä mainittujen alkyyliryhmien johdannaisia. Alkoksi-tai tioalkyyliryhmät ovat edullisia.
Alkenyylioksiryhmät ovat edullisesti vinyylioksi-tai allyylioksiryhmiä.
20 Rx:n merkityksistä alkyyliryhmä voidaan mainita edelliset alkyyliryhmät.
R2-ryhmien joukosta edullisin on metyyliryhmä.
R3-ryhmien joukosta, joita ei edellä ole mainittu, parhaita ovat tert-butoksikarbonyylimetoksi, mahdollises-25 ti suolan muodossa esimerkiksi alkaalimetalli-, maa-alka-limetalli-, magnesium- tai ammoniumsuolana.
Voidaan mainita esimerkiksi natrium-, kalium-, litium-, kalsium-, magnesium- tai ammoniumsuolat.
Natriumsuola on edullisin.
30 X:n merkityksistä alkyylioksiimi on edullisin me- tyylioksiimi.
Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä edellä määriteltyjen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R3 on hydroksiryhmä, R4 on propynyyliryhmä, 35 R2 on metyyliryhmä ja R5 on vetyatomi ja sellaisten yhdisti 3 80049 teiden valmistamiseksi, joissa R3 on asetyyliryhmä, R4 on metyyliryhmä tai vetyatomi ja R1 on mahdollisesti substi-tuoitu fenyyliryhmä.
Keksinnön mukaisesti saatujen parhaiden yhdisteiden 5 joukosta voidaan mainita ne, joissa R3 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu jollakin seuraavista ryhmistä: kloori, fluori, tiometyyli, metyylisulfonyyli, metoksi, hydroksi ja allyylioksi.
Eräs yhdisteryhmä edullisia yhdisteitä on sellaiset 10 kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A ja B tarkoittavat epoksiryhmää.
Jäljempänä kuvatuissa esimerkeissä kuvatut yhdisteet ovat tietysti erityisen hyviä. Sellaisia ovat siten etenkin seuraavat yhdisteet: 15 - lip-(4-kloorifenyyli)-17p-hydroksi-17a-(1-propynyyli)- estra-4,9-dien-3-oni; - lip-(4-tiometyylifenyyli)-17p-hydroksi-17a-(1-propynyy-li)estra-4,9-dien-3-oni; - lip-(3-fluorifenyyli)-17p-hydroksi-17a-(1-propynyyli)-20 estra-4,9-dien-3-oni; - lip-(4-tiometyylifenyyli)-17a-metyyli-19-norpregna-4,9-dien-3,20-oni; - lip-(4-tiometyylifenyyli)-16a-metyyli-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dioni; 25 - lip-[3-(2-propenyylioksi)fenyyli]-17p-hydroksi-17a-(1- propynyyli)-estra-4,9-dien-3-oni; - 9a,10a-epoksi-17p-hydroksi-lip-(4-metoksifenyyli)-17a-(1-propynyyli)-estra-4-en-3-oni; - 9a,10a-epoksi-17p-hydroksi-lip-[(4-metyylisulfonyyli)- 30 fenyyli]-17a-(1-propynyyli)estra-4-en-3-oni; - 11p—[(3-fluorifenyyli)-3-hydroksi-imino-17a-(1-propynyyli )estra-4,9-dien-17p-olin anti-isomeeri; - 17p-hydroksi-17a-(1-propynyyli)-lip-(4-hydroksifenyyli)-estra-4,9-dien-3-oni; ja erityisesti 35 - lip-(4-tiometyylifenyyli)-17p-hydroksi-17a-(1-propynyy- 4 80049 li)estra-4,9-dien-3-oni.
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka yleinen kaava on (II) 5
OH
15 jossa K on ketoniryhmä, joka on suojattu ketaalin, tioke-taalin, oksiimin tai metyylioksiimin muodossa R3 tarkoittaa samaa kuin R3 edellä ja lisäksi se voi olla suojattu asetyyliryhmä, Rx' tarkoittaa samaa kuin Rt ja lisäksi se 20 voi olla suojatulla hydroksiryhmällä substituoitu fenyyli-ryhmä, R2, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dehydratointlaineen kanssa, joka helposti vapauttaa suojatun tai suojatut ryhmät, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IA) 25 R2 30 (lA> 35 ti 5 80049 ja joka alistetaan yhteen tai useampaan seuraavista reaktioista missä tahansa järjestyksessä: a) hapetusreaktio siten, että saadaan yhdisteitä, joissa A ja B muodostavat epoksiryhmän, ja kun Rx sisältää 5 rikkiatomin, se hapetetaan sulfoksidiksi tai sulfoniksi; b) reaktio hydroksyyliamiinin tai hydroksyyliamii-nin alkyloidun johdannaisen kanssa siten, että saadaan yhdisteitä, joissa X on hydroksi-imino- tai alkoksi-imino-ryhmä; 10 c) sellaisten yhdisteiden mahdollinen hydrolyysi ja mahdollinen suolan muodostus, joissa R3 on tert-butok-sikarbonyylimetoksiryhmä.
Eräässä tämän menetelmän parhaassa toteuttamistavassa dehydratoiva aine, joka pystyy vapauttamaan suojaa-15 van tai suojaavat ryhmät, jotka ovat ketoni- tai hydrok-siryhmiä, on sulfonihartsi (happomuodossa), esimerkiksi kaupallinen sulfonihartsi, jossa on polystyreenirunko tai styreeni/divinyylibentseenipolymeerirunko, mutta voidaan myös käyttää epäorgaanista happoa kuten kloorivetyhappoa 20 tai rikkihappoa alemmassa alkanolissa, tai perkloorihappoa etikkahapossa tai sulfonihappoa kuten paratolueenisulfoni-happoa.
Hapetin on mieluiten perhappo kuten metaklooriper-bentsoehappo, peretikkahappo tai perftaalihappo. Voidaan 25 myös käyttää pelkkää hapetettua vettä heksakloori- tai heksafluoriasetonin läsnäollessa.
Tietenkin hapetuksen kohteena olevien ryhmien lukumäärästä riippuen voidaan käyttää yhtä tai useampia ekvivalentteja hapetinta.
30 Jos siis halutaan hapettaa esimerkiksi Rx:ssä oleva rikkiatomi sulfoniksi ja kaksoissidos epoksidiksi, täytyy tietysti käyttää ainakin kolmea ekvivalenttia hapetinta.
Hydroksyyliamiinin tai hydroksyyliamiinin alkyloidun johdannaisen, mieluiten metyylihydroksyyliamiinin 35 reaktio suoritetaan mieluiten alkoholissa kuten etanolis- sa. Mieluiten käytetään myös suolaa, erityisesti hydrok- syyliamiinin tai sen alkyloidun johdannaisen hydroklori- dia.
6 80049
Mahdollinen hydrolyysi ja suolan muodostus yhdis-5 teille, joissa R3 on tert-butoksikarbonyylimetoksiryhmä, suoritetaan tavanmukaisissa olosuhteissa.
Hydrolyysi voidaan suorittaa pystyjäähdyttäjän alla orgaanisessa liuottimessa kuten bentseenissä hapon kuten paratolueenisulfonihapon läsnäollessa.
10 Voidaan käyttää myös emäksistä hydrolyysiä emäksen läsnäollessa, jota seuraa liuoksen tekeminen happameksi.
Parhaassa suoritustavassa yllä oleva menetelmä toteutetaan käyttämällä kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R3* on hydroksiryhmä, R4 on propynyyliryhmä, R2 on me-15 tyyliryhmä ja R5 on vetyatomi tai yhdisteitä, joissa R3 on asetyyliryhmä, R4 on metyyliryhmä tai vetyatomi ja R3 on mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, sekä yhdisteitä, joissa Rj*-ryhmä on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu jollakin seuraavan ryhmän radikaaleista: 20 kloori, fluori, tiometyyli, metyylisulfonyyli, metoksi, hydroksi ja allyylioksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden happoaddi-tiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa ovat erityisen mielenkiintoisia farmakologiselta kannalta; 25 niillä on erityisesti huomattava antiglukokortikoidivai- kutus kuten myöhemmin esitettyjen kokeiden tulokset osoittavat .
Tutkimuksilla yhdisteiden vaikutuksesta hormonire-septoreihin on voitu todistaa niiden progestomimeettiset 30 tai antiprogestomimeettiset androgeeniset tai antiandro-geeniset vaikutukset.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden happoad-ditiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa voidaan siis käyttää lääkkeinä pääasiassa hoidet-35 taessa glukokortikoidien sekundäärisiä vaikutuksia, niitä voidaan myös käyttää hoidettaessa vaivoja, jotka johtuvat
II
7 80049 glukokortikoidien liikaerityksestä ja etenkin yleensä vanhenemista hoidettaessa ja erityisesti hoidettaessa korkeaa verenpainetta, verisuonten kalkkeutumista, luuston haurastumista, sokeritautia, liikalihavuutta sekä immuno-5 logista hylkimistä ja unettomuutta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoaddi-tiosuoloja farmaseuttisesti! hyväksyttävien suolojen kanssa, joilla on antiprogestomimeettisiä ominaisuuksia, voidaan käyttää raskauden ehkäisyyn; niitä voidaan käyttää 10 hormonaalisten häiriöiden hoitoon; niillä voi muutoinkin olla merkitystä hoidettaessa hormoneista riippuvaisia syöpäkasvaimia.
Tietyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-15 pojen kanssa voi myös olla progestomimeettisiä ominaisuuksia ja niitä voidaan siten käyttää hoidettaessa kuukautisten puutetta, kuukautishäiriöitä ja keltarauhashormonin puutetta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoaddi-20 tiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, joilla on antiandrogeenisiä ominaisuuksia, voidaan käyttää hoidettaessa eturauhasen liikakasvua ja syöpää, androgeenien liikatuotantoa, anemiaa, hirsutismia ja aknea.
25 Tarvittava annostus vaihtelee hoidon kohteen ja annostustavan mukaan; se voi vaihdella esimerkiksi 10 mg:sta 1 g:aan päivässä aikuisella suun kautta annosteltuna .
Kaavan I mukaisia uusia yllä kuvattuja yhdisteitä 30 ja niiden suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen, joissa vaikuttavana aineena on ainakin yksi mainituista yhdisteistä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja käytetään annosteltaessa ruoansulatuskanavan kautta, parente-35 raalisesti tai paikallisesti. Niitä voidaan määrätä pääl- 8 80049 lystämätttöminä tai päällystettyinä tabletteina, kapseleina, rakeina, suppositoreina, injektoitavina valmisteina, voiteina, salvoina, geeleinä, jotka valmistetaan tavanomaisin menetelmin.
5 Vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet voidaan se koittaa kaikkiin täyteaineisiin, joita tavallisesti käyte-täään näissä farmaseuttisissa valmisteissa, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesium-stearaattiin, kaakaovoihin, vesipitoisiin tai ei-vesipi-10 toisiin kantajiin, eläin- tai kasvirasvoihin, parafiini- johdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin vaahdottajiin, dis-pesantteihin tai emulgaattoreihin, säilöintäaineisiin.
Kaavan 11 mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on III 15 :i2 20 uii> 25 jossa K, R2, R2 , R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 30 (R; )2CuLi tai R^ Mg tai R^ Li jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, tarvittaessa kupari(I)halogenidin läsnäollessa katalyyttisinä määrinä.
35 Kun käytetään yhdistettä, jonka kaava on (R^)2CuLi,
II
9 80049 toimitaan edullisesti lämpötilassa, joka on -100°C:n ja OeC:n välillä.
Kun käytetään yhdistettä, jonka kaava on R^MgHal, Hai on edullisesti bromi- tai klooriatomia ja katalyyttis-5 ten kuparikloridi- tai bromidimäärien läsnäollessa edullisesti lämpötilassa, joka on -40°C:n ja 0°C:n välillä.
Kun käytetään yhdistettä, jonka kaava on R3Li, toimitaan katalyyttisten kuparikloridi- tai bromidimäärien länsäollessa lämpötilassa, joka on -40°C:n ja 0°C:n välil-10 lä.
Kupari(I)halogenidi on mahdollisesti dialkyylisul-fidikompleksin muodossa.
Kaikissa tapauksissa reaktiot suoritetaan orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa kuten esim. etyy-15 lieetterissä, isopropyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on hydrok-syyliryhmä voidaan myös saada saattamalla alkyyli-, alke-nyyli- tai propenyylimagnesiumhalogenidi reagoimaan kaavan 20 IV mukaisen yhdisteen kanssa
OH
30 josa K, Rj, R2 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä. Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan (R^ )2CuLi, Rj MgHal tai R’ Li reagoimaan edellä kuva-35 tuissa olosuhteissa kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa 10 80049 r2 5 (V> 10
Kaavojen III ja V mukaiset yhdisteet ovat suurelta osin tunnettuja kirjallisuudessa tai niitä voidaan valmis-15 taa käyttämällä lähtöaineina kirjallisuuden mukaisia yhdisteitä.
Nämä yhdisteet valmistetaan yleensä saattamalla hapetin kuten vetyperoksidi katalysaattorin läsnäollessa tai orgaaninen perhappo reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 20 kaava on .00^ 30 jossa Ri3 ja Ri4 ovat samoja kuin edellä kuvatut R3 ja R4 tai Ri3 ja R4 muodostavat yhdessä ketoryhmän.
Jäljempänä olevassa esimerkkiosassa esitetyt val-35 misteet ovat esimerkiksi lähtöyhdisteiden III ja V valmistamisesta.
Il n 80049
Valmiste 1; 3,3-etyleeni-bis (oksi) -17o<- (1-propynyyli) -11/5 - (2 1 -tienyyli)estr-9-en-5^,17/5 -dioli Lisätään 0,82 g kupari(I)kloridia -25°C:ssa 3 typpiatmosfäärissä 162 cm :iin tienyylimagnesiumbromi-5 dia tetrahydrofuraanissa (1,05 M/l).
Sekoitetaan 15 minuuttia ja lisätään tipoittain liuos, jossa on 15 g 3,3-etyleenibis (oksi)-5^, lO^-epok-si-17*4r (1-propynyyli)-estr-9 (ll)-en-17yj -olia 80 emeissä tetrahydrofuraania, siten, että lämpötila ei nouse 10 -20°C:een yläpuolelle.
Pidetään typpiatmosfäärissä, sekoitetaan -25°C: ssa 17 tuntia, sitten 0°C:ssa 2 tuntia. Sitten seos kaadetaan jääkylmään ammoniumkloridiliuokseen.
Sekoitetaan, uutetaan eetterillä, orgaaninen faa-15 si pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan alenne tussa paineessa, jolloin saadaan 18,8 g raakatuotetta.
Se puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä elu-anttina kloroformi-etyyliasetaatti(9-1) ja saadaan eristetyksi 9,85 g yhdistettä, jonka sp. = 250°C.
20 Lähtöaineen valmistus;
Valmisteessa 1 käytetty lähtöaine 3,3-etyleeni- bis (oksi)-5*^ 10*C-epoksi-l7(1-propynyyli)estr-9 (ll)-en-17/5-oli on valmistettu seuraavasti: a) 3,3-bismetoksi- 17.C- (1-propynyyli)estra-25 5-(10) ,9(11)-dien-17/5-oli oO propyynimagnesiumbromidi: 3
Lisätään typpiatmosfäärissä 350 cm etyylimagne-siumbromidiliuosta tetrahydrofuraaniin (1,1 M/l). Jäähdytetään 0°C:seen ja propyyniä kuplitetaan liuokseen 30 2 tuntia ja pidetään lämpötila +10°C:ssa jäähauteen avulla.
Annetaan lämpötilan nousta takaisin 20°C:een ja jatketaan propyynin kuplittamista.
/5) Kondensaatio: 35 Edelliseen liuokseen lisätään 20°C:ssa 50 minuu- 12 80049 tin aikana liuos, jossa on 50 g 3,3-bismetoksiestra- 3 5(10),9(11)-dien-17-onia 240 cm :ssä tetrahydrofuraa-nia ja 2 tippaa trietyyliamiinia, sekoitetaan 75 minuuttia, sitten seos kaadetaan jääkylmään ammoniumkloridin 5 vesiliuokseen.
Sekoitetaan 15 minuuttia, sitten uutetaan eetterillä, ja pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, jossa on 2 tippaa pyridiiniä. Kuivataan, konsentroidaan alennetussa paineessa ja saadaan 62,4 g 10 raakatuotetta, 974 mg tätä yhdistettä kromatografoidaan silikageelillä eluanttina etyylieetteri/-petrolieet-teri (kp. 60-80°C), jolloin saadaan 744 mg puhdistettua yhdistettä, joka kiteytyy kuumassa seoksesta, jossa 3 3 on 5,5 cm isopropyylieetteriä, 0,4 cm metyleeniklori- 15 dia ja hiukan pyridiiniä. Suodatetaan, konsentroidaan kiteytetään ymppäyskiteen avulla, kuivataan ilmassa, pestään isopropyylieetterillä, kuivataan ja saadaan 444 mg puhdasta yhdistettä, jonka sp. = 138°C.
b) 3,3-etyleeni-bis (oksi) -17«£- (1-propynyyli)- 20 estra-5(10),9(11)-dien-17/^ -oli:
Lisätään typpiatmosfäärissä 88,5 g a)-kohdassa 3 saatua yhdistettä 442,5 cm :iin glykolia. Lämmitetään sekoittaen 60°C:seen typpiatmosfäärissä ja lisätään 4,425 g pyridiinihydrokloridia. Annetaan sekoittua 15 25 minuuttia 60°C:ssa, sitten jäähdytetään 20°C:seen, jääh dytyksen aikana (40°C:ssa) lisätään 17,7 cm^ trietyyliamiinia. 20°C:een suspensio kaadetaan 3 l:aan jääkylmää vettä.
Pidetään 1 tunti 0°C:ssa, sitten kuivataan ilmas-30 sa, pestään vedellä, kuivataan, jolloin saadaan 75,4 g yhdistettä, jonka sp. = 135-140°C.
c) 3,3-etyleeni-bis (oksi) -5^, lO^-epoksi-^^-(1-propynyyli)estr-9(11)-en-17/3-oli: Jäähdytetään 0°C:een 30 g b)-kohdassa saatua 35 yhdistettä, joka on 150 cm :ssä metyleenikloridia, joka
II
3 13 80049 sisältää 2 tippaa pyridiiniä, sitten lisätään 1,8 cm heksafluoriasetonin seskvihydraattia, sitten lisätään 3 tipottain 4,35 cm 85 %:sesti hapetettua vettä, sekoitetaan 0°C:ssa 72 tuntia, sitten kaadetaan seokseen, jos-5 sa on 250 g jäätä 500 cm :ssä 0,2 N natriumtiosulfonaat- tia. Sekoitetaan, sitten uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan, konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 31,6 g haluttua yhdistettä.
10 Valmiste 2: 3,3-etyleenibis(oksi)-ll/$ -(p-fluorifenyy- li) -17«£- (1-propynyyli) estr-9-en-S^, Π/} -dioli : Annetaan p-fluorifenyylimagnesiumbromidin reagoida samoissa olosuhteissa kuin valmisteessa 1 saman yhdisteen 3,3-etyleeni-bis (oksi) -5JL, 10^i-epoksi-17*4- (1-15 propynyyli)estr-9(11)-en-17/^-olin kanssa kuparikloridin läsnäollessa tetrahydrofuraanissa.
Kromatografiän jälkeen saadaan haluttu yhdiste = -57,5° + 1,5° (c = 1 % CHC13)
Valmiste 3: 3,3-etyleeni-bis (oksi) -11*(.- (p-trifluorime-20 tyylifenyyli)-17/£ -(l-propynyyli)estr-9- en-5^, 17^ -dioli:
Valmistus suoritetaan kuten valmisteissa 1 ja 2 käyttämällä p-trifluorimetyylifenyylimagnesiumbromidin reaktiota saman yhdisteen kanssa.
