CZ298835B6 - 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty - Google Patents
2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298835B6 CZ298835B6 CZ20023719A CZ20023719A CZ298835B6 CZ 298835 B6 CZ298835 B6 CZ 298835B6 CZ 20023719 A CZ20023719 A CZ 20023719A CZ 20023719 A CZ20023719 A CZ 20023719A CZ 298835 B6 CZ298835 B6 CZ 298835B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- norpregn
- methoxy
- substituted
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
- NUDKKGSOPWMRIK-LWKDCUQFSA-N (8R,9S,10S,13R)-17-ethenyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C=CC1=CC=C2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C NUDKKGSOPWMRIK-LWKDCUQFSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 40
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, vinyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 13
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 claims 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 10
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical class CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006596 Alder-ene reaction Methods 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYROHZMICXBUMX-UHFFFAOYSA-N methoxymethylidene(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=COC)C1=CC=CC=C1 DYROHZMICXBUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- HXSHBEIVXXJJIJ-MHEUWTTISA-N (8R,9S,13S,14S)-15-methoxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@]4(C)C(O)CC(OC)[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HXSHBEIVXXJJIJ-MHEUWTTISA-N 0.000 description 1
- CDRZCFFFHZXMBV-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1C=C2C=CC=C[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 CDRZCFFFHZXMBV-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEUWNKSCXYKBU-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxyestron Natural products C12CCC3(C)C(=O)CCC3C2CCC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 WHEUWNKSCXYKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- CWDJTDJQVUXQEA-UHFFFAOYSA-N CC=[PH3] Chemical compound CC=[PH3] CWDJTDJQVUXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016952 Ear injury Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123142 Steroid sulfatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCRLKOFRWAAHD-PNKHAZJDSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical class C1C=C2C=C(OS(N)(=O)=O)C=C[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LOCRLKOFRWAAHD-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001621 anti-mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002167 estrones Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SLAFUPJSGFVWPP-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 SLAFUPJSGFVWPP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- SFDZETWZUCDYMD-UHFFFAOYSA-N monosodium acetylide Chemical compound [Na+].[C-]#C SFDZETWZUCDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- FJCOWNXTHMZIGM-UHFFFAOYSA-N n,n-ditert-butylpyridin-2-amine Chemical compound CC(C)(C)N(C(C)(C)C)C1=CC=CC=N1 FJCOWNXTHMZIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- RNTLGNBDNIPFCO-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynylaluminum Chemical compound [Al]CC#C RNTLGNBDNIPFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
2-Substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty obecného vzorce I, v nemž jednotlivé obecnésymboly mají specifický význam, jsou látky s výrazným antiproliferativním úcinkem a je tedy možno je použít ve forme farmaceutického prostredku, který rovnež tvorí soucást rešení, k lécení chorob, u nichž dochází k príliš velké nebo rychlé proliferaci bunek, napríklad k lécení nádorových onemocnení, novotvorby cév, lupénky a podobne. Soucást rešení tvorí také zpusob výroby uvedených derivátu.
Description
deriváty (57) Anotace:
2-Substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé obecné symboly mají specifický význam, jsou látky s výrazným antiproliferativním účinkem aje tedy možno je použít ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, k léčení chorob, u nichž dochází k příliš velké nebo rychlé proliferaci buněk, například k léčení nádorových onemocnění, novotvorby cév, lupénky a podobně. Součást řešení tvoří také způsob výroby uvedených derivátů.
2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká 2-substituovaných pregnatrienových a cholatrienových derivátů s poměrně krátkým postranním řetězcem v poloze 17, kteiý končí karboxaldehydovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, popřípadě substituovanou. Sloučeniny tohoto typu mají modulační účinnost na buňky a cenné antiproliferativní a antiangiogenní účinky.
Dosavadní stav techniky
V dokumentu WO-A-0068246 se popisuje skupina 3-sterolových a O-chráněných derivátů s aromatickým kruhem A a s postranním řetězcem v poloze 17. Tento řetězec končí aminoskupinou, amidoskupinou nebo hydroxylovou skupinou, vázanou na terciární atom uhlíku. Tyto sloučeniny mají silnou modulační účinnost na růst a diferenciaci buněk, jak je možno prokázat například jejich schopností potlačit růst nádorových buněk in vitro i in vivo. Současně mají tyto látky výhodný terapeutický index vzhledem kjejich nízké účinnosti na koncentraci vápníku v krevním oběhu, jak je možno prokázat jejich účinkem na koncentraci vápníku a fosforu například v krevním oběhu kiys. V tomto smyslu napodobuje účinnost popsaných látek účinnost různých analogů vitaminů D přestože tyto látky mají neporušené tetracyklické jádro a chybí jim seco steroidní trienový systém analogu vitaminu D a schopnost napodobovat konjugovaný konformační izomer.
Je také známo, že 2-methoxyestradiol, který je stejně jako 2-methoxyestron přírodní metabolitem estradiolu, brání proliferaci a vyvolává uhynutí nádorových buněk in vivo. Podle uvedených studií je možno předpokládat, že tyto účinky jsou alespoň zčásti zprostředkovány inhibici nesprávného směru polymerace tubulinu podobným způsobem, jako v případě kolchicinu.
To znamená, že se uvedený metabolit váže na vazebné místo tubulinu pro kolchicin.
Jak již bylo uvedeno v publikaci Cushman a další, J. med. Chem. 38(12), s. 2041-2049, 1995, bylo prokázáno, že 2-methoxyestradiol inhibuje angiogenezi, to znamená tvorbu nových krevních cév. Tato vlastnost je při léčení zhoubných nádorů nesmírně cenná vzhledem k tomu, že tvorba nových cév je nezbytná pro růst pevných nádorů. Jak ve svrchu uvedené publikaci, tak v publikaci Lovely a další, J. Med. Chem. 39, 9, str. 1917—1923, 1996 se uvádí syntéza a vyhodnocení cytotoxicity pro různé analogy 2-methoxyestradiolu. Všechny sledované látky byly 17ony nebo případně substituované 17-oly.
Antiproliferytivní a antiangiogenní účinky 2-methoxyestradiolu jsou diskutovány v publikaci Pribluda a další, Cancer and Metastatic Reviews 19 (1-2), s. 173 až 179, 2000, v publikaci se uvádí, že uvedené látky mohou podporovat apoptózu u rychle se množících nádorových buněk i nedotheliálních buněk a současně vyvolávají inhibici tvorby krevních cév na různých stupních angiogenní kaskády. Na různých modelech tím dochází k inhibici vzniku metastáz.
V publikaci Dubey a další, Biochem. Biophys. Comm. 278(1), s. 27-33, 2000 se uvádí, že endogenní methoxyestradiol zprostředkovává antimitogenní účinky estradiolu na buňky hladkých svalů cév přes mechanismus, nezávislý na receptoru estrogenů.
V dokumentu WO-A-9933859 se popisuje řada 1,3,5-estratrienů s postranním uhlíkovým řetězcem v poloze 17, obsahujícím heteroatom. Uváděné látky jsou látky, antagonizující estrogen a nepředpokládá se jejich antiproliferativní antiangiogenní účinek ani kolchicinu podobný interferenční účinek na polymeraci tubulinu.
-1 CZ 298835 B6
Dokument WO-A-9933858 popisuje 3-sulfamoyloxy-l,3,5-estratrieny s poměrně krátkým uhlíkovým postranním řetězcem v poloze 17. Uvádí se, že tyto látky působí jako inhibitory steroidních sulfatáz. Nepředpokládá se, že by tyto látky mohly mít antiproliferativní antiangiogenní účinky nebo by mohly interferovat s polymeraci tubulinu obdobně jako kolchicin.
Podstata vynálezu
Vynález je založen na překvapujícím zjištění, že skupina 2-substituovaných sterolových derivátů ío s aromatickým kruhem A a poměrně krátkým uhlíkovým postranním řetězcem v poloze 17, končícím karboxaldehydovou skupinou -CHO nebo popřípadě O- a/nebo C-substituovanou hydroxymethylovou skupinou, mají vysokou modulační účinnost na buňky. Pokusy na tkáňových kulturách prokázaly, že tyto látky mají účinnost v závislosti na dávce, charakteristickou pro kolchicin, takže jejich antiproliferativní účinnost patrně alespoň zčásti vychází z interference s poly15 merací tubulinu, tak jak tomu je v případě kolchicinu. Uvedené látky mohou tedy vyvolávat inhibici angiogeneze analogickým, avšak účinnějším způsobem například ve srovnání s 2-methoxyestradiolem. Sloučeniny vykazují také sníženou, avšak stále ještě významnou vazbu na receptory estrogenů, takže je možno předpokládat další možné aplikace, analogicky jako u jiných neuterotropních modulátorů odpovědi na estrogeny.
Podstatu vynálezu tedy tvoří 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty obecného vzorce I
kde
R1 znamená atom vodíku nebo O-ochrannou skupinu,
R znamená hydroxyskupinu, C|_6alkoxyskupinu, karboxaldehydovou skupinu, C2 6alk-lenylovou skupinu nebo C|_6alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo Ci 6alkoxyskupinou,
R znamená methylovou skupinu v konfiguraci alfa nebo beta,
X znamená Cl-C3alkylenovou skupinu nebo chemickou vazbu,
Y znamená karboxaldehydovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -C(R4)(R5)OR!, kde R1 má svrchu uvedený význam a R4 a R5 stejné nebo odlišné nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl, přičemž celkový počet uhlíkových atomů ve skupinách R4 a R5 nepřevyšuje 3 za předpokladu, že v případě, že R4 i R5 mají význam, odlišný od atomu vodíku, znamená X chemickou vazbu a přerušovaná čára znamená případnou přítomnost dvojné vazby v poloze 16(17).