25 Saadaan haluttu yhdiste, jonka &/D = -56° i 2,5° (c = 0,4 % CHC13).
Valmiste 4: 3,3-bis-metoksi-ll/£-metyyli-17«(7 (1-propy-nyyli)estr-9-en-5o617^-dioli : Jäähdytetään typpiatmosfäärissä 0°C:seen seos, 3 30 jossa on 11,4 g kuparijodidia 120 cm :ssä eetteriä ja 3 lisätään 30 minuutin aikana 69 cm 1,74 M metyylili-tiumia eetterissä. Sekoitetaan vielä 10 minuuttia 0°C:ssa, sitten lisätään tipottain 30 minuutin aikana 5,5 g 3,3-bis-metoksi-5^, 10*<7epoksi-17»C- (l-propynyyli)estr- 3 35 9 (11) -en-1 7/> -olia 50 cm :ssä tetrahydrofuraania. Anne- 14 80049 taan sekoittua 2 tuntia 0°C:ssa, kaadetaan sitten kylmään ammoniumkloridin vesiliuokseen. Sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa. Uutetaan eetterillä, pestään kuivataan, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, 5 jolloin saadaan 5,7 g raakatuotetta.
Kromatografoidaan 6,8 g edellä saatua yhdistettä silikageelillä eluanttina metyleenikloridi-asetonia (9-1), 1°/oo trietyyliamiinia. Saadaan 4,05 g haluttua yhdistettä, jonka sp. = 155°C. D = 80° + 2° 10 (c = 1 % chci3).
Lähtöaineen valmistus:
Valmisteen 4 lähtöaineena käytetty 3,3-bis-metok-si-^, 10»6-epoksi-17*<r- (l-propynyyli)estr-9 (11) -en-17/3 -oli on valmistettu seuraavasti: 15 Lisätään typpiatmosfäärissä 62,4 g valmistees sa 1 valmistettua 3,3-bis-metoksi-17«(r (l-orooynvyli) · 3 estra-5 (10,9 (11) -dien-17/9 -olia 280 cm :iin metyleeni-kloridia. Jäähdytetään 0°C:een sekoittaen ja lisätään *3 kerralla 8,5 cm heksafluoriasetonin seskvihydraattia, 20 sitten tipottain 10,1 cra^ 85 %:sesti hapetettua vettä.
Annetaan sekoittua 41 tuntia 0°C:ssa, kaadetaan seokseen, jossa on 1,4 1 0,5 M/l natriumbisulfiittiliuosta, 200 g jäätä ja 5 tippaa pyridiiniä. Sekoitetaan 15 minuuttia, uutetaan sitten metyleenikloridilla, jossa 25 on 2 tippaa pyridiiniä. Orgaaninen faasi pestään vedel lä, jossa on hieman pyridiiniä, kuivataan, konsentroidaan kuiviin, jolloin saadaan 63,8 g haluttua yhdistettä .
Valmiste 5: 3,3-metoksi- (1,2-propandienyyli) -17*£- (1-pro-30 pynyyli)estr-9-en-Se^ 17/5 -dioli: cl.) Litiumallenyyli (Cf^ = C = CHLi) Jäähdytetään 0°C:seen 300 cm^ kuivaa tetrahydro-furaania ja kuplitetaan alleenikaasua, kunnes sitä on liuennut noin 18-20 g. Sitten jäähdytetään -70°C:seen 3
35 ja lisätään tipottain 30 minuutin aikana 180 cm 1,35 N
I) 15 80049 n-butyylilitiumia n-heksaanissa. Sekoitetaan 1 tunti -70°C:ssa.
/W Diallenyyli kuprolitium^(CH2 = C = CH)2 CuLi7 Edelliseen suspensioon lisätään pieninä eri-5 nä 15 minuutin aikana 24,66 g dimetyylisulfidi-, kupa- ribromidikompleksia. Sekoitetaan vielä 1 tunti 30 min -70°C:ssa.
Epoksidin kondensaatio
Lisätään tipottain -70°C:ssa ja 10 minuutin aika-10 na liuos, jossa on 11 g 3, l-bis-metoksi-Se^ 10«£-epoksi- 3 17o£-(l-propynyyli)estr-9 (11)-en-17/>-olia 60 cm :ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja annetaan lämpötilan nousta hitaasti -20°C:een (noin + 5°C). Sekoitetaan typpiatmosfäärissä 18 tuntia tässä lämpötilassa.
15 Kaadetaan sitten sekoittaen jääkylmään ammonium- kloridin vesiliuokseen. Tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa uutetaan eetterillä, pestään,kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa.
Saadaan 11,2 g haluttua raakatuotetta.
20 Kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: metyleenikloridi-asetonia 9-1 l°/oo trietyyliamiinia). Saadaan 6,6 g haluttua yhdistettä.
= -25° + 1° (c = 1 %, CHC13) .
Valmiste 6 : 3,3-bis-metoksi-17«C- (1-propynyyli)-11/½ -25 tert-butyyliestr-9-en-5^, 17/£-dioli:
Tehdään kuten valmisteessa 1 käyttämällä lähtöaineina 13,8 cm^ 0,65M tert-butyylimagnesiumkloridia tet-rahydrofuraanissa ja 1,1 g SjS-bis-metoksi-S^lOeC-epoksi-17·^-(1-propynyyli) estr-9 (11)-en-17/^-olia. 3 tunnin se-30 koituksen jälkeen -20°C:ssa saadaan haluttu yhdiste, jonka sp. = 148-150°C.
Valmiste 7; 3,3-bis-metoksi-ll/>-(2-furyyli)-17(1-propynyyli) estr-9-en-5^ 1 Ι/b -dioli :
Tehdään kuten valmisteessa 5, difuryylikuproli-35 tium kondensoidaan samaan yhdisteeseen 3,3-bis-metoksi- 16 80049 5«6 KW-epoksi-17-4- (1-propynyyli) estr-9 (11) -en-17/2-oliin .
Saadaan haluttu yhdiste P-h - -62° i 1,5° (c = 1 % CHC13).
Valmisteet 8-28: 5 Tekemällä kuten valmisteessa 1 saadaan seuraavat yhdisteet: Katso taulukot sivuilla 24 - 27.
il 17 80049
G
Ο ^ .Η Ο Ο (Ο ΓΟ (0 Π} Π} ΙΌ Γ (0 tn (0 ω -η ο) ω Ο Ρ ·η ο) -rl μ -ιΗ o) Ρ ο) ή ο) •η φ Ρ ·· +J en ρ ·· e ·· -Μ *· ρ Φ e υ e ·· e υ 3 υ e υ ν ρ 3ο 3 υ 3ο 4->ο 3 ο φ AA -Ρ Ο 4-) Ο 4-10 O 4J Ο
φ Ρ 04 O r-I 00 f—I (N
KO) 04 I .—I 04 rl I rHI rl I
I—) ι_η I E’S'^Su u 0 r.
n> Φ Γ m p CT 10 0 1 ro
Si Εσ^ιΗΛίο h H r! Γ —· u T I υ I oo , γη o 4< 4J y rio ros-icn^M^ itnffi — >ioj P 0(—i m me m ΓΟφυϋ V££ . Vs . V^"3 tP-ö rl£ .
<.p .* # d5 <t%Z
H i H H rH r-I CO rH Qj CO rn C »“I
1—I Q-i W *> 1—1 Vi II »HI ·* rH 0 **· T* ^ R
10 O I C O I H*HdP I p -H <#> II U
U rH II — >1 U ^ ^ I H 0<rH ~ rH · ~ v -gÄ-S-Si 'SASo g&Stf SX-SX gi,8b s «J/To «äf- ss-h·"- 4-1 '—' 0- -ft LT) —’ 0 γ—I "— ' ' ·) ' rl H\ ' ' 04 P 04 P ioh^, « men ω „v >0 ω i ^s0 a) — q ,
0 I I t— —I -H04 +1 Ρ * Γ- 04 -H -— Γ <—I -H J/ P + I
3 A3>'',P 43— · ^3 I— I—I A3 Ρ P , P T| 'Ö P I ri L 4-1 I J. OO I r-4 I- + I I rH 0 4- I ir5 Γ0Λ α ρ ρ Sf p Si in m ρ ι Si -η ·ηη* ^ 0, S >iinO G r~ - cn-ino C >nno G I x. »· 5! S S I O φ Ρ P 04 ®τί I N Sein 53 — Γ' 1 Q φ G G Γ" φ I Hh QJrHCip φ Φ G CN ΦΉ1Η0
(J ι-ΗφφΙ rl/S. o I P >1 φ T Ρ Ρ φ I HH J I
-Μ* C^I 11 -—· i’-H'pll p1 G σ> II ^ Ρ Ο) It P £>1 m II
Mi fa;D r« 0 88ia rsi a 1¾¾¾¾ "-sSfe> ".sSa· "i5iö> -ii -U 4 -k #
O 5 Ο -Ρ O O rH
rH CO rH (0 iH rH ^
Sa SI Sa Sa Sa
I rH I rH I rH I rH I rH
4 ^ P P P P j^P 'H Π i3& i2r? If1? |f? CO U rH CO CXrH CO CO Qjr-> CO g^r->
•H cu 0 h 0 0 ·η ο ή h O h H pH
s -va! fäi -fat -?s.i 8 -dtS· -ax? '3X8 '318 '3X8 d hh φ j h 5)Ss~· SSb-^ S· — d (Dr<i it1 1 $c~-rH φ [<h φ γή
JQ rH rH C rH rH £i rH rH rH rH rH rH rH ι-H rH
£ -Η ? ίϊ1 -H ? -H <T> -H CT\ +J ·Η Οι 3 ΨΆζ ?J2^ ?|ii ?|^ ?| h
roOM mOrH ro04J roQ-P mO-P
— - £ii — — Cm W — CU 0) — Cm 0) πφσ> ηφσ» γοφφ οφφ ηφφ ι ^ •Η -Η >ι >ι .
10) 10) "SL ·· . ·· >ι L
•·φφ •·φφ O G E r4 I (Ν β Ε οο 4-4 G σ» 4-ι e ri φ 3 rim ι η φ 9 •Η ·Η θ' 4-1 ·γ4 I I Ε 44 ·Η φ ι—I Φ φ Η (Β φ ·Η 0) Φ·Η·η3 Φ·γ4 0) 4-» >ίΕ-Η 4) Sed -ppm -Η 4) Μ Η 4 4 4) Φ 4 0) >ιΓΌ 0) STo tl) O C Ό 0) Q >1 0) Ό «ίδΕ^ * ?!ΐ |ΐιι il! il| j ilJi i 10 80049 1 o I—I (¾ p rtj Λ -H « <U (0 Γ tn 3 in -P in c in in Ο -P p cn p cn c in p in in •rl φ -p ·· 4-) ·· 3 ·· R ·· C ·· -P Φ CO C U -P U O P o ^-pqo 3 O O oo eo ro -C -P o -Po mm roo o
fljp IN IN * I—I , <N O <—I
« E5 rH I cn I il I V 1 ro I
. ou , ~ •H O Ji ΓΟ I in r-« i| '—i λ; £ I I — I I ' I i r- p y
BO in r-- Ο) ΓΟ -rl H -— H H rl K
I 4-) Ή I—10 '—I Plum PI O O
OP— Φ — h >,o u -P Or <—I -PZ-nP
c 4-) m si rn Tdmrn I O Q,U l-H^-ö- Γ tn p To p m phcn U mpinffi m p Γ <*p mmy ^ -P O f—' I 4—0· Ö i— ed ^ ^ Γ u ' eno ES *n<p n - Mv'-' p >, o I —-0 D I imoU ll <#> i.i,h « I c r~ *.
-Λ P 00 «Λ I IN A Or · Λ1 O#1 A (DPO
X >i CN « *5 CN ~ ^0 Or m O
PCNdU r-^P dP r>p ID 00 ri H 3 00 ri I T II
P ^ I—I II pH Or «- rH I Γ * i-H -— LIT
Il II in 1C rH I '-'•HO I /«4. Ml o I ->h i o
rH v -—- · 11 -—> I r-H -— -r-f r-» p C
P I Or O H I au -H S O II P P Γ~> II -POP
in Or Sipi ran inw in p in >ίρ in ö ro 4-) .2 0 o .2 ι .* p τ} υ i >i>u inuun φ 0 Up- O O. PO O I r — OC'^-' Ό44 ,1 *
Φ Or P - OHtn W/VN <44 w Φ in '—I M rH
-p in —' oo in p o - cn -ι-Ινϊο in ή ι o in n* -p
-P -H J, -H IN -.H Or P in H H MN P I C CN p W + I
8 fT?+1 firt+r fsiti f-Ιϊο -P p p«o η>/λ p c hhoi p -p — m 3 C I ^0 C r* ™O d Φ mo C >1 ,1 O C >iP -
Or φ-^Γ'^Τ φ P Γ- CO φ P I Γ- 53>iPOO φ >ι >1 P
Or Φ ·Ρ Η Γ- φ I HIO ©ICO Φ-Ρ-ΡΙΠ φ 4-> d "3·
Q rP P I P ,—· * I P Λ φ T P fl) W I H JJ >1 I
4-> Sm n -&1 p m n 4? tn cn n P Ψ n ί -H h ii rst o 11¾¾ c r«i o p8p d rsi. a m Ή φΐ\. m C φζ-^ ro -P 4-)/^ m3 >W. m 3 0<~>.
ή i.T md iff - ω met ^ ^ Pet - »h p m tn o *<*. m p σ> m g φ m p m Η Qr^ o L «It -Vi, -U 4(4 H-P O Ο-P o-p O 4-) -*itn η h ι/i Htn h in
Jff H, -if Hf ~tf I —« in^ in ^« m-~. in^— -—- t—I I I—I I I—I I rH I I—1 -P >i r-% >r -H ·— —« rH id
in d -p c rH -P c -PC -PC
Ä>i m>hO ω>ι ιη>ι cn>i 01 -¾ 1 ' rid I, Ä I ^ I, ' r-H O r—| jk 0 P 0 rH 0·Ρ I I -p ''is! —' I -P — I -P — i p
in OrP cn Orr5* cn QrP in OrP cn OrP
λ S ? 5BV 38? 38? 38? ,, Φ 3 Λ r> c j- Γ 2 i r> 2 1/ rM c l m S 8^7 »Sr liv siv siv -P I—I P C '—I P <—I P P d <—I r—I d '—I 1—I d Λ >1 I — >ιΙφ >Ηΐφ ^ I δ :Q 4-) -p I -P -P O 4-) -p Γ -P -P T -P -p Γ -p φ in —« φΐηι φΐη^- φ tn — φΐη^
Sr ^ p ir^H r ^ p Γ ^ p
mOP mO-P mOP mQp mOP
s ^ v Qj (/] ^ p)' p ^ p_) ^ f) |" n φσ\ ρφφ moo moo moo
L L P I
g g oi -P I
3 3 λ I P P
·· I -P ••IP ·· 0 Φ P ·· I pH ·· I P
mom v j) in m 4) c 3 idp>i r^p >1
ριρφ ppm ρφ&ιρ p o d I p p 1 >1 I
PC -PC g 4 E Q 1) g Q<f C E
(D in & φιησι φ I S a Φ3Ρ3 Φ3ΙΦ3
P AS g P -P X S P 4) ID -H )4 4J p -P P P 4-) P P U4 -P P
μ Ο Εό ιηο&Ό «ρρλ βήρ enfl ιιήρη βιό 11¾¾ iiρ im is^ii ia^iii 3 I >4 P cd · φ p ftj 1 Φ 3 P 4ölSUPflb > m d Xi >-^cxi >mp in >n E ΕΛ > m E ^ g χ tl 19 80049
·§ (Ο ·Η -H
y tn (O £ -μ It It n m tn tn e tn tn .y c ·· tn m 3 m tn tn
Ij '3 -P C *· i—i 4-> tn ·· c ·
c Pj BO HU Utnt_) -H U
-¾¾ m g O · O vo ·· :0 O BO
S-¾ o >h o 43 in rH n >i o m $ fn CO I LO i—I (NO (N Or-t
Kt" -^1 ro l + o i—i I ro | Ή
rH
o ~ I
I I H ro I — § ^ ? y ΐ I c M-ι ro α) I ~ro rH ^ 5 OI ""ro 3 P ""ro S i y V -b y δ in - ,Η T y 7 7 y Λ S S f Suö S-* " ΑΧ δ Ζϊ δ —-f V, I o ιμ m m t— tn V/ tn I σ\ - l r- ro - Il - VJ tn «· I m <Luou * <>s ο^Ι " <1 * r-r+Jinin r-nc h h T ii i-Ti-h rH hh ta i—I tn - — i—I II i—I O'/ *“H i—I ^
Ιψιοο II II II Ole II ICO
— fr-' — rH . r- H — —« >1 —* >1
rl ^ (N II -H I CU O -H 4-1 -Hl υ -H 1 II
«rH en CU tn ^ tn in O «h ~ tn JJ v>,no «ΡΛ -¾ Φ m λΜ k i o j) o e -- OM-ho or - o & o ό a
n to 1 äo u) — o » tn>H tn M h « tnMO
H H tn Π -H I. -H rH -H >1 +1 rl ttHH -H CU CM
§ 'icVH+i 7 Γ 4-1 7 & O 7 J, -H +1 'fji-H+i
ΓΪ ·Η O H H H A H I in ·Η »X3 *H 01—I
-3 CM 00 S· "O CrHU-dr-ro Cr-OO
?< S CU-m n- 00 φ I O H1 oihah φ h h in K4 φ χ3 rH Φ-r-frHie φ Cu o· r-~ φ 1 sJ ip φ ι χ3 m
rT <—I L Γ I 1— 1—| r T I—I O ro I '—I I T rH i\ I I
.p1?^ ιι S&äi, -p1 CU™ n Ρ ή [7 ti pH ii
fVi Q Ui P fT" Q?^ D Q
"'3ic£ SjS "-JS g«£ af ä ii ii ii ii •HU) <H tn rH C/l »HW rH tn
-iV HP HP HP
LO —«* m — ut^ i/t LiT^-K
I |H I rH I rH I rH I rH
r-» £>1 ^ >1 ·*"* >1
•H C -H C *H Ch *H C *H C
tn >1 tn >1 tn >1 cn>i tn >1 M I M I, ,¾ I M I ^ 1
O ^ O rH O rH O rH O rH
' I *H w I -H I *H w I -H w I *rH
tn c^i-h tn QjrH tn 04*η tn &rH tn ο,γη
% £ 8 P ä S ? 3 ?P 3 8 P
φ .1 ϋ·ί> -S1^ .L Λ* I &<ςΛ .LÄib
-h 2 Λ Γ'' CL S' C II Cl, 2 J, nN
.S äjn-V Sr-7 Sr^V φ r^ 7
t—li—IC i—li—IC H H C H H C '—I rH C
r >1 I Φ >1 I ψ >ι I Φ >i I φ ΪΗ I φ
S +JH I +J -H I 4-1 -H T 4-» -H Γ V -H T
VS mqr-, φ tn^ φ tn —. m tn — φΐη —
^ ' -¾ I Γ -¾ ή iin Γ i h Γ ^ rH
ΓΟΟΉ ro n rH ro O rH ro ΠΗ roOrH
- CU'—’ ·. Qj-·' * 01^ - Ui'—’ < Qj'—’ ro (D n o (|)m ro φ tn ro φ σι <οφσ>
•H I I
·· ·· Ό ·· ·· >i I · >i I
001 σι I -H O rH rH E CM >1 g HH I H I Cog CM I (N C 3 CM C 3
rl g ·Η Φ O g φ *H φ *H
ill S3 φ en e μ φ I 3 tuuHtn cuntn
41 S-HH 4-> Λί -Η ,Ω -P -Η -Η -Η -P -Η φ -Η -P -Η φ -H
014-103x3 to qh 1 tnrHtnx) tn g c t tngex) ΙΊ|| ifgl im ifh mt > cm g 43 > o- UH C > pi, g 43 >cOrH43 > o· rH 43 20 80 0 49 ö
r"H
O Π3 (O Π} <0 Π3 <0 Γ tn tn to tn tn tn o -p -h tn -h tn -h tn -h tn tn -h tn •H φ -P ·· -P ·· 4-> ·· 4J ·· C ·· +> ·· •ρ Φ S Λυ cu gu cu -d u c u Λί-Ρ 30 3 O 3 0 30 E O 30 4-1 o -P o -Ρ o ί in o -Po
(D p CN CN CN rH tn CN CN
,w tn n i i—i i i—il <—ι ι h* i <—ι i £ ,
«H I I
! (N ·Η I *H
I U rH -H pH I rH
^ tn S ^ -H — 0 C3 ""ro Sn Ö Oo ^ c -Ρ φ -P — Cl— <H ro 3 φ r4 C tn H C φ
φ Γ -P ro UJ ro οή .h h i U φφυ (UI
g -H .H -H · rH >tl u P m X MH T X Φ4 O
V H m u 4-> O U CU C ffi II U I— u II
H*>iX IrHXOOU ro P n h o· p r.cyO η - ö pr c-.p - ir >3 u * cr ^>0 x ώο - ^ tn öp vco op vtn
Ilo». I LO* » 11 OP I φ I >10 I Φ — rHO^> <^1, ** M ^ <5 I rH^
r—v Or '—I '—I φ ι—I »H T U 1—I '—I U II rH I II r-r»r—I U U
H O II rH I rH O'* O II rH X) H a II rH >0. X
ie il ι o il ι ι (n icoou ίο u ι pinD
— Cu · —. I — P σι o — κό 04 — p · "— — >iO
•H '—' CU O -HP υ -H +j rH '-r -H I (N H Or a Ή I H *· tn J / tn -—· tn -P — tntn inn o tn — tn o tn rH op M Ai tn AI ö) no AI ι n m i I, in Ai ι n
+j o n -HO Ο φ O Of ro O Oi - O 1 -H » O O, -H
Q\ I—I rH UI ' I Uin '—' — · ' O · CN r^· rH I—I ' ’ O * φ tn ι o - tn —o - tn h a + i tnpQj. tnn o tn ρ CU n 4J -HO-»- Ή ι—I -Hr—I O CN -H 3h tn -H CU tn +1 -H I -H 4- I -H CU (0 s -f^7 +1 ·?&3+ι f&-.& fT.H0 f3VFo fl-H-a 3 ! &%o 3r.o g A3» ΐξΛ1"- 33¾
H 53 c 53iH 00 δ I HO δ H H CO 0r SfOI 53iH-HCN
5. 5) tu rH in tul · ro oi ftdn φ l dm OCrHin φ l h m S -mh »i h aa ι h o r ι h/v, r ι -η φ ». ι r ι 2 -£? — in II £8 " » 5·8Λ„ ^ΓίΗ^ΙΙ +Γ|ΤΧ|| ^ rH Il O f $3 Ρ Ρ Ρ Ω f £5 Ρ η».^§ "§*& η»|^ ro rH o ^ en rH tj m rH in’^Sr ro Ή in ^ ro O o v'3f ro ιρι κτ'νν
I, I I. I 1,1 J. I I» I Jy I
0 3 33 33 33 33 33 h tn —H tn ι—ι en h tn h to h tn -if Ίΐ 'i? sf in— m— in— in ·— m— in — 1 ι—I I ι—I I ι—I I ι—I I ι—I 1 ι—1 — >i —->i -—· Sfi -—' —·>ι
•H C -H C -H C -H C -H C -H C
tn>i tn>i tn>i tn >1 tn Ph tn >1 -¾1 -¾1 -¾1. ^ ι
φ rH O »H O |H O r—I ^ ι—| O H
»- I -H ’ ’ | -H ' I -H w I -H ' I -H ' I -H
tn OrrH tn cu «h tn QjH ω CUrH tn CUH tn OnH
* ägp sa? p 4 a? 4 a? 4 a? 0 .*,3^ .g jjpit 45 Pit h 45infc I Sh SSL· 1 ^λ f έ’.π f r fr* f f άι 0) tn- φΐη— φ tn - φΐη- Φ«ι- φΐη- J 'r^1-! I Λί rH I Sp rH fir—I lir-l
M (OOrH roOrH (O 0 rH Π Ό rl OOH 10 O H
k I* ] > ""T v p | 'm0 *» ^ ^ Pj ^ p 1 ^ Of roQ)o> n dj σ\ ro <l) <Ti n (D ro<DO> rod)cr» 1 1 i ·· ·· ·· ·· ·· »H ·· Q) Ή ro ^ 1 m r-irH 00 m en ™ .L L· ™ 3 k M 1 i " , k ^ ^ Φ -Ρ^ι·Η*Η &ι ·Η ·Η «Ρ »H ·Η ·ΡΜ·Η·Η*Η ·Ρ >ι $ ·Η Η •Ρ^ιΛ'Η Μ Swo tnctOTJ ϋ)>ίϋ)»Ό cnOrHen'd cnemw^u w >ιβτ3 iin iin iin lä&Ri smiuti Φ 1 3 Ρ Φ I Φ P (d P ra P rO I Φ 3 P rO rn i φ p r0 I >1 p
>H*5X) >ro EX1 >PSXl >roipgjQ O E Xl > h· C XI
II
21 80049
Valmiste 29: 3,3-etyleeni-bis(oksi)-17^-trimetyylisilyy-lioksi-11/5 -(21-metyyli-1'-propenyyli) -5e£-hydroksiestr-9-en-17/3 -karbonitriili : Lisätään tipottain -40°C:ssa 32 cm^ 0,95 M 2-me-5 tyyli-1-propenyylilitiumliuosta eetterissä 3,1 g:aan kuparidimetyylisulfidi-bromidi-kompleksia, joka on sus- 3 pendoitu 30 cm :iin tetrahydrofuraania. Lisätään 4,16 g 5*1,10eirepoksi-17e^-trimetyylisilyylioksi-17^ -syanoestr-9(11)-en-3-onin 3-£"( 1,2-etandiyyli)asetaalia.
10 30 minuutin kuluttua -30°C:ssa seos kaadetaan ammoniumkloridiliuokseen ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5,45 g raakatuotetta, josta otetaan 570 mg puhdistettavaksi silikageelikromatografial-15 la (eluantti: bentseeni-etyyliasetaatti 8-2) ja eriste tään 450 mg puhdasta yhdistettä, jonka sp. = 154°C. Analyysi: C28H42°4NSi
Laskettu: C % : 69,38 H %: 8,73 N %: 2,89 Havaittu: 69,4 9,0 2,9 20 Valmiste 29 A: 3,3-etyleeni-bis(oksi)-17e£etynyyli-ll/3- (2'-metyyli-l-propenyyli)estr-9-en-5*017/$ -dioli:
Liuotetaan valmisteessa 29 saatua raakatuotet- 3 ta 5,45 g 50 cm :iin etyleenidiamiinia. Sekoitetaan 25 typpiatmosfäärissä 50°C:ssa ja lisätään pienissä eris sä 6 g litiumetyleenidiamiinin asetylidikompleksia. 3 tunnin kuluttua samassa lämpötilassa reaktioseos kaadetaan vesi-jää-seokseen ja uutetaan eetterillä ja sitten kloroformilla. Orgaaniset faasit kuivataan, sitten liuo-30 tin haihdutetaan alennetussa paineessa. Raakatuote kro- matografoidaan silikageelillä (eluantti: bentseeni-etyyliasetaatti 7:3, 0,1 % trietyyliamiinia, jolloin 22 80049 saadaan 2,763 g haluttua yhdistettä Rf-arvolla 0,3, joka kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä.
Sp. = 208°C. (Samalla saadaan sivutuotteena 0,26 g 17-ketoyhdistettä).
5 Analyysi: C26H3g04
Laskettu: C% 75,69 H% 8,80 Havaittu: 75,9 8,8
Valmiste 30: 3,3-etyleeni-bis (oksi) -17*4-trimetyylisi-lyylioksi-1 v*-< 3-metoksifenyyli) -5*6* 10 hydroksiestr-9-en-17/^ -karbonitriili :_
Tehdään kuten valmisteessa 1 käyttämällä samaa lähtöainetta kuin valmisteessa 29 ja 3-metoksifenyyli-magnesiumbromidia. Näin saadaan 9,406 g haluttua yhdistettä, jonka sp. = 166°C.
15 Analyysi: C^H^NO^Si
Laskettu: C%: 69,23 H%: 8,06 N%: 2,60
Havaittu: 69,4 8,1 2,6.
Valmiste 30A: 3,3-etyleeni-bis(oksi) 17^-dihydroksi-11^ -(3-metoksifenyyli)-19-norpregn-9-en-20 20-oni: 3
Konsentroidaan 20 cm 1,3 M metyylimagnesium-bromidia tetrahydrofuraanissa niin, että saadaan 2 M
3 liuos (poistetaan 7 cm tetrahydrofuraania). Lisätään 2,79 g valmisteessa 30 saatua yhdistettä ja kuumennetaan 3 25 pystyjäähdyttäjän alla yli yön. Lisätään vielä 10 cm 1,3 3 M magnesiumliuosta ja tislataan 5 cm tetrahydrofuraania ja lämmitetään 100°C:ssa 7 tunnin ajan. Hydrolysoidaan jääkylmällä ammoniumkloridiliuoksella, uutetaan eetterillä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin alennetussa pai-30 neessa.
Kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: bentseeni-etyyliasetaatti 6:4 0,1 %:sena trietyyliamii-nissa), jolloin saadaan 1,722 g haluttua yhdistettä, jo-• ka kiteytetään uudestaan isopropyylieetterin ja metylee- 35 nikloridin seoksesta. Sp. = 190°C.
t! 23 80049
Analyysi: C^HjgOj.
Laskettu: C%: 72,17 H%: 7,94 Havaittu: 72,5 8,0
Valmiste 31: 17#C.-metyyli- n/* -propyy li-5*£s-hydroksi-5 19-norpregn-9-en-3,20-dionin 3,20-bis- etyleeniketaali;_
Tehdään samalla tavalla kuin valmisteessa 1 käyttämällä lähtöaineina 17^(.-metyyli-5^, 10jL-epoksi-19-norpregn-9(11)-en-3,20-dionin 3,20-bis-etyleeniketaalia 10 ja propyylimagnesiumbromidia (2 tuntia -30°C:ssa).
Lähtöaineen valmistus:
Valmisteessa 31 käytetty 17et-metyyli-5e^, 10*(r epoksi-19-norpregn-9(11)-en-3,20-dionin 3,20-bis-ety- leeniketaali on valmistettu seuraavasti: 15 a) 17»£-metyyli-19-norpregna-5 (10) ,9 (ll)-dien- 3,20-dionin 3,20-bis-etyleeniketaali:
Lisätään 1,5 g p-tolueenisulfonihapon monohydraat- tia liuokseen, jossa on 21 g 17*£-metyyli-19-norpregna- 4,9-dien-3,20-dionia seoksessa, jossa on 200 cm^ mety- 3 3 20 leenikloridia, 200 cm etyleeniglykolia ja 100 cm etyy- liortoformiaattia. Reaktioseosta kuumennetaan pystyjääh- 3 dyttäjän alla 7 tuntia ja lisätään 2 cm trietyyliamiinia. Poistetaan osa liuottimesta tislaamalla, lisätään vettä ja sakka otetaan talteen suodattamalla, sitten se 25 pestään vedellä, liuotetaan metyleenikloridiin ja kui vataan. Isopropyylieetterin lisäyksen ja konsentroin-nin jälkeen haluttu yhdiste kiteytyy (22,65 g). Analyyttinen näyte saadaan kromatografiällä ja kiteyttämällä uudelleen isopropyylieetteristä sp = 175°C.
30 Analyysi: C^H^gO^
Laskettu: C%: 74,96 H%: 9,06 Havaittu: 75,0 9,1 b) 17e£-metyyli-5ö(, 10*(-epoksi-19-norpregn-9 (11) -en-3,20-dionin 3,20-bis-etyleeniketaali: 35 Liuotetaan 100 mg a)-kohdassa saatua yhdistettä 2 cm^tiin metyleenikloridia. Lisätään 450 mg natriumbi- 24 80049 karbonaattia ja sekoitetaan 0°C:ssa. Lisätään 0,1 cra^ 3 kloraalia, sitten 0,1 cm hapetettua vettä (110 tilavuutta). Reaktio on lopussa 4 tunnin kuluttua. Reaktio-seos kaadetaan natriumtiosulfaattiliuokseen, uutetaan 5 kuivalla metyleenikloridilla ja haihdutetaan liuotin alennetussa paineessa. Eristetään 98 mg haluttua epok-sidia.
Valmiste 31 a: 17eiC7metyyli-ll/&-vinyyli-19-norpregn-9- en-5«C-olin 3,20-bis-etyleeniketaali :_ 10 Tehdään samalla tavalla kuin valmisteessa 1 käyt tämällä lähtöaineina valmisteen 31 lähtöainetta ja vi-nyylimagnesiumbromidia (2 tuntia -30°C:ssa).
Saadaan haluttu yhdiste, jonka sp. = 192°C. Analyysi: C27H4Q05 15 Laskettu: C%: 72,94 H%: 9,07
Havaittu: 72,7 9,2
Valmisteet 32-35: katso taulukko sivulla 34 - 35
Valmiste 36: tert-butyyli-^3,3-etyleeni-bis(oksi)-11/5-20 (3-metoksifenyyli) -17»£- (1-propynyyli)-17/Ä - estr-9-en-5nC-hydroksi-17-yyli7oksiasetaatti Jäähdytetään -40°c:seen liuos, jossa on 960 mg valmisteessa 13 valmistettua 3,3-etyleeni-bis(oksi)-1 1/b-(3-metoksifenyyli) -17^- (1-propynyyli) -estr-9-en-5o^, 11 Jb - 3 25 diolia 30 cm :ssä tetrahydrofuraania, ja lisätään tipot- 3 tain 3,2 cm butyylilitiumia n-heksaanissa (1,25 M:na). Lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan, sitten 3 lisätään tipotttain 1,3 cm tert-butyylibromiasetaattia.
1 tunnin ja 30 minuutin kuluttua seos kaadetaan 30 ammoniumkloridin vesiliuokseen, uutetaan eetterillä, pestään, kuivataan, haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan haluttu yhdiste.
n 25 80049 I rt) O , -I-1 Ο ·Η (β rt) rt) rt) G rt) r p tn en tn tn -h tn o jj etn -h tn -h tn tn g tn •H (D tn -H ·· P ·· P ·· e ·· ·· P φ >1 rt) o G u co -HO op ,ν P :rt) PO 3 O 3 O E O rt)0 td r* tn+Jtri pm pm o + o .äl 3%? H ΐ S 7^7 "ty A)
H1 -H
rH Ρ I
• 1 . I „ I e -H -Hl ·ΗΙ -H φ tn -h tn e tn o C' fl rH ,¾ fr M -H S CT.
«f ?E ?s |i
tn o tn a tnn i >i+J
•H -H UT -H tl -H S C P tn P p i Jpo Λ >10 Φ Φ I -h e ιδ ι P Γ t ~ Ör-\ m -r) r -H m o n -h m co e ε ι * -r· sSt st life ?s
ij r-H QJ C »H -H rH φ *H C
m >iE& >irH >1 I U rH >1 I ί - h. fl? Hf |g b -2io as av? sm f fS-f fis fsa &s.2 i STS s-if SS:! * -H I * U3 » P ·Η >i Γ" λη o γ-h — o rH m φ i—i 'Ά.
1-1 (N >1 -H (N *· I (N E >ιΗ I I r~
Sh * rt\ C *- JH E>1 O Λ -rl rH
otifc tS-p ".3S-4
ro g e n h tn n h ή ifl rH o uT
1 1 I ‘'fc
«H CTi ·ιΗ 0\ -H
H I H H I H H I rl i-H
•H -H rtj A) -H -H rtj -H -H rtj 37SS T3.h
1.° -H (O 8*04 5 «j O,S ^ (ö CT
ω *. d > Q)**cjaj oi > e ui in e o «Im f Irti S in l ro S tn v>il ύ ι Φ e S i Φ -h -$ ι φ -h o aö_
o e h 8 o ch -y oc-H-y w OjO
Tfi| ΤΡί g sr aäv „ ifsi·® asfä» »siiu fis ti i «n tn e i -h tn aoo i rH tn a<x> -H V .
V H ^ H ί -H '—' -H J. H-Ή I T Gil 3i rHOX}+Jr^ rH OI Λ « . rH O jp PS · S S ~ H >1 I I φ rH >il TEo >1 I T h rti Φ r* <-)
’O >iCoirtl >iCO CM SCO <N HHH
.S +J &(N in +J &(N 3^1 4J &N 3 T >1 I w Q ΦΦ-νΗΠ) m Φ ·*-*-» · fl) φ - P · P -H σι 3 S P ro g tn g p ro P cn E M ro +J (N Φ tn ,1 i 5 & e Ί a §&«£· J §* e £ .
J 2al^js i8’ä58 28-058 m&S
lp k L p |Ρ
·· o -H ·· ·· o ·· I—I I
γη -h in ro ε H' -h m >ig o
ro-PÖJ ro I 3 ro -P I rtl >i 9 rH
H C -H -rl -H E a -H
O) H & φ rH p MH I 3 Φ O P · *· -
P >i m -H P >i-H P >i -H -H H P P -H pi rH OI
tn h g ό tn >,rH tn >,<-η tn t) tn an & <n e im nm itijpl ro r S p te -h e te i φ ä p rt) r>i e o p · g > ττ e p > α λ: >^pep >105-0 a e 26 80049
, k S
• 3 tn o .p ·· r-j ITS C U Π3 (0 O CO -H -H <Ö o -H 05 0 +j ί : =g S icS g s a s §0ussi; §&· a ou ·% H +JO-PO i>in o
<0 -C (N-H-HQ O rH ID (N
^ P rl I Jl+Jl i—I CO | rH I
r- I
ro .—.
' I I I rH ^ I O >. -r O >1 ro
UuS S,ourT ä.^uö oirHO »i^o U Γ i ms
H >i^d* - E -rH in H2 (N h io U
I >i σο cχ> V h n O — 1 .—i £ ή ro V. < fO.Dj - —' >i in -- il ¢(, vyö n <x>
I Dj II - 1C I P
*% O O κ\ Vl · r- A Oi '03 ^ a \ i α v X·- a ^
r> (¾ W II r-f rH 10 O r} I. CO O
i—I I i—I I i—I 'λ
I Ή -H U I Dj-rl II I r-5 -H II
*—' —' (—I ' .—>. O rH -—>. rH rH
rl I O -H Sh O ϋ -HIOO
, ^pö m~ -P ^ I a(N - VftiN —· bojv m
g) CO ~ " Ill^\ CO S" V
Φ -H -rl Γ— +1 -H rH I +| Ή d ΪΝ
-P ΛΗΗ X) I rH X> S rH
-P I So° 1 ~ ^ I *Ρ r +1 Q -rj ν,'ί m -H -rl Vi ID ‘d ö d Cern- d h ui h.h
p gjdJLiD δ >i l m gJcnirH
d $ Ή dc (U^oCiD $ ji C r· a *äsr
Q -P Sr, <30 II -p UH <30 II +) rH <30 II
•a fSi Q f-2 L P fai O
2SSf ".SSÖ* OgSÄ ro Qj tl) V/ ro rH ö) VJ/ ro rH Q) 4 -k -k o o o
rH »H »H
LO *H LO Ή LO *H
I H , I Ή , I rl.
p ^ o -h ^ ^ o tn d o tn d o w c ° M & I Λί & I Λί & ' O Qjf^ O Dj Co 0 DjQ.
tnPjH tn S tn Sh ä ? · 3 P4 · ä ^ · 4J H ~ S idffl -L d §
0) C I. I Cl. I C I» I
qj δ Si — 53 Sf δ Hi —
e (1) Is· H Q) ΓΉ $t^rH
-rl rH i—I rH rH i—I rH rH I—I rH
φ rf 1 ^ >il w >11- ;0 -P -rl <30 -p -H <30 +J -H <30 1 ip lp ip j v Cu tn r a tn >- o. en ro φ φ ro Φ φ ro φ φ ••il ·· dj i ·· C30 -rl en O -rl | -rH rH I | | n h g o1 P tn E ^¢)^01 q ΚΓ φ ίί § 8 φο’μΙ.