-2CZ 298835 B6
O-ochranná skupina ve významu R1 může být jakákoliv vhodná v oboru známá O-ochranná skupina. Jako reprezentativní skupinu je možno uvést (i) etherifikující skupiny, například silylové skupiny, jako tri(nižší alkyl)silyl, jako trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl nebo tercbutyldimethylsilyl, dále tri(ary)silylové skupiny, jako trifenylsilyl a také smíšené alkylarylsilylo5 vé skupiny, dále nižší, například Cl-C6alkylové skupiny, případně přerušené atomem kyslíku, (například methyl, ethyl, methoxymethyl nebo methoxyethoxymethyl) nebo substituované nižší, například C3-C8cykloalkylovou skupinou (jako cyklopentylmethyl) nebo acyloxyskupinou (například nižší alkanoyloxyskupinou, jako pivaloyloxymethyl) a cyklické etherové skupiny (například tetrahydropyranyl), (ii) esterifikující skupiny, například nižší, například Cl-C6alkanoyl, jako acetyl, propionyl, isobutyryl, pivaloyl nebo hemisuccinyl, dále aroyl, například obsahující 7 až 15 atomů uhlíku, jako benzoyl nebo 4-fenylazobenzoyl, nižší, například Cl-C6alkansulfonyl, jako methansulfonyl nebo halogenovaný methansulfonyl, dále arensulfonyl, například p-toluensulfonyl a také sulfamoyl, například skupiny obecného vzorce (R6)(R7)N.SO2-, kde R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a nižší, například Cl-C6alkylové skupiny nebo společně tvoří nižší, například C3-C10 alkylenový řetězec, popřípadě přerušený jedním nebo větším počtem heteroatomů ze skupiny O, N a S. Je zřejmé, že R1 v poloze 3 může být stejná nebo odlišná skupina od jakékoliv skupiny R1 v postranním řetězci v poloze 17.
V případě, že R2 znamená nižší alkoxyskupinu, může jít například o Cl-C6alkoxyskupinu s pří20 mým nebo rozvětveným řetězcem, například o methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu. Nižší alk-l-enylové skupiny mohou obsahovat například 2 až 6 atomů uhlíku a může tedy jít například o vinyl, prop-l-enyl nebo but-l-enyl. Reprezentativní nižší alkylové skupiny, substituované hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou, zahrnují hydroxymethyl, 1- nebo 2hydroxyethyl, 1-, 2- a 3-hydroxypropyl a odpovídající methoxy- a ethoxysubstituované skupi25 ny. Nižší alkylové skupiny, substituované nižší alkoxyskupinou s výhodou obsahují celkem až 6 atomů uhlíku.
V případě, že R3 ve vzorci I znamená methylovou skupinu v konfiguraci alfa, má celá sloučenina konfiguraci 20R, charakteristickou pro přírodní steroly, jako je cholesterol. V případě, že R3 obsahuje methylovou skupinu v konfiguraci beta, mají sloučeniny konfiguraci 20S odpovídajících epiderivátů. Je zřejmé, že vynález zahrnuje také směsi obou izomerů.
V případě, že X znamená alkylenovou skupinu, může jít například o methylovou, ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu.
V případě, že Y znamená skupinu obecného vzorce -C(R4)(R5)OR’, může s výhodou jíž o případně O-chráněnou hydroxymethylovou skupinu nebo o substituovanou hydroxymethylovou skupinu, v níž jeden ze symbolů R4 a R5 znamená methyl, ethyl, vinyl, ethinyl nebo propargyl a druhý z těchto symbolů znamená atom vodíku nebo znamenají oba symboly R4 i R5 methylové skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce 1, v nichž R1 znamená atom vodíku, metabolicky labilní O-ochrannou skupinu (například nižší alkanoylovou skupinu, jako acetyl nebo hemisukcinyl, acyloxymethylovou skupinu, například nižší alkanoyloxymethylovou skupinu, jako pivaloyloxymethyl nebo sulfonylovou skupinu, jako sulfátovou nebo sulfamátovou skupinu) nebo nižší alkylovou etherifikující O-ochrannou skupinu, jako methyl, ethyl nebo isobutyl je možno přímo použít k léčebným účelům. Použití sloučenin, v nichž R1 znamená biologicky labilní sulfamoylovou skupinu může být výhodné vzhledem k tomu, že takové skupiny budou mít tendenci vyvolávat inhibici steroidních sulfatáz, které by jinak mohly vyvolat degradaci steroidních 3-olů, vytvořených po odstranění takové ochranné skupiny z polohy 3. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují O-ochranné skupiny, které nejsou metabolicky labilní, například velké silyletherové skupiny, například triisopropyl-, terc-butyldimethylsilyl nebo trifenylsilyl je možno zásadně použít jako meziprodukty pro syntézu výsledných látek.
Modulační účinnost sloučenin podle vynálezu na buňky v kombinaci s podstatnou nepřítomností nežádoucích vedlejších účinků umožňují využití těchto látek jako takových nebo v kombinaci pro
-3CZ 298835 B6 léčení chorob, spojených s abnormální proliferací buněk, jde zejména o nádorová onemocnění, zvláště myeloidní leukemie a neoplastická onemocnění mozku, mléčné žlázy, žaludku, žaludeční a střevní soustavy, prostaty, slinivky břišní, močopohlavního systému u mužů i u žen a plicní nádory. Jejich schopnost vyvolat hojení poranění myšího ucha předpokládá jejich možné použití také k uiychlení hojení ran.
Modulační účinnost sloučenin podle vynálezu na buňky znamená, že tyto látky mohou mít stejně jako jiné modulátory odpovědi na estrogeny další použití jako takové nebo v kombinaci s jinými látkami, například při léčení různých infekcí a dalších chorobných stavů, při jejich vzniku se účastní mononukleámí fagocyty, například při léčení kostních onemocnění, zvláště osteoporózy, osteopenie a osteodystrofie, například v případě křivice nebo renální osteodystrofie, dále v případě autoimunitních onemocnění, reakce mezi hostitelem a štěpem, odmítnutí transplantátu, v případě různých zánětlivých chorob včetně modulace imunozánětlivých reakcí, v případě neoplasií a hyperplasií. Sloučeniny mají také potenciální použitelnost při léčení nádorových onemocnění vzhledem ke své schopnosti vyvolávat inhibici růstu nádorových buněk. Mimoto je možno uvedené látky použít při léčení kožních onemocnění, jako jsou akné, vypadávání vlasů, ekzém, svědění, lupenka a stárnutí pokožky včetně stárnutí působení světla, při léčení zvýšeného krevního tlaku, revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, astmatu, narušení kognitivních funkcí a v případě senilní demence včetně Alzheimerovy choroby, dále je možno tyto látky užít k řízení plodnos20 ti u člověk i u dalších živočichů, ke snížení zvýšené koncentrace cholesterolu v krevním séru a k úpravě stavů, při nichž dochází k poruchám krevní srážlivosti, například rozpuštěním již existujících sraženin nebo prevencí vzniku nových sraženin. Vynález zahrnuje také použití uvedených látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití při léčení uvedených chorob.
Účinné látky podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické prostředky pro podání jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně včetně podání pod jazyk, parenterálně, rektální nebo inhalací. Takto připravené a použité farmaceutické prostředky tvoří rovněž součást podstaty vynálezu.
Farmaceutické prostředky pro perorální podání mohou obsahovat jeden nebo větší počet přijatelných nosičů a/nebo pomocných látek a mohou být pevné nebo kapalné. Tyto prostředky je možno zpracovat na jakoukoliv vhodnou formu, například tablety, povlékané tablety, kapsle, kosočtverečné tablety, suspenze ve vodě nebo v oleji, roztoky nebo emulze ve vodě nebo v oleji, sirupy, elixíry a suché prášky, vhodné k rekonstituci ve vodě nebo jiném vhodném kapalném nosném prostředí těsně před použitím. Farmaceutické prostředky je možno s výhodou připravit ve formě obsahující jednotlivou dávku účinné látky. Tablety a kapsle podle vynálezu mohou popřípadě obsahovat další běžné složky, jako jsou pojivá, například sirup, akaciovou gumu, želatinu, sorbitol, tragakanth nebo polyvinylpyrrolidon, dále plniva jako je laktóza, cukry, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, mastek, poly40 ethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační látky, jako bramborový škrob a také přijatelná smáčedla, například laurylsulfát sodný. Tablety je možno povlékat známým způsobem.
Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například suspenzní činidla, jako sorbitolový sirup, methylcelulózu, sirup s obsahem glukózy nebo jiného cukru, želatinu, hydroxymethyl45 celulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, dále je možno použít emulgační prostředky, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciovou gumu, nevodná nosná prostředí, jako jedlé oleje, například rostlinné oleje, jako arašídový olej, mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olej z rybích jater, estery typu olejů, jako polysorbate 80, propylenglykol nebo ethylalkohol a také konzervační prostředky, jako methyl- nebo propyl-p50 hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou. Kapalné prostředky je možno například zapouzdřit do želatiny, čímž se získá výrobek s obsahem jednotlivé dávky.
Prostředky pro parenterální podání je možno vyrobit při použití kapalného nosiče, vhodného pro injekční podání, jako je sterilní bezpyrogenní voda, sterilní ethyloleát, prostý peroxidu, bezvodý
-4CZ 298835 B6 alkohol nebo propylenglykol nebo směs bezvodého alkoholu a propylenglykolu, prostředky je možno použít pro nitrožilní, intraperitoneální nebo nitrosvalové podání.
Prostředky pro rektální podání je možno připravit při použití běžných bází pro výrobu čípků, jako je kakaové máslo a další glyceridy.
Prostředky pro podávání inhalací je možno zpracovat pomocí hnacích prostředků a opatřit odměrným ventilem, účinnou látku je možno například zpracovat na suspenzi v hnacím prostředku, například halogenovaném uhlovodíku naplněném do aerosolové nádobky, opatřené odměmým ventilem.
K farmaceutickým prostředkům může být výhodné přidávat antioxidační činidlo, jako je kyselina askorbová, butylovaný hydroxyanisol nebo hydrochinon k prodloužení jejich skladovatelnosti.
V případě, že se farmaceutické prostředky připravují ve formě s obsahem jednotlivé dávky, může tato dávka být 2 pg až 100 mg, taková léková forma se pak podává 1 až 4krát denně. V případě potřeby je možno do farmaceutického prostředku zařadit ještě jednu nebo větší počet dalších účinných látek.
Vhodná denní dávka účinné látky podle vynálezu se může pohybovat například v rozmezí 2 pg až 400 mg denně v závislosti na různých okolnostech, jako jsou závažnost léčeného onemocnění, věk, hmotnost a celkový stav nemocného.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit jakýmkoliv běžným způsobem, například tak, že se sloučenina, obsahující prekurzor pro požadovaný postranní řetězec v poloze 17 nechá reagovat v jednom nebo ve větším počtu stupňů s jedním nebo větším počtem reakčních činidel pro vytvoření požadovaného postranního řetězce v poloze 17 s následným případným odstraněním jakýchkoliv O-ochranných skupin.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit například z příslušně 2-substituovaných, například 2-hydroxylovaných nebo 2-alkoxylovaných derivátů estronu, například Wittigovou reakcí s ethylidenfosforanem k přeměně 17-onu na odpovídající 17(20)Z-ethylidenovou sloučeninu, postupuje se podle způsobu, popsaného v publika Krubiner a Oliveto, J. Org. Chem. 31, s 24-26, 1965. Odpovídajíc E-izomer je možno připravit také způsobem, podle publikace Midland a Kwon, Tetrahedron Lett. 23(20), s. 2077-2080, 1982. Takto získané alkeny je možno podrobit běžné stereospecifické hydroborační reakci s následným oxidativním zpracováním působením alkalického roztoku peroxidu vodíku (Krubiner, svrchu), čímž se získají odpovídající 20-oly, které je možno oxidovat na 20-ony oxidem chromovým (Krubiner, svrchu). Wittigovou reakcí s methoxymethylentrifenylfosforanem s následnou hydrolýzou enoletheru působením vodné kyseliny se získá nestereospecifická sloučenina obecného vzorce I, v němž X znamená chemickou vazbu a Y znamená aldehydovou skupinu. Redukcí působením hydroborátu sodného se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž X znamená chemickou vazbu a Y znamená hydroxymethyl.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají dvojnou vazbu v poloze 16(17) je možno připravit například stereospecificky tak, že se příslušná E- nebo Z-17(20)ethylidenová sloučenina připravená svrchu popsaným způsobem podrobí stereospecifické enové reakci. Taková reakce například zahrnuje působení formaldehydu, fluoridu boritého a popřípadě anhydridu kyseliny octové podle publikace Batcho a další, Helv. Chim. Acta 64, s. 1682-1687, 1981, získají se sloučeniny obec50 ného vzorce I, v němž X znamená chemickou vazbu a Y znamená hydroxymethyl nebo acetoxymethyl. Při alternativní enové reakci se působením směsi ethylpropiolátu a diethylaluminiumchloridu podle publikace Dauben a Brookhart, J. Am. Chem. Soc. 103, s. 237-238, 1980 získají ethylestery Δ16,17—kyselin, které je možno redukovat na sloučeniny, v nichž Y znamená hydroxymethyl. V případě potřeby je možno svrchu popsané Δ16,17 sloučeniny stereospecificky
-5CZ 298835 B6 hydrogenovat, například katalyticky, čímž se vytvoří v poloze 16(17) jednoduchá chemická vazba.
Acetylovou skupinu ve sloučeninách, v nichž Y znamená acetoxymethyl, je možno odstranit hydrolýzou a nahradit odštěpitelnou skupinou, například tosyloxyskupinou. Pak je možno uskutečnit homologační rekce ke zvětšení skupiny ve významu X, tedy reakce zahrnují (i) působení kyanidu kovu, hydrolýzu kyanokyseliny za vzniku karboxylové skupiny nebo redukci kyanoskupiny (například působením redukčního činidla typu hydridu kovu, například diisobutylaluminiumhydridu), čímž vznikne karboxaldehydová skupina a v případě potřeby se redukuje ío karboxylová skupina nebo karboxaldehydová skupina při použití hydroborátu sodíku nebo lithiumaluminiumhydridu na hydroxymethylovou skupinu, kterou je pak možno podrobit tosylaci a v případě potřeby nukleofilní záměně a (ii) působení metalovaného derivátu esteru nebo thioesteru kyseliny octové, derivátu, obsahujícího další karbaniontový ekvivalent kyseliny octové (například metalovaného derivátu acetonitrilu) nebo působení metalovaného malonátového esteru (reakčním produktem je částečně hydrolyzovaná sloučenina, získá se monoester, který je možno dekarboxylovat působením tepla na karboxylát) redukci výsledného esteru nebo thiaesteru na alkohol, například při použití lithiumaluminium hydridu a přeměnu hydroxylové skupiny na odštěpitelnou skupinu, například na tosylát nebo na atom halogenu, například svrchu popsaným způsobem. Sloučeniny, v nichž Y znamená karboxaldehydovou skupinu je možno podrobit homologaci Wittigovou reakcí s methoxymethylentrifenylfosforanem s následnou hydrolýzou výsledného enoletheru, například působením vodné kyseliny.
Je zřejmé, že v některých případech může být zapotřebí postup opakovat, například k získání sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená požadovanou alkylenovou skupinu.
Sloučeniny, v nichž Y znamená skupinu obecného vzorce -C(R4)(R5)OR', kde R4 a/nebo R5 mají význam, odlišný od atomu vodíku je možno připravit běžnými postupy, například z odpovídajícího aldehydu nebo ketonu reakcí s příslušným organokovovým reakčním činidlem, například Grignardovým reakčním činidlem, acetylidem kovu, alkyllithiem nebo alkylsilanem.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno připravit z 2-nesubstituovaného estrogenů tak, že se vytvoří požadovaný postranní řetězec v poloze 17 a pak se zavede v dalším stupni požadovaný substituent v poloze 2, například způsobem podle svrchu uvedené publikace Cushman a další. Klíčové 2-formylové sloučeniny, užívané pří takových postupech, je možno snadno připravit tvorbou 3-methoxymethyletheru, selektivní lithiací v poloze 2 a formylací působením dimethylformamidu způsobem podle svrchu uvedené publikace Lovely a další.
Sulfamoylovou skupinu ve významu R1 je možno zavést běžným způsobem, například reakcí s příslušným sulfamoylchloridem v přítomnosti slabé báze, například způsobem podle publikace
Schwartz a další, Steroids 61, s. 710-717, 1996 nebo způsobem podle WO-A-9933858. V případě, že je zapotřebí selektivně zavést sulfamoylovou skupinu do polohy 3, je možno jakoukoliv hydroxylovou skupinu v poloze 17 na postranním řetězci v průběhu sulfamace chránit, například ve formě esteru s karboxylovou kyselinou, například ve formě acetátu nebo ve formě silyletheru. Takovou ochrannou skupinu je pak možno odstranit hydrolýzou bez ovlivnění sulfamoylové skupiny.
O-ochranné skupiny je obecně možné odstranit například postupy, kteréjsou popsány v literatuře. Esterifikující acylové skupiny je například možno odstranit hydrolýzou v alkalickém prostředí, například při použití alkoxidu alkalického kovu v alkanolu. Etherifikující skupiny, napří50 klad silylové skupiny je možno odstranit hydrolýzou v kyselém prostředí nebo působením fluoridu, například tetraalkylamoniumfluoridu. Použití ochranných skupin, kteréjsou stále v bazickém prostředí, avšak labilní v kyselém prostředí, mohou být zvláště výhodné v průběhu homologačních stupňů při tvorbě požadovaného postranního řetězce vzhledem k silně alkalickým podmínkám, které se obvykle při těchto reakcích používají.
-6CZ 298835 B6
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Všechny teploty, uvedené v příkladové části, jsou ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
2-methoxy-3-triisopropylsilyloxy-l 9-norpregn-l ,3,5( 10), 17(20)Z-tetraen
294 mg 50% hydridu sodíku v 6 ml dimethylsulfoxidu se míchá 1 hodinu při teplotě 70 °C a pak se zchladí na teplotu místnosti. Pak se po kapkách přidá 2,75 g ethyltrifenylfosfoniumjodidu v 10 ml dimethylsulfoxidu a směs se ještě 30 minut míchá. Pak se po kapkách přidá roztok 600 mg 2-methoxyestron-3-triisopropylsilyletheru (připraveného silylací 3-OH-sloučeniny působením triisopropylsilylchloridu a imidazolu v dichlormethanu přes noc při teplotě místnosti) v 10 ml dimethylsulfoxidu. Výsledný roztok se 30 minut míchá, pak se teplota zvýší na 70 °C a směs se míchá přes noc. Pak se reakční směs zchladí a zpracuje. Produkt se oddělí a čistí chro20 matografií, čímž se získá 125 mg výsledného produktu a 300 mg 3-OH-analogu: IR (CDC13) vmax 1590, 3520 cm1, NMR (CDC13) δ 0,9 (s, 18-H), 1,67 (d, =CH-CH), 3,8 (s, OCH), 4,7-5,2 (q, =CHMe), 6,5, 6,7 (s, 1,4-H).
Silylací 300 mg 3-OH-sloučeniny, získané svrchu a čištěním výsledného produktu chromatogra25 fií se získá 370 mg výsledného produktu: IR (CDC13) vmax 1600 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,9 (s, 18H), 1,68 (d, =CH-CH), 3,7 (s, OCH), 4,7-5,3 (q, =CH-Me), 6,4, 6,6 (s, 1,4-H).
Příklad 1
a) Methylester kyseliny 2-methoxy-3-triisopropylsilyloxy-19-norchol-l,3,5(10),16-tetraen24-karboxylové (vzorce I: R1 = (i-Pr)3Si, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = (CH2)2, Y = CO.OCH3, Δ16 dvojná vazba
1,4 ml, 2,4 ml ethylaluminiumdichloridu v toluenu se po kapkách přidá k roztoku 370 mg produktu z přípravy 1 ve 4 ml dichlormethanu s obsahem 144 μΐ methylakrylátu. Výsledná směs se míchá 4 hodiny, pak se přidá ještě 144 μΐ methylakrylátu a směs se míchá přes noc. Pak se reakční směs zpracuje a produkt se čistí chromatografií, čímž se získá 345 mg výsledného produktu: IR (CDC13) vmax 1600, 1720 cm1, NMR (CDC13) δ 0,8 (s, 18-H), 3,6 (s, OCH), 5,1-5,4 (bs, 1640 H), 6,4, 6,58 (s., 1,4-H).
b) 2-methoxy-3-triisopropylsilyloxy-19-norchol-l,3,5(10),16-tetraen-24-ol (vzorec I: R1 = (i-Pr)3Si, R2 = CH3O, R3 = cí-CH3, X = (CH2)2, Y = CH2OH, Δ16 dvojná vazba)
1 ml 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v etheru se po kapkách přidá k roztoku 265 mg esteru ze stupně a) v 5 ml etheru, reakční směs se ještě 30 minut míchá, pak se zředí etherem a reakce se zastaví zvlhčeným síranem sodným, čímž se získá 248 mg surového výsledného produktu: IR (CDC13) vmax 1600, 3380 až 3660 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,8 (s, 18-H), 3,3-3,8 (b, HOCH), 3,7 (s, OCH), 5,1-5,4 (bs, 16-H), 6,4, 6,6 (s, 1,4-H).
-7CZ 298835 B6
c) 2-methoxy-3-hydroxy-19-norchol-l,3,5(10),16-tetraen-24-ol (vzorec 1: R1 = H, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = (CH2)2, Y = CH2OH, Δ16 dvojná vazba)
Výsledná látka se připraví desilylací produktu ze stupně b) působením tetrabutylamoniumfluori5 du v tetrahydrofuranu přes noc při teplotě místnosti: IR (CDC13) vmax 1590, 3200-3660 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,8 (s, 18-Me), 1,15 (d, 21-Me), 3,4-3,7 (t, 24-OH, OMe), 5,1-5,4 (ea m, 16H), 6,5-6,63 (m, 1,4-H).
d) 2-methoxy-3-triisopropylsilyloxy-l 9-norchol-l ,3,5( 10), 16-tetraen-24-ol-24-sulfamát io (vzorec I: R1 = (iPr3)Si, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = (CH2)3, Y = CH2O.SO2.NH2) mg sulfamoylchloridu se přidá k roztoku 55 mg alkoholu ze stupně b) a 62 mg dimethylaminopyridinu ve 2 ml methylenchloridu a výsledná směs se 2 hodiny míchá. Zpracováním směsi a jejich čištěním preparativní chromatografíe na tenké vrstvě se získá 60 mg výsledného produk15 tu. IR (CDC13) vmax 1600, 3100 až 3600 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,8 (s, 18-Me), 3,7 (s, OMe), 3,94,4 (bt, 24-H), 4,5-5,0 (b, NH), 5,1-5,5 (m, 16-H), 6,43, 6,63 (ea s, 1,4-H)
e) 2-methoxy-3-hydroxy-19-nor-l,3,5(10),16-tetraen-24-ol-24-sulfamát (vzorec I: R1 = H, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = (CH2)3, Y = CH2OSO2NH2)
Produkt ze stupně d) se podrobí desilylací obdobným způsobem jako produkt ve stupni c) svrchu, čímž se získá 39 mg výsledného produktu: IR (CDC13) vmax 1590, 3200 až 3600 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,8 (s, 18-Me), 1,08 (d, 21-H), 3,8 (s, OMe), 3,9-4,4 (bt, 24-H), 4,5-4,9 (b, NH), 4,9-5,5 (m, 16-H), 6,53, 6,67 (ea s, 1,4-H).
Příklad 2
a) 2-methoxy-3-triisopropylsilyloxy-20a-acetoxymethyl-l 9-norpregna-l ,3,5( 10), 16-tetraen (vzorec I: R1 = (i—Pr)3Si, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OCOCH3, Δ16 dvojná vazba) μΐ etherátu fluoridu boritého a 0,66 ml anhydridu kyseliny octové v 0,3 ml dichlormethanu se po kapkách přidá kroztoku 0,20 g 2-methoxy-3-triisopropylsilyloxy-19-norpregn-l,3,535 (10),17(20)Z-tetraenu z přípravy 1 v 1 ml dichlormethanu s obsahem 0,1 ml anhydridu kyseliny octové a 14 mg paraformaldehydu. Směs se 2 hodiny míchá, pak se přidá nasycený vodný roztok hydrouhličitanu sodného a směs se míchá ještě 3 hodiny. Pak se produkt izoluje extrakcí dichlormethanem a čistí se chromatografií, čímž se získá 205 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vmax 1605, 1725, cm'1, NMR (CDC13), δ 0,73 (s, 18-H), 1,97 (s, OCOCH), 3,6 (s, OCH), 3,7-4,3 (b,
22-H), 5,2-5,5 (bs, 16-H), 6,4, 6,57 (s, 1,4-H).
b) 2-methoxy-3-triisopropylsilyloxy-20a-acetoxymethyl-l 9-norpregn-l,3,5( 10)-trien (vzorec I: R1 (i—Pr)3Si, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OCOCH3)
Roztok 205 mg produktu ze stupně a) v 5 ml ethanolu s obsahem 40 mg 5 % platiny na aktivním uhlí se míchá 18 hodin ve vodíkové atmosféře. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se získá 195 mg výsledného produktu ve směsi s nezreagovanou výchozí látkou: IR (CDC13) vmax 1600, 1720 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,73 (s, 18-H [výchozí látka]), 0,8 (s, 18-H [produkt]) 2,0 (s, OCOCH), 3,6 (s, OH), 3,4-4,3 ,b, 22-H), 5,1-5,5 (bs, 16-H), 6,4, 6,6 (s, 1,4-H).
-8CZ 298835 B6
c) 2-methoxy-3-triisopropylsilyloxy-20a-hydroxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10)-trien (vzorec I: R1 = (i-Pr)3Si, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH3OH) a 2-methoxy-3triisopropylsilyloxy-20a-hydroxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10),16-tetraen (vzorec I: R1 = (iPr)3Si, R2 = CH3O, R3 = 0Í.-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OH, Δ16 dvojná vazba)
0,5 ml 1 M roztoku lithiumaluminium v etheru se po kapkách přidá ke směsi 195 mg produktu ze stupně b) ve 4 ml etheru. Výsledná směs se 30 minut míchá, pak se přidá zvlhčený síran sodný a směs se zpracuje, čímž se získá 175 mg směsi surových výsledných látek. IR (CDC13) vmax 1600, 3620 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,73 (s, 18-H [výchozí látka]), 0,8 (s, 18-H [produkty, směs přibližně 1:1]), 3,7 (s, OCH), 3,2-3,7 (b, 22-H), 5,1-5,5 (bs, 16-H), 6,4, 6,6 (s, 1,4-H).
d) 2-methoxy-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10)-trien (vzorec I: R1 = H, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OH), a 2-methoxy-3-hydroxy-20ahydroxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10),16-tetraen (vzorec I: R1 = H, R2 = CH3O, R3 = oc-CH3,
X = chemická vazba, Y = CH2OH, Δ16 dvojná vazba) mg směsi produktů ze stupně c) v 0,3 ml tetrahydrofuranu se podrobí desilylaci působením tetrabutylamoniumfluoridu v 0,3 ml tetrahydrofuranu přes noc při teplotě místnosti, čímž se po částečném čištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě získá 28 mg výsledného produktu.