.2
Ji Hj |ί -rl 'ύ jj Φ E^J-rl ”ä Λ 'r-i -H |j h O d tn !3 P E d tn ><c tn o Φΐηφφρ te F cd gj di >i Φ Φ y > H UH G X) > ro m e d > ro e Ή e Λ
II
27 80049
Valmiste 42: 3,3-etyleeni-bis(oksi)-ll/b- (2-tienyyli)-17«£-metyyli-5,£, 21-dihydroksi-19-norpregn- 9-en-20-oni: 3
Lisätään 300 mg kuparikloridia 40 cm :iin 0,5M 5 tienyylimagnesiumbromidia tetrahydrofuraanissa. Jäähdy tetään -20°C -25°C:seen ja annetaan niiden reagoida 30 minuuttia. Lisätään sitten tipottain 2,02 g 3,3-ety-leeni-bis (oksi) -17o£-metyyli-5«£, 10«i-epoksi-21-hydroksi- 3 19-pregn-9(ll)-en-20-onia liuotettuna 20 cm :iin kui-10 vaa tetrahydrofuraania.
Annetaan reagoida kaksi tuntia -20-25°C:ssa, sitten hydrolysoidaan ammoniumkloridin vesiliuoksella. Uutetaan etyylieetterillä, jolloin saadaan 2,218 g hartsia, joka kromatografoidaan silikageelillä (eluant-15 ti: bentseeni-etyyliasetaatti 1:1), jolloin saadaan 701 mg haluttua yhdistettä. Rf = 0,29 Sp. = 204°C. Lähtöaineen valmistus: a) jäähdytetään -50°C:seen seos, jossa on 120 cm 3 tetrahydrofuraania ja 6,6 cm N-sykloheksyyli-isopro- 3 20 pyyliamiinia ja lisätään 12 minuutin aikana 19,6 cm n-butyylilitiumia heksaanissa. Sekoitetaan, sitten lisätään 8,9 g 3,3-etyleeni-bis (oksi)-17*4-metyyli-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-20-onia.
Sekoitetaan yksi tunti -35°C - 40°C:ssa, sitten 25 lisätään 17,4 g hapetusreagenssia /oksoperoksopyridino- (heksametyylifosforamido)molybdeeni VI, joka on kuvattu Bull. Soc. 1481 (1969) ja sekoitetaan -30-35°C:ssa 1 tunti kolmekymmentä minuuttia. Sitten seos kaadetaan jääkylmään veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään, 30 kuivataan ja konsentroidaan kuiviin.
Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluant-ti: bentseeni), jolloin saadaan 4,03 g yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
b) Jäähdytetään 0 /+5°C:een liuos, jossa 35 on 1,826 g edellä saatua 3,3-etyleenidioksi-17»^-metyyli- 28 80049 21-hydroksi-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-20-onia 18,3 3 3 cm :ssä metyleenikloridia ja lisätään 7,8 cm IM hek- safluoriasetonin hydroperoksidia metyleenikloridissa. Jätetään 75 minuutiksi 0 /+5°C:seen, sitten seos kaa-5 detaan 0,5 M:seen natriumtiosulfaattiliuokseen. Uute taan kloroformilla, pestään, kuivataan, jolloin saadaan 2,02 g sellaisenaan käytettävää yhdistettä.
Il 29 80 049
‘H
O ti 7! oo (d 9 e tn w 2« SS 3 ! sf a ou § ou |e 3S "S3 .Sl > ' ^ 1
*H
pH
h -ro
It _ f Π
*—i 5} ro ro i O
M f rH w pH
m T ^ *5!/ |L <*ρ i ΰ u 4 & m % tn *· X ft .—I CU <#> rH -r o
•H -—- pH II
I *H rH I S§ *H II
'*· pH «—* P- pH
•H >ι II ·Η »H O O
W >i W I
„ -s s -s ^Vo -P — ft - h Λιη $ tn O O tn >i<i. * $ -H M CN -H >ιΓ^ιΗ p λ a , xi c ^ t| I I -H +1 I (S O +1 O ·ΗΗΗ -H >Hl 3 d T OO c O ino
tl φ .1. -H 00 QJ -rl | (N
3 Φ -P C in
0· HI* I I rH I a) I
ö1 A ί>ι ·Η Γ Q +j I N n p Htn il
a iS5 o fSt Q
n- 3 «S' n -p ld n xi a) ni ni o ui o tn zjjp m h m h
I Γ—I | rH
•H ^ -H ^ li li O *H ’ O Ή
(0 MH (Q MH
3 P4? S P1? I rH j» I rH J1 0) ‘ä l & cj i s S*? Ή rH i—1C I—1 *—I £ S ϊη i δ tn i ω :Q P -H I +J -rl Γ p ai ui r— a) tn -—- X Γ M rH (id
Ud n o rH n O rH
1-H *- ft Pi T
ro tu «Ti ro <u <n
jk I
••Il ·· S Q) n >i g en pp i d H· S3 H1 ¢)^ 11) ti P -rl g -h e h 21 S ·η 2·§£ί§ .2 8· §,3 a y5.sk EH S g En 3H| § Ta £.3 > t/1 rH X) > ·^ rH C U) 30 80049
Valmiste 48; 20R-asetoksi-3,3-etyleeni-bis(oksi)-11/9-(3-metyylioksifenyyli) -17*C-metyyli-19- norpregn-9-en-5«£-oli:_
Tehdään kuten edellä käyttämällä lähtöaineina 80 3 5 cm 0,9 M 3-metyylioksifenyylimagnesiumbromidia tetra- hydrofuraanissa ja 7,5 g 20R-asetoksi-5e£, 10«£-epoksi-3,3-etyleeni-bis (oksi) -17,£-metyyli-19-norpregn-9 (11) -onia.
18 tunnin sekoituksen jälkeen -20°C:ssa saadaan korkeapai-nekromatografiällä 5,4 g haluttua yhdistettä, joka voi-10 daan kiteyttää eetteristä. Sp. = 160°C.
= 19,5° + 1° (c = 1 %, CHC13) Lähtöaineen valmistus: a) Lisätään sekoittamalla 25°C:ssa 2,7 g hydra- 3 toitua p-tolueenisulfonihappoa, sitten 40 cm metylee-15 nikloridia suspensioon, jossa on 45 g 20R-asetoksi-17*4- 3 metyylipregna-4,9-dien-3-onia 180 cm :ssä glykolia 3 ja 180 cm etyyliortoformiaattia.
Sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa 3 typpiatmosfäärissä, sitten lisätään 10 cm trietyy-20 liamiinia.
Liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Lisä- 3 tään tunnin aikana 500 cm jääkylmää vettä, kaadetaan sekoittaen 2 litraan jääkylmää vettä, jossa on pyridii-niä.
25 Sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa, kuivataan ilmassa, pestään kuivataan, jolloin saadaan 50,5 g yhdistettä, joka kiteytetään uudestaan liuottamalla 10 cm^:iin iso-propyylieetteriä, jossa on 1 % trietyyliamiinia, ja kiteyttämällä uudestaan kylmässä. Saadaan 450 mg haluttua 30 yhdistettä. Sp. = 148°C.
(UJO = +121 + 3,5 (c = 0,5 %, CHC13) .
b) Jäähdytetään 0°C:seen seos, jossa on 40 g edellä valmistettua 20R-asetoksi-3,3-etyleeni-bis(oksi)- 3 17^-metyyli-19-norpregna-5,9-dieeniä ja 200 cm metylee- 3 35 nikloridia, jossa on 0,1 cm pyridiiniä, ja lisätään 2,5 3 3 cm heksafluoriasetonin seskvihydraattia ja 1 cm
II
3i 80049 3 85 %:sesti hapetettua vettä, sitten 0,1 cm pyridiiniä. Sekoitetaan 6-7 tuntia 0°C:ssa, seos kaadetaan 1,5 l:aan 0,2 M natriumtiosulfaattiliuosta, jossa on 500 g jäätä ja 1 cm^ pyridiiniä.
5 Sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten dekantoidaan, uutetaan metyleenikloridilla, pestään 0,2 M natriumtiosulfaattiliuoksella, kuivataan, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan 44 g raakatuotetta. Se liuotetaan 60°C:ssa 10 40 cm^:iin isopropyylieetteriä, jossa on 1 % pyridiiniä, annetaan sitten lämmetä huoneen lämpötilaan.
Saadaan 27,6 g haluttua yhdistettä. Sp. = 166°C.
£9o = -4,5° + 1° (c = 1 %, CHCI3) .
Valmiste 55: 17*C-^*(3-dimetyyliamino-l-propynyyli)-15 5^, 17ft -dihydroksi-lly& - (3-metoksife- nyyli)estr-9-en-3-oni?n syklinen 1,2-etan- dlyyliasetaali_ a) 3,3-etyleeni-bis(oksi)-11/3 -(3-metoksi)-fenyy-li-5*irhydroksiestr-9-en-17-oni 20 Sekoitetaan, kunnes saadaan liukenemaan huoneen lämpötilassa seos, jossa on 5 g 3,3-etyleeni-bis(oksi)-5«i, 10^-epoksiestr-9 (11) -en-17-onia 50 cm^sssä tetra-hydrofuraania, joka sisältää 310 mg kupari(I) kloridia ja 195 mg litiumkloridia. Jäähdytetään -20°C:seen 25 ja lisätään tipottain 31 cm 0,75 M 3-metoksifenyyli- magnesiumbromidiliuos tetrahydrofuraanissa.
Jätetään tunniksi -20°C:seen, lämmitetään -15°C: seen, sitten lisätään taas sama määrä magnesiumliuosta.
Kaadetaan seos jääkylmään ammoniumkloridin vesi-30 liuokseen, sekoitetaan, uutetaan eetterillä, sitten me tyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ja liuotin haihdutetaan.
Kromatografiän jälkeen saadaan haluttu yhdiste.
35 32 80049 b) 17,£-£"(3-dimetyyliamino-l-propynyyli) -5^,17/^ -dihydroksi-1]/? -(3-metoksifenyyli)estr-9-en- 3-onin7syklinen 1,2-etandiyyliasetaali :_ Jäähdytetään -50°C:seen 30 ml 0,67 M/l litium-5 di-isopropyyliamidia eetterissä (valmistettu J. Org.
Chem. 43, 704 (1978) mukaisesti) ja lisätään hitaas- 3 ti 3,9 cm Ν,Ν-dimetyyliaminopropyynia. Lämpötila saa nousta 0°C:seen, sitten jäähdytetään -40°C:seen ja sitten lisätään tipottain 4 g edellä saatua 3,3-etyleeni-10 bis (oksi) -lly^ - (3-metoksi) fenyyli-5«4rhydroksiestr-9- 3 en-17-onia liuotettuna 11 cm :iin tetrahydrofuraania.
Lämpötilan annetaan nousta 0°C:seen 1 tunnin 3 aikana, seos kaadetaan 500 cm :iin kyllästettyä ammo-niumkloridiliuosta, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään 15 kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan, haihdutetaan liuotin jolloin saadaan 4,9 g haluttua yhdistettä. 600 mg tätä yhdistettä kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: metyleenikloridi-metanoli 92:8), jolloin saadaan 200 mg puhdasta yhdistettä.
20 WD = ~62 - 2,5 (c = 0,5 %' CHCl5>
Analyysi:
Laskettu L: C%: 73,6 HS: 8,3 Havaittu: 73,3 8,3
Valmiste 57: 3,3-etyleeni-bis (oksi) -11^ -(4-hydroksife-25 nyyli) -17·<- (l-propynyyli)estr-9-en- 5Ji, 17/^ -dioli:__ a) 4-trimetyylisilyylioksifenyylimagnesiumbromi-din valmistus:
Lisätään 7,8 g p-bromifenolia, joka on liuotet- 3 3 30 tu 15 cm :iin tetrahydrofuraania, sitten 5,75 cm tri- 3 metyylisilyylikloridia 50 cm :iin 0,9M isopropyylimagne-siumkloridiliuosta joka on liuotettu tetrahydrofuraa-niin. Liuos kaadetaan 1,2 g:n päälle magnesiumlastuja.
3
Lisätään hiukan 1,2-dibromimetaania, sitten 2 cm heksa-35 metyylifosfotriamidia ja sen jälkeen kuumennetaan 2 tun ti 33 80049 tia 30 minuuttia pystyjäähdyttäjän alla.
b) 3,3-etyleeni-bis(oksi)-11/^-(4-hydroksife- nyyli) -17JL- (1-propynyyli)estr-9-en-5,l, 17^ -dioli 350 mg kupari(I)kloridia, sitten 1,45 g 3,3-ety-5 leeni-bis (oksi) -5lO.i-epoksi-l'/U- (1-propynyyli)estr- 3 9(11) -en-17/5 -olia liuotettuna 15 cm :iin tetrahydro- 3 furaania, lisätään 75 cm :iin edellä kuvattua magnesium-liuosta .
Seos kaadetaan ammoniumkloridin vesiliuokseen, 10 uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi pestään IN:11a
NaOH-liuoksella. Kuivataan, liuotin haihdutetaan sitten alennetussa paineessa.
Silikageelikromatografiän jälkeen (eluantti: bentseeni-etyyliasetaatti 7-3) eristetään 207 mg halut-15 tua yhdistettä.
Analyysi: C29H36®5 Laskettu: C%: 74,97 H%: 7,81 Havaittu: 75,0 7,9 = -58,5 + 2,5 (C=0,5%, CHC13).
20 Esimerkki 1: \l/i -hydroksi-17«C- (1-propynyyli) -1 V» -(2- tienyyli)estra-4,9-dien-3-oni :_
Lisätään 9,85 g valmisteessa 1 saatua yhdistet- 3 tä 330 cm 95 % etanolia. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla ja lisätään kerralla 9,85 g Redex CF-hartsia. Pide-25 tään pystyjäähdyttäjän alla sekoituksessa ja typpiatmos- fäärissä 4 tuntia. Suodatetaan, huuhdotaan etanolilla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Saadaan 9 g raakatuotetta, joka kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: kloroformi-etyyliasetaatti 9-1). Eriste-30 tään 6,5 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään uudel leen isopropyylieetteristä. Kuivataan ilmassa, huuhdotaan isopropyylieetterillä, kuivataan, jolloin saadaan 5,315 g puhdasta yhdistettä. Sp. = 192°C.
Analyysi: C25H28^2S
35 Laskettu: C% 76,5 H% 7,18 S% 8,16
Havaittu: 76,4 7,5 8,0 = + 83 + 2 (1 %, CHC13).
34 80049 •m (tl :-3
(0¾ + * ui (O
2 *H ·Η -H *Μ -H Ή Ή ϊ I gi i I I I# s +j (ö p +j+j p p p p
3 05rH ( o O
» oTte ^ CN rH m rH r-l H Hm -k . *
I e r-4 H
J> , C r- li
X < (U . «—I CX -H
f- Λ -H I I O 05 r-l ^.T! h u —- -h p ,*
I r- Γ LO m tn au O
h -—- i—i σ CXcn «h ^ -—. 1/ —. — o ρ 05 U H I - Ο H υ O ro» m J#oo ’O· 0 3¾ u C?T — £ί ^ B >öä u h h u r- cn ~m Je1 d *"m •Ö?3B ΪΗΓ:τΤ 5" ' S? B ·Η S B ΐ ιιυ AP υ >ιγο\ >i4J U U · dP I m οι Γ -h te N» n re
ί ΙΟ e oio K r- o, Λ I « λ; m - oi · D r- i U
T d <N c*> omooU h to in s> d <*> O I <#>,3 0* h d
A lito p Γ h i «- r-> o p d o tn - , i S
N» -H H 00 — CN v -H -r-l rH H -H Oi ID H p # Κ,-rl <#> t- "b - -h r-ι <jp oi e 1¾ * ?i-h 'u -H -r+T} h Γ e o h pr, d ^ n il — r o .e -a π >iCh m γ h .. I OI ffi >iC OI Ή (Τι I Γ £ O >HTi •P —^ ^ -p II tn >,P P m O H - Il ΛΟΙ Ο I Γ II - Il 5 Ή ^ -M P I P II Ό I 1—’ >i H> X, v - ΛΠ e *3*
rH I -H o Φ H -H >1 t >i I O 1°·^· X I O OI O
-H >,(00)^ Simo x: SO C (d - h i o e ~ p (ö -- -y g-i p -H Q< — l-HiT) sd | «! lii H 41 lp Q e -Oy in yo οΛ λ 03 - h -p o -w p :d° — -0 m g S 050 * O PO O x Γ nj >0« (N H p (N — T} H -H 10 -
-P P S O <—I 3 ftO H Γ- CTi OS tn 05 -Hl r-l S H
3 *H —W* r-4 — 00 Γ-Ι - + | Qjl + I S S +1 HOI+I M
6 k-HH+l ΉΛΗ+Ι Irr O ~ P >i - >1— +1
g* O r—l | -H \J -HIO P H O 3 H O >iH>0 PH
Q 3 >ιΛ O ΡΓ- Il o H fl(*i O* >i n Λ >i U <n p I m m >, UO
•p ή phO σ, 4J h σ >i p m id cn I co m 3 S - ε GO o P d P H II «CN >1+4 H CN >iU rH P >,00 H P p CN I >i CN Γ- 1 & n + rf-rl Q|+ -P05I » I O + PllDl I P + t I M + ir ph tn tn ms n h m 01-11-1 0+ tn r— h cn — O n II S Γ II — I 00 II +J I II ·—' <u II *--/ » Il
^ H« 11 Q x* S ä Q Λ rp^ o «Λ 21-1 a A 8* " Q Λ H Q 1 81" D
rH rH d^ ^ >1 P S' 1*^ ^ Oi ^ ä d^ S' S H d^ rH —- tn *-v H£(nN/ rH .—ΐ —' tn -π- ,h tn '-d» r-ι >i*-5r .h — tn '-ftr 4.