IR (CDC13) vmax 1600, 3400 až 3600 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,73 (s, 18-H [výchozí látka]), 0,83 (s, 18-H [produkty, směs přibližně 1:1]), 3,8 (s, OCH), 3,2-3,7 (b, 22-H), 5,2-5,5 (bs, 16-H), 6,4, 6,63 (s, 1,4-H).
Příklad 3
2-methoxy-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10),16-tetraen (vzorec I: R1 = H, R2 = CH3O, R3 = ot-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OH, Δ16 dvojná vazba)
Výslednou látkou je možno připravit z produktu z příkladu 2a) způsobem podle příkladu 2c) a d).
IR (CDC13) vmax 1580, 3420 až 3660 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,83 (s, 18-Me), 1,07 (d, 21-Me),
3,3-4,0 (bm, 22-H), 3,8 (s, OMe), 5,l-°5,6 (bm, 16-H, OH), 6,47, 6,6 (2xd, 1,4-H).
Příklad 4
2-methoxy-3-hydroxy-20a-acetoxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10),16-tetraen (vzorec I: R1 = H, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2O.CO.CH3, Δ16 dvojná vazba)
Výslednou látku je možno připravit desilylaci produktu z příkladu 2a) při použití způsobu podle příkladu 2d). IR (CDC13) vmax 1580, 3420 až 3660 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,77 (s, 18-Me), 3,8 (s, OMe), 5,0-5,6 (bm, 16-H, OH), 6,47, 6,6 (2xd, 1,4-H).
Příklad 5
2-methoxy-3-hydroxy-20oc-hydroxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10)-trien (vzorec I: R1 = H, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OH)
Roztok 60 mg produktu z příkladu 3 v 6 ml ethanolu s obsahem 20 mg 5% platiny na aktivním uhlí se míchá přes noc v atmosféře vodíku, pak se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, takto získaný surový produkt se pak čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, čímž se
-9CZ 298835 B6 získá 44 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vmax 1580, 3420 až 3640 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,73 (s, 18-Me), 1,07 (d, 21-Me), 3,3-3,7 (bm, 22-H), 3,83 (s, OMe), 6,5, 6,63 (2xd, 1,4-H).
Příklad 6
2-methoxy-3-hydroxy-20a-acetoxymethyl-l 9-norpregn-l ,3,5( 10), 16-tetraen-3-O-sulfamát (vzorec I: R1 = NH2SO2, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2O.CO.CH3, Δ16 dvojná vazba)
130 mg sulfamoylchloridu se přidá k roztoku 84 mg produktu z příkladu 4 a 134 mg di-tercbutylaminopyridinu v 5 ml methylenchloridu a výsledná směs se míchá přes noc. Pak se směs zředí etherem, promyje se vodou a pak ještě nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se, rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, čímž se získá 14 mg nezreagované výchozí látky a 61 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vmax 1600, 1715, 3200 až 3500 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,8 (s, 18-Me), 2,0 (s, COMe), 3,6-4,3 (bm, 22-H, OMe), 5,1-5,4 (bm, 16-H), OH, 6,77, 6,9 (2xd, 1,4-H).
b) 2-methoxy-3-hydroxy-20a-acetoxymethyl-l 9-norpregn-l ,3,5( 10)-trien-3-O-sulfamát (vzorec I: R1 = NH2.SO2, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2O.CO.CH3)
Výslednou látku je možno připravit desilylací produktu z příkladu 2b) způsobem podle příkladu 2d) a sulfamoylací takto získané 3-hydroxysloučeniny stejně jako ve stupni a) svrchu. Produkt ze stupně a) je také možno hydrogenovat způsobem podle příkladu 2b).
Příklad 7
a) 2-methoxy-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-l 9-norpregn-l ,3,5( 10), 16-tetraen-3-O-sulfa30 mát (vzorec I: R1 = NH2SO2, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OH, Δ16 dvojná vazba) mg produkt z příkladu 6a) ve směsi 3 ml methanolu a 1 ml vody s obsahem 38 mg hydrogenuhličitanu sodného se míchá přes noc. Po zpracování směsi a čištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě se získá 16 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vraax 3200 až 3600 cm’1 NMR (CDCh) δ 0,83 (s, 18-Me), 3,3-3,83 (bm, 22-H, OMe), 4,1-4,8 (bm), 5,2-5,6 (bm, 16-H, OH), 6,4, 7,1 (2xd, 1,4-H).
b) 2-methoxy-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-l 9-norpregn-l ,3,5(10)-trien-3-O-sulfamát (vzorec I: R1 = NH2SO2, R2 = CH3O, R3 = cí-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OH)
Výsledný produkt je možno připravit hydrolýzou produktu z příkladu 6b) při použití postupu ze stupně a) nebo hydrogenaci produktu ze stupně a) při použití postupu podle příkladu 2b).
Příkladu 8
a) hydroxy-20a-hydroxymethyl-l 9-norpregn-1,3,5( 10)-trien-3,22-bis-methoxymethy lether (vzorec I: R1 = CH3OCH2, R2 = H, R3 = ct-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OCH2OCH3)
850 mg odpovídajícího 3,22-diolu, který je možno připravit desilylací produktu z přípravy 3b) dokumentu WO-A-0068246 se rozpustí ve 23 ml tetrahydrofuranu s obsahem 3,9 ml diisopropylethylaminu a pak se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 1 ml methoxymethylchloridu. Výsledná směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se vaří přes noc pod zpětným chladi-10CZ 298835 B6 čem. Směs se zpracuje a produkt se čistí chromatografií, čímž se získá 900 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vmax 1600 cm1, NMR (CDC13) δ 0,7 (s, 18-Me), 1,08 (d, 21-Me), 3,27, 3,37 (ea s, OMe), 4,5, 5,0 (ea s, OCH2O), 6,5-7,3 (m, 1,2,4-H).
b) 2-formyl-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-19-norpregn-l,3,5(l0)-trien-3,22-bos-methoxymethylether (vzorec I: R1 ~ CH3OCH2, R2 = H.CO, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OCH2OCH3)
3,3 ml 4,3 mM roztoku s-butyllithia v tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C po kapkách přidá k roztoku 440 mg etheru ze stupně a) v 6,6 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ještě 2 hodiny míchá při teplotě -78 °C, pak se přidají 2 ml bezvodého dimethylformamidu, a směs se nechá přes noc zteplat na teplotu místnosti. Po zpracování směsi a čištění produktu chromatografií se získá 323 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vmax 1600, 1730 cm1, NMR (CDC13) δ 0,7 (s, 18-Me), 1,8 (d, 21-Me), 3,3, 3,43 (ea s, OMe), 4,5, 5,13 (ea s, OCH2O), 6,73, 7,57 (ea s, 1,415 H), 10,2 (s, OCH).
c) 2,3-dihydroxy-20ct-hydroxymethyl-l9-norpregn-l ,3,5( 10)-trien-3,22-bis-methoxymethylether (vzorec I: R1 = CH3OCH2, R2 = HO, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OCH2OCH3)
Roztok 204 mg kyseliny m-chlorperoxibenzoové ve 2 ml methylenchloridu se po kapkách přidá k roztoku 220 mg formylové sloučeniny ze stupně b) ve 4 ml methylenchloridu s obsahem 245 mg hydrogenfosforečnanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se z pracuje za vzniku 2-mravenčanového meziproduktu. Tento meziprodukt se rozpustí ve 4 ml methanolu a roztok se zbaví kyslíku argonem. Pak se přidá 1 ml IM vodného roztoku hydroxidu sodného, vzniklý roztok se ještě 2 hodiny míchá a pak se hodnota pH upraví na 7. Po zpracování směsi a čištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě se získá 152 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vmax 1590, 3200 až 3600 cm1, NMR (CDC13) δ 0,7 (s, 18-Me), 1,14 (d, 21-Me), 3,27, 3,42 (ea, s, OMe), 4,5, 5,0 (ea s, OCH2O), 5,5-5,7 (bm, OH), 6,5, 6,9 (ea s, 1,4-H).
d) 2-ethoxy-3-hydroxy-20cc-hydroxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10)-trien-3,22-bis-methoxymethylether (vzorec I: R1 = CH3OCH2, R2 = C2H5O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OCH2OCH3)
Roztok 90 mg 2-hydroxysloučeniny ze stupně c) ve 2,5 ml bezvodého dimethylformamidu s obsahem 300 mg bezvodého uhličitanu draselného se 10 minut míchá, pak se přidá 378 mg ethyljodidu a 4 mg tetrabutylamoniumjodidu. Výsledná směs se ještě 5 hodin míchá, pak se přidá ještě 378 mg tetrabutylamoniumjodidu a směs se míchá přes noc. Po zpracování směsi a čištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě se získá 72 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vmax
1 590 cm1, NMR (CDC13) δ 0,73 (s, 18-Me), 1,1 (d, 21-Me), 1,4 (t, Et), 3,35 (3,5 (ea s, OMe),
3,7-4,7 (q, Et), 4,58, 5,08 (ea s, OCH2O), 5,5-5,7 (bm, OH), 6,75 (s, 1,4-H).
e) 2-ethoxy-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-l 9-norpregn-l,3,5(10)-trien (vzorec I: R1 = H, R2 = C2H5O, R3 = ot-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OH) mg bis-etheru ze stupně d) v 1,6 ml tetrahydrofuranu s obsahem 0,8 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se míchá 2 dny při teplotě místnosti, po této době je stále ještě přítomen výchozí materiál. Po zpracování směsi a čištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě se získá 25 mg nezreagovaného výchozího materiálu a 20 mg výsledného produktu: NMR (CDC13) δ 0,72 (s, 1850 Me), 3,2-3,7 (bm, 2-H), 3,7-4,3 (q, Et), 5,2-5,5 (bm, OH), 6,47, 6,61 (ea, s, 1,4-H).