T, ^ ^.σ Λ +4 l
r-ί I ΙΟ -I P M-4 rH -H
rH P -—- p I ΐ—IP S I rH rH
i-i-i ή a s ^-p -pi cn i>i—' — tn tni S ien id —- 1 — >100 -ns k ή T ΐ rc\ m as ic -wc 9q 2t §.s % 5-1 <i> s|s 0»H tOO-W ΐ—I Γ H W ΐ—II iHCTt 0005
' ' pH -Η Γ— rH r—I CTi I J>i —- Ip rH . I ‘— p -H
P 05 >1 — Λ rH O II -W >iin -W -P Ip 01 a E
s -W C CN I I -W -WP 05 C 05 05 -H -P -H I rX
s iq -P rSgiS ^s 05 05 jQw 1¾ d I a) G-wr ^ 05 — uQi-P O — — i I— > -h -dP-P osw< +j 0 01 +4 h 10 0 — r- w 1, — :q S ä-d rH s -H S i S rH S Sr^-w
-P SIB >idrH EH+) fl-q Γ >44 Β>1-Ρ OWH
ärHrHrH PS^- Γ>ΐϋ5 01rH(tJ OlCOl I>l05 rH I O
d J)p 'i vt >i-w -w T > -w >i-w to d -w >i^-.w ΐ w ί ·η e e -d-V'·' -d&P -d&P p •rT'd S 6 ' no »—H t ja&rH Ιο I P rH i^OirH S'd*
Tr« ->,d I QiiD mr--H n n m 1 O rd >>ιΑ mrH-w >,φ mO> — rH rH -Oi> cnPi> cn >1 - I rH PI - P —' ro I o en ΐ — ^ CP1— - C r- m^-0 οσ ro ft .·— -H rH mi mSr-i -H -W Si F -W -H « — -H rH-H 1+4 -
·· rl T) ·· -H p — "I—If—I ·· rH Γ ·· J, r—I ·· '— t—1 ·· —. X
(N > Γ mp-pm h- — o in >1 10 0 r- j, O ® h m
>ιΛ 005 Λ-Η >ι*ίί r- -Η ί6·Η rH I
-H C \ -H d s S -W TT *d -W C t-> -W rH Tj -Η Γ— 03 -H >1 C
i^sr- y p — P i^r-r ΛίΟ- I Γ Λ'ΗΓ -k^S
1¾¾ issa isJC
Ι&ί S3S Split
έ3ΰ§ Ö&S
II
35 80049 £ •ro jj m to (ΰ μ >ι -H -H ·Η «j τ? -μ -μ -μ m is _ -μ -μ -μ 3 if3 nJ 3 3 3 5 :r3 ·η 3 3 3 ·Η -Η · ·η s i 1 c K? tn I—t -μ -μ -μ -μ
Ρ Χμ LTI LD IT) ο ο LO
χ ft BJ (Ν Η1 Η* Η> μ (Ο μ ΓΟ μ μ cj I ih ^ w o° & s & & -h oo h< μ ϋ tn 'Η Ή J/ Ή &ι Τ' >J/ J/ -¾
T(N Ji J/ l TS O
•ηιιγ! l »fN r- r- υ μ tn i—i ti f"·· cm ^••srrr μ O ho X — M · I H -H H· H· μ -H - - IO lo i3 -H n 0 Q< -h Qj—> I tn - - — i tn oo oo -— -ho -hcn Td μ μ tn tn tn ro h Soo co m -h n- tn tN m h λ O y -9 Λί i—I tn X iH 01 >i ·· rH ä *h Λ3 X Γ 33
X-H O -H o 43 >H ·· U ÄH# U O O II r>ro U
th IlS SIIG δΙ!Κ^ r- l tn i i oo ,£3 · *- <#> jK · ·ο· cl° ι tn 35 ι 33 -h t} <n H C ·· m C I -H "T T -H <Γι O UÄ-HU-Hf 1 Φ ro X Φ m Λ emoin A d « sin \C >itri γη
On-h h r>-H - \3 - - r> d - r-O - X -
·ΗΛγ0 U HtJo Γ-r Γ >~0 Γ' o Γ"- 1 OrHOdP-HlOP C H1 II
4-1 HIK II rH Γ0 HM·· I Γ I (O ,φ I
ηι Χσ> O 'χσι n il·· ιι ι i c*° ιι^Γομ^ιμμφ u Φ x * “rr — -C# -hi -Hd -h μ —·
4-1 (3·ί # H>t ϋ -H Φ 33 CJ-HCD U H C II H (I) Il tn -M
4-1 0)1 >i I - rH-H - H -H > ^ >1 0) X-H VWO
O MH 3 μ X 3 X TO - X TO tO X-HOXrÖOOÖ) LO
3 ι μ — e μο x r ro o S ι oooo öt)- e i - 4) r
μ ^ μ 0) 4-< lo emoeom βσι·Μη ¢1 φ tr> rH
3 -H ino MH W - 0)----0)-r-VO*MH CTO OH “O S ·—I
Oj i—i o) 1—ι -h 0) o4 μ^ι-icts μ·ίΓ-ι-οι -h -h -norg ι X +1 (¾ M μι •Hir-r- -hi tn^ tni tn e „ Q >h -— + I Q -— + I μ 3 +1 μ3····+Ι.2ΐ+ΐ£3+Ι·ΗΧ o -μ μ rH oh o μ ·· ·· ομ O ID ομ -Ω I U0 <u XO i—I XD O -P c#> O O μ de O μ μθ μ μθ I Ή (J - S e m Met- h tn U ·ί h tn u ·ι· jiiim oitno ^ ι o ro V Xro ι Xco -¥0) a>3 Q) <f E ^ - fro·' tn ro I + rf I + 113 3+ I Γ 3 3 + I 0) + Γ II ro OO + - rH f—' rH η«μμ Or-μμ ro Γ o· ^ r-^ μ cm
V I II Νπ I II 4J μ II 'Ή μ 4J II —HII —' H II X-tt H
I & I ft I X 0) Ή I X φ -H I >H _ I >~t _ I II
w a k° af 1 k afi k ai% ai% aa & III — ι ι . · H H 1 1/1 λ ^ ^ μ ^ tn ^ tn ^ 1-1 ν' rH Γ-Η'μ H 1) rH Q) rH' 0)
rn | H I rH CO HI II H I -P
H — I I — — IQ) I -—· ^ I >i(I3
| -H -—- ·—«· -—n *H H ·— *H *H *H -— Ui *H
H σ> -H -H H H H ·Η ·Η H U) H *H O e
•H>i Wl W >i WH W>i M >1 il] MH
IP ^ ·8|]3 -8¾^ +j Ό X tn — co -h ->iin - e n —' Xro tn§<f -h- φ — a n m ι h tn Q)-h tn &h tn &χ -h αμ tn
Ql tn σ E -H X O ·Η 0 E X Qi -H O J3 O -H l. -H
g -Ημμχι^.Η ΛμχΙ λ ooj Λμω ιμω-α^μ 5 -Ρ P-S Λ-νΤ .¾ PS Λ RS Λ PS t PS Λ5 2
I -3=1- 85¾. S-~ SA'S S-ΐ Ϊ-Ϊ SAT
£ Φ ^l·/ H CD I r-> G) J. -Η Φ —'H HJyH
•m $ o H H —n H H ι H ι—I L fÖ H ^ fd (? H H \
3 S5A &55 irSJi «SA S-SX
SAT P £T PAT PVh PA.h AA.h PS-i Γ -H Λ rodC ro -H -λ (O^H ro -H H ^-HrHro^Ln ro rH \ — 0) 0) — r—I v — *H O - rH O ro X O --Hl -ΧΧ'ΓομΓ ro XrX ro>H-H roX-H X-Hrotnd
"li -T3T— - fi -ST - &T - &T -«P
••0)T OQIhO H a Ίί (N e _ rotU-p. ^ΦίΛ ιομφ σιμίομομχμ-Ηΐο μφ<0 η μ ν τΗμχ' η βι ι •ηι μ tn μι μ rX -ην -hm ε μ •η μ e -η μ φ m -η -η d -η -η μ -h tn μ -Η ιη μ -η Τ aj kilisiίδι Ι?έΚ|!ΐΐ4 Ι?|ι
tnro tn ιημ >ι> tom tn tnn ι tn oo l tn μ I tn^X
W -r φ a μ 04"- W — φ W'-'tTN W w ON W^tTi W d 35 80049
S
•n ίο :3 '51 3 “ ” || ti ti ti g :S 3 3 3 g Ä 3 -H 3 -H -H -H g g g S 5 ti -S ti ti ti ti § 3 5 3 33 3 ε , , l 0° I /v> Ύ — rr ro -g' Γ* g I. -g rg
,1 -h , L Ή >1 »M .1. (N
ς\ S — o -g 3 g Sog cn n \g 3' ro g U tn — I | g * » ,-1 r~ »ö Φ "3· rg OD ,Ϋ ro g — -g m r- r-~ i · g Γ ^ W I U — O Ό rg I rOtOCgg— g(i I en ro i g x J/ r- g o Ö. h äS ro en φ g —+3 D λη -3 te o υ o *· g s* — •gW o -g to r-~ — >»-g O Vt ffi M -g op UO-gro rg X g φ > h n ro JS 2 ·0 C Vi X g d g £ι p Opi <*> l g T R s γυ & 5 x D -3 ö u
>ig O — -rl · y Λ I # 1,0 - XI Γ >1 f X
3 ti - gg r-~ CO CUX Xro ofo dP | ro - <· XI ro u
Φ tn <*> ,* >i - .v en ö K i oo r·» at «\ ι φ op|I
g Φ le o O HCv HHin\CNn tK g v I Γ σ> ^j· S g -g «. l Φ o l ·>Γ^θ)^·>ιΗ*%.φ0Ρ — — *-11 Il *t> d c#> ^ -g -g II O g -rgo tO l^- -g g rg O -g fg >1 O •g'Tj n to I Ό II g ng g Pg rg I O Xl 1 g g Γ ,ώ · Il Γν I ·· Il jj d » l ro Sen u O CU —λσ> op o ^.on n ti PO >1 >1 O O A I II Si ' 3 tn U -g - X — g - 9 -pi o +> go o >. d e g· *3 — g ^i* g g u 8 JJg w O O, S tn r-· φ O φ 10 >i-g Po I ~ O >1 I 'r ti el „ b—oo » g -g — in dm XI CO S <tj r- m S td
ti -g CU O -g I. g nj I *b I g - I O ΓΜ e g to ^ d gO
9 MO g M — ro — ti g Λ I dl i » »H (D Am H OM Or~ il +1 -g atg-g tn χ m «g co σι at w-t to ti 3 a,, +1 pH „ g K m φ +1 K | +| «)iino +| Q)+|
5 1-1 g 1 ·0 Po g +i Si T g C -g Γ -g I
84 g .1,0 O g g CUOt Po I Q —O ΙΦΟ g — ·· O E —O
y* -g \ (N in -g to tn to +J nJO enin -g-g m ög# m o g m 9 Uno > HX + gM(N φ >i *· g T) > g >i U ·* g Po * g g g (N g ti O *g 3 g in g e ro M in o e m Xl C co II (N ι M S CU e to CM | >,r-~ >,at ro T >1 ·· ·» g I >100 ro -g 11+ ro *U Q tn ΙΦΙ g I + e - + Γ0Ι33 + g I + f— 10 f— >1 Γ (N λ — g d)g o— g g +J f— ,g
CU II *vf g ro II — g II V, ι o m | n Vv ι +> g || V/ I II
ι o en ι li _< >t _ ι cu „ ι «j „ ι cu φ -g ι cu a 1¾¾ 51¾ 5¾ 5¾
I I <Λ I M I I I
^ -di, fti rH^ t O r-ti t r—I Λ) i“4 4-^ rH 4-> «H r-ly^s. v-j | 0> iHJ rH H (/) ι—I (Λ i-Λ 3!, i3 λ, if if -SS ]2δ 42 ϊ> 9ί1 3^ Ο r5 o iSg — Γ ο εΓ ·~ ο σ. Ό >ι ο Ρο— ,> «J ^ ω ~ V -g -g tn ag tn ύ tn C co e cm ti -ΜΟΥ Γ -g -g u9 xi g oo -g O -g g -g >i -g >t Φ X3 ji X3 M I I >ig Χ3Μφ X3C0 X30u Χ30.Φ 9 ι ti X. >06 -d S Τώ+>τφ—τσ T O g 5 -d d ö Φ e e φ -g ι to -g o -g m -g M ω -m e >iH cgi 53>igdg-d n-gcNCCU d Cu-g S Φ d - ΦΑΐσ> 95 cu tn φ — E 3)--1 Φΐ Φ'Ε •Q $ 0)¾ Φ ι I g P g (D I. g φ>:1φφg φgg
g g g lii g ti* M rg M G g β Φ g PO g I—I ---- g —' (|J
§ ioi iiti S?-3x?!5P ir%3 XT4(
J f§f fii iä> f>x^ f>§| fs,H fi.H
roPgtTi roig-g *-.l ro -g g ro M Hl ro I g O I g
- g I *gg ro Y-g * ι—I O » CU > - O s-r O
tnmu majpg n g ro Po -g ro I '—' ro -g -g ro g-g .. .§ S _ .. | .. V .2 .. g5? .. £ .g .. .. %y to M φ to r-r M >ι Γ' 00 — τ) m φΑ oi, g g <N ΡοΛ g O — g g O eug g-gr gtwti> r\i -¾ O Md*!} (N C gj 3 -g 3 0 g j\ -g r~-x r- g Q) Φ t-P'" •g g g Φ -g g g φ -g pg si -g tn g -g g *0 g g g -g «g g m·* i-nl Mi Mii MMd-g M M g -g M ty ·; M d m Ug\ M öin M öin i ι cu g § ι T-g SSu?i»3d § ^g | ^ e: § H e:
sphx slip;* aa§ asj, a=I
II
37 80049 :§ r~ι
:rO tt3 +J
Λί 4-> ,rt H > .2 03 T3 7j ij§ 03 ^ I '£ "-μ +j '-Π ’-PC Π G "J §
1 ^ 4-) 5 5-P^-P^ 4-J
ώ ή rrt O O m ä U-) ιό ,—I rg ,h h n h n h oo
*H
I in
—. U >1 U
I I H 0 I >i J>0 I u
rl rH >, 1/ (N H r—I S|^3 HO
en I G si r- tn <g r* ·>» οι o •s · g· ? _ s- «I r™ -ss
U G rH OO I II G · r. H II G
·Η du I rH -h >9 -h oo in ^9 it >i s τ° a< u s d ^ s h ^ o. ^ oo •f? _>Vg 8 S-s” f P s 2*-rf ir-n <i.T js™ a .¾¾ x? 0 §-aö <-d“"ö
r" G Uin vt» # >i0 t"G ‘ Λ δ K > c · K
rHQ) K -H ΐ Jb Γ iH 03 OP I Γ U Ή O dp U
l -H U ui'm^uinTm^. ih /\ ro ι f K
c-χ >9 J< OiH H C Γ'· AI 00 τίνο LJO \ I ·. —- ro -
•H' Γ V o 111 U I r—I » \q H Η' I H OI (Ti Γ- G c»P -H I H" OP
H ON OP G ΧΗΊΌΓ'$υΗσΐ«.>.*Η(1Ι H C (M H
i{ is H -H %-äÖ JSX, SnJ·'0 Πν?-* girJri^ Φ Cl X! S * O II ^v. Γ G I ·· il -HP Γ il G 'b 00 00 il p QjrO il I Γ <#> H o ~οσι - <u ttj t#p η <τ φ Γ 9 *G H »op ·3 0,- H IH |j X O >i ' O a® · '· u -P I-JJ O \ l h >1 En h h· ~ +J — Sh- — O dP — 2 — tn — r-- c — js m S l in h tn ^ Gi G ^ U Λ p ΟΦ -HO) TH-Sm-MIIHO QJ03O dll o 9 -Hl ITI I -HO A CM G h o i [Mioin Η ήη l tö G G oo
3 4-1^ '^'dfN^s.O a) 4-J '—' O -—- ^ W —. jj Hi+J+J
d H H (N -Hl Γ" Γ +1 MH tn H H (N (N H H t» + l+J-P+J+l
d rH >i H (Τι + | H n H φ 04 i—I >ί CO CO H φ H tD (1) H
Q >1 G U +1 >1 - I i O G Γ >i G +1 rH I O H φ Λί (T30 d >i>0 >iho h c in 0--.+1 >. > ·· „ >i—· m > Γ tn > m -Ploo G I m H φ - G H G I OP O G-H ..>,h (t5n3«·
Q1 rH n in (1) Π3 «· >H ID rH >0 Uinu H 03 >iH 4-> rH f-H CN
£ i »h oo höh Sr if ό c in hi in uh c oo ω>ι h Γ d i h 4-> -P on d i h i >icn i d ·· ·· + i sh e Si ·· cm ^000+ itn+ Dc-·, i oo i + o o 3 3 ^ri + Γ G h i »— H h1 oo m G - v—' i—i fOOO li ίΉ cn >i tn V-sh ” rl" pt 11 V&11 Vsta Dii," rs s "
«S.·* " «Se? <L iL°« -V % X 2r° ^ ·ϊ s rP
ss s 1¾ is a ai a 3¾ sai 5)
> I I I
• Λ I I I I ry I H (Λ I
rH r-H rH^ Q) rH rH H rH Q) t—I CO
I -—· rH [ 1—I '—I II »H r-^ | QJ
— >,00 I σι II II > | H ^ H
H CM I r— G ^ r- -H a ^ H -H H
tn >1 H il -HO) -H H tn O -H >1 tn >1 , Hl Is il 1¾ iLUs qj tnd-H — r— -τΰ g n h « ftoo mom ai -Hid tn-h moo tn& h— tn O m hmm G 03 H rH H H H tfl H d 03 J. *H H S 03 Γ •H I -r* (0 03 >ι 03Φ 030 I^H OdO) I V 11
IB HJj > I iS,-' I ^ I 5h HO-O I l JO n r« +J
:Q G O ^ H G 'f H -H -H d C H H -H H tn G H tn +3 ®l« ri>i(NGH Gl φΐχί G ^ -H ® I -d «S m&O) 8ä l^H Ά^Ι 84il r^Hrl 3 sali! O SH ^
m Sa 1--4 10 ΓΙΓοοα)'·* I -r^H oo φ H
' G X OOHfÖOOd 0O^m ^ MH Lii OOrHrH *· drH
oo οχ ' Ί > v I »H \ (Or I ‘SO oo O O
OH rH 00 t — OO i—I 00 rH Γ- -H G 00?H-H i4-H
..V-H -Vh .. ..J?-. -S? .. P4? on >i in h> —- h in h loG^Si^Ocnr- oo H -y en h >1 INHO MnO M®in MHIN Mrs^J M I \[ H 4-) G H H rH H UH I H tl H H Γ->
OC φ φ H >, >9 H I r H H G H >i H Φ H H H H H H
lii lii ίΐΣ SB? i φΗΙ ilDViSX U3(T lH(l)^H |HGuT344-)in £ 43 H φηγ^Φ5ηΓ- φ h i m IH η E ΦΦΙ ΦΦΙ
•H I 4-3 £ 4-1 H d d rH dUH)H £|HH S UH G E £ C
en H· tn -d I ' H o «> H I 4-3 H 00 >, «3 H I φ H Γ φ W '—’ d> tn oo si tn g St tn ro tn tn · >, > tn h< Γ tncNi
Hf—m H dm w — φ wfs/C '— w tier H —' tr 38 80049
S
•r-ι
:ttj rtJ Ρ M P
H >1 <0 Ό li G *(0 *H *H *H Ή Ή ·Η £ -y p p -y g p -p t*
S 4J m § B B ύ B B B
3 tn y p p p 4-4 P 4-1
r—I O
ä Qh i—1 rH 04 CO rH tH rH
δ , y i i c o Q σ\ en i u
c » r-t l 03 CU
I — I ·· C -H I
en ro I -H -h oo 0) l oo y ·· y y ÖJ ·· f-tinrO'ir^.-rH y M- '*’ y IUUC-y S S o -rs -r-ι ** ' «· m
•yo K & tn S St" r-~ ry Γ y y r^-r--» S
tn y O Φ S P y U en S P y r- S
-s t-- PS ^ 51 «dP 93 ' >1 >1 ·· ryrHr-j oy ^ o,ry ro S e to u y C S<#> y i e y # y J) < i to a> *-y co ffi-yg rg il o e u* - - d cm uh ig □«<
>i m G < κ r- · e» c#> e * o e ·> M
,G CU ' I t~~ U H-Htoo &o y <g eo « u · ro J. tn o en · to r- i e > '« Φ -t-> oo# g -y to r- γ Hu ‘ «OM» > yn .h·»» »o g - - p'-yii i o ouj4# y y o CU y -y r- oo to >i o oo oo 4J H (i -y<N y Ό ·· P UH Se '-Cl <u i o o y is · h >ii# it oy SO·· o T y ·· 0 ^•y^'S,_,<#p Po o q 4-i *y dp #i\ i <#> 4J y -3 Sk n en® u Γ * 51« » x e κ 4j hio -p n 0)- ^ my Sf r- 3 O S o LO m - o uh y * yo Vo- o y y ' y Scm ' E · iH —- O I r-- o im -sr cm r~ — |rrty 4_) C ' fM T. CU ro ro -y G ro to in y in - -roto h inn 3 Φ ro S 10 * *0 4J (D ‘ ‘ H H Iro-O H (Λ * ‘ cl uh l +1 r·5 h h (n -y -y r~ Γ" y S λ i f" γ- lo s - <n cm a, -y G y y 00 00 y-OM' S» \ e r- r- Sy 00 00 o tn (do ie +1 s ' +1 -m Λ -yo + 1 cu 1 gj i h tn ho·· Sen o*> O CU ή y ·· O ns ·· 0- 3'-y-y<#>o -p' o S tn 1 τ)# o m h c#> ureo NtJ u inojyy ro y y Γ O eg> cup u tuenoSr o £ l to -n -y y en en o tn
Ty+ On 3 3 I yC3P+ ^0 S-J* 3 G I — 3 3 cm ro I >h - p p e— & ρ ρ to-y u 1 u 4J >i-y 4-) -M «- -—- ib 11 euro 4-J 4-1 11 n/ Φ p P 11 ry -in m m ρ p n ny u u o ie ii<u-y 1 X v -d ~ - Γ ScQj-y 1 <υ Λ & Q Λ e y Λ Q Λ Ο,λ; rd Q K\ O X & J4 <0 Q « Su* £ “ il l<§ iTS.3s^ ί ϋ-33¾ §1-3533 £ . rH tn 1 o -y 1 — 1 1 tn of -Q >1™ tn e y
LO I I I S ro -y m -Q
I en -y -y e , -Q T 1 1 ~ y tni ri Φ Φ icn-y ro 1 — y 1 o io <u uh 4-i -y 1 di ' en tn —« < o n φ o tn d C φ O ro-yro ,v -y o y - ry -y -y φ & Φ -y i -y Ό y n ro S-pe Φ® yy» -ySoj jj 1—1 S S 1 y 4-i-yy gid S-y-y . y S ^ V, n >1«! -G e y ny n SP< Sbw ä -y G -p J# Φ <0 rS> 4J Jh i) ><o SS'd
Si Λ o tn iin tn S'— φ o r S-J/ ö< & s 5 1 uy mm u -yp rc n ui 00-y e -y -y e 1 1 φ -Q ω -y tn 1 -y m m u p to .¾ Stnyyc^; T S y yen xiEi CUCU> S Φ M as y o Γ O n y Tre O Γ- d Φ q > S ® d n u1 ji Ti o -ej- 3 My 5 μΡ'-'^ρφ ^ v ~® o y cm — r rM'-y m SO] u p4 Φ o I tn CM y 'ien >φΗ y U S y tu Sh y <NAI 'S °*<NL en of o ajTGEQS I^G o S— CM % G l r? y Γ y Q T, G P ΓΟι-ίφ cMpro i y & Λ y -ö ro — Γ S I Φ 'y T 1 «in ny ί \ I Γ ' I o t~- en Γ ylen m S -lw r-ry Λ ro A cm y y en *yi ' u oi n u pr ytn l-y yfi y-np y P x r- ·· e ·· -y λ S& S3 V ^ 01— I φ y y I ·· S Φ ·· y ·· S G ·· Γ ylly So cm P p y to E y p 1 m- m tn e •yen Sy ytufu yyyyeueny y-yy ΐρΐΐΐ sl? »islis y -G m -y \ o E -y 1 E y o E y W E g m
tnyo inyy ycn^ ·η «Ji u tn e 5) ySP
a«s a-sS a-8>a-fe ass
II
39 80049
Esimerkki 36: tert-butyyli-11^-(3-metoksifenyyli)-3-okso- llUr(1-propynyyli)-(17/5 )-estra-4,9-dien- 17-yyli/oksi7asetaatti ;___
Valmisteessa 36 saatu tert-butyyli -ro , 3-ety- 5 leeni-bis(oksi)-11/5 -(3-metoksifenyyli)-17Λ- (1-propy- nyyli) (17/5 )estr-9-en-5eirhydroksi-17-yyli/oksi</ase- 3 3 taatti liuotetaan 40 cm :iin metanolia ja 4 cm :iin 2N kloorivetyhappoa. Tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa liuos kaadetaan puoliksi kyllästettyyn natrium-10 bikarbonaatin vesiliuokseen, sekoitetaan 5 minuuttia, uutetaan eetterillä, pestään kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa.
Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluant-15 ti: petrolieetteri kp. 60-80°C-etyyliasetaatti 7-3.
Lopuksi saadaan 720 mg haluttua yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan.
Esimerkki 37: [(11/5 - (3-metoksifenyyli ) -3-okso-17*C~ (1-propynyyli) (17/5 )estra-4,9-dien-17-yyli- 20 /oksinetikkahappo:__
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 5 tuntia seosta, jossa on 5 g samaa kuin esimerkissä 36 saatua 3 yhdistettä, 500 mg paratolueenisulfonihappoa ja 100 cm bentseeniä. Saatu hartsi haihdutetaan kuiviin, ja kro-25 matografoidaan silikageelillä (eluantti: metyleeniklo- ridi - metanoli 92,5-7,5). Haluttua yhdistettä saadaan 886 mg. Ό = +50,5, C = 0,3 % CHCl3:ssa.
Esimerkki 38: ro y> - ( 3-metoksifenyyli) -3-okso-17·^- (1-propynyyli) (17/b )estra-4,9-dien-17-yyli-30 ^oksi^etikkahapon natriumsuola:_
Sekoitetaan, kunnes on saatu liukenemaan seos, . 3 30ssa on 305 mg esimerkissä 37 saatua happoa ja 3 cm etanolipitoista NaOH:a (0,2 M/l), suodatetaan pieni liukenematon jäännös. Haihdutetaan kuiviin alennetussa 35 40 80049 paineessa, jäännös hienonnetaan isopropyylieetterissä, kunnes se jähmettyy. Sekoitetaan, kuivataan ilmassa ja huuhdellaan isopropyylieetterillä. Kuivataan, jolloin saadaan 280 mg haluttua yhdistettä, jonka sp. >270°C.
5 Laskettu Na-%: 4,63
Havaittu: 4,45
II
4i 80049 £ •ΠΊ SI -S .3 3 «& ΰ ΰ s ΰ 5 3 C 3 Φ 3 S 3 'Ί 3 3 tn -h
§ :π c C C en -P
i -p1 «s ^ ” ä ού 3 UI f—I LTI o o o
3>ιγη·^> γη rr ro vo rH
κ a «
rH
CO -H
S 8 I
•H H lp m i Φ ro n l
0 ä S J C — l -h K B
_p M <ftaJ Φ σ> tn o P
Ό O · N -H W H >i LT» dj ··
>i -H p -H r~ tj tn I >i K v -H
Xl C TJ C ΗΓ'ί ·· ·ΗΗ HtN^Ul 10 >iQ — I mhoi m l/l Ifl OD u * >1 <Λ I *— L· \ ΟΊΛν, - v - rH Ai C ' - t" >1 \ ro ro T m rH -r-r^r r^r^-cj O < - h h f" L ή λ i ϋ ή l ·· EC p <#> ia t tl) Hr^tu S ^Sffi Ph -H <#> r- in ö V £ m i—i Γ ~ /S, r^voup uh φ h· r-' Γ"- ή-H » x> o p -h in >i<Ti <#> -.-r σι - - i Γ ^ ^ ' (n Tj m n Tjeoro >1" .h * r-~ ^~hho ir - - Il >iO - » C h h -H H oo oo -hoi γ- i Γ σ\ en -U Q)l * >1 i ·· tn>i II i—i <n υ T ro ai ή m oem# n ,ώ e ·· >i^·· — Λ i ·· Φ I H 11 HS U >id0 υ ipro dP λ \ C eg -P ^-P Iiip+J o-riiU'-'-PlEO r^(l)ffi
4J -H tn —» tn - ~ iH |H <UC LTtrH-H
o -HO) U O φ ro >» I ·· O E φ »ro - I τ) σι 3 >i I ^ ·η Γ η- ΓΌ SDi3 3in j/ -h ro rH ro -h Γ h* γμ 4j >i.— 4j-—*^Ln CO+J-P - 1 3 > » M σ> - v o di rH O *h i—I r *· mp+JHJrvj Γ' Γ ro ro +1 Ph - c-j <n
Q, O >1 (N H >ιΓ-ΓΉ & ti dl -H rH ^ θ' Γ- Ph ^ 00 CO
S pc >. e a~i2 to +i i o o -p i n a >i +i S >i ·· +i p j m > ph · m e to ··
. J OI 4J I # 04 s» (OtOtn fH^-dP - fflpdP
U) <H O Φ rH O o i h H 3 » pH I U 00 Ö4-PU
HL ro e I n n h cn Ph<3> ro Otn 1 QjCJ | o, ·· · in - | ·· m e *···· ·—i rH φ ·· ·· H· DO + ro O 3 3 + l-H-H + φ H· 3 3 + AI I 3 3
' p Cd r-" p 4-1 -P ΙΓ0 tn tn -H I X» -P >1 — -P -P
VvC^CTvII V/ dj 4-> -P H V',2 >1 M 4JÄ4J4JII t0r-H4J4J
O / S ΡλΡγΗ Q ^ §iij φ Q ^c p* [<3 a 3-¾¾ ^ *8sS& SM s
rH rH Up^V HHH X!^ rH XJ < ^ rH O, rH X HHHX
I I J, I I II
$3 Si. «i, <1.3 <!.§
r-H rH 1—I Ή i-Γ ϋ rH U) i—I I
1—I pH I rH rH p 1—I X 1—I O'! I ~ >1— Id. I O — Il
r-· £1 σι H >iO H'- ^ P CM ^ P
•h >Hro tn e,'» tn j, hop -h +J
m a v >, Ä 1 tn>i win gaa S&a ^ ί» '-'Oitn tnptn tni ^"dtn '-'•h
73 01 I H -H Qi-H H<\ -H m Γ H UI rH
g 3-1 ϊλ| fno 3S3 3 g •5 JiiS -äx? -däS 3Hg 3|s 3 S5- 8Pf“ SSL sf- δ»'· -y Φ I -H rH rH -H HP\ φ -H -H φ Ρι φ
tS »H ‘—* rH pH I rH PH I r- r-H rj-H C rH<l|-P
a Ph-H O χ>^·0 4->^rH Ph Ph 0 Ph I tn m W zp $U 133 O C λ - pH Λ » O I ro φ I ro ^ to ^ΦΧ. n C \ ro -H C 'EC ' P> ro P O' Q) I H φ ro Γ φ ro H 'r
•H rH PH >1 Γ Λ T I
·· rH H ·· O ·· pH ·· a\ ·· -H -H
<Ti pH^f O -H Λ rH C | rH (ΝΓ^Ι ro H H
ro PhlD Η·4ΐΙΓ) ·*ί< p -rr d H C H1 pH O
dr I -Hl CL 4J I R> pH -H
•HOC -H rH e -H O UI φ -H — Φ -H +J TS
ssl pocti p hui p ί rH *h pH-itr pa's.
11 ra 1 SUflJi iin >iE m >1 O aj o o- lvi! IfiJ -HT&-3 Is f 333 tQ^ren enrow wro i > cn-Hcr* (/)>ιί< ω — a) ω — o wnh ^ w 4-) w en m 42 80049 :g Ί~) m :i3
^ P
φ -o -in as p
3 :S (ti -M
H £ 3 2
g « g S
J £3 ^ ^ * Ch ^ (M Lfl ^ i ^ r-' —-r r-l 00 -r-t' | I ΓΜ (M r-l Id P -H 00 00 ”(0 rH c oi c oi S>i O ·· 03 QJ a> S I OP ·· 0-3
ro tC ro O -H
| H ·ΗΗ 0-1 C ' CJ -P >, -H φ 00 K (S >|
01 -H 00 l£> G -r-r C
M 03 ' ' -H >, O I r-r- - >1 O.
P cr r~ r~ op >i o
p Φ * -PM
% T rs Jf P ro φ O -—n i—1
O I B O tJ^tn pj K
3 r.8 Utiri ^
el Γ-r O, φ -H P r-H
ä τ' o · oi i>+1 g-m ο ·η e u m ® voi t-3 0) I O P .C 00 (O M ·
λ; CT in 1£> f—" O -H
OHO" f—I —-J M C
+1 M-H + I p p 03 -H + tfl to f tn .—i >i n \iJÖ ro
03 >1 II >1 Λ III I >i rH Q A A C
ps p · <g ’ζ.^α)
o Oi CO C V (H NH
(N s 0) < ''Sr I-Ir-Hp
I CT 01 rH
•m I
f s i ä H'
φ p iH
g 1
>(| -H
P 1 — 01 -M
Qjr co j2 (—i i .H 'T 0 0
JJ ro I —' P
gj -2 f .5 Λ S3 f<i.
3 ill t%
r -P P > H
il Φ -H '—' r-ι tn p a « >i i
M nJ Si -h p -H
I O r—1 fl) H
ps -p p r s O O ro >, N El ^ p T in ro 3 ro I Λ ·
·· W C ·· x-* >*N
co I ω σ\ *h <Ts J\ T H ^ -h PrT -m ^ φ ^ V & $ g «
g N
§3& Sg| aSg
II
43 80049
Esimerkki 44: 9 Jj lOwirepoksi-17^ -hydroksi-ll/& - (4-me-toksifenyyli) -iU- (l-propynyyli)estr- 4-en-3-oni;___
Lisätään sekoittaen pienissä erissä 700 mg 85%:sta 5 metaklooriperbentsoehappoa 0°C:ssa liuokseen, jossa on 1,3 g samalla tavoin kuin esimerkissä 14 valmistettua ll/^ - (4-metoksi) fenyyli-17/?-hydroksi-17*(Cr (1-propy- 3 nyyli)estra-4,9-dien-3-onia 25 cm :ssä metyleeniklori-dia.
10 Kun liuos on ollut yhden tunnin 0°C:ssa, sen an netaan lämmetä huoneen lämpötilaan, pestään 0,5 N nat-riumtiosulfaattiliuoksella, sitten kyllästetyllä natrium-bikarbonaattiliuoksella. Kuivataan, sitten haihdutetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (elu-15 antti: metyleenikloridi-asetoni 95-5, jolloin saa daan 1,075 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään uudestaan metanolin ja isopropyylieetterin seoksesta.
Sp. = 185-189°C.
Esimerkki 45; 9e6'l0öC-epoJcsi-17eC-hydroksi- 11/^-(4 -metyy-20 lisulfonyyli) fenyyli-17o6- (l-propynyyli)- estr-4-en-3-oni:____
Lisätään 5 minuutin aikana pienissä erissä 960 mg 85% metaklooriperbentsoehappoa liuokseen, jossa on 570 mg samalla tavalla kuin esimerkissä 23 saatua 11A-O 4-tio-25 metyyli) fenyyli7-17/5 -hydroksi-17<>£- (l-propynyyli) - estra-4,9-dien-3-onia 13 emissä 0°C:seen jäähdytettyä metyleenikloridia.
Sekoitetaan 1 tunti 30 minuuttia 0°C:ssa typpi- 3 atmosfäärissä, kaadetaan sitten sekoittaen 100 cm 0,5 N 30 natriumtiosulfaattiliuosta ja sekoitetaan jonkin aikaa huoneen lämpötilassa.
Uutetaan metyleenikloridillä, pestään natriumbi-karbonaattiliuoksella, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin .
35 Saatu yhdiste kromatografoidaan silikageelillä 44 8 0 0 4 9 (eluantti: bentseenietyyliasetaatti 1:1). Saadaan 750 mg haluttua yhdistettä, joka kiteytetään uudestaan isopro-pyylieetterin ja metyleenikloridin seoksesta.
Sp. = 205-208°C.
5 = 67'5 1 l'5 (c = 1%' CHC13).
Esimerkki 46: 3-metoksi-imino-ll/5 - (4-bromifenyyli) -17-£* (1-propynyyli)estra-4,9-dien-17/>-olin syn (Z) ja anti (E)-isomeerit:____
Lisätään 170 mg metyylihydroksyyliamiinin hydro-10 kloridia liuokseen, jossa on noin 700 mg samalla tavoin kuin esimerkissä 22 saatua 11^ -/"(4-bromi) fenyyl 3 hydroksi-17A- (1-propynyyli)estra-4,9-dien-3-onia 10 cm : ssä etanolia ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Kaadetaan veteen, uutetaan eetterillä, sitten mety-15 leenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan, liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä (eluantti: bentseeni-etyyliasetaatti 9:1).
Näin saadaan 408 mg yhdisteen anti-isomeeriä (E), jonka sp. = 185°C, sitten 200 mg yhdisteen syn-20 isomeeriä Z, jonka sp. = 217°C.
Anti-isomeerin analyysi:
Laskettu C%: 68,01, H%: 6,54, N%: 2,83, Br%: 16,16 Havaittu : 68,3 6,6 2,9 16,0.
Esimerkki 47: \lfö-(3-fluorifenyyli)-3-hydroksi-imino-25 17®(- (1-propynyyli) estra-4,9-dien-17/£ -oli (syn-(Z) ja anti-(E)isomeerit:_
Lisätään kerralla 1,27 g hydroksyyliamiinin hydro-kloridia liuokseen, jossa on samalla tavalla kuin esimerkissä 26 saatua ll/i-CO -fluori) fenyyli7-17^-hydrok-30 si-17ei-(1-propynyyli) estra-4,9-dien-3-onia 44,4 cm :ssä 3 absoluuttista etanolia ja 7,6 cm :ssä pyridiiniä:
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti, jäähdytetään 0°C:seen, kaadetaan sitten sekoittaen 3 450 cm :iin jää-vesi-seokseen. Uutetaan metyleeniklori-35 dilla, orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan sitten alennetussa paineessa.
Il 45 80049
Raakatuote kromatografoidaan korkeapaineella (eluantti: sykloheksaani-etyyliasetaatti 7-3). Lopulta saadaan 2,7 g anti-isomeeriä (E) ja 857 mg syn-iso-meeriä (Z).
5 Anti-yhdiste kiteytetään uudestaan seoksesta, 3 3 jossa on 20 cm isopropyylieetteriä ja 10 cm metyleeni- kloridia. Saadaan 2,145 g puhdasta yhdistettä.
sp. = 210°C.
=+35+2,5 (c = 0,5 %, CHC13) 10 Analyysi + Laskettu C%: 77,3 H%: 7,21, N%: 3,34
Havaittu 77,3 7,5 3,3
Esimerkki 50: ll/^ -tert-butyyli-9«(, 10*C-epoksi-17/> -hydrok- si-17 «4- (1-propynyyli)-4-en-3-oni : _
Tekemällä kuten esimerkissä 44 ja käyttämällä läh-15 töaineina 2,11 g:aa esimerkissä 6 saatua IVJ -tert-bu- tyyli-17/£ -hydroksi-17·^- (1-propynyyli) estra-dien-3-onia ja 2,92 g:aa metaklooriperbentsoehappoa, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 0,55 g haluttua yhdistettä, jonka sp. = 186-187°C.
20 Analyysi: Laskettu C%: 78,49, H%: 8,96
Havaittu : 78,4 9,0.
= +38 + 1° (c = 1 %, CHC13).
Esimerkki 51: ll/£ -syklopentyyli-9^, 10*C-epoksi-17/£ - hydroksi-17</r- (1-propynyyli)estr-4-en-3-oni : 25 Toimitaan kuten esimerkissä 44 käyttämällä läh töaineina 1,5 g:aa esimerkissä 43 saatua 11/v -syklopen-tyyli-17/Ä -hydroksi-17*(r (1-propynyyli)estra-4,9-dien- 3-onia ja 0,8 g:aa metaklooriperbentsoehappoa. Saadaan kromatografiän jälkeen 0,7 g haluttua yhdistettä, 30 sp. = 170°C.
Analyysi: Laskettu C%: 79,15 H%: 8,68 Havaittu 79,6 8,7 = +6,5° + 1° (C = 1 %, CHC13) .
46 80049
Esimerkki 52 ; \\/b- (3-metoksifenyyli) -9^, 10*£:epoksi-17/^ -hydroksi-17«4- (l-propynyyli)estr-4-en-3-oni : Tehdään kuten esimerkissä 44 käyttämällä lähtöaineina 1,05 g:aa esimerkissä 13 saatua 11^ -(3-metoksi-5 fenyyli) -17^0 -hydroksi-17«(r (l-propynyyli)estra-4,9-dien- 3-onia ja 0,608 g metaklooriperbentsoehappoa. Kromato-grafian jälkeen saadaan 0,65 g haluttua yhdistettä.
= +43° + 2,5° (c = 0,6%, CHC13).
Esimerkki 53: 1 V» -fenyyli-9^, 10^c-epoksi-17/3-hydroksi- 10 17oC- (l-propynyyli)estr-4-en-3-oni;___
Tehdään kuten esimerkissä 44 käyttämällä lähtöaineina 1,15 g:aa esimerkissä 20 saatua 1 -fenyyli-l hydroksi-17e£- (l-propynyyli)estr-4,9-dien-3-onia ja 0,608 g metaklooriperbentsoehappoa.
15 Kromatografiän jälkeen saadaan 0,85 g kiteitä, joiden sp. = 186-187°C.
Analyysi: Laskettu C%: 80,56 H%: 7,51 Havaittu 80,6 7,3 = 47,5° + 1,5 (c = 1 %, CHC13).
20 Esimerkki 54: ll/£-/4(3-metyyli)butyylisulfonyyli/fe- nyyliJ?'-9*(, 10*fc-epoksi-17/3-hydroksi-17v(r (1-propynyyli)estr-4-en-3-oni:_
Tehdään kuten esimerkissä 45 käyttämällä lähtöaineena esimerkissä 49 saatua 1 3-metyyli)tio- 25 butyyli,7fenyyli-17/5-hydroksi-17*£- (1-propynyyli)estra- 4,9-dien-3-onia. Saadaan haluttu yhdiste, jonka sp.