-11 CZ 298835 B6
f) 2-formyl-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-l 9-norpregn-l,3,5(10)-trien (vzorec I: R1 = H, R2 = H.CO, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OH)
Roztok 100 mg formylové sloučeniny ze stupně b) ve 2 ml tetrahydrofuranu se smísí se 6 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se nechá stát 2 dny při teplotě místnosti, po této době je stále ještě přítomna výchozí látka. Po zpracování směsi a po čištění preparativní chromatografíí na tenké vrstvě se získá 54 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vmax 1600, 1650, 3100 až 3660 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,8 (s, 18-Me), 3,2-3,9 (m, 22-H), 6,6-7,2 (ea s, 1,4-H), 9,63 (s, O=CH).
g) 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10)-trien (vzorec I: R1 = H, R2 = HOCH2, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OH)
0,75 ml 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá k roztoku
32 mg 2-formylové sloučeniny ze stupně f) v 1,5 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Výsledný roztok se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá ještě 3 hodiny. Po zpracování směsi a po čištění preparativní chromatografíí na tenké vrstvě se získá 10 m výsledného produktu. IR (CDC13) vmax 3500 až 3600 cm“1, NMR (CDC13) δ 0,73 (s, 18-Me), 3,2-3,8 (m, 22-H), 4,44,8 (bm, 2-CH2OH), 6,6-7,2 (ea s, 1,4-H).
h) 2-propenyl-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10)-trien (vzorec I: R1 = H, R2 = CH3CH=CH, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OH).
Výsledný produkt se získá tak, že se roztok 2-formylové sloučeniny ze stupně f) v tetrahydro25 furanu přidá k roztoku ylidu, vytvořeného reakcí ethyltrifenylfosfoniumbromidu v tetrahydrofuranu s lithiumbis-trimethylsilylamidem. Je také možno postupovat tak že se chráněná 2-formylová sloučenina ze stupně b) nechá reagovat s tímtéž ylidem s následným odstraněním methoxymethylových ochranných skupin stejným způsobem jako ve stupni f) svrchu.
Příklad 9
a) 2-methoxy-3-triisopropylsilyloxy-20a-hydroxymethyl-l 9-norpregn-l ,3,5( 10)-trien (vzorec I: R1 = (i—Pr)3Si, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OH)
360 mg 20a-acetoxymethylového produktu z příkladu 2a) se nejprve deacetyluje působením 1,2 ml, 2,5 ekvivalentu lithiumaluminiumhydridu v 7 ml etheru po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tímto způsobem se získá 200 mg surové 20cc-hydroxymethylové sloučeniny, která se pak hydrogenuje v přítomnosti 40 mg 5% platiny na aktivním uhlí v 10 ml ethanolu. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se získá 175 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vmax 1600, 3300 až 3640 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,73 (s, 18-Me), 3,1-3,5 (m, 22-H, s, OMe), 6,43, 6,6 (ea s, 1,4-H).
b) 2-ethoxy-3-triisopropylsilyloxy-20a-hydroxymethyl-l 9-norpregn-l ,3,5( 10)-trien-20ctkarboxaldehyd (vzorec I: R1 = (i—Pr)3Si, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y =
CHO).
175 mg alkoholu ze stupně a) ve 4 ml methylenchloridu se smísí se 165 mg pyridiniumdichromanu a směs se 2,5 hodin míchá. Při kontrole chromatografíí na tenké vrstvě je možno prokázat, že reakce proběhla pouze na 50 %. Přidá se ještě 165 mg pyridiniumdichromanu a reakční směs se ještě 2,5 hodiny míchá, po této době se spotřebuje většina výchozí látky. Po zpracování směsi a po čištění chromatografii na tenké vrstvě se získá 125 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vmax 1600, 1710 cm“1, NMR (CDC13) δ 0,73 (s, 18-Me), 3,67 (s, OMe), 6,4, 6,6 (ea, s, 1,4-H), 9,38 (d, CH=O).
-12CZ 298835 B6
c) 2-methoxy-3-triisopropyIsilyloxy-20a-( l-hydroxyethyl)-l 9-norpregn-l,3,5(10)-trien (vzorec I: R1 = (i—Pr)3Si, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH(CH)3OH)
0,53 ml 1,4 M roztoku methylmagnesiumbromidu ve směsi tetrahydrofuranu a toluenu se po 5 kapkách přidá k roztoku 125 mg aldehydu ze stupně b) v etheru při teplotě při teplotě 0 °C.
Po 30 minutách při teplotě 0 °C a 30 minutách při teplotě místnosti se reakce ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se zpracuje, čímž se získá 125 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vmax 1590, 3500 až 3640 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,7 (s, 18-Me),
3,3-3,67 (m, CHOH, s, OMe), 6,4, 6,6 (ea s, 1,4-H).
d) 2-hydroxy-3-hydroxy-20a-(l-hydroxyethyl)-19-norpregn-l,3,5(10)-trien (vzorec I: R1 = H, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH(CH3)OH) mg produktu ze stupně c) se podrobí desilylaci působením 0,3 ml tetrabutylamoniumfluoridu 15 v 0,3 ml tetrahydrofuranu, reakce se kontroluje po 4 hodinách pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Po zpracování a čištění chromatografií na tenké vrstvě se získá 24 mg výsledného produktu. IR (CDCls) vmax 1580, 3460 až 3640 cm1, NMR (CDC13) δ 0,75 (s, 18-Me), 1,05 (d, 21Me), 3,4-4,1 (m, CHOH, s, OMe), 6,5, 6,65 (ea, s, 1,4-H).
e) 2-methoxy-3-hydroxy-20a-(l-hydroxyprop-2-inyl)-l 9-norpregn-l,3,5( 10)-trien (vzorec I:
R1 = H, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = -CH(OH)CCH)
Výsledný produkt se připraví tak, že se na aldehyd ze stupně b) působí acetylidem sodným s následnou desilylaci jako ve stupni d) svrchu.
f) 2-methoxy-3-hydroxy-20a-(l-hydroxybut-3-inyl)-l 9-norpregn-l,3,5(10)-trien (vzorec I: R1 = H, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = -CH(OH)CH2CCH)
Výsledný produkt se připraví tak, že se na aldehyd ze stupně b) působí propargylaluminiem, 30 připraveným podle příkladu 3b) dokumentu WO-A-0068246 s následnou desilylaci stejně jako svrchu ve stupni d).
g) 2-methoxy-3-hydroxy-20cc-(l-hydroxyprop-2-yl)-l9-norpregn-l,3,5(10)—trien (vzorec I: R1 = H, R2 = CH3O, R3 = ot-CH3, X = chemická vazba, Y = -C(OH)(CH3)2)
Výsledný produkt se připraví oxidací 20ot-(l-hydroxyethyl)derivátu ze stupně c) svrchu pří použití pyridiniumdichromanu způsobem podle stupně b) svrchu s následnou reakcí s methylmagnesiumbromidem stejně jako svrchu ve stupni c) a desilylaci stejně jako svrchu ve stupni d).
h) 2-methoxy-3-triisopropylsilyloxy-19-norpregn-l,3,5(10)-trien-20P-karboxaldehyd (vzorec I: R1 = (i-Pr)3Si, R2 = CH3O, R3 = β-CH3, X = chemická vazba, Y = CHO)
Výsledný produkt je možno připravit izomerací aldehydu ze stupně b) svrchu tak, že se na tuto látku působí l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem podobným způsobem, jaký je popsán vpří45 pravě 5 dokumentu WO-A-9516672 a vytvořený izomer se izoluje chromatografií na silikagelu G při použití směsi toluenu a hexanu, jde o polárnější izomer.
i) 2-methoxy-3-hydroxy-l9-norpregn-l,3,5(l0)-trien-20p-karboxaldehyd (vzorec I: R1 = H, R2 = CH3O, R3 = β-CHj, X = chemická vazba, Y = CHO)
Výsledný produkt je možno vytvořit desilylaci epialdehydu ze stupně h) svrchu způsobem podle stupně d) svrchu.
- 13CZ 298835 B6
j) 2-methoxy-3-hydroxy—20 β-hydroxy methy 1-19-norpregn—1,3,5( 10)-trien (vzorec I: R1 = H, R2 = CH3O, R3 = β-ϋΗ3, X = chemická vazba, Y = CH2OH)
Výsledný produkt je možno připravit redukcí epialdehydu ze stupně h) svrchu působením hydro5 borátu sodného s následnou desilylací stejně jako ve stupni d) svrchu.
k) 2-methoxy-3-triisopropylsilyloxy-20a-(2-oxoethyl)-10-norpregn-l,3,5(10)-trien (vzorec I: R1 = (i-Pr3)Si, R2 - CH3O, R3 = ct-CH3, X = CH2, Y = CHO) ío Výsledný produkt se připraví z aldehydu ze stupně b) svrchu reakcí s methoxymethylentrifenylfosfonem s následnou hydrolýzou enoletheru, vytvořeného jako meziprodukt v kyselém prostředí obdobným způsobem jako v přípravě 1 dokumentu WO-A-9945024.
l) 2-methoxy-3-hydroxy-20a-(2-oxoethyl)-l 9-norpregn-l,3,5(10)-trien (vzorec I: R1 = H,
R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = CH2, Y = CHO)
Výsledný produkt se připraví desilylací produktu ze stupně k) svrchu způsobem podle stupně d) svrchu.
m) 2-methoxy-3-hydroxy-20a-(2-hydroxyethyl)-19-norpregn-l,3,5(10)-trien (vzorec I: R1 =
H, R2 = CH3O, R3 = ct-CH3, X = CH2, Y = CH2OH)
Výsledný produkt je možno připravit redukcí aldehydu ze stupně k) svrchu působením hydroborátu sodného s následnou desilylací podle stupně d) svrchu.
Příklad 10
2-methoxy-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-l 9-norpregn-l ,3,5( 10), 16-tetraen-3,22-bis-O30 sulfamát (vzorec I: R1 = NH2SO2, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OSO2NH2, Δ16 dvojná vazba) mg sulfamoylchloridu se přidá k roztoku 16 mg produktu z příkladu 3 a 60 mg dimethylaminopyridinu v 1 ml methylenchloridu a výsledná směs se míchá přes noc. Pak se směs zředí etherem, promyje se vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, čímž se získá 10 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vmax 1620, 3100 až 3600 cm'1, NMR (CDC13) δ 0,8 (s, 18-Me), 1,12 (d, 21-Me), 3,77 (OMe), 5,0-5,5 (bm, 16-H), 6,73, 6,87 (ea s,
I, 4-H).
Příklad 11
a) 2-methoxy-3-triisopropylsilyloxy-20a-hydroxymethyl-l 9-norpregn-l ,3,5( 10), 16-tetraen45 22-O-sulfamát (vzorec I: R1 = (i-Pr)3Si, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OSO2NH2, Δ16 dvojná vazba) mg sulfamoylchloridu se přidá k roztoku 50 mg 2-methoxy-3-triisopropylsilyloxy-20ahydroxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10),16-tetraenu (vzorec I: R1 = (i-Pr)3Si, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OH, Δ16 dvojná vazba) ze stupně a) příkladu 9 a 60 mg dimethylaminopyridinu ve 2,5 ml methylenchloridu a výsledná směs se 1 hodinu míchá. Pak se směs zředí etherem, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se, rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, čímž se získá 55 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vmax 1590, 3200 až 3500 cm'1, NMR
- 14CZ 298835 B6 (CDC13) δ 0,83 (s, 18-Me), 3,7 (s, OMe), 4,4-4,8 (bm, NH), 5,2-5,5 (bm, 16-H), 6,4, 6,6 (ea s,
1,4-H).
b) 2-methoxy-3-hydroxy-20a-hydroxymethy 1-19-norpregn-1,3,5(10),16-tetraen-22-O-sulfa5 mát (vzorec I: R1 = H, R2 = CH3O, R3 = a-CH3, X = chemická vazba, Y = CH2OSO2NH2, Δ16 dvojná vazba) mg silyletheru ze stupně a) svrchu se desilyluje působením tetrabutylaminoniumfluoridu v tetrahydrofuranu 3 hodiny při teplotě místnosti, po zpracování směsi a čištění preparativní chro10 matografií na tenké vrstvě se získá 30 mg výsledného produktu. IR (CDC13) vmax 1590, 320 až 3600 cm'1.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty obecného vzorce I kde
25 R1 znamená atom vodíku nebo O-ochrannou skupinu,
R2 znamená hydroxyskupinu, Ci_6alkoxyskupinu, karboxaldehydovou skupinu, C2_6alk-l-enylovou skupinu nebo C|_6alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo C]_6alkoxyskupinou,
R3 znamená methylovou skupinu v konfiguraci alfa nebo beta,
X znamená C 1-C3alkylenovou skupinu nebo chemickou vazbu,
35 Y znamená karboxaldehydovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -C(R4)(R5)OR’, kde R1 má svrchu uvedený význam a R4 a R5 stejné nebo odlišné nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl, přičemž celkový počet uhlíkových atomů ve skupinách R4 a R5 nepřevyšuje 3 za předpokladu, že v případě, že R4 i R5 mají význam, odlišný od atomu vodíku, znamená X chemickou vazbu, a přerušovaná čára znamená případnou přítomnost dvojné vazby
40 v poloze 16(17).
2. 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty podle nároku 1, v nichž R2 znamená hydroxyskupinu nebo C16alkoxyskupinu a Y znamená karboxaldehydovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -C(R4)(R5)OR’, kde R1 má význam, uvedený v nároku 1 a R4 a R5 zname45 nají atomy vodíku.
-15CZ 298835 B6
3. 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty podle nároku 1, v nichž Y znamená karboxaldehydovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce kde R1 má význam, uvedený v hlavním nároku a jeden ze symbolů R4 a R5 znamená methyl, ethyl, vinyl, ethinyl nebo
5 propargyl a druhý znamená atom vodíku nebo R4 i R5 znamenají methylové skupiny.
4. 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty podle nároku 1 až 3, v nichž R1 znamená atom vodíku, Cj^alkyl nebo metabolicky labilní O-ochrannou skupinu.
ío 5. 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty podle nároku 4, v nichž metabolicky labilní O-ochranné skupiny jsou sulfamoylové skupiny.
6. 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty podle nároků 1 až 5, v nichž R2 se volí ze skupiny methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, vinyl, prop-l-enyl, but-115 enyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxy ethyl a ethoxypropyl.
7. 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty podle nároku 1 ze skupiny
20 2-methoxy-3-hydroxy-19-norchol-l ,3,5(10),16-tetraen-24-ol,
2-methoxy-3-hydroxy-l 9-norchol-l ,3,5( 10), 16-tetraen-24-ol-24-sulfamátester, 2-methoxy-3-hydroxy-20a-hydroxymethy 1-19-norpregn-1,3,5(10)-trien, 2-methoxy-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10),16-tetraen, 2-methoxy-3-hydroxy-20a-acetoxymethyl-l 9-norpregn-1,3,5( 10), 16-tetraen,
25 2-methoxy-3-hydroxy-20a-acetoxymethyl-l 9-norpregn-l ,3,5( 10), 16-tetraen-3-O-sulfamát,
2-methoxy-3-hydroxy-20a-acetoxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10)-trien-3-O-sulfamát, 2-methoxy-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10),16-tetraen-3-O-sulfamát, 2-methoxy-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-l 9-norpregn-l, 3,5(10)-trien-3-O-sulfamát, 2-ethoxy-3-hydroxy-20cc-hydroxymethyl-l 9-norpregn-l ,3,5( 10)-trien,
30 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-l 9-norpregn-l, 3,5(10)—trien,
2-propenyl-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-l 9-norpregn-l, 3,5(10)-trien, 2-methoxy-3-hydroxy-20a-(l-hydroxyethyl)-19-norpregn-l,3,5(10)-trien, 2-methoxy-3-hydroxy-20a-( 1 -hydroxyprop-2-inyl)-19-norpregn-1,3,5( 10)-trien, 2-methoxy-3-hydroxy-20a-( l-hydroxybut-3-inyl)-l 9-norpregn-l ,3,5( 10)-trien,
35 2-methoxy-3-hydroxy-20a-(2-hydroxyprop-2-yl)-l 9-norpregn-l ,3,5( 10)-trien,
2-methoxy-3-hydroxy-l 9-norpregn-l ,3,5( 10)-trien-20P-karboxaldehyd,
2-methoxy-3-hydroxy-20P-hydroxymethyl-l 9-norpregn-l ,3,5( 10)-trien,
2-methoxy-3-hydroxy-20a-(2-oxoethyl)-19-norpregn-l,3,5(10)-trien,
2-methoxy-3-hydroxy-20a-(2-hydroxyethyl)-l 9-norpregn-l ,3,5( 10)-trien,
40 2-methoxy-3-hydroxy-20a-hydroxymethyl-19-norpregn-l,3,5(10),16-tetraen-3,22-bis-Osulfamát a
2-methoxy-3-hydroxy-20a-hydroxymethy 1-19-norpregn-1,3,5(10),16-tetraen-22-Osulfamát.
-16CZ 298835 B6
8. 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 pro použití k léčení neoplastických onemocnění, jako látek k podporování hojení ran, k léčení kostních onemocnění, autoimunitních onemocnění, reakcí mezi hostitelem a štěpem, odmítnutí
5 transplantátu, zánětlivých onemocnění, neoplasií nebo hyperplasií, kožních onemocnění, zvýšeného krevního tlaku, reumatoidní artritidy, psoriatické artritidy, astmatu, narušení kognitivních funkcí nebo senilní demence a také k regulaci plodnosti u člověka i jiných živočichů, ke snížení zvýšené hladiny cholesterolu nebo při léčení poruch krevní srážlivosti.
ío 9. 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty podle nároků 1 až 7 pro použití k inhibici novotvorby krevních cév.
10. Použití 2-substituovaných pregnatrienových a cholatrienových derivátů podle nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití k léčení neoplastických onemocnění, jako
15 látek k podporování hojení ran, k léčení kostních onemocnění, autoimunitních onemocnění, reakcí mezi hostitelem a štěpem, odmítnutí transplantátu, zánětlivých onemocnění, neoplasií nebo hyperplasií, kožních onemocnění, zvýšeného krevního tlaku, reumatoidní artritidy, psoriatické artritidy, astmatu, narušení kognitivních funkcí nebo senilní demence a také k regulaci plodnosti u člověka i jiných živočichů, ke snížení zvýšené hladiny cholesterolu nebo při léčení poruch
20 krevní srážlivosti.
11. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tím, že jako účinnou složku obsahuje 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 ve směsi s jedním nebo větším počtem fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.
12. Způsob výroby 2-substituovaných pregnatrienových a cholatrienových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina, která obsahuje prekurzor pro požadovaný postranní řetězec poloze 17, nechá reagovat v jednom nebo ve větším počtu stupňů s jedním nebo větším počtem reakčních činidel k vytvoření výsledného postranního řetěz30 ce v poloze 17, načež se v případě potřeba zavede požadovaný substituent do polohy 2 a/nebo se odstraní jakákoliv O-ochranná skupina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20346200P | 2000-05-11 | 2000-05-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023719A3 CZ20023719A3 (cs) | 2003-04-16 |
| CZ298835B6 true CZ298835B6 (cs) | 2008-02-20 |
Family
ID=22754111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023719A CZ298835B6 (cs) | 2000-05-11 | 2001-05-11 | 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1287017B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003532737A (cs) |
| KR (1) | KR100740354B1 (cs) |
| CN (1) | CN100338088C (cs) |
| AT (1) | ATE301130T1 (cs) |
| AU (1) | AU784563B2 (cs) |
| CA (1) | CA2408751A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298835B6 (cs) |
| DE (1) | DE60112438T2 (cs) |
| DK (1) | DK1287017T3 (cs) |
| ES (1) | ES2247102T3 (cs) |
| IL (2) | IL152728A0 (cs) |
| NO (1) | NO323857B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523042A (cs) |
| WO (1) | WO2001085755A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209060B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6908910B2 (en) | 1993-08-06 | 2005-06-21 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
| US6995278B2 (en) | 2000-08-18 | 2006-02-07 | Entre Med, Inc. | Antiangiogenic agents |
| US7135581B2 (en) | 2000-08-18 | 2006-11-14 | Entremed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| CA2430100A1 (en) * | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Entremed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| WO2002092100A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Marsden, John, Christopher | 17-(c(ch3) (ch2) o-3c (r4, r5) n (r6, r7))-substituted 19-nor-pregna-1, 3, 5(10)-triene derivatives and their medical use |
| DE602004024966D1 (de) | 2003-03-24 | 2010-02-25 | Sterix Ltd | Oestrogenderivate als steroid sulphatase inhibitoren |
| US7371741B2 (en) | 2003-05-28 | 2008-05-13 | Entremed, Inc. | Estradiol derivatives and pharmaceutical compositions using same |
| EP1756139A4 (en) | 2004-03-12 | 2009-07-29 | Entremed Inc | ANTI-ANGIOGENIC AGENTS |
| CA2646065C (en) | 2006-03-20 | 2014-01-14 | Entremed, Inc. | Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562260A (en) * | 1965-08-23 | 1971-02-09 | Ormonoterapia Richter Spa | 2-carbonyl-estratrienes and method of their preparation |
| JPS54112850A (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-04 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Steroid derivative and its preparation |
| JPS54117456A (en) * | 1978-03-02 | 1979-09-12 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Alkoxysteroid derivative |
| CZ297316B6 (cs) * | 1999-05-11 | 2006-11-15 | Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. | Steroidní slouceniny a farmaceutický prostredek sjejich obsahem |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54112580A (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-03 | Nec Corp | Electroless discharge lamp |
| JPS54112849A (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-04 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Preparation of steroid derivative |
| JPS54117455A (en) * | 1978-03-02 | 1979-09-12 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Novel 19-norsteroid derivative |
| JPS54117454A (en) * | 1978-03-02 | 1979-09-12 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Acylsteroid derivative |
| GB9804861D0 (en) * | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
-
2001
- 2001-05-11 JP JP2001582354A patent/JP2003532737A/ja active Pending
- 2001-05-11 WO PCT/GB2001/002103 patent/WO2001085755A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-11 NZ NZ523042A patent/NZ523042A/en unknown
- 2001-05-11 IL IL15272801A patent/IL152728A0/xx active IP Right Grant
- 2001-05-11 ES ES01928120T patent/ES2247102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-11 AT AT01928120T patent/ATE301130T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-11 KR KR1020027015057A patent/KR100740354B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-11 CZ CZ20023719A patent/CZ298835B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-11 EP EP01928120A patent/EP1287017B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-11 DK DK01928120T patent/DK1287017T3/da active
- 2001-05-11 DE DE60112438T patent/DE60112438T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-11 AU AU54984/01A patent/AU784563B2/en not_active Ceased
- 2001-05-11 CN CNB018124445A patent/CN100338088C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-11 CA CA002408751A patent/CA2408751A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-11-07 ZA ZA200209060A patent/ZA200209060B/en unknown
- 2002-11-10 IL IL152728A patent/IL152728A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-11 NO NO20025392A patent/NO323857B1/no unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562260A (en) * | 1965-08-23 | 1971-02-09 | Ormonoterapia Richter Spa | 2-carbonyl-estratrienes and method of their preparation |
| JPS54112850A (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-04 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Steroid derivative and its preparation |
| JPS54117456A (en) * | 1978-03-02 | 1979-09-12 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Alkoxysteroid derivative |
| CZ297316B6 (cs) * | 1999-05-11 | 2006-11-15 | Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. | Steroidní slouceniny a farmaceutický prostredek sjejich obsahem |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ523042A (en) | 2004-05-28 |
| DK1287017T3 (da) | 2005-12-05 |
| HK1053843A1 (en) | 2003-11-07 |
| WO2001085755A1 (en) | 2001-11-15 |
| EP1287017B1 (en) | 2005-08-03 |
| AU5498401A (en) | 2001-11-20 |
| NO20025392L (no) | 2003-01-09 |
| NO20025392D0 (no) | 2002-11-11 |
| DE60112438T2 (de) | 2006-06-08 |
| CN1444597A (zh) | 2003-09-24 |
| ES2247102T3 (es) | 2006-03-01 |
| KR20030031899A (ko) | 2003-04-23 |
| IL152728A0 (en) | 2003-06-24 |
| AU784563B2 (en) | 2006-05-04 |
| JP2003532737A (ja) | 2003-11-05 |
| NO323857B1 (no) | 2007-07-16 |
| EP1287017A1 (en) | 2003-03-05 |
| CZ20023719A3 (cs) | 2003-04-16 |
| KR100740354B1 (ko) | 2007-07-26 |
| DE60112438D1 (de) | 2005-09-08 |
| CN100338088C (zh) | 2007-09-19 |
| ATE301130T1 (de) | 2005-08-15 |
| CA2408751A1 (en) | 2001-11-15 |
| IL152728A (en) | 2007-02-11 |
| ZA200209060B (en) | 2004-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1179005B1 (en) | Steroid compounds with a c17-alkyl side chain and an aromatic a-ring for use in therapy | |
| JP2012051935A (ja) | 抗プロゲステロン剤としての１７−α−置換−１１−β−置換−４−アリールおよび２１−置換１９−ノルプレグナジエンジオン | |
| CZ298835B6 (cs) | 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty | |
| EP1163259B1 (en) | 14.beta.,17-alpha-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens | |
| Peters et al. | Steroidal silicon side-chain analogs as potential antifertility agents | |
| US6967195B2 (en) | 2-substituted pregna-1-3,5(10) triene and chola-1,3,5(10) triene derivatives and their biological activity | |
| HUP0302020A2 (hu) | 2-Szubsztituált pregna-1,3,5,(10)-trién- és kola-1,3,5(10)-trién-származékok, eljárás elżállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| HK1053843B (en) | 2-substituted pregna-1,3,5(10)-triene and chola-1,3,5(10)-triene derivatives and their biological activity | |
| WO2002092100A1 (en) | 17-(c(ch3) (ch2) o-3c (r4, r5) n (r6, r7))-substituted 19-nor-pregna-1, 3, 5(10)-triene derivatives and their medical use | |
| CS257790B2 (en) | Method of 20-benzoyl aminopregnane's new derivatives production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010511 |