= 17 4 °C .
= + 62° + 2,5° (c = 0,6 %, CHC13).
Esimerkki 55: 23-N,N-dimetyyliamino-17/^-hydroksi -11/3-3 0 (3-metoksifenyyli) -19, 21,24-trinor-17*i· kola-4,9-dien-20-yn-3-oni :__
Sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa 4,3 g:aa esimerkissä 55 saatua 1 U-ö -dimetyyliamino-l-propy-nyyli/-5^17/3 -dihydroksi-11^ -^-metoksifenyyli^/estr-35 9-en-3-onin syklistä 1,2-etandiyyliasetaalia 100 emissä 3 metanolia ja 3 cm 2 N kloorivetyhappoa.
Il 47 80049 3
Liuos kaadetaan seokseen, jossa on 300 cm 3 etyyliasetaattia ja 200 cm 0,25 M natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Dekantoidaan, uutetaan uudelleen etyyliasetaatilla, orgaaniset faasit yhdistetään. Pestään 5 kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan, liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan sili-kageelillä ζ" eluantti: metyleenikloridi-metanoli 95:5) (asetoni-etyyliasetaatti 3:1)^. Eristetään 1,7 g haluttua yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavas-10 sa vaiheessa.
= +40° +1 (c = 1 %, CHC13) .
Esimerkki 56: 23-N,N-dimetyyliamino-17/£ -hydroksi-11/^ -(3-metoksifenyyli) -19,21, 24-trinor-17e/r kola-4,9-dien-20-yn-3-onin hydrokloridi: 15 Liuotetaan 1,5 g esimerkissä 55 saatua yhdistet tä 50 emaliin eetteriä, sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa ja poistetaan vähäinen liukenematon aines.
3
Lisätään sitten tipottain 16,5 cm eetteriliuosta, jossa on kaasumaista kloorivetyhappoa. Sekoitetaan suspen-20 siota 10 minuuttia, sitten kuivataan ilmassa, huuhdel laan eetterillä, jolloin saadaan 1,4 g haluttua yhdistettä, jonka sp. = 190°C.
~ 49° + 2 (c = 0,5 %, vesi)
Analyysi: Laskettu: 72,63, H%: 7,72, N% 2,82 25 Havaittu 72,5 7,7 2,7.
Esimerkki 57: 17/>-hydroksi-17*(r (1-propynyyli) -11/^- (4- hydroksifenyyli)estra-4,9-dien-3-oni :_
Sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa liuosta, jossa on 90 mg 3,3-etyleeni-bis(oksi)-ll/>-30 (4-hydroksifenyyli)-17e£r (1-propynyyli )estr-9-en-5»^, 17/* - 3 diolia (valmisteessa 57 saatua) 2 cm :ssä metanolia ja 3 0,3 cm :ssä 2N kloorivetyhappoa. Seos kaadetaan jääkylmään puoliksi kyllästettyyn natriumbikarbonaattiliuok-seen, uutetaan eetterillä ja sitten metyleenikloridil-35 la.
Orgaaninen faasi pestään kuivasta natriumklo- « 80049 ridista tehdyllä kyllästetyllä vesiliuoksella, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kroma-tografoidaan silikageelillä (eluantti: metyleenikloridi-asetoni 92,5 - 7,5). Saadaan 71 mg haluttua yhdistettä.
5 = + 67° (c = 0,25 chci3) .
Esimerkki 58: 11/* -(3-hydroksifenyyli)-11/* -hydroksi- 174-(1-propynyyli)-estra-4,9-dien-3-oni. Vaihe A: 3,3-etyleenidioksi-ll^ -£3-(2-tetra-hydropyranyylioksi)fenyyli^-174r (1-propynyyli)estr-9-10 en-5/,17/3 -dioli.
a) Magnesiumliuoksen valmistus
Sekoitetaan typpiatmosfäärissä 20,6 g metabromi- 3 fenolin tetrapyranyylieetteriä ja 160 cm tetrahydro- 3 furaania. Kaadetaan 10 cm liuosta 2,2 g:n päälle mag-15 nesiumlastuja, sitten reaktion alettua kaadetaan hitaas ti loput liuoksesta ja lämpötila pidetään 52 + 2°C:ssa. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 30 minuuttia ja jäähdytetään 20°C:seen .
b) Magnesiumliuoksen lisäys 20 Liuotetaan inertissä kaasuatmosfäärissä 5,55 g 3,3-etyleenidioksi-5e^ 10eC-epoksi-17*t- (1-propynyyli) - 3 estr-9 (11)-en-17/3»-olia 55 cm :ssä tetrahydrofuraania ja lisätään 0,36 g vedetöntä kupari(II)kloridia ja 0,18 g litiumkloridia. Liuokseen lisätään 30 minuutin aikana 25 0-+3°C:ssa 102 cm^ edellä saatua magnesiumliuosta. Se koitetaan 1 tunti 0°C:ssa, sitten lisätään 50 cm^ ammoniumkloridin vesiliuosta. Dekantoidaan, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös kromatografoi-30 daan silikageelillä käyttämällä eluanttina seosta, jossa on metyleenikloridi-asetonia (95-5) ja 1 % trietyyli-amiinia. Saadaan 6,3 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään etyylieetteristä. Sp. = 216°C.
Vaihe B: 11/*-(3-hydroksifenyyli)-li/* -hydroksi- 35 174,- (1-propynyyli) estra-4,9-dien-3-oni_
Suspendoidaan 20°C:ssa inertissä kaasuatmosfääris-
II
49 80049 sä 5,42 g vaiheessa A saatua yhdistettä 100 cm"*:iin 95% etanolia. Lisätään 5,5 g Redex CF-hartsia, sitten pidetään pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti 30 minuuttia. Suodatetaan, liuotin haihdutetaan ja jäännös kromato-5 grafoidaan silikageelillä käyttämällä eluanttina syklo- heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (1-1). Saadaan 3,8 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään ensin etyyliasetaatista, sitten asetonista. Sp. = 215°C.
0$D = +34'5 t l0 (c = 1 % CHC13) .
10 Analyysi: C27H30^3 (40a,51)
Laskettu C% 80,56 H% 7,51 Havaittu 80,5 7,5.
Keksinnön yhdisteiden farmakologinen tutkimus I Keksinnön yhdisteiden vaikutuksen tutkiminen 15 hormonireseptoreihin_
Rotan munuaisten mineralokortikoidireseptori: Sprague-Dawley EOPS-koirasrotat, joiden paino on 140-160 g ja joiden lisämunuaiset on poistettu 4-8 päivää aikaisemmin, tapetaan ja niiden munuaiset perfu-20 soidaan in situ 50 mlraan 10 mM tris-puskuria, jossa on 0,25 M sakkaroosia ja jonka pH = 7,4. Sitten munuaiset otetaan pois liuoksesta, munuaiskotelot poistetaan ja ne homogenisoidaan 0°Csssa Potter-homogenisaatto-rissa (teflon-lasi) (1 g kudosta 3 ml:aan kohti pusku-25 ria). Homogenaatti sentrifugoidaan 10 minuuttia 800 g:ssä 0°C:ssa.
Jotta ei tapahtuisi tritioidun aldosteronin kiinnittymistä glukokortikoidireseptoriin, lisätään supernatanttiin 11^,17/^-dihydroksi-21-metyylipregna-30 1,4,6-trien-20-yn-3-onia, joka kiinnittyy ainoastaan glukokortikoidireseptoriin, niin paljon, että lopullinen konsentraatio on 10 ^ M. Tämä suspernatantti sentrifugoidaan ultrasentrifuugissa 105 000 g:ssä 60 minuuttia 0°C:ssa. Näin saadusta supernatantista ohettuja 35 näytteitä inkuboidaan 0°C:ssa vakiokonsentraatiossa trituoitua aldosteronia yhdessä kasvavien määrien kanssa -9 50 8 0 0 4 9 (0-2500 10 M) kylmää aldosteronia tai tutkittavaa kylmää yhdistettä. Inkubaatioajan jälkeen (t) sitoutuneen tritioidun aldosteronin konsentraatio (B) mitataan kustakin näytteestä käyttämällä adsorptiota 5 dekstraanilla päällystettyyn hiileen.
Rotan eturauhasen androgeenireseptori:
Sprague Dawley E0PS -koirasrotat, joiden paino on 160-200 g, kastroidaan. 24 tuntia kastraation jälkeen eläimet tapetaan, eturauhaset poistetaan, punni-10 taan ja homogenisoidaan 0°C:ssa Potter-homogenisaatto- rilla (teflon-lasi) puskuroidussa TS-liuoksessa (10 mM Tris, 0,25 M sakkaroosi, HC1 pH 7,4) (lg kudosta 5 ml kohti TS:ää). Sitten homogenaatti ultrasentrifugoidaan (105 000 g 60 minuuttia) 0°C:ssa. Näin saaduista su-15 pernatanteista otettuja näytteitä inkuboidaan 0°C:ssa inkubaatioajan (E) verran vakiokonsentraatiossa (T) trituoitua testosteronia kasvavien konsentraatioiden -9 kanssa (0-1000 10 M) joko kylmää testosteronia tai tutkittavaa yhdistettä. Sidotun tritioidun testoste-20 ronin konsentraatio (B) mitataan sitten jokaisesta näyt teestä käyttämällä adsorptiota dekstraanilla päällystettyyn hiileen.
Kanin kohdun progestogeenireseptori Noin 1 kg:n painoisille naaraskaneille, jotka 25 eivät ole sukukypsiä, annetaan ihon alle 25 ^ug estradiolia. 5 päivää tämän käsittelyn jälkeen eläimet tapetaan, kohdut poistetaan, punnitaan ja homogenisoidaan 0°C:ssa Potter-homogenisaattorissa (teflon-lasi) puskuroidussa TS-liuoksessa (10 mM Tris, 0,25 M sakka-30 roosi, HCl pH 7,4) (1 g kudosta 50 ml:aa kohti).
Sitten homogenaatti ultrasentrifugoidaan (105 000 g 90 min) 0°C:ssa. Näin saaduista supernatanteista otettuja näytteitä inkuboidaan 0°C:ssa ajan t verran vakiokonsentraatiossa tritioitua yhdistettä R:ää (17,21-dime- 35 tyyli-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dioni) yhdessä kasvavien -9 määrien kanssa (0-2500 10 M) joko kylmää R:ää tai kyl-
II
si 80049 mää progesteronia tai tutkittavaa kylmää yhdistettä. Sidotun tritioidun R:n konsentraatio (B) mitataan sitten kustakin näytteestä käyttämällä adsorptiota dekstraa-nilla päällystettyyn hiileen.
5 Rotan kateenkorvan glukokortikoidireseptori:
Sprague Dawley EOPS-koirasrotilta·, jotka painavat 160-200 g, poistetaan lisämunuaiset. 4-8 päivää tämän poiston jälkeen eläimet tapetaan ja kateenkorvat poistetaan ja homogenisoidaan 0°C:ssa 10 mM Tris-pusku-10 rissa, jossa on 0,25 M sakkaroosia, 2 mM ditiotreitolia, HCl ja jonka pH on 7,4, Potter-homogenisaattorilla (poly-tetrafluorietyleeni-lasi) (lg kudosta 10 ml:aa kohti TS:ää). Sitten homogenaatti ultrasentrifugoidaan (105 000 g 90 min) 0°C:ssa. Näin saaduista supernatanteista otet-15 tuja näytteitä inkuboidaan 0°C:ssa ajan (t) verran vakio- konsentraatiossa tritioitua deksametasonia yhdessä kasva- -9 vien määrien (0-2500 10 M) kanssa joko kylmää deksametasonia tai tutkittavaa kylmää yhdistettä. Sidotun tritioidun deksametasonin konsentraatio (B) kustakin 20 näytteestä mitataan sitten käyttämällä adsorptiota dekstraanilla päällystettyyn hiileen.
Hiiren kohdun estrogeenireseptorit: 18-21 päivän ikäiset naarashiiret, jotka eivät vielä ole sukukypsiä, tapetaan, kohdut poistetaan ja 25 homogenisoidaan Potter-homogenisaattorilla (teflon-lasi) puskuroidussa TS-liuoksessa (10 mM Tris, 0,25 M sakkaroosi, HCl pH 7,4 (1 g kudosta 25 ml:aa kohti TS:ää). Sitten homogenaatti ultrasentrifugoidaan (105 000 g 90 min) 0°C:ssa. Näin saaduista supernatanteista otettuja näyt-30 teitä inkuboidaan 0°C:ssa tai 25°C:ssa ajan (t) verran vakiokonsentraatiossa tritioitua estradiolia (T) kasva- -9 vien määrien kanssa (0-1000 10 M) joko kylmää estradiolia tai tukittavaa yhdistettä. Sidotun tritioidun estradiolin konsentraatio (B) kustakin näytteestä 35 määritetään sitten käyttämällä adsorptiota dekstraanilla päällystettyyn hiileen.
52 80049
Sitoutumisen suhteellisen affiniteetin laskeminen:
Sitoutumisen suhteellisen affiniteetin laskeminen (ARL) on samanlainen kaikille reseptoreille.
Piirretään kaksi käyrää seuraavasti: sidotun 5 tritioidun hormonin osuus (B/T) kylmän vertailuhormonin konsentraation logaritmin funktiona ja B/T tutkittavan yhdisteen konsentraation logaritmin funktiona.
Määritetään suoran 1^« = (B/T . + B/T .)/2 yh- 30 mä ie s min fcälÖ 10 B//Tmaks = sidotun tritioidun hormonin osuus yhdessä näyt teessä tritioidusta hormonista konsentraatiossa (T) .
B/T . = sidotun tritioidun hormonin osuus yhdessä näyt- teessä tritioidusta hormonista konsentraatiossa (T) , -9 kun läsnä on suuri ylimäärä kylmää hormonia (2500 10 M).
15 Suoran ja käyrien leikkauspisteistä voidaan määrittää kylmän vertailuhormonin (CH) ja tutkittavan kylmän yhdisteen (CX) konsentraatiot, jotka inhiboivat 50 % tritioidun hormonin sitoutumista reseptoriin.
Tutkittavan yhdisteen sitoutumisen suhteellinen 20 affiniteetti (ARL) määritetään yhtälöstä ARL = 100 -
Saadut tulokset ovat seuraavat:
II
53 80049 \ Inkubaatio- " I -- \aji.a nOr-.r·^^ Mineralo- aiKa unj.ssa kortikoi_ Progesto- Glukokor- Estro- di Androgeeni geeni tikoidi geeni ΐββυ \ esimer- n.
keissä N. 5 H
1H24H1/ZH 24H2H 24H4H 24H2H (25°C) 10 °'9 °'01 1/3 3 274 536 213 217 c 0,01 11 1 0,1 11,5 1 160 80 274 249 < 0,01 12 3'4 °/4 9,6 0,3 63 126 189 1 25 £ 0,01 23 O'4 0'04 6,3 12,4 236 910 210 227 < 0,01 23 3,1 0,2 7,7 2,0 33 129 210 106 < 0,01 2® ¢0,01 ¢0,1 0,6 108 513 164 204 < 0,01 32 Ί'9 0/7 1 , 1 3,0 66 230 42 27 0,01 34 0,5 0,1 0,4 1,6 38 176 65 43 ¢ 0,01 33 0,02 0,02 0,6 0,4 11 9 136 128 ^ 0,01 41 O'3 0,1 18 6,4 8,2 3,6 171 117 ¢ 0,01 44 1 /4 0, 1 13 5,6 41 67 1 36 1 40 .$ 0,01 43 0,07 8,3 2,4 24 62 40 64 4 0,01 4^ 3,35 0,04 0,13 0,05 19 16 160 100 3,5 0,80 54 80049
Johtopäätös :
Tutkituilla yhdisteillä, erityisesti esimerkin 23 yhdisteellä on hyvin suuri affiniteetti glukokortikoidi-ja progestogeenireseptoreihin sekä kohtalainen affini-5 teetti androgeenireseptoriin. Saaduista tuloksista voi daan päätellä, että näillä yhdisteillä voi olla agonis-tisia tai antagonistisia glukokortikoidi-, progestogeeni-ja androgeenivaikutuksia.
II / Antiglukokortikoidivaikutukset: 10 Käytetty tekniikka perustuu Dausse'in ja Collin menetelmään Molecular Pharmacologyssa no 13, 948-955 (1977) ("the relationship between glucocorticoid structure and effects upon Thymocytes") hiiren kateen-korvasoluille.
15 Rottien, joiden lisämunuaiset on poistettu, kateen- korvasoluja inkuboidaan 37°C:ssa 3 tunnin ajan ravin- _g toliuoksessa, jossa on 5.10 M deksametasonia ilman tutkittavaa ainetta tai sen läsnäollessa eri konsent-raatioissa. Lisätään tritioitua uridiinia ja jatketaan 20 inkubaatiota tunnin ajan. Näytteet jäähdytetään, niihin lisätään 5 % trikloorietikkahappoa, suodatetaan Whatman GF/A-paperin läpi, pestään kolme kertaa 5 %:lla trikloorietikkahapolla. Suodattimeen jäänyt radioaktiivisuus määritetään.
25 Glukokortikoidit ja erityisesti deksametasoni aiheuttavat tritioidun uridiinin inkorporoitumisen vähenemistä. Yhdisteet esimerkeissä 10, 11,12,23,26,32,34, 35,41,44,45,47 vastustavat tätä vaikutusta.
I! 55 80049 i _Q ———^ y^gte 5.10 ° Deksametasonia + % inhihiitio deksa- esinerkissä tutkittavaa yhdistettä metasonin vaikutuk- konsentraatiossa: selle 10 10-¾ 9 10-¾ 42 10" M 89 11 10-¾ 19 10" >1 61 10“°M 75 1-2 10-¾ 11 10-¾ 54 10" M 85 23 101¾ 26 10-¾ 64 10" M 85 26 10-¾ 11 10-¾ 45 10" M 93 32 10-¾ 0 10"gM 4 10 M 100 34 10-¾ 0 10"'M 11 10 M 68 35 10-¾ 7 10-¾ 22 10 M 61 41 10-¾ 15 10" M 21 10 M 100 44 10-0 10-¾ 23 10 M 65,5 45 10-¾ 13 10-¾ 17 10 M 49 47 10-¾ 26 10-¾ 76 10 M 72 56 80049
Muuten on voitu todeta, että yksinään käytettyinä tutkituilla yhdisteillä ei ole minkäänlaista glukokortikoidityyppis-tä vaikutusta.
Tutkituilla yhdisteillä on hyvin huomattava antigluko-5 kortikoidivaikutus eikä lainkaan glukokortikoidivaikutusta.
FARMAKOLOGISET VERTAILUKOKEET
Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden farmakologisia vaikutuksia verrattiin US-patentista 4 233 296 esimerkeistä 30 (yhdiste X), 34 (yhdiste Y) ja 15 (yhdiste Z) tunnettujen yhdisteiden vastaaviin vaikutuksiin.
Vertailuyhdisteet ovat tarkemmin sanottuna seuraavat: X = 11 /¾ - (p-metoksifenyyli)-17 -metyyli ^ estradieeni- 17 /$ -oli- 3-oni; Y = 11 /3-(p-fluorifenyyli)-17 -etynyyli ^ estradieeni- 17 ^ -oli-3-oni; Z = 11 f) - (2-tienyyli)-17 cX. -etynyyli ^ estradieeni- Π/b -oli-3-oni.
20
Tutkitut uudet yhdisteet oli valmistettu esimerkeissä 2, 10, 11, 12, 19, 23, 26, 28 ja 39.
Mainittujen yhdisteiden suhteellinen affiniteetti pro- gestogeeni- ja glukortikoidireseptoreihin sekä antiglukokorti- koidiaktiviteetti määritettiin edellä selitetyillä kokeilla.
25
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Il 57 80049
TAULUKKO I
Yhdiste Progesto- Glukokor- Antiglukokortidiaktivi- 5 geeni tikoidi teetti: 2H 4H % estg vastaan 5.10^ aeksametasoni +10 mol tutkittavaa yhdistettä X 66 56 10 10 Y 36 55 13 Z 71 136 12
Uudet yhdisteet 15 esim. 2 46 216 32 esim. 10 274 213 42 ! esim. 11 160 274 61 I esim. 12 63 189 j 54 20 esim. 14 136 279 66 ! esim. 19 ! 105 167 70 1 . i i ; esim. 23 236 210 j 64 esim. 26 ! 33 210 ! 45
I ! I
esim. 28 108 164 100 esim. 39 105 167 1 100 25 i
Tuloksista ilmenee, että 1) uusien yhdisteiden, varsinkin esimerkeistä 11 ja 14, affiniteetti glukostikoidi- ja progestogeenireseptoreihin on 2q suurempi kuin tunnettujen yhdisteiden X, Y ja Z affiniteetti; 2) uusien yhdisteiden, varsinkin esimerkistä 39, antigluko-kortikoidiaktiviteetti on suurempi kuin tunnettujen yhdisteiden X, Y, Z aktiviteetti.
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 19-nor- Δ4,9-steroidien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 5 r2 vr4 (I) io I hl 5 15 jossa Rx tarkoittaa fenyyliryhmää, joka voi olla substi-tuoitu yhdellä tai useammalla seuraavista ryhmistä: hyd-roksi, halogeeni, trifluorimetyyli, C3_6-alkyyli, Cx_6-alkoksi, Cx_6-tioalkyyli, joka voi olla hapetettu sulfok-sidi- tai sulfonimuotoon, enintään 6 hiiliatomia sisältävä 20 alkenyylioksi ja fenyylioksi, tai R3 tarkoittaa fenyyli-fenyyliryhmää, R2 tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää, R3 on vetyatomi tai hydroksi-, asetyyli- tai hydroksiase-tyyliryhmä tai tert-butoksikarbonyylimetoksiryhmä,
25 R4 on propynyyliryhmä, R5 on vetyatomi, X on happiatomi tai syn- tai anti-muodossa oleva, 1-4 hiiliatomia sisältävä hydroksi-imino- tai alkoksi-iminoryhmä, A ja B tarkoittavat α-epoksiryhmää tai toista sidosta hii-30 liatomien 9 ja 10 välillä, sillä edellytyksellä, että A ja B eivät yhdessä muodosta toista sidosta hiiliatomien välillä, joihin ne ovat kiinnittyneet, kun X on happiatomi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) 35 II 59 80049 R? Riv^vj2 ^R3 I. s. l R4 (II)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R3' on hydroksiryhmä, R4 on propy-nyyliryhmä, R2 on metyyliryhmä ja R5 on vetyatomi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että käytetään kaavan (II) mukaisia yhdistietä, joissa R3 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu jollakin seuraavista ryhmistä: kloori, fluori, tiometyyli, metyylisulfonyyli, metoksi, hydroksi tai allyylioksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan jompikumpi seuraavista yhdisteistä: 11β-[(4-fenyyli)fenyyli]-17p-hydroksi-17a-(1-propynyyli)-estra-4,9-dien-3-oni; 20 11β-[(4-tiometyyli)fenyyli]-17β-hydroksi-17α-(1-propynyy li )estra-4,9-dien-3-oni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 11β-[(4-tiome-tyyli Jfenyyli] -17β-hydroksi-17q:-( 1-propynyyli )estra-4,9- 25 dien-3-oni.
5. R5 OH jossa K on ketoniryhmä, joka on suojattu ketaalin, tioke-10 taalin, oksiimin tai metyylioksiimin muodossa, R3 tarkoittaa samaa kuin R3 edellä ja lisäksi se voi olla suojattu asetyyliryhmä, R^ tarkoittaa samaa kuin R3 edellä ja lisäksi se voi olla suojatulla hydroksiryhmällä substituoitu fenyyliryhmä, R2, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, 15 saatetaan reagoimaan dehydratointiaineen kanssa, joka helposti vapauttaa suojatun tai suojatut ryhmät, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IA) 20 r2 «xa, 25 0 ja joka alistetaan yhteen tai useampaan seuraavista reaktioista missä tahansa järjestyksessä: 30 a) hapetusreaktio siten, että saadaan yhdisteitä, joissa A ja B muodostavat epoksidiryhmän, ja kun R: sisältää rikkiatomin, se hapetetaan sulfoksidiksi tai sulfonik-si; b) reaktio hydroksyyliamiinin tai hydroksyyliamii- 35 nin alkyloidun johdannaisen kanssa siten, että saadaan yhdisteitä, joissa X on hydroksi-imino- tai alkoksi-imino- 60 80 049 ryhmä; c) sellaisten yhdisteiden mahdollinen hydrolyysi ja mahdollinen suolan muodostus, joissa R3 on tert-butok-sikarbonyylimetoksiryhmä.
6. Yhdisteet, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa terapeuttisesti aktiivisia 19-nor-Δ4,9-steroideja ja joiden kaava on (II) 30 Ro OH II 61 80049 jossa K on ketoniryhmä, joka on suojattu ketaalin, tioke-taalin, oksiimin tai metyylioksiimin muodossa, R3' tarkoittaa samaa kuin R3 vaatimuksessa 1 ja lisäksi se voi olla suojattu asetyyliryhmä, R^ tarkoittaa samaa kuin R3 vaati-5 muksessa 1 ja lisäksi se voi olla suojatulla hydroksiryh-mällä substituoitu fenyyliryhmä ja R2, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin vaatimuksessa 1. 62 80049
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8203338A FR2522328B1 (fr) | 1982-03-01 | 1982-03-01 | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR8203338 | 1982-03-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830652A0 FI830652A0 (fi) | 1983-02-28 |
| FI830652L FI830652L (fi) | 1983-09-02 |
| FI80049B FI80049B (fi) | 1989-12-29 |
| FI80049C true FI80049C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=9271439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830652A FI80049C (fi) | 1982-03-01 | 1983-02-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 19-nor-/ 4,9-steroider. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4477445A (fi) |
| JP (2) | JPS58201800A (fi) |
| KR (1) | KR880001870B1 (fi) |
| AR (1) | AR241187A1 (fi) |
| AT (1) | AT396109B (fi) |
| AU (1) | AU562739B2 (fi) |
| BE (1) | BE896042A (fi) |
| CA (1) | CA1206471A (fi) |
| CH (1) | CH657368A5 (fi) |
| DE (1) | DE3307143A1 (fi) |
| DK (1) | DK89783A (fi) |
| EG (1) | EG15881A (fi) |
| ES (1) | ES520195A0 (fi) |
| FI (1) | FI80049C (fi) |
| FR (1) | FR2522328B1 (fi) |
| GB (1) | GB2118186B (fi) |
| GR (1) | GR78465B (fi) |
| HU (1) | HU193269B (fi) |
| IE (1) | IE54748B1 (fi) |
| IL (1) | IL67920A0 (fi) |
| IT (1) | IT1197592B (fi) |
| LU (1) | LU84667A1 (fi) |
| MA (1) | MA19716A1 (fi) |
| MX (1) | MX7199E (fi) |
| NL (1) | NL8300738A (fi) |
| PH (1) | PH21308A (fi) |
| PT (1) | PT76307B (fi) |
| SE (1) | SE8300308L (fi) |
| SU (1) | SU1340593A3 (fi) |
| WO (1) | WO1983003099A1 (fi) |
| YU (1) | YU47883A (fi) |
| ZA (1) | ZA83982B (fi) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2528434B1 (fr) * | 1982-06-11 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2639045B2 (fr) * | 1982-03-01 | 1994-07-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments |
| US5182381A (en) * | 1982-03-01 | 1993-01-26 | Roussel Ulcaf | Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids |
| DE3231827A1 (de) * | 1982-08-24 | 1984-03-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3461090D1 (en) * | 1983-02-18 | 1986-12-04 | Schering Ag | 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1212835B (it) * | 1983-08-18 | 1989-11-30 | Lehner Ag | Derivati di acidi biliari, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4666898A (en) * | 1983-12-28 | 1987-05-19 | Jackson Lab. | Treatment of obesity, diabetes and other symptoms of hypercorticoidism using etiocholanolones |
| DE3410880A1 (de) * | 1984-03-21 | 1985-10-03 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 17-substituierte estradiene und estratriene |
| DE3438500C1 (de) * | 1984-10-18 | 1986-05-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung 11ß-substituierter Δ↑9↑-19-Norsteroide |
| FR2573657B1 (fr) * | 1984-11-29 | 1989-05-12 | Roussel Uclaf | Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique |
| FR2576025B1 (fr) * | 1985-01-14 | 1987-01-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant |
| NZ214998A (en) * | 1985-02-07 | 1989-06-28 | Schering Ag | 13-(methyl or ethyl)-11-beta-phenyl-gonane derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| GB8513723D0 (en) * | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Erba Farmitalia | 11-beta substituted steroids |
| CA1241947A (en) * | 1985-05-31 | 1988-09-13 | Pierre R. Proulx | Conjugated polyene sterol derivatives as membrane probes |
| US4686214A (en) * | 1985-10-30 | 1987-08-11 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use |
| FR2598421B1 (fr) * | 1986-05-06 | 1988-08-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| DE3625315A1 (de) * | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Schering Ag | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4774236A (en) * | 1986-09-17 | 1988-09-27 | Research Triangle Institute | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them |
| US5272140A (en) * | 1987-01-23 | 1993-12-21 | Akzo N.V. | 11-aryl steroid derivatives |
| FR2610933B1 (fr) * | 1987-02-18 | 1989-06-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE3708942A1 (de) * | 1987-03-18 | 1988-09-29 | Schering Ag | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US5446178A (en) * | 1987-03-18 | 1995-08-29 | Schering Aktiengesellschaft | Process for preparing 19,11β-bridged steroids |
| US5075464A (en) * | 1987-04-22 | 1991-12-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17β-(cyclopropylamino)androstene derivatives |
| DE3723788A1 (de) * | 1987-07-16 | 1989-01-26 | Schering Ag | 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2618783B1 (fr) * | 1987-07-30 | 1991-02-01 | Roussel Uclaf | Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2620707B1 (fr) * | 1987-09-18 | 1989-12-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4954490A (en) * | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| DE3822770A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| EP0369881A1 (fr) * | 1988-11-16 | 1990-05-23 | Roussel-Uclaf | Nouveaux produits dérivés de la structure 3-céto delta-4,9 19-nor stéroides et leur application comme médicaments |
| FR2665901B2 (fr) * | 1989-02-24 | 1994-07-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide, leur preparation, leur application comme medicaments. |
| FR2643638B1 (fr) * | 1989-02-24 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6790971B1 (en) * | 1989-02-24 | 2004-09-14 | Aventis Pharma S.A. | 19-Nor-steroids |
| DK0411733T3 (da) * | 1989-08-04 | 1999-06-28 | Schering Ag | 11-beta-aryl-gona-4,9-dien-3-oner |
| US5276023A (en) * | 1989-08-08 | 1994-01-04 | Roussel Uclaf | 19-nor-steroid esters |
| FR2651435A1 (fr) * | 1989-09-07 | 1991-03-08 | Roussel Uclaf | Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques. |
| FR2659233B1 (fr) * | 1990-03-06 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques chez les animaux d'elevage. |
| DE4008584A1 (de) * | 1990-03-15 | 1991-09-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die antigestagensynthese (onapristonsynthese) |
| DE4042004A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| JP3029907B2 (ja) * | 1991-12-20 | 2000-04-10 | 理化学研究所 | 抗肥満剤 |
| JP3862295B2 (ja) * | 1993-09-30 | 2006-12-27 | 独立行政法人理化学研究所 | 抗肥満剤 |
| US5420120A (en) * | 1993-12-17 | 1995-05-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use |
| US5780220A (en) * | 1994-05-19 | 1998-07-14 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for inhibiting HIV replication |
| US5639598A (en) * | 1994-05-19 | 1997-06-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions |
| CA2149496C (en) * | 1994-05-19 | 2006-12-19 | Ronald Gebhard | 11,21-bisphenyl-19-norpregnane derivatives |
| DE4434488A1 (de) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Schering Ag | Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| US5929262A (en) * | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
| IL118974A (en) * | 1995-08-17 | 2001-09-13 | Akzo Nobel Nv | History 11 - (Transformed Phenyl) - Astra - 4, 9 - Diane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US6861415B2 (en) * | 1996-05-01 | 2005-03-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
| US6900193B1 (en) * | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| IL122740A (en) * | 1997-01-15 | 2003-09-17 | Akzo Nobel Nv | 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19745085A1 (de) * | 1997-10-11 | 1999-04-15 | Jenapharm Gmbh | 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| JP3873097B2 (ja) * | 1997-11-06 | 2007-01-24 | 独立行政法人理化学研究所 | 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤 |
| US6531462B2 (en) | 1997-11-06 | 2003-03-11 | Riken | Medicament for treating obesity and improving lipid metabolism |
| US6020328A (en) | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| ATE396197T1 (de) * | 2000-03-17 | 2008-06-15 | Us Gov Health & Human Serv | 17-alpha-substituierte-11-beta-substituierte-4- aryl und 21-substituierte 19-norpregnadienedione mit antigestagener aktivität |
| US7250408B2 (en) * | 2002-12-16 | 2007-07-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Glucocorticoid receptor antagonists for prophylaxis and therapy of glucocorticoid-mediated hypogonadism, of sexual dysfunction and/or infertility |
| JP2006519255A (ja) * | 2003-02-28 | 2006-08-24 | アメリカ合衆国 | １７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの製造方法、その中間体及びそのような中間体の製造方法 |
| WO2004112720A2 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Viral Genomix, Inc. | Antiviral compositions and methods of using the same |
| TWI477276B (zh) | 2008-04-28 | 2015-03-21 | Repros Therapeutics Inc | 抗黃體素給藥方案 |
| DE102009034525A1 (de) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| CN107260745A (zh) * | 2010-03-22 | 2017-10-20 | 利普生物药剂公司 | 用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法 |
| EP2576582B1 (en) | 2010-05-26 | 2019-09-18 | Corcept Therapeutics, Inc. | Treatment of muscular dystrophy |
| ES2701400T3 (es) | 2012-05-31 | 2019-02-22 | Repros Therapeutics Inc | Formulaciones para la administración vaginal de antiprogestinas |
| JP6343619B2 (ja) | 2012-11-02 | 2018-06-13 | レプロス セラピューティクス インコーポレイティド | プロゲステロン依存性病態を処置する方法およびその組成物 |
| CN105979780A (zh) * | 2013-12-11 | 2016-09-28 | 斯隆-凯特林癌症研究院 | 治疗前列腺癌的糖皮质激素抑制剂 |
| CN107530435A (zh) | 2015-03-02 | 2018-01-02 | 科赛普特治疗学股份有限公司 | 使用糖皮质激素受体拮抗剂和生长抑素治疗acth分泌型肿瘤 |
| WO2016160969A1 (en) | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency |
| AU2016305092B2 (en) | 2015-08-13 | 2022-01-27 | Corcept Therapeutics, Inc. | Method for differentially diagnosing ACTH-dependent Cushing's syndrome |
| JP6906525B2 (ja) | 2015-12-23 | 2021-07-21 | オリック ファーマシューティカルズ，インク． | グルココルチコイド受容体の阻害剤 |
| WO2017112904A1 (en) * | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| JP6995757B2 (ja) | 2015-12-23 | 2022-01-17 | オリック ファーマシューティカルズ，インク． | グルココルチコイド受容体の阻害剤 |
| EP3405101B1 (en) | 2016-01-19 | 2020-12-23 | Corcept Therapeutics, Inc. | Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome |
| PL3523315T3 (pl) | 2016-10-07 | 2021-10-18 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitor receptora glukokortykoidowego |
| EP3641780A4 (en) | 2017-06-20 | 2021-02-24 | Corcept Therapeutics, Inc. | TREATMENT METHODS OF NEURO-EPITHELIAL TUMORS USING SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS |
| EP4263807A2 (en) | 2020-12-18 | 2023-10-25 | Instil Bio (Uk) Limited | Processing of tumor infiltrating lymphocytes |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH571537A5 (fi) * | 1970-04-24 | 1976-01-15 | Sandoz Ag | |
| CH558346A (de) * | 1971-06-17 | 1975-01-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer 3-oximino-17(alpha)-propadienyl-substituierter steroide. |
| BE787898A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes steroides trieniques et procede de preparation |
| DE2636405C2 (de) * | 1976-08-12 | 1982-07-08 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2377419A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2377417A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides substitues en 11b, ainsi que leur procede de preparation |
| FR2495621A1 (fr) * | 1980-12-05 | 1982-06-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'estra 4,9-diene, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
-
1982
- 1982-03-01 FR FR8203338A patent/FR2522328B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-01-21 SE SE8300308A patent/SE8300308L/ unknown
- 1983-02-11 MA MA19934A patent/MA19716A1/fr unknown
- 1983-02-14 ZA ZA83982A patent/ZA83982B/xx unknown
- 1983-02-15 IL IL67920A patent/IL67920A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-23 US US06/469,042 patent/US4477445A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-23 PH PH28558A patent/PH21308A/en unknown
- 1983-02-25 WO PCT/FR1983/000034 patent/WO1983003099A1/en unknown
- 1983-02-25 GR GR70610A patent/GR78465B/el unknown
- 1983-02-25 DK DK89783A patent/DK89783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-02-27 EG EG133/83A patent/EG15881A/xx active
- 1983-02-28 BE BE0/210223A patent/BE896042A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 AU AU11913/83A patent/AU562739B2/en not_active Ceased
- 1983-02-28 KR KR1019830000853A patent/KR880001870B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 PT PT76307A patent/PT76307B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 CA CA000422503A patent/CA1206471A/fr not_active Expired
- 1983-02-28 MX MX8310507U patent/MX7199E/es unknown
- 1983-02-28 FI FI830652A patent/FI80049C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 NL NL8300738A patent/NL8300738A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-02-28 SU SU833561503A patent/SU1340593A3/ru active
- 1983-02-28 IT IT47820/83A patent/IT1197592B/it active
- 1983-02-28 YU YU00478/83A patent/YU47883A/xx unknown
- 1983-02-28 CH CH1099/83A patent/CH657368A5/fr unknown
- 1983-02-28 LU LU84667A patent/LU84667A1/fr unknown
- 1983-03-01 DE DE19833307143 patent/DE3307143A1/de not_active Withdrawn
- 1983-03-01 AT AT0071183A patent/AT396109B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 IE IE429/83A patent/IE54748B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 ES ES520195A patent/ES520195A0/es active Granted
- 1983-03-01 AR AR83292260A patent/AR241187A1/es active
- 1983-03-01 HU HU83690A patent/HU193269B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 GB GB08305558A patent/GB2118186B/en not_active Expired
- 1983-03-01 JP JP58031909A patent/JPS58201800A/ja active Granted
-
1984
- 1984-06-08 US US06/618,590 patent/US4540686A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-02-28 JP JP2046023A patent/JPH02275895A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80049C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 19-nor-/ 4,9-steroider. | |
| EP0422100B1 (en) | 11 beta-substituted progesterone analogs | |
| FI101883B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 19,11 -sillan käsittävien s teroidien valmistamiseksi | |
| FI85377B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 13-alkyl-11 -fenylgonaner. | |
| FI87078C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara steroidderivat och mellanprodukter | |
| US5292878A (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| SK283155B6 (sk) | 17alfa-Fluóralkylsteroidy, farmaceutické prostriedky tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| AU2007321848A1 (en) | Progesterone receptor antagonists | |
| US5952319A (en) | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same | |
| IE893002L (en) | 11ß-phenyl-14ßH steroids | |
| Nique et al. | 11β-Amidoalkoxyphenyl estradiols, a new series of pure antiestrogens | |
| ES2258037T3 (es) | Androgenos sustituidos con 14,15-beta-metilen. | |
| HU188923B (en) | Process for preparing 19-mercapto-androstane derivatives | |
| Kratena et al. | Synthesis of a human long-term oxymetholone metabolite | |
| DE4042007A1 (de) | 6,7-modifizierte-11(beta)-aryl-4-estrene | |
| HUT67262A (en) | D-homo(16-en)-11beta-aril-4 estenes, pharmaceutical compositons containing the sama and process for their production and new intermediate products | |
| CZ298835B6 (cs) | 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty | |
| SI8211289A8 (sl) | Postopek za pridobivanje novih steroidnih derivatov substituiranih na 11 beta |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |