CZ297316B6 - Steroidní slouceniny a farmaceutický prostredek sjejich obsahem - Google Patents
Steroidní slouceniny a farmaceutický prostredek sjejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297316B6 CZ297316B6 CZ20014049A CZ20014049A CZ297316B6 CZ 297316 B6 CZ297316 B6 CZ 297316B6 CZ 20014049 A CZ20014049 A CZ 20014049A CZ 20014049 A CZ20014049 A CZ 20014049A CZ 297316 B6 CZ297316 B6 CZ 297316B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cholest
- hydroxy
- tetraene
- homo
- trien
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 122
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 title claims abstract 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 9
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 8
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003338 secosteroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNOKDNCUNZBLW-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpent-1-yn-3-amine Chemical compound CCC(N)(CC)C#C WHNOKDNCUNZBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- CWDJTDJQVUXQEA-UHFFFAOYSA-N CC=[PH3] Chemical compound CC=[PH3] CWDJTDJQVUXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000006434 Ritter amidation reaction Methods 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBCXEABLGKHMS-UHFFFAOYSA-L [Cl-].[Cl-].[Ce+2]C Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ce+2]C NKBCXEABLGKHMS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000007883 cyanide addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N equilin Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAFUPJSGFVWPP-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 SLAFUPJSGFVWPP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DYROHZMICXBUMX-UHFFFAOYSA-N methoxymethylidene(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=COC)C1=CC=CC=C1 DYROHZMICXBUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZEQRDVIJRDIGO-UHFFFAOYSA-N potassium;propane-1,3-diamine Chemical compound [K].NCCCN SZEQRDVIJRDIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- RNTLGNBDNIPFCO-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynylaluminum Chemical compound [Al]CC#C RNTLGNBDNIPFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000029501 response to L-ascorbic acid Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CAAPVQVUCVXKKS-UHFFFAOYSA-N triethyl(2-methylbut-3-yn-2-yloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)(C)C#C CAAPVQVUCVXKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003700 vitamin C derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Steroidní slouceniny obecného vzorce I, v nemz jednotlivé obecné symboly mají specifický význam, jsou látky s cennými farmakologickými úcinky, zejména proti zánetlivým, neoplastickým a degenerativnímchorobám; jejich pouzití pro výrobu farmaceutického prostredku k lécení uvedených chorob a tento farmaceutický prostredek.
Description
Vynález se týká nových steroidních derivátů, zvláště takových, v nichž poslední řetězec v poloze 17 končí aminoskupinou, amidoskupinou nebo hydroxylovou skupinou, uvedené látky mají modulační účinek na buňky.
Dosavadní stav techniky
Je dobře známo, že deriváty 9,10-secosterolu, například vitamin D3, hrají velmi důležitou úlohu v metabolismu vápníku tím, že podporují vstřebávání vápníku a fosforu ve střevech, udržují příslušné koncentrace vápníku a fosforu v krevním séru a stimulují mobilizaci vápníku z kostí v přítomnosti hormonu příštítných tělísek. Po zjištění, že vitaminy D jsou in vivo hydroxylovány, a to v poloze 25 v játrech a v poloze la v ledvinách, přičemž výsledný 1 a,25-dihydroxymetabolit je biologicky účinným materiálem, byly provedeny rozsáhlé studie s analogy vitaminu D, hydroxylovými například v poloze la a 24R nebo 25.
Přírodní metabolit, 1 a,25-dihydroxyvitamin D3 má mimo to účinky na buněčný metabolismus, tento modulační účinek zahrnuje stimulaci zrání buněk a jejich diferenciaci, mimo to jde o účinky imunosupresivní a imunopotenciační, jde například o stimulaci produkce baktericidních metabolitů kyslíku a o chemotaktickou odpověď bílých krvinek. Avšak silné účinky některých sloučenin, například la,25-dihydroxyvitamin D3 na metabolismus vápníku budou obvykle bránit použití uvedených látek v této oblasti vzhledem k tomu, že dávky, dostatečné k vyvolání požadované modulace buněk povedou ke zcela nepřijatelné zvýšené koncentraci vápníku v krevním séru.
Z uvedeného důvodu byly vyvíjeny snahy syntetizovat nové analogy vitaminu D, které by měly snížený účinek na metabolismus vápníku, avšak stále by ještě měly žádoucí účinek na buněčný metabolismus. Reprezentativními příklady takových analogů jsou látky, které byly již dříve popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO-A-9309093, WO-A-9426707,
WO-A-9525718 a WO-A-9516672.
Předpokládá se, že uvedené analogy vitaminu D působí obecně jako regulátory buněčného růstu a diferenciace buněk přes postupy, zprostředkované zejména receptory v jádrech a zahrnující modulaci genů, odpovídajících na přítomnost vitaminu D podle publikace M. R. Waters, Endoc. Rev. 13, s. 719-764, 1992. Rovněž se až dosud předpokládalo, že secosteroidní 5,7,10(19)—trienový systém nebo podobný 19-norsecosteroidní 5,7-dienový systém vede k látkám, u nichž je možno předpokládat určitou formu modulačního účinku na buňky. To znamená, že docházelo ke sledování analogů vitaminu D, modifikovaných na kruhu A a postranním řetězci v poloze 17 a v některých případech byly provedeny i větší modifikace celé molekuly kostry vitaminu, například modifikace nebo dokonce eliminace kruhu C a/nebo D, přičemž byly vždy vyvíjeny snahy zachovat trienový nebo konjugovaný dienový systém podle publikací Gui-Dong Zhu et al., Bioorganic & med. Chem. Lett. 6, s. 1703-1708, 1996, K. Sabbe et al., Bioorganic & Med. Chem. Lett. 6, p. 1697-1702, 1996.
V poslední době jsou podávány zprávy rychlé negenomové odpovědi na analogy vitaminu C, které jsou připisovány interakci s příslušnými receptoiy pro vitamin D, uloženými v buněčné membráně podle publikace A. W. Norman et al., J. Steroid Biochem. and Mol. Biol. 56, s. 13-22, 1996. Bylo také popsáno, že takové negenomové rychlé účinky je možno vyvolat působením la,3p,25-trihydroxycholesta-5,7-dienu, to znamená provitaminové formy 1 a,25-dihydroxy vitaminu D3, v případě této formy neběží o secosteroid. Účinek je připisován schopnosti provitaminu napodobit 6,7-s-cis konformaci normálního vitaminu D s trienovou strukturou, tak, jak je
-1 CZ 297316 B6 popsáno ve svrchu uvedené publikaci Norman a další. Bylo však prokázáno, že provitamin má malou schopnost vyvolat genomový účinek, který je patrně podkladem modulace buněčného růstu a diferenciaci buněk a rovněž bylo potvrzeno, že provitamin nemá typické účinky vitaminu D na pokožku podle publikace R. Gniadecki a další, British J. Dermatol. 132, s. 841-852, 1995.
Podstata vynálezu
Vynález je založen na překvapujícím zjištění, že skupina jednoduchých sterolových derivátů, které mají neporušené tetracyklické jádro a nemají ani secosteroidní trienový systém analogů vitaminu D, ani schopnost napodobovat jeho konjugovaný izomer, mají silné účinky na modulaci buněčného růstu a na diferenciaci buněk, jak je možno prokázat například schopnosti těchto látek vyvolat inhibici růstu nádorových buněk in vitro i in vivo a jejich schopnosti vyvolávat hojení otvoru pro náušnice v ušních lalůčcích in vivo. Uvedené látky mají také velmi výhodný terapeutický index vzhledem k tomu, že mají malý vliv na koncentraci vápníku v krevním séru, jak bylo stanoveno například na základě účinku těchto látek na koncentraci vápníku a fosforu v séru krys.
Sloučeniny podle vynálezu jsou 3-steroly ajejich O-chráněné deriváty, které mají aromatický kruh A a postranní řetězec v poloze 17, ukončený aminoskupinou, amidovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou. Sloučeniny mohou také obsahovat aromatický kruh B nebo dvojnou vazbu v poloze 7(8) a/nebo dvojnou vazbu v poloze 16(17).
Podstatu vynálezu tedy tvoří steroidní sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 a R2, stejné nebo odlišné znamenají Cl-C6-alkyl, C2-C7-alkenyl nebo C2-C7-alkinyl,
R3 znamená methyl v konfiguraci a nebo β,
R4 znamená atom vodíku nebo Cl-C6-alkyl,
R5 atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo Cl-C6-alkoxyskupinu,
X znamená skupinu OR4, kde R4 má svrchu uvedený význam nebo skupinu NR6R7, kde R6 znamená atom vodíku, Cl-C6-alkyl, karbocyklický C6-C12-aryl-Cl-C4-alkyl, Cl-C6-alkanoyl, karbocyklický C6-C12-aryl-C2-C5-alkanoyl nebo karbocyklický C7-C13-aroyl a R7 znamená atom vodíku nebo Cl-C6-alkyl, Y znamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu, obsahující až 7 atomů uhlíku a až 3 vícenásobné vazby, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou a přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby v poloze 16(17) a/nebo v poloze 6(7) a 8(9) nebo v poloze 7(8).
-2CZ 297316 B6 gakant nebo polyvinylpyrrolidon, plniva jako jsou laktóza, jiné cukry, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, kluzné látky, například stearan hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační látky, například bramborový škrob nebo přijatelná smáčedla, jako laurylsíran sodný. Tablety mohou být opatřeny povlakem známým způsobem.
Kapalné farmaceutické prostředky mohou rovněž obsahovat běžné přísady, například suspenzní činidlo jako sorbitolový sirup, methylcelulózu, glukózový sirup, želatinu, hydroxymethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, stearan hlinitý ve formě gelu nebo hydrogenované jedlé tuky, dále mohou tyto prostředky obsahovat emulgační činidla, jako jsou lecithin, sorbitan monooleát nebo akacie, pomocné látky nevodné povahy, jako jedlé oleje, například rostlinné oleje jako arašídový olej, mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olej z rybích jater, estery typu olejů, například polysorbát 80, propylenglykol nebo ethylalkohol a také konzervační prostředky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou. Kapalné prostředky mohou být uloženy například do želatinových kapslí po jednotlivých dávkách.
Prostředky pro parenterální podání mohou být připraveny při použití kapalného nosiče, vhodného pro injekční podání, jako je sterilní bezpyrogenní voda, sterilní ethyloleát, prostý peroxidu, bezvodý alkohol nebo propylenglykol nebo bezvodá směs alkoholu a propylenglykolu, tyto prostředky mohou být určeny pro nitrožilní, intraperitoneální nebo nitrosvalové podání.
Prostředky pro rektální podání mohou být zpracovány spolu s běžným základem pro výrobu čípků, například s kakaovým máslem nebo jiným glyceridem.
Prostředky, určené pro podání inhalací se obvykle zpracovávají tak, aby je bylo možno podávat pomocí odměmého ventilu, jde například o suspenzi účinné látky v hnacím prostředku, jako halogenovaném uhlovodíku, naplněnou do aerosolové nádobky, která je opatřena odměmým ventilem.
Pro zvýšení skladovatelnosti farmaceutických prostředků podle vynálezu může být výhodné k těmto prostředkům přidávat antioxidační látky, například kyselinu askorbovou, butylovaný hydroxyanisol nebo hydrochinon.
V případě, že jsou prostředky podle vynálezu připraveny ve formě, obsahující jednotlivou dávku účinné látky, mohou obsahovat 10 pg až 100 mg této látky, s výhodou 100 pg až 100 mg účinné látky podle vynálezu v jednotlivé dávce, kterou je možno podat 1- až 4krát denně v příslušných intervalech. Kromě uvedené účinné látky mohou tyto farmaceutické prostředky podle potřeby obsahovat ještě další účinné složky.
Vhodná denní dávka účinné látky podle vynálezu se může pohybovat například v rozmezí 100 pg až 400 mg denně v závislosti na různých faktorech, například na závažnosti léčeného onemocnění, na věku nemocného, jeho hmotnosti a jeho celkovém stavu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit jakýmkoliv běžným způsobem, například reakcí sloučeniny, která obsahuje prekurzor pro požadovaný postranní řetězec v poloze 17 v jednom nebo několika stupních při použití jednoho nebo většího počtu reakčních činidel, sloužících k vytvoření požadovaného postranního řetězce v poloze 17, s případným následným odstraněním jakýchkoliv O-ochranných skupin.
Vhodné postupy pro tvorbu požadovaného postranního řetězce jsou například postupy, uvedené v mezinárodní patentové přihlášce WO-A-9516672.
Například v případě, že je zapotřebí připravit sloučeninu obecného vzorce I, v němž R1 a R2 jsou stejné a X znamená skupinu obecného vzorce NR6R7, kde R6 a R7 znamenají atomy vodíku, je možno nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce II
-5 CZ 297316 B6 (II) !
kde R3, R4, R5 a Y mají svrchu uvedený význam, s reakčním činidlem typu organické sloučeniny ceru, například připraveným in šitu z chloridu ceru a příslušné organokovové sloučeniny, například alkyl/cykloalkyllithné sloučeniny obecného vzorce R'Lí, kde R1 má svrchu uvedený 5 význam, postupuje se například podle publikace Ciganek, J. Org. Chem. 57, s. 4521 -4527, 1992.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 a R2 jsou odlišné a X znamená skupinu NR6R7, kde R6 a R7 znamenají atomy vodíku, je možno připravit například tak, že se nechá reagovat thiooxim obecného vzorce III
kde R1, R3, R4, R5 a Y mají svrchu uvedený význam a R8 znamená aromatickou skupinu, například aryl s uhlíkovým kruhem, například fenyl, s příslušnou organokovovou sloučeninou, například s alkyl/cykloalkyllithiem obecného vzorce R2Li, kde R2 má svrchu uvedený význam, s následnou redukcí takto připravené sloučeniny obecného vzorce IV
(IV)Z kde R1, R2, R3, R4, R5, R8 a Y mají svrchu uvedený význam, například při použití redukčního činidla typu hydridu kovu, jako hydroborátu sodného nebo anorganické nebo organické sloučeniny síry, jako sirovodíku, simíku sodného nebo thiolu, jako nižšího alkylmerkaptanu jako methanthiolu k odstranění skupiny R8.S a k získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I,
-6CZ 297316 B6 v němž X znamená skupinu NR6R7, kde R6 a R7 znamenají atomy vodíku (viz. J. Org. Chem. 42, s. 398-399, 1977.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupin NR6R7, v níž R6 znamená nižší alkanoyl, aralkanoyl nebo aroyl a R7 znamená atom vodíku, je možno připravit acylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž R6 znamená atom vodíku, například reakcí s příslušným acylhalogenidem nebo anhydridem kyseliny, s výhodou v přítomnosti vody nebo nižšího alkoholu, který je typicky možno použít k potlačení acylace skupin, odlišných od aminoskupiny nebo při použití kyseliny v přítomnosti vazného činidla, jako Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo dicyklohexylkarbodiimidu. Je zřejmé, že v případě, že se acylace provádí v nepřítomnosti složek, potlačujících acylaci hydroxylových skupin, jako je voda nebo nižší alkoholy, pak by jakoukoliv hydroxylovou skupinou, přítomnou v molekule, například v poloze 2 nebo 3 nebo ve formě substituentu skupiny Y, měla být O-chráněná hydroxylová skupina tak, aby na ní nedošlo k acylační reakci.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu NR6R7, v níž R6 znamená alifatickou nebo aralifatickou skupinu a R7 znamená atom vodíku, je možno připravit například redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž R6 znamená alifatickou nebo aralifatickou acylovou skupinu, například při použití redukčního činidla typu hydridu kovu, jako je například lithiumaluminium hydrid.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu NR6R7, v níž alespoň jeden ze symbolů R6 a R7 znamenají atom vodíku, je možno podrobit příslušným substitučním reakcím k zavedení požadovaných skupin R6 a/nebo R7, například k dosažení alkylace, je možno použít reakci s alkylhalogenidem nebo v případě reduktivní aminace je například možno použít příslušný aldehyd a redukční činidlo, jako kyanohydroborát sodný.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená hydroxylovou skupinu, je možno připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce V
kde R1, R3, R4, R5 a Y mají svrchu uvedený význam, s příslušnou organokovovou sloučeninou, například se sloučeninou obecného vzorce R2Li, kde (R2 má svrchu uvedený význam.
-7CZ 297316 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená hydroxylovou skupinu a R1 a R2 jsou totožné, je možno připravit také reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) /
kde R3, R4, R5 a Y mají svrchu uvedený význam a R9 znamená nižší alkyl, například o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, izopropyl nebo izoamyl. S přebytkem příslušné organokovové sloučeniny, například sloučeniny obecného vzorce R!Li, kde R1 má svrchu uvedený význam a je totožné s významem R2.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená alkinylenovou skupinu, je možno připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
kde R3, R4 a R5 mají svrchu uvedený význam,
Ya znamená alky lenovou skupinu, obsahující například 1 až 4 atomy uhlíku a
L znamená odštěpitelnou skupinu, například zbytek sulfonátu, jako alkylsulfonyloxyskupinu s nižší alkylovou částí, například mesyloxyskupinu, nižší fluoralkylsulfonyloxyskupinu jako trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu, například tosyíoxyskupinu nebo atom halogenu, například chloru, bromu nebo jodu, s metalovaným derivátem, například derivátem lithia s alkinem obecného vzorce VIII
HC=C—(CH2)n
(vili)t kde R1, R2 a X mají svrchu uvedený význam a n znamená 0 nebo celé číslo, například 1 až 3.
-8CZ 297316 B6
Takto získanou sloučeninu obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu
-Ya-C=C-(CH2)nkde Ya a n mají svrchu uvedený význam, je popřípadě možno hydrogenovat, čímž je možno převést dvojnou vazbu například při použití Lindlarova katalyzátoru nebo na jednoduchou vazbu, například při použití katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je platina, palladium nebo homogenní rhodium nebo ruthenium.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená alkinylenovou skupinu, nesoucí hydroxylovou skupinu v poloze a vzhledem k trojné vazbě, je možno připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce IX
(IX) kde R3, R4 a R5 mají svrchu uvedený význam a
Yb je chemická vazba nebo alkylenová skupina, obsahující například 1 až 4 atomy uhlíku, s methalovaným derivátem alkinu obecného vzorce VIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu
-Yb-CH(OH)OC-(CH2)nkde Yb a n mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce Vlil je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce X
CH3(CIUjnCsC-ÍR1) (R2)OH ( X ), kde n, R1 a R2 mají svrchu uvedený význam, podrobí Ritterově reakci se sloučeninou obecného vzorce RaCN, kde Ra znamená atom vodíku nebo příslušnou organickou skupinu, v přítomnosti silné kyseliny, například anorganické kyseliny jako kyseliny sírové za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu NR6R7, kde R6 znamená skupinu Ra.CO- a R7 znamená atom vodíku. Skupinu R6 je možno odstranit hydrolýzu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R6 znamená atom vodíku nebo je možno tuto látky redukovat, například svrchu uvedeným způsobem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž R6 znamená skupinu Ra.CH2- Je také možno hydroxylovou skupinu terciárního karbinolu nahradit azidoskupinou, například reakcí s hydrozonovou kyselinou v přítomnosti silné kyseliny a azidoskupinu redukovat za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu NR6R7, kde R6 a R7 znamenají atomy vodíku. Vnitřní alkinovou skupinu je možno podrobit izomeraci v konečné poloze působením draselné soli 1,3-propandiaminu v 1,3-propandiaminu jako rozpouštědla.
-9CZ 297316 B6
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit například reakcí sloučenin obecného vzorce VII, tak, jak byly uvedeny svrchu, (i) se zdrojem kyanidového iontu, například s kyanidem alkalického kovu, jako kyanidem sodným nebo draselným, (ii) s metalovaným derivátem acetonitrilu, například s derivátem lithia nebo (iii) s akrylonitrilem, s výhodou v případě, že L znamená atom jodu, například adicí, zprostředkovanou chromém a indukovanou ultrazvukem podle publikace Mourino a další J. Org. Chem. 58, s. 118-123, 1993.
Sloučeniny obecného vzorce II, v nichž postranní řetězec v poloze 17 končí skupinou -CH=CH.CN, je možno připravit například z aldehydu obecného vzorce IX Wittigovou reakcí sylidem obecného vzorce (R10)3P=CH.CN, kde R10 znamená organickou skupinu, například arylovou skupinu s uhlíkovým kruhem, jako fenyl nebo s odpovídajícím fosfonátem nebo ekvivalentem silylové skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit například reakcí ketonu vzorce V s S-substituovaným thiolaminem obecného vzorce R8.S.NH, kde R8 má svrchu uvedený význam. Tyto sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit například z kyseliny obecného vzorce XI
COOH (XI) t kde R3, R4, R5 a Y mají svrchu uvedený význam, například tvorbou odpovídajícího halogenidu kyseliny, jako chloridu a reakcí s organokovovou sloučeninou obecného vzorce IÚMX, kde R1 má svrchu uvedený význam, M znamená dvoj vazný kov, jako měď, zinek nebo kadmium a X znamená například atom halogenu. Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit také reakcí sloučeniny obecného vzorce VII ve svrchu uvedeném významu, například (i) s a-metalovaným derivátem, například derivátem lithia, odvozeným od ketonu obecného vzorce CH3.CO.R’, kde R1 má svrchu uvedený význam nebo s odpovídajícím enolem nebo (ii) v případě, že L znamená atom jodu, s vinylketonem obecného vzorce CH^CH.CO.R1, kde R1 má svrchu uvedený význam, například adicí zprostředkovanou chromém a indukovanou pomocí ultrazvuku podle svrchu uvedené publikace Mourino a další.
Sloučeniny obecného vzorce XI a jejich estery, například sloučeniny obecného vzorce VI, je možno použít také k přípravě sloučenin obecného vzorce II reakcí s amoniakem nebo jeho metalovaným derivátem, například amidem alkalického kovu, jako amidem lithným, za vzniku odpovídajícího karboxamidu, který je možno převést na nitril obecného vzorce II mírnou dehydratací, například při použití tosylchloridu, oxychloridu fosforečného v přítomnosti báze, například pyridinu nebo působením anhydridu kyseliny octové v přítomnosti přebytku báze, například pyridinu.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y je α-substituováno na hydroxylové skupině, je možno připravit tvorbou kyanohydrinu, například reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s kyanovodíkem. Sloučeniny obecného vzorce II, v němž skupina ve významu Y je β-substituována hydroxylovou skupinou, je možno připravit přímo reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s metalovaným, například lithiovaným derivátem acetonitrilu nebo je možno tyto látky připravit nepřímo reakcí s metalovaným derivátem esteru kyseliny octové s následnou přeměnou esterové
-10CZ 297316 B6 skupiny na karboxamidovou skupinu a pak na nitrilovou skupinu, například svrchu popsaným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro přípravu těchto sloučenin, v nichž je skupina Y substituována hydroxylovou skupinou, je možno převést na odpovídající etherové a esterové deriváty standardními postupy, které jsou v oboru známé. Například eterifíkaci je možno uskutečnit reakcí s příslušným organickým halogenidem, například alkyljodidem, v přítomnosti příslušné báze, například alkoxidu alkalického kovu, jako terc.butoxidu draslíku, s výhodou v přítomnosti korunového etheru, například 18-koruna-6. Esterifíkace je možno uskutečnit reakcí s příslušným acylačním činidlem, jako acylhalogenidem, anhydridem kyseliny a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce Vlije možno připravit z estronu, equileninu nebo equilinu například Wittigovou reakcí s ethylidenfosforanem k přeměně 17-onu na odpovídající Z-l 7(20)-ethylidenovou sloučeninu způsobem, popsaným v publikaci Krubiner a Oliveto, J. Org. Chem. 31, s. 24-26, 1965. Odpovídající E-izomer je možno také připravit způsobem podle publikace Midland a Kwon, Tetrahedron Lett. 23, 20, s. 2077-2080, 1982. Takto získané alkeny je možno podrobit běžné stereospecifické hydroborační reakci s následným oxidativním zpracováním působením alkalického roztoku peroxidu vodíku podle svrchu uvedené Krubinerovy publikace za vzniku odpovídajících 20-olů, které je možno oxidovat podle téže publikace na 20-ony působením oxidu chromového. Wittigovou reakcí s methoxymethylentrifenylfosforanem, hydrolýzou enoletheru vodným roztokem kyseliny za vzniku nestereospecifického aldehydu obecného vzorce IX, v němž Yb znamená chemickou vazbu, redukcí hydroborátem sodným a reakcí výsledného alkoholu s tosylchloridem vzniknou sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R3 znamená methyl, Ya znamená methylenovou skupinu a L znamená tosyloxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce VII, obsahující dvojnou vazbu v poloze 16(17), je možno připravit například stereospecificky tak, že se příslušná E- nebo Z-17(20)-ethylidenová sloučenina, připravená svrchu uvedeným způsobem podrobí stereospecifické reakci za vzniku enu. Taková reakce například zahrnuje působení formaldehydu, fluoridu boritého a popřípadě anhydridu kyseliny octové podle publikace Batcho a další, Helv. Chim. Acta 64, 1682-1687, 1981 za vzniku sloučenin obecného vzorce VII, v němž R3 znamená methyl, Ya znamená methylenovou skupinu a L znamená hydroxyskupinu nebo acetoxyskupinu. Acetylovou skupinu je možno odstranit hydrolýzou a hydroxylovou skupinu je možno tosylovat za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, v němž L znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu. Alternativně je možno tuto reakci uskutečnit také působením směsi ethylpropiolátu a diethylaluminiumchloridu podle publikace Dauben a Brookhart, J. Am. Chem. Soc. 103, s. 237-238, 1980, čímž se získají ethylestery A16,17-kyselin obecného vzorce XI, v němž R3 znamená methyl a Y znamená ethylenovou skupinu, ztěchto látek je možno získat odpovídající volné kyseliny hydrolýzou. A16,17-sloučeniny, popsané svrchuje možno podrobit stereospecifické hydrogenaci.
Sloučeniny obecného vzorce VII, v němž Ya znamená například ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu, je možno připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, v němž Ya znamená methylenovou skupinu, (i) s reakčním činidlem, sloužícím k zavedení fragmentu s jedním uhlíkovým atomem, například kyanidu kovu s následnou přeměnou takto zavedené skupiny na skupinu obecného vzorce -CH2L například hydrolýzou kyanoskupiny za vzniku karboxylové skupiny nebo redukcí kyanoskupiny například redukčním činidlem typu hydridu kovu, jako je diizobutylaluminiumhydrid, za získání karboxaldehydové skupiny, karboxyskupinu nebo karboxaldehydovou skupinu je pak možno redukovat například při použití hydroborátu sodného nebo lithiumaluminiumhydridu za vzniku hydroxymethylové skupiny, kterou je možno podrobit tosylaci a popřípadě nukleofilní záměně svrchu uvedeným způsobem k přeměně na výslednou halogenmethylovou skupinu, nebo (ii) s metalovaným derivátem esteru nebo thioesteru kyseliny octové, s derivátem, obsahujícím jiný aniontový ekvivalent kyseliny octové, například s metalovaným derivátem acetonitrilu nebo s metalovaným malonátovým esterem, přičemž v tomto posledním případě se reakční produkt částečně hydrolyzuje za získání monoesteru, který je možno dekarboxylovat zahříváním k získání esteru typu karboxylátu, výsledný ester nebo thio
-11 CZ 297316 B6 ester se redukuje na alkohol například při použití lithiumaluminiumhydridu a výsledná hydroxylová skupina se převede na odštěpitelnou skupinu, například na zbytek tosylátu nebo na atom halogenu například některým ze svrchu uvedených postupů.
Je zřejmé, že svrchu uvedené postupy (i) a/nebo (ii) je možno podle potřeby opakovat k získání sloučenin obecného vzorce VII, v němž Ya znamená alkylenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku.
O-ochranné skupiny je možno obecně odstranit běžnými postupy, které jsou známé a jsou dobře dokumentovány v literatuře. Například esterifikující acylové skupiny je možno odstranit hydrolýzou v alkalickém prostředí, například při použití alkoxidu alkalického kovu v alkanolu. Eterifikující skupiny, například silylové skupiny, je možno odstranit hydrolýzou v kyselém prostředí nebo působením fluoridové soli, například tetraalkylamoniumfluoridu. Použití takových skupin, labilních v kyselém prostředí, avšak stálých v alkalickém prostředí, může poskytovat zvláštní výhody při homologaci a při tvorbě požadovaného postranního řetězce s ohledem na silně alkalické podmínky, které se obvykle při takových reakcích používají.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Všechny teplotní údaje v příkladové části jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
a) 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-chol-l,3,5(10),16-tetraen-24-ol, vzorec VII, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Ya=(CH2)3, L=OH, Δ16 dvojná vazba
Roztok methylesteru kyseliny 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-chol-l,3,5(10),16,22-pentaen-24karboxylové obecného vzorce VII, v němž R3=oc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, Ya—CH=CH-, L=CO.OCH3, Δ16 dvojná vazba, použije se 177 mg této látky, připravené silylací odpovídající 3-hydroxysloučeniny, roztok se v 6,5 ml etheru po kapkách přidá ke 3 ml 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v etheru. Směs se 3 hodiny míchá a pak se zpracuje k získání výsledné látky ve směsi přibližně v poměru 85:15 s odpovídající A22-sloučeninou.
b) 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-chol-l,3,5(10),16-tetraen-24-oI, 24-tosylát, vzorec VII, v němž R3=cc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Ya=(CH2)3, L=O.SO2.C6H4.CH3, Δ16 dvojná vazba
Roztok, obsahující 223 mg alkoholu vzestupně (a), 216 mg tosylchloridu a 476 μΐ pyridinu ve 4 ml methylenchloridu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se míchá přes noc a pak se zpracuje za vzniku směsi A22-alkoholu a 190 mg výsledného produktu.
NMR (CDCi3) delta 0,85 (s, 18 H), 2,65 (s, tosyl-Me), 3,9 (t, 24 H), 5,1 (bs, 16 H), 6,5 a 6,95 (m, 1-, 2- a 4 H), 7,65 a 7,62 (ABq, tosyl-H).
c) 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-chol-l,3,5(10),16-tetraen-24-bromid, vzorec VII, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Ya=(CH2)3, L=Br, Δ16 dvojná vazba
190 mg 24-tosylátu ze stupně (b) v 5 ml 1,2-dichlorethanu a 5 ml acetonitrilu s obsahem 300 mg bromidu lithného se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí, zředí se
- 12CZ 297316 B6 ethylacetátem, promyje se vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 156 mg výsledné látky.
NMR (CDClj) delta 0,9 (s, 18H), 3,5 (t, 24H), 5,2 (bs, 16H), 6,5 a 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H).
Příprava 2
a) methylester kyseliny 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-chol-l,3,5(10)-trien-24-karboxylové, vzorec VII, v němž R3=oc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Ya=(CH2)3, L=CO.OCH3
200 mg roztoku methylesteru kyseliny Δ16, A22-pentaenové v 10 ml ethylacetátu, použitého jako výchozí materiál při přípravě l(a) se zpracovává působením 400 mg 10% palladia na aktivním uhlí, směs se míchá přes noc v atmosféře vodíku. Po filtraci přes vrstvu Celitu a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se tímto způsobem získá 177 mg výsledné produktu.
NMR (CDC13) delta 0,96 (s, 18-H), 3,7 (s, ester CH3), 6,5 a 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H) (vrcholy při delta 5,2 a 5,6 až 5,9 chybí).
b) 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-chol-l,3,5(10)-trien-24-ol, vzorec VII, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Ya=(CH2)3, L=OH
177 mg esteru ze stupně (a) se zpracovává působením 3 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v etheru 3 hodiny při teplotě místnosti. Výsledný produkt se zpracovává na 158 mg výsledného produktu.
NMR (CDC13) delta 3,9 (t, 24-H), 6,5 a 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H) (vrchol při delta 3,8 chybí)
c) 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-chol-l,3,5(10)-trien-24-bromid, vzorec VII, v němž R3=cc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Ya=(CH2)3, L=Br
158 mg alkoholu ze stupně (b) se zpracovává působením tosylchlorídu stejně jako v přípravě 1 (b) s následným působením lithiumbromidu na 176 mg výsledného toluensulfonátu jako v přípravě l(c), čímž se získá 131 mg výsledného produktu.
NMR (CDC13) delta 0,96 (s, 18-H), 3,4 (t, 24-H), 6,5 a 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H).
Příprava 3
a) 3-triizopropylsilyloxy-20a-acetoxymethyl-l 9-nor-pregn-l ,3,5( 10), 16-tetraen vzorec VII, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Ya=CH2, L=O.CO.CH3, Δ16 dvojná vazba
Směs 50 μΐ etherátu fluoridu boritého a 0,6 ml anhydridu kyseliny octové v 0,6 ml dichlormethanu se po kapkách přidá k roztoku 1,8 g 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-pregn-l,3,5(10),17(20)Z-tetraenu ve 2 ml dichlormethanu s obsahem 0,9 ml anhydridu kyseliny octové a 120 mg paraformaldehydu. Směs se míchá 2 hodiny, načež se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá ještě 2 hodiny. Produkt se izoluje extrakcí do dichlormethanu a pak se čistí chromatografií, čímž se získá 1,5 g výsledného produktu.
-13 CZ 297316 B6
b) 3-triizopropylsilyloxy-20a-hydroxymethyl-19-nor-pregn-l,3,5(10)-trien, vzorec VII, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Ya=CH2, L=OH, Δ16 dvojná vazba
Roztok 1,2 g produktu ze stupně (a) ve 20 ml ethanolu se obsahem 240 mg 5% platiny na aktivním uhlí se míchá 2 dny v atmosféře vodíku. Pak se směs zfíltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,15 g 20-acetátu výsledného produktu. 480 mg této látky se v 10 ml etheru redukuje 1,2 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v etheru, čímž se získá 440 mg výsledné látky.
IR (CDClj) omax 1600, 3280 cm1, NMR (CDC13) delta 0,7 (s, 18-H), 6,3 až 7,2 (m, 1-
2- a 4-H).
c) 3-triizopropylsilyloxy-20a-tosyloxymethyl-19-nor-pregn-l,3,5(10)-trien, vzorec VII, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Ya=(CH2)3, L=O.SO2.C6H4.CH3
Roztok 440 mg alkoholu ze stupně (b) ve 2 ml dichlormethanu s obsahem 0,5 ml pyridinu a 445 mg tosylchloridu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracovává přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, míchá se ještě 2 hodiny a pak se produkt extrahuje dichlormethanem a extrakt se postupně promyje vodou, 3% kyselinou fosforečnou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se podrobí chromatografií, čímž se získá 485 mg výsledného produktu.
IR (CDC13) uinax 1600 cm1, NMR (CDC13) delta 0,66 (s, 18-H), 2,33 (s, tosyl-Me), 3,5 až 4,2 (bm, 22-H), 6,3 až 7,0 (m, 1-, 2- a 4-H), 7,0, 7,9 (m, tosyl, aryl-H).
d) 3-triizopropylsilyloxy-20a-brommethyl-19-nor-pregn-l,3,5(10)-trien vzorec VII, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5==H, Ya=CH2, L=Br
485 mg tosylátu ze stupně (c) ve směsi 16 ml acetonitrilu a 16 ml dichlormethanu s obsahem 654 mg bromidu lithného se míchá přes noc, pak se přidá voda a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje a vysuší a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 360 mg výsledného produktu, který se užije v následujících stupních bez dalšího čištění.
Příprava 4
3- triizopropylsilyloxy-20a-formyl-19-nor-pregn-l,3,5(10)-trien, vzorec IX, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Yb=chemická vazba
220 mg 20-hydroxymethylderivátu z přípravy 3(b) se míchá s 1,25 mmol pyridinu dichromanu ve 3 ml dichlormethanu celkem 2 hodiny. Přebytek reakčního činidla se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a výsledný materiál se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, (PTLC), čímž se získá 120 mg výsledného produktu.
IR (CDC13) omax 1600, 1710 cm'1, NMR (CDC13) delta 0,7 (s, 18-H), 6,3 až 7,2 (m, 1-, 2- a 4-H), 9,3, 9,5 (d, CHO).
Příprava 5
2-methoxy-3-triizopropylsilyloxy-l 9-nor-pregn-l ,3,5( 10), 17(20)Z-tetraen
294 mg 50% hydridu sodíku v 6 ml dimethylsulfoxidu se míchá 1 hodinu při 70 °C a pak se roztok zchladí na teplotu místnosti. Po kapkách se přidá 2,75 g ethyltrifenylfosfoniumjodidu v 10 ml dimethylsulfoxidu a výsledná směs se ještě 30 minut míchá. Roztok 600 mg 2-methoxyestron-3
- 14CZ 297316 B6 triizopropylsilyletheru, připravený silylací 3-OH-sloučeniny působením triizopropylsilylchloridu a imidazolu v dichlormethanu přes noc při teplotě místnosti se pak v 10 ml dimethylsulfoxidu po kapkách přidá ke svrchu uvedené směsi. Výsledný roztok se ještě 30 minut míchá a pak se teplota zvýší na 70 °C a směs se dále míchá přes noc. Pak se reakční směs zchladí a běžným způsobem zpracuje.
Izolací a čištěním získaných produktů chromatografií se získá 125 mg výsledné látky a 300 mg jejího 3-OH-analogu.
IR (CDC13) umax 1590, 3520 cm1, NMR (CDC13) delta 0,9 (s, 18-H), IR (CDC13) (d, =CH-CH), 3,8 (s, OCH), 4,7 až 5,2 (q,=CHMe), 6,5, 6,7 (s, 1,4-H).
Silylací 300 mg této 3-OH-sloučeniny svrchu uvedeným způsobem a čištěním produktu chromatografií se získá 370 mg výsledné látky.
IR (CDC13) umax 1600 cm1, NMR (CDC13) delta 0,9 (s, 18-H), 1,68 (d, =CH-CH), 3,7 (s, OCH),
4,7 až 5,3 (q, =CH-Me), 6,4, 6,6 (s, 1,4-H).
Příprava 6
a) methylester kyseliny 2-methoxy-3-triizopropylsilyloxy-l 9-nor-chol-l ,3,5( 10), 16-tetraen24-karboxylové, vzorec VI, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=OCH3, R9=CH3, Y=(CH2)2, Δ16 dvojná vazba
1,4 ml 2,4 mmol roztoku ethylaluminiumdichloridu v toluenu se po kapkách přidá k roztoku 370 mg produktu z přípravy 5 ve 4 ml dichlormethanu s obsahem 144 μΐ methylakrylátu. Výsledná směs se míchá 4 hodiny, pak se přidá další podíl 144 μΐ methylakrylátu a směs se dále míchá přes noc. Pak se reakční směs běžným způsobem zpracuje a výsledný produkt se čistí chromatografií, čímž se získá 345 mg produktu.
IR (CDC13) Omax 1600, 1720 cm“1, NMR (CDC13) delta 0,8 (s, 18-H), 3,6 (s, OCH), 5,1 až 5,4 (bs, 16-H), 6,4, 6,58 (s, 1,4-H).
b) 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-chol-l,3,5(10),16-tetraen-24-ol, vzorec VII, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=OCH3, L=OH, Ya=(CH2)3, Δ16 dvojná vazba ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v etheru se po kapkách přidá k roztoku 265 mg esteru ze stupně (a) v 5 ml etheru, pak se reakční směs 30 minut míchá, zředí se etherem a reakce se zastaví zvlhčeným síranem sodným, čímž se získá 248 mg surového produktu.
IR (CDC13) umax 1600, 3380 až 3660 cm1, NMR (CDC13) delta 0,8 (s, 18-H), 3,3 až 3,8 (b, HOCH), 3,7 (s, OCH), 5,1 až 5,4 (bs, 16-H), 6,4, 6,6 (s, 1,4-H).
c) 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-chol-l,3,5(10),16-tetraen-24-ol, 24-tosylát, vzorec VII, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=OCH3, L=O.SO2.C6H4.CH3, Ya=(CH2)3, Δ16 dvojná vazba
Roztok 248 mg alkoholu ze stupně (b) ve 4 ml dichlormethanu s obsahem 290 mg tosylchloridu a 250 ml pyridinu se míchá přes noc. Po zpracování směsi a čištění chromatografií se získá 245 mg výsledného produktu.
IR (CDC13) umax 1595 cm1, NRM (CDC13) delta 0,7 (s, 18-H), 2,4 (s, tosyl-Me), 3,8 až 4,1 (b, TsOH), 3,7 (s, OCH), 5,0 až 5,3 (bs, 16-H), 6,4, 6,56 (s, 1,4-H), 7,0 až 7,8 (ABq, tosyl, arylH).
- 15 CZ 297316 B6
i) 3-triizopropylsilyloxy-203-bromomethyl-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien, vzorec VII, v němž R3=p-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Ya=CH2, L=Br
Výsledná látka se připraví z produktu z přípravy 8(c) způsobem podle přípravy 3(a) až 3(d).
Příprava 9
a) 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-pregn-l ,3,5(10),8,17(20)Z-pentaen
3-hydroxy-19-nor-androst-l,3,5(10),8-tetraen-17-on se podrobí Wittigově reakce s následnou silylací způsobem podle přípravy 5, čímž se získá výsledný produkt.
IR (CDC13) omax 1600 cm’1, NMR (CDC13) delta 0,8 (s, 18-H), 4,8 až 5,4 (b, =CH-Me, 8H),
6,7 až 7,3 (m, 1-, 2- a 4-H).
b) methylester kyseliny 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-chol-l,3,5(10),6,16-pentaen-24-karboxylové, vzorec VI, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, RS=H, R9=CH3, Y=(CH2)2, Δ6 a Δ16 dvojná vazba
Produkt ze stupně (a) se podrobí reakci pro vznik enu stejně jako v přípravě 6(a), čímž se získá výsledná látka.
IR (CDC13) Omax 1590, 1610, 1725 cm1, NMR (CDC13) delta 0,67 (s, 18-H), 3,8 až 4,3 (q, COOCH), 5,2 až 5,6 (bs, 16-H), 6,8 až 8,0 (s, 1-, 2-, 4- a 6-H).
c) 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-chol-l,3,5(10),6,16-pentaen-24-ol, vzorec VII, v němž R3=ct-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, L=OH, Ya=(CH2)3, Δ6 a Δ16 dvojná vazba
Produkt ze stupně (b) svrchu se nechá reagovat obdobným způsobem jako produkt v přípravě 6(b), čímž se získá výsledná látka.
IR (CDC13) Omax 1595, 1620, 3300 až 3640 cm’1, NMR (CDC13) delta 0,7 (s, 18-H), 3,3 až 3,8 (b, HOCH), 5,1 až 5,5 (b, 16-H), 6,8 až 7,9 (s, 1-, 2-, 4- a 6-H).
d) 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-choI-l,3,5(10),6,16-pentaen-24-ol, 24-tosylát, vzorec VII, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, L=O.SO2.C6H4.CH3, Ya=(CH2)3, Δ6 a Δ16 dvojná vazba
Produkt ze stupně (c) svrchu se nechá reagovat způsobem podle přípravy 6(c), čímž se získá výsledná látka.
IR (CDClj) umax 1590, 1625 cm’1, NMR (CDC13), delta 0,6 (s, 18-H), 2,37 (s, tosyl-Me), 3,7 až 4,2 (b, TsOCH), 5,1 až 5,5 (b, 16-H), 6,7 až 7,9 (m, 1-, 2-, 4-, 6- a tosyl aryl-H).
e) 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-chol-l,3,5(10),6,16-pentaen-24-bromid, vzorec V, v němž R3=ct-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, L=Br, Ya=(CH2)3, Δ6 a Δ16 dvojná vazba
Reakcí tosylátu ze svrchu uvedeného stupně (d) způsobem podle přípravy 6(d), je možno získat výslednou látku.
IR (CDC13) omax 1585, 1610 cm’1, NMR (CDC13) delta 0,63 (s, 18-H), 5,1 až 5,5 (b, 16-H),
6,7 až 7,9 (m, 1-, 2-, 4- a 6-H).
-19CZ 297316 B6
Příklad 1
a) 3-triizopropylsilyloxy-23,23a-bishomo-l9-nor-chol-l,3,5(10), 16-tetraen-24-nitril, vzorec II, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
Roztok 0,16 ml acetonitrilu v 1,5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C po kapkách přidá k 1,9 ml 2mM roztoku butyllithia v hexanu a reakční směs se míchá ještě 50 minut. Pak se přidá 150 mg bromidu z přípravy l(c) ve 3 ml tetrahydrofuranu + 1 ml tetrahydrofuranu, který byl použit k promytí a směs se ještě 1 hodinu míchá, načež se na 1 hodinu zahřeje na -30 °C. Pomocí TLC byla prokázána nepřítomnost výchozí látky, takže směs byla znovu zchlazena na -78 °C a zpracovávána přidáním chloridu amonného. Produkt byl extrahován etherem, po zpracování bylo získáno 85 mg výsledného produktu.
IR umax 2250, 1620 cm1, NMR (CDC13) delta 0,96 (s, 18-H), 5,2 (bs, 16-H), 6,5 až 6,94 (m, 1-, 2- a 4-H).
b) 25-amino-3-triizopropylsilyloxy-24-homo-19-nor-cholest-l,3,5(10),16-tetraen, vzorec I, v němž R1=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=NH2, Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
Bezvodý chlorid čeřitý byl připraven zahříváním 2 g CeCl3.7H2O za sníženého tlaku, nižšího než 0,0007 MPa nejprve 1 hodinu na teplotu 70 °C, pak na 1 hodinu na teplotu 110 °C a nakonec na
2.5 hodiny na teplotu 145 °C. Takto získaný bezvodý chlorid čeřitý v množství 256 mg byl zahříván 2 hodiny ve vakuu na teplotu 130 °C, načež byl zchlazen a uveden do suspenze ve 3 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs byla míchána přes noc. Pak byla suspenze zchlazena na -78 °C a bylo k ní přidáno 0,86 ml 1,4M roztoku methyllithia v ethyletheru. Směs byla míchána 15 minut při teplotě -78 °C, 15 minut pří teplotě 0 °C, pak byla zchlazena na -78 °C a po kapkách bylo přidáno 84 mg nitrilu ze stupně (a) ve 2 ml tetrahydrofuranu + 1 ml tetrahydrofuranu, použitého k promytí. Po další hodině při teplotě -78 °C byl přidán hydroxid amonný (kontrola TLC) a směs byla zahřáta na teplotu místnosti, načež byla zfiltrována přes vrstvu Celitu, který byl pak promyt methylenchloridem. Po odstranění rozpouštědel bylo tímto způsobem získáno po izolaci chromatografií 67 mg výsledné látky.
IR omax 1620 cm1, NMR (CDC13) delta 0,96 (s, 18-H), 0,99 (21-H), 1,25 (25-H), 5,2 (bs, 16-H),
6.5 až 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H).
c) 25-acetylamino-3-triizopropylsilyloxy-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, vzorec I, v němž R’=R2=CH3, R3=oc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=NH(COCH3), Y=-(CH2)4, Δ16 dvojná vazba mg aminu ze stupně (b) ve 2 ml dichlormethanu s obsahem 0,475 ml pyridinu a 0,475 ml anhydridu kyseliny octové se míchá 4 hodiny, načež se směs zředí dichlormethanem, přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá přes noc. Po zpracování se získá 70 mg výsledné látky po izolaci preparativní TLC.
IR umax 1690, 1620, 1600 až 1450 cm ’, NMR (CDC13) delta 0,96 (s, 18-H), 0,99 (21-H), 1,25 (25-H), 1,9 (s, COCH), 5,0 (s, NH), 5,15 (bs, 16-H), 6,5 až 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H).
d) 25-acetylamino-3-hydroxy-24-homo-19-nor-cholest-l,3,5(10),16-tetraen, vzorec I, v němž R^R^CHs, R3=a-CH3, R4=R5=H, X=NH(COCH3), Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba mg silylové sloučeniny ze stupně (c) svrchu v 1,5 ml tetrahydrofuranu se desilyluje přes noc působením 1,3 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získá se 40 mg surového produktu, který se čistí s použitím TLC, čímž se získá 27 mg výsledného produktu.
-20CZ 297316 B6
NMR (CDC13) delta 0,76 (s, 18-H), 0,95, 1,0 (21-H), 1,3 (25-H), 1,9 (s, COCH), 5,1 až 5,3 (m, NH, 16-H), 6,5 až 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H).
e) 25-ethylamino-3-hydroxy-24-homo-19-nor-cholest-l,3,5(10),16-tetraen, vzorec I, v němž R^R2^^, R3=cc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=NH(CH2CH3), Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
Výsledná látka se připraví redukcí produktu ze stupně (c) svrchu, působením lithiumaluminiumhydridu 3 hodiny v tetrahydrofuranu s následným odstraněním silylové skupiny podle svrchu uvedeného stupně (d).
f) 25-methyIamino-3-hydroxy-24-homo-19-nor-cholest-l,3,5(10),16-tetraen, vzorec I, v němž R'=R2=CH3, R3=oc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=NH(CH3), Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba a 25-dimethylamino-3-hydroxy-24-homo-9-nor-cholest-l,3,5(10),16-tetraen, vzorec I, v němž R’=R2=CH3, R3=oc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=NH(CH3)2, Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
Výsledné látky je možno připravit methylací svrchu získaného produktu ze stupně (c) působením směsi methyljodidu a oxidu vápenatého s následným dělením získaných produktů chromatografií, následovanou desilylaci způsobem podle svrchu uvedeného stupně (d).
g) 25-(N-ethyl-N-methylamino)-3-hydroxy-24-homo-19-nor-cholest-l ,3,5(10), 16-tetraen, vzorec I, v němž R'=R2=CH3, R3=oc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=NH(CH3) (CH2CH3), Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
Výsledný produkt je možno připravit methylací N-ethyl-3-silyletheru, připraveného jako meziprodukt ve stupni (e) svrchu s následnou desilylaci způsobem podle svrchu uvedeného stupně (d).
h) 25-acetylamino-3-methoxy-24-homo-19-nor-cholest-l,3,5(10),16-tetraen, vzorec I, v němž R'=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=CH3, R5=H, X=NH(COCH3), Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
Výslednou látku je možno připravit methylací produktu z přípravy l(d) působením směsi hydridu sodíku a methyljodidu.
i) 25-acetylamino-3-ethoxy-24-homo-19-nor-cholest-l,3,5(10),16-tetraen, vzorec I, v němž R’=R2=CH3, R3=oc-CH3, R4=CH3CH2, R5=H, X=NH(COCH3), Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
Výsledná látka se připraví obdobným způsobem jako svrchu ve stupni (h), s tím rozdílem, že se užije ethyljodid místo methyljodidu.
j) 25-acetylamino-3-izobutoxy-24-homo-19-nor-cholest-l,3,5(10),16-tetraen, vzorec I, v němž R1=R2=CH3, R3=cc-CH3, R4=CH3CHCH2, R5=H, X=NH(COCH3), Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
Výsledná látka se připraví obdobným způsobem jako svrchu ve stupni (h), s tím rozdílem, že se užije izobutylbromid místo methyljodidu.
Analogy kterýchkoliv sloučenin v příkladové části, v nichž R4 znamená nižší alkyl, je možno připravit tak, že se vychází zodpovídajícího estron-3-etheru a doplní se zbývající stupně bez modifikace.
-21 CZ 297316 B6
k) 25-benzamido-3-hydroxy-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, vzorec I, v němž R'=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=R5=H, X=NH(COC6H5), Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
Výslednou látku je možno připravit způsobem podle stupně (c) svrchu, přičemž se místo anhydridu kyseliny octové užije benzoylchlorid a získaný produkt se podrobí desilylaci podle svrchu uvedeného stupně (d).
l) 25-fenylacetyiamino-3-hydroxy-24-homo-l 9-nor-cholest-l,3,5(10),16-tetraen, vzorec I, v němž R1=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=R5=H, X=NH(CO.CH2.C6H5), Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
Výslednou látku je možno připravit tak, že se ve stupni (c) svrchu užije fenylacetylchlorid místo anhydridu kyseliny octové a pak se provádí desilylace získaného produktu způsobem podle stupně (d).
Příklad 2
a) 3-triizopropylsilyloxy-23,23a-bishomo-19-nor-chol-l,3,5(10)-trien-24-nitril, vzorec II, v němž R3=cc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Y=(CH2)4
130 mg bromidu z přípravy 2(c) se zpracovává působením a-lithiumacetonitrilu způsobem podle příkladu 1 (a), čímž se získá 140 mg surového výsledného produktu, který se chromatografuje za získání 65 mg čistého produktu.
IR t>max 2250 cm'1, NMR (CDC13) delta 0,80 (s, 18—H), 6,5 až 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H).
b) 25-amino-3-triizopropylsilyloxy-24-homo-l 9-nor-cholest-l,3,5(10)-trien, vzorec I, v němž R1=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, X=NH2, Y=(CH2)4 mg nitrilu ze stupně (a) se zpracovává působením chloridu methylceritého způsobem podle příkladu 1 (b), čímž se získá 58 mg výsledné látky.
NMR (CDC13) delta 0,80 (s, 18-H), 1,3 (s, 25-H), 6,5 až 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H).
c) 25-acetylamino-3-triizopropylsilyloxy-24-homo-19-nor-cholest-l,3,5(10)-trien, vzorec
I, v němž R1=R2=CH3, R3=oc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=NH(COCH3), Y=(CH2)4 mg aminu ze stupně (b) svrchu se acetyluje obdobným způsobem jako v příkladu l(c), čímž se získá 57 mg výsledného produktu.
NMR (CDC13) delta 0,80 (s, 18-H), 1,3 (s, 25-H), 1,9 (s, COCH), 5,1 (s, NH), 6,5 až 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H).
d) 25-acetylamino-3-hydroxy-24-homo-l9-nor-cholest-l,3,5( 10)-trien, vzorec I, v němž R'=R2=CH3, R3=oc-CH3, R4=H, R5=H, X=NH(COCH3), Y=(CH2)4 mg silyletheru ze stupně (c) svrchu se podrobí desilylaci způsobem podle příkladu 1 (d), čímž se získá 51 mg surového produktu, z nějž se po izolaci pomocí TLC získá 15 mg čistého produktu.
NMR (CDC13) delta 0,80 (s, 18-H), 1,3 (s, 25-H), 1,9 (s, COCH), 5,0 až 5,15 (s, NH), 6,5 až 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H).
-22CZ 297316 B6
Příklad 3
a) 3-triizopropylsilyloxy-19,26,27-tris-nor-cholest-l,3,5(10)-trien-24-on, vzorec V, v němž R'=CH3, R3=oc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Y=(CH2)2
0,94 ml 1,5 mM butyllithia se po kapkách přidá ke 477 mg l-trifenylfosforanyliden-2-propanonu ve 12 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C a směs se 30 minut míchá. Pak se po kapkách přidá 260 mg bromidu z přípravy 3(d) ve 3 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C, reakční směs se míchá 30 minut, nechá se zteplat na 0 °C a při této teplotě se míchá další 3 hodiny. Pak se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí ve směsi 15 ml ethanolu a 6 ml vody a pak se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Surový produkt, kteiý je tímto způsobem desilylován in šitu, se čistí chromatografií, čímž se získá 160 mg 3-OH-analogu výsledného produktu.
IR (CDC13) umax 1600, 1700, 3160 až 3460 cm', NMR (CDC13) delta 0,67 (s, 18-H), 2,13 (s, 25-H), 6,3 až 7,3 (m, 1-, 2- a 4-H).
Získaný produkt se silyluje působením 130 mg triizopropylsilyl chloridu a 122 mg imidazolu v 1 mg dichlormethanu, načež se chromatograficky čistí, čímž se získá výsledná látka.
IR (CDC13) omax 1600, 1700 cm ', NMR (CDC13), delta 0,67 (s, 18-H), 2,07 (s, 25-H), 6,3 až 7,2, (m, 1-, 2-a 4-H).
b) 3-triizopropylsilyloxy-24-propargyl-l9,26,27-trisnor-cholest-l ,3,5(10)-trien-24-ol, vzorec I, v němž R'=CH3, R2=CH2C=CH, R3=oc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=OH, Y=(CH2)2
Reakční roztok se připraví následujícím způsobem: 2,53 g 80% roztoku propargylbromidu v toluenu (% hmotnostní) se v 18 ml ethyletheru po kapkách přidá ke směsi 900 mg práškového hliníku a 45 mg práškového chloridu rtuťnatého ve 4 ml etheru a směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Celkový objem výsledného roztoku byl 24 ml. Podíl 0,8 ml tohoto reakčního roztoku se po kapkách přidá k roztoku 60 mg ketonu ze stupně (a) svrchu v 1 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá ether a zvlhčený síran sodný k vysrážení sloučenin hliníku, pak se roztok zfíltruje a rozpouštědla se odpaří, čímž se získá 55 mg výsledného produktu.
IR (CDC13) υ,ηλΧ 1600, 3280 cm1, NMR (CDC13) delta 0,7 (s, 18-H), 6,3 až 7,2 (m, 1-, 2- a 4-H).
c) 3,24-dihydroxy-24-propargyl-19,26,27-trisnor-cholest-l,3,5(10)-trien, vzorec I, v němž R’=CH3, R2=CH2C=CH, R3=cc-CH3, R4=R5=H, X=0H, Y=(CH2)2 mg produktu ze stupně (b) svrchu se podrobí desilylací způsobem, popsaným v příkladu 1 (d), čímž se získá 38 mg výsledného produktu.
IR (CDC13) umax = 1590, 1600, 3300, 3310 až 3620 cm', NMR (CDC13) delta 0,7 (s, 18-H), 1,2 (s, C=CH), 4,6 až 5,1 (bs, OH), 6,3 až 7,2 (m, 1-, 2- a 4-H).
d) 2-methoxy-3,24-dihydroxy-24-propargyl-19,26,27-trisnor-cholesta-l,3,5(10)-trien, vzorec 1, v němž R'=CH3, R2=CH2C=CH, R3=a-CH3, R4=H, R5=OCH3, X=OH, Y=(CH2)2
Výsledný produkt se připraví z bromidu, získaného v přípravě 6(d) způsobem podle svrchu uvedených stupňů (a) až (d).
-23CZ 297316 B6
e) 3,24-dihydroxy-20-epi-24-propargyl-19,26,27-trisnor-cholest-l,3,5(10)-trien, vzorec I, v němž R^CH^ R2=CH2C=CH, R3=p-CH3, R4=R5=H, X=OH, Y=(CH2)2
Výsledný produkt se připraví z bromidu, získaného v přípravě 8(i) způsobem podle svrchu uvedených stupňů (a) až (d).
Příklad 4
a) ethylester kyseliny 3-triizopropylsilyloxy-19-nor-chol-l,3,5(10),22-tetraen-24-karboxylové, vzorec VI, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, R9=CH2CH3, Y=CH=CH
120 mg aldehydu z přípravy 4 a 4 ekvivalenty karboethoxymethylentrifenylfosforenu v dimethylsulfoxidu se míchá 5 hodin při teplotě 105 °C, pak se směs zchladí, zředí a promyje se ethylacetátem a rozpouštědla se odpaří. Výsledný produkt se čistí chromatografií, čímž se získá 95 mg čistého produktu.
IR (CDC13) omax 1595, 1635, 1695 cm’1, NMR (CDC13) delta 0,7 (s, 18-H), 3,8 až 4,3 (q, -O-CH ethyl), 5,3 až 5,8, 7,2 až 7,7 (m, postranní řetězec -CH=CH), 6,3 až 7,2 (m, 1-, 2- a 4-H).
b) 3-triizopropylsilyloxy-24,24-bispropargyl-l9-nor-chol-l ,3,5( 10),22-tetraen-24-ol, vzorec I, v němž R'=R2=CH2C=CH, R3=oc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=OH, Y=CH=CH
Propargylhlinité reakční činidlo, připravené způsobem podle příkladu 3(b) se v množství 0,7 ml, 5 ekvivalentů po kapkách přidá k roztoku 55 mg ethylesteru ze stupně (a) v 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá a pak se zpracuje. Získaný produkt se čistí preparativní TLC, čímž se získá 45 mg produktu.
IR (CDC13) umax 1600, 3280, 3500 až 3600 cm”’, NMR (CDC13) delta 0,7 (s, 18-H), 5,4 až 5,7 (m, postranní řetězec -CH=CH), 6,3 až 7,3 (m, 1-, 2- a 4-H).
c) 3,24-dihydroxy-24,24-bispropargyl-l9-nor-chol-l,3,5(10),22-tetraen, vzorec I, v němž R'=R2=CH2C=CH, R3=a-CH3, r4=r5=h, x=oh, y=ch=ch mg silyletheru ze stupně (b) svrchu se desilyluje působením 0,3 ml tetrabutylamoniumfluoridu v 0,3 ml tetrahydrofuranu přes noc při teplotě místnosti. Produkt se čistí preparativní TLC, čímž se získá 25 mg výsledného produktu.
IR (CDC13) t)max 1580, 1600, 3280, 3520 až 3620 cm”1, NMR (CDC13) delta 0,71 (s, 18-H), 5,4 až 5,7 (bm, postranní řetězec -CH=CH), 6,3 až 7,3 (m, 1-, 2- a 4-H).
d) 2-methoxy-3,24-dihydroxy-24,24-bispropargyl-19-nor-chol-l,3,5(10),22-tetraen, vzorec I, v němž R’=R2=CH2C=CH, R3=cc-CH3, R4=H, R5=OCH3, X=OH, Y=CH=CH
Výsledný produkt se získá z produktu z přípravy 6(e) způsobem, popsaným svrchu ve stupních (a) až (c).
e) 3,24-dihydroxy-20-epi-24,24-bispropargyl-19-nor-chol-l,3,5(10),22-tetraen, vzorec I, v němž R’=R2=CH2C=CH, R3=p-CH3, R4=R5=H, X=OH, Y=CH=CH
Výslednou látku je možno připravit z produktu z přípravy 8(h) způsobem podle svrchu uvedených stupňů (a) až (c).
-24CZ 297316 B6
Příklad 5
a) 3-hydroxy-25-amino-26,27-bishomo-19-nor-cholest-l,3,5(10)-trien-23-in, vzorec I, v němž R'=R2=CH2CH3, R3=ot-CH3, R4=R5=H, X=NH2, Y=CH2-OC
3,8 ml, 6,1 mmol butyllithia se po kapkách přidá k roztoku 800 mg 1,1-diethylpropargylaminu ve 20 ml hexanu při teplotě 0 °C. Výsledná směs se 30 minut míchá, pak se nechá zteplat na teplotu místnosti, míchá se ještě 1,5 hodiny a pak se zchladí na 0 °C. Po kapkách se přidá roztok 300 mg 20-brommethylderivátu z přípravy 3(d) ve 4 ml hexanu a pak se roztok míchá ještě 30 minut, načež se zahřeje na 40 °C a při této teplotě se míchá ještě 24 hodin. Pak se reakce zastaví přidáním chloridu amonného a produkt se extrahuje etherem. Extrakt se promyje, vysuší a čistí chromatografíí, čímž se získá 110 mg výsledného produktu.
IR (CDC13) omax 1580, 1600, 3000 až 3640 cm1, NMR (CDC13) delta 0,7 (s, 18-H), 6,3 až 7,3 (m, 1-, 2-a4-H).
b) 2-methoxy-3-hydroxy-25-amino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10)-trien-23-in, vzorec I, v němž R1=R2=CH2CH3, R3=oc-CH3, R4=H, R5=OCH3, X=NH2, Y=CH2-C=C
Výsledná látka se připraví z produktu z přípravy 6(f) způsobem podle svrchu uvedeného stupně (a).
c) 3-hydroxy-20-epi-25-amino-26,27-bishomo-19-nor-cholest-l ,3,5(10)-trien-23-in, vzorec I, v němž R‘=R2=CH2CH3, R3=P-CH3, R4=R5=H, X=NH2, Y==CH2-C=C
Výsledná látka se připraví z produktu z přípravy 8(i) způsobem podle svrchu uvedeného stupně (a).
Příklad 6
a) 3-hydroxy-25-amino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10)-trien, vzorec I, v němž R'=R2=CH2CH3, R3=cc-CH3, R4=R5=H, X=NH2, Y=(CH2)3
Roztok 70 mg aminu z příkladu 5(a) ve 3,5 ml ethanolu s obsahem 15 mg 5% platiny na aktivním uhlí se míchá přes noc v atmosféře vodíku. Výsledná směs se zfiltruje, rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a takto získaný produkt se čistí preparativní TLC, čímž se získá 18 mg výsledného produktu.
IR (CDC13) omax 1580, 1600, 3000 až 3640 cm1, NMR (CDC13) delta 0,67 (s, 18-H), 6,3 až 7,3 (m, 1-, 2- a 4-H).
b) 2-methoxy-3-hydroxy-25-amino-26,27-bishomo-19-nor-cholesta-l,3,5(10)-trien, vzorec I, v němž R'=R2=CH2CH3, R3=oc-CH3, R4=H, R5=OCH3, X=NH2, Y=(CH2)3
Výsledná látka se připraví z produktu z příkladu 5(b) způsobem podle svrchu popsaného stupně (a)·
c) 3-hydroxy-20-epi-25-amino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholesta-l ,3,5( 10)-trien, vzorec I, v němž R'=R2=CH2CH3, R3=P-CH3, R4=R5=H, X=NH2, Y=(CH2)3
Výsledná látka se připraví z produktu z příkladu 5(c) způsobem podle svrchu popsaného stupně (a).
-25 CZ 297316 B6
Příklad 7
a) 3-hydroxy-25-acetylamino-26,27-bishomo-l9-nor-cholest-l,3,5( 10)-trien-23-in, vzorec I, v němž R1=R2=CH2CH3, R3=oc-CH3, R4=R5=H, X=NH(COCH3), Y=CH2-C=C mg produktu z příkladu 5(a) se zpracovává přes noc při teplotě místnosti působením 12 mg anhydridu kyseliny octové v 0,1 ml methanolu s obsahem 12 mg protonové houby. Reakční směs se zpracuje a produkt se čistí preparativní TLC, čímž se získá 10 mg produktu. NMR (CDC13) delta 0,67 (s, 18-H), 1,86 (s, NHCOCH), 6,3 až 7,3 (m, 1-, 2- a 4-H).
b) 2-methoxy-3-hydroxy-25-acetylamino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest-l, 3,5(10)-trien23-in, vzorec I, v němž R‘=R2=CH2CH3, R3=oc-CH3, R4=H, R5=OCH3, X=NH(COCH3), y=ch2-c=c
Výsledná látka se připraví z produktu z příkladu 5(b) způsobem podle svrchu uvedeného stupně (a).
c) 3-hydroxy-20-epi-25-acetylamino-26,27-bishomo-19-nor-cholest-l ,3,5(10)-trien-23in, vzorec I, v němž R’=R2=CH2CH3, R3=a-CH3, R4=R5=H, X=NH(COCH3), Y=CH2-C=C
Výsledná látka se připraví z produktu z příkladu 5(c) způsobem podle svrchu uvedeného stupně (a).
Příklad 8
a) 3-triizopropylsilyoxy-22-hydroxy-25-amino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10)trien-23-in, vzorec I, v němž R1=R2=CH2CH3, R3=oc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=NH2, Y=CH(OH)-C=C
200 mg 20-formylového derivátu z přípravy 4 v 1 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě -78 °C k roztoku aniontu, připraveného ze 400 mg 1,1-diethylpropargylaminu a 1,9 ml, 3 mmol butyllithia způsobem podle příkladu 5(a). Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C, pak se reakce zastaví přidáním octanu amonného, reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a zpracuje se. Získaný produkt se čistí chromatografií, čímž se získá 150 mg výsledného produktu.
NMR (CDC13) delta 0,7 (s, 18-H), 4,3 až 4,6 (bs, 22-HOCH), 6,3 až 7,3 (m, 1-, 2- a 4-H).
b) 3,22-dihydroxy-25-amino-26,27-bishomo-19-nor-cholest-l,3,5(10)-trien-23-in, vzorec I, v němž R’=R2=CH2CH3, R3=oc-CH3, R4=R5=H, X=NH2, Y=CH(OH)-C=C mg silylové sloučeniny ze stupně (a) se desilyluje působením 0,3 ml tetrabutylamoniumfluoridu v 0,3 ml tetrahydrofuranu přes noc při teplotě místnosti. Výsledná směs se zpracuje a produkt se čistí preparativní TLC, čímž se získá výsledný produkt.
NMR (CDCI3) delta 0,7 (s, 18-H), 4,3 až 4,6 (bs, 22-HOCH), 6,3 až 7,3 (m, 1-, 2- a 4-H).
-26CZ 297316 B6
c) 2-methoxy-3,22-dihydroxy-25-amino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest-l, 3,5(10)-trien-
23- in, vzorec I, v němž Ri=R2=CH2CH3, R3=oc-CH3, R4=H, R5=OCH3, X=NH2, Y=CH(OH)C=C
Výsledná látka se připraví z produktu z přípravy 6(e) způsobem, popsaným svrchu ve stupních (a) a (b).
d) 3,22-dihydroxy-20-epi-25-amino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10)-trien-23-in, vzorec I, v němž R^R^CFECFb, R3=P-CH3, R4=R5=H, X=NH2, Y=CH(OH)-C=C
Výsledná látka se připraví z produktu z přípravy 8(h) způsobem, popsaným svrchu ve stupních (a) a (b).
Příklad 9
a) 2-methoxy-3-triizopropylsilyloxy-23,23a-bishomo-19-nor-chol-l, 3,5(10),16-tetraen-
24— nitril, vzorec II, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=OCH3, Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
Roztok α-lithiumacetonitrilu se připraví následujícím způsobem: 0,32 ml acetonitrilu ve 2 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C po kapkách přidá k roztoku 3,75 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu ve 4 ml tetrahydrofuranu a výsledný roztok se 50 minut míchá. Pak se roztok odloží až na přibližně 1 mmol, načež se po kapkách přidá 200 mg bromidu z přípravy 6(d) ve 2 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota se udržuje na -78 °C. Výsledná směs se 1 hodinu míchá, pak se nechá zteplat na -30 °C, míchá se ještě 1 hodinu, znovu se zchladí na -78 °C, reakce se zastaví přidáním chloridu amonného a směs se zpracuje. Výsledný produkt se čistí chromatografíí, čímž se získá 145 mg čistého produktu.
IR (CDC13) umax 1600, 2240 cm’1, NMR (CDC13) delta 0,8 (s, 18-H), 3,7 (s, OCH), 5,0 až 5,3 (bs, 16-H), 6,34, 6,6 (s, 1,4-H).
b) 2-methoxy-3-triizopropylsilyloxy-24-homo-25-amino-l 9-nor-cholest-l ,3,5(10),16tetraen, vzorec I, v němž R1=R2=CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=OCH3, X=NH2, Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
384 mg, 1,56 mmol chloridu čeřitého, předem vysušeného 3 hodiny při teplotě 140 °C a při tlaku 0,0035 MPa se uvede do suspenze ve 4 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá přes noc a pak se zchladí na -78 °C, načež se po kapkách přidá 1,9 mmol methyllithia jako 1,34 ml 1,4 M roztoku této látky v etheru a směs se míchá ještě 15 minut při teplotě -78 °C, pak se nechá zteplat na 0 °C, míchá se ještě 15 minut a pak se znovu zchladí na -78 °C. Pak se po kapkách přidá 145 mg nitrilu ze stupně (a) svrchu ve 2 ml tetrahydrofuranu, směs se míchá ještě 1,5 hodiny a pak se reakce zastaví přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného. Po zpracování směsi a odpaření rozpouštědla se získá 145 mg výsledného produktu.
IR (CDC13) umax 1600, 3100 až 3700 cnT1, NMR (CDC13) delta 0,77 (s, 18-H), 1,3 (s, 26,26-H), 3,67 (s, OCH), 5,0 až 5,3 (bs, 16-H), 6,4, 6,58 (s, 1,4-H).
c) 2-methoxy-3-triizopropylsilyloxy-24-homo-25-acetylamino-19-nor-cholest-
1,3,5(10),16-tetraen, vzorec I, v němž R'=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=OCH3, X=NH(COCH3), Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
Acetylací 85 mg aminu ze stupně (b) svrchu působením 0,425 ml anhydridu kyseliny octové a 0,425 ml pyridinu ve 2 ml dichlormethanu přes noc při teplotě místnosti se po čištění preparativní TLC získá 65 mg čistého produktu.
-27CZ 297316 B6
IR (CDC13) umax 1600, 1710, 3420 cm’1, NMR (CDCI3) delta 0,77 (s, 18-H), 1,88 (s, COCH3), 3,7 (s, OCH), 4,7 až 5,3 (b, NH, 16-H), 6,43, 6,6 (s, 1,4-H).
d) 2-methoxy-3-hydroxy-24-homo-25-acetylamino-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, vzorec I, v němž R1=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=H, R5=OCH3, X=NH(COCH3), Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba mg amidu ze svrchu uvedeného stupně (c) se desilyluje působením 0,3 ml tetrabutylamoniumfluoridu v 0,3 mi tetrahydrofuranu celkem 4 hodiny a surový produkt se izoluje preparativní TLC, čímž se získá 45 mg výsledného produktu,
IR (CDCI3) omax 1590, 1710, 3420, 3520 cmNMR (CDC13) delta 0,8 (s, 18-H), 1,3 (s, 26,27-H), 1,86 (s, COCH3), 3,78 (s, OCH), 4,9 až 5,3 (b, NH, 16H), 5,3 až 5,6 (s, OH), 6,47, 6,63 (s, 1,4-H).
e) 2-methoxy-3-hydroxy-24-homo-25-amino-l 9-nor-cholest-l,3,5( 10), 16-tetraen, vzorec I, v němž R’=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=H, R5=OCH3, X=NH2, Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
Výsledná látka se získá desilylací produktu ze svrchu uvedeného stupně (b) způsobem podle svrchu uvedeného stupně (d).
f) 2-methoxy-3-hydroxy-25-acetylamino-19-nor-cholest-l,3,5(10),16-tetraen, vzorec I, v němž R’=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=H, R5=OCH3, X=NH(COCH3), Y=(CH2)3, Δ16 dvojná vazba
Výsledná látka se připraví použitím kyanidu sodného místo aniontu ve svrchu uvedeném stupni (a) s následným doplněním svrchu uvedených stupňů (b) až (d).
g) 2-methoxy-3-hydroxy-25-amino-19-nor-cholest-l,3,5(10),16-tetraen, vzorec I, v němž R’=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=H, R5=OCH3, X=NH2), Y=(CH2)2, Δ16 dvojná vazba
Výsledná látka se připraví tak, že se ve stupni (a) svrchu užije kyanid sodný místo aniontu a pak se uskuteční svrchu uvedené stupně (b) až (d).
Příklad 10
a) triizopropylsilyloxy-23,23a-bishomo-19-nor-chol-l,3,5(10),6,8,16-hexaen-24-nitril, vzorec II, v němž R3=cc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Y=(CH2)4, Δ6, Δ8 a Δ16 dvojná vazba
Reakcí bromidu z přípravy 7(e) způsobem podle příkladu 9(a) se získá výsledný produkt.
IR (CDCI3) uraax 1590, 1610, 2230 cm NMR (CDC13) delta 0,66 (s, 18-H), 5,2 až 5,5 (bs, 16-H), 6,8 až 8,0 (m, 1-, 2-, 4-, 6- a 7-H).
b) 3-triizopropylsilyloxy-24-homo-25-amino-l9-nor-cholest-l,3,5( 10),6,8,16-hexaen, vzorec I, v němž R1=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=NH2, Y=(CH2)4, Δ6, Δ8 a Δ16 dvojná vazba
Výslednou látku je možno připravit reakcí nitrilu ze svrchu uvedeného stupně (a) způsobem podle příkladu 9(b).
-28CZ 297316 B6
c) 3-triizopropylsilyloxy-24-homo-25-acetylamino-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10),6,8,16-hexaen, vzorec I, v němž R1=R2=CH3, R’=a—CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=NH(COCH3), Y=(CH2)4, Δ6, Δ8 a Δ16 dvojná vazba
Acetylací aminu ze svrchu uvedeného stupně (b) způsobem podle příkladu 9(c) se získá 45 mg výsledného produktu.
IR (CDCls) umax 1595, 1605, 1670, 3420 cm’1, NMR (CDC13) delta 0,67 (s, 18-H), 1,3 (s, 26,27-H), 1,87 (s, COCH3), 4,7 až 5,1 (b, NH), 5,1 až 5,4 (b, 16-H), 6,7 až 8,0 (s, 1-, 2-, 410 6- a 7-H).
d) 3-hydroxy-24-homo-25-acetylamino-19-nor-cholest-l,3,5(10),6,8,16-hexaen, vzorec I, v němž R’=R2=CH3, R3=oc-CH3, R4=R5=H, X=NH(COCH3), Y=(CH2)4, Δ6, Δ8 a Δ16 dvojná vazba mg amidu ze stupně (c) svrchu se podrobí desilylaci působením 0,25 ml tetrabutylamoniumfluoridu v 0,25 ml tetrahydrofuranu přes noc při teplotě místnosti, čímž se po izolaci preparativní TLC získá 28 mg výsledného produktu.
IR (CDClj) umax 1590, 1610, 1650, 3440 cm1, NMR (CDC13) delta 0,67 (s, 18-H), 1,0 (d, 21-H), 1,27 (s, 26,27-H), 1,88 (s, COCH3), 4,8 až 5,4 (b, NH, 16-H), 6,7 až 8,0 m, 1-, 2-, 46- a 7-H).
e) 3-hydroxy-24-homo-25-amino-19-nor-cholest-l,3,5(10),6,8,16-hexaen, vzorec 1, v němž
R’=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=R5=H, X=NH2, Y=(CH2)4, Δ6, Δ8 a Δ16 dvojná vazba
Výslednou látku je možno připravit desilylaci produktu ze stupně (b) svrchu způsobem podle svrchu uvedeného stupně (d).
Příklad 11
a) 3-triizopropylsilyloxy-25-triethylsilyloxy-19-nor-cholest-l,3,5(10)-trien-23-in, vzorec I, v němž R'=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=OSi(CH2CH3), Y=CII2CC
2,5 ml, 4 mmol butyllithia se po kapkách přidá k roztoku 792 mg [(l,l-dimethyl-2-propinyl)oxy]-triethylsilanu v 0,8 ml hexanu s obsahem hexamethylfosforamidu při teplotě 0 °C. Výsledná směs se při téže teplotě 30 minut míchá a pak se míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se znovu zchladí na teplotu 0°C a přidá se roztok 210 mg bromidu 40 z přípravy 3(d) ve 4 ml hexanu po kapkách. Vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C, hodiny při teplotě místnosti a pak přes noc při 45 °C. Pak se reakce zastaví přidáním chloridu amonného a reakční směs se zpracuje. Chromatografíí se získá směs 15 mg 25-desilylovaného analogu a 210 mg výsledné látky.
NMR (CDC13) delta 0,72 (s, 18-H), 1,48 (s, 26,27-H, některé žních při 1,42 pro silylovanou sloučeninu), 6,3 až 7,3 (1-, 2- a 4-H).
b) 3,25-dihydroxy-19-nor-cholest-l,3,5(10)-trien-23-in, vzorec I, v němž R1=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=R5=H, X-OH, Y=CH2C=C
Produkt ze stupně (a) svrchu se desilyluje způsobem podle příkladu 1 (d) a pak se čistí preparativní TLC, čímž se získá 50 mg nerozpustné výsledné látky.
IR (CDC13) umax 1600, 3480 cm’1.
-29CZ 297316 B6
c) 3,25-dihydroxy-19-nor-cholest-l,3,5(10)-trien, vzorec I, v němž Ri=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=R5=H, X=OH, Y=(CH2)3
Roztok 40 mg produktu ze stupně (b) svrchu v 16 ml ethylacetátu s obsahem 10 mg 5% palladia na aktivním uhlí se míchá přes noc v atmosféře vodíku. Pak se reakční směs zpracuje a produkt se čistí preparativní TLC, čímž se získá 28 mg výsledného produktu.
NMR (CDC13) delta 0,7 (s, 18-H), 1,18 (s, 26,27-H), 6,2 až 7,3 (m, 1-, 2- a 4-H).
d) 2-methoxy-3,25-dihydroxy-19-nor-cholest-l,3,5(10)-trien-23-in, vzorec I, v němž R'=R2=CH3, R3=oc-CH3, r4=h R5=OCH3, X=OH, y=ch2c=c
Výslednou látku je možno připravit z produktu z přípravy 6(f) způsobem podle svrchu uvedených stupňů (a) a (b).
e) 3,25-dihydroxy-20-epi-19-nor-cholest-l ,3,5(10)-trien-23-in, vzorec I, v němž r’=r2=ch3, r3=p-ch3, r4=r5=h, x=oh, y=ch2c=c
Výslednou látku je možno připravit z produktu, získaného v přípravě 8(i) způsobem podle svrchu uvedených stupňů (a) a (b).
f) 2-methoxy-3,25-dihydroxy-19-nor-cholest-l,3,5(10)-trien, vzorec I, v němž Ri=R2=CH3, R3=oc-CH3, R4=H R5=OCH3, X=OH, Y=(CH2)3
Výslednou látku je možno získat hydrogenaci produktu ze stupně (d) svrchu způsobem podle stupně (c) svrchu.
g) 3,25-dihydroxy-20-epi-19-nor-cholest-l,3,5(10)-trien, vzorec I, v němž R^R^CHs, r3=P-ch3, R4=R5=H, X=OH, Y=(CH2)3
Výsledná látka se připraví hydrogenaci produktu ze stupně (e) svrchu podle stupně (c) svrchu.
Příklad 12
a) ethylester kyseliny 3-triizopropylsilyloxy-24,24a-bishomo-l 9-nor-chol-l ,3,5( 10),22,24(24a)-pentaen-24b-karboxylové, vzorec VI, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, R9=CH2CH3, Y=CH=CH-CH=CH
150 mg aldehydu z přípravy 4(b) se míchá 4 hodiny při teplotě 105 ve 3 ml dimethylsulfoxidu, obsahujícího ylid, připravený promytím roztoku 364 mg ethyl-4-bromtrimethylfosfoniumbutenoátu v dichlormethanu 2 N roztokem hydroxidu sodného s následným odstraněním rozpouštědel. Reakční směs se zpracuje a produkt se čistí, čímž se získá 40 mg 3-OH-analogu výsledné látky a 100 mg výsledného produktu.
IR (CDC13) umax 1600, 1630, 1690 cm'1, NMR (CDC13) delta 0,73 (s, 18-H), 3,8 až 4,4 (q, -O-CH ethyl), 5,3 až 5,8, 6,3 až 7,7 (m, postranní řetězec -CH=CH, 1-, 2- a 4-H).
-30CZ 297316 B6
b) 3-triizopropylsilyloxy-25-hydroxy-24,24a-bishomo-l 9-nor-cholest-l,3,5(l 0),22,24(24a)-pentaen, vzorec I, v němž R1=R2=CH3, R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Y=CH=CHCH=CH
0,36 ml, 5 ekvivalentů methyllithia se po kapkách přidá k roztoku 58 mg esteru ze stupně (a) svrchu ve 4 ml tetrahydrofuranu při teplotě -45 °C, výsledná směs se 30 minut míchá, pak se reakce zastaví a směs se zpracuje. Výsledná látka se čistí preparativní TLC, čímž se získá 27 mg výsledného produktu.
IR (CDC13) umax 1596, 3650 cm’, NMR (CDC13) delta 0,7 (s, 18-H), 1,32 (s, 26,26-H), 5,2 až 6,2 (22-, 23-, 24- a 24a-H), 6,2 až 7,4 (m, 1-, 2- a 4-H).
c) 3,25-dihydroxy-24,24a-bishomo-19-nor-cholest-l,3,5(10),22,24(24a)-pentaen, vzorec I, v němž R’=R2=CH3, R3=cc-CH3, R4=R5=H, X=OH, Y=CH=CH-CH=CH mg silyletheru ze stupně (b) svrchu se podrobí desilylací způsobem podle příkladu 1 (d) a produkt se čistí preparativní TLC, čímž se získá 18 mg produktu.
NMR (CDC13/CD3OH) delta 0,72 (s, 18-H), 1,3 (s, 26,27-H), 5,1 až 6,3 (22-, 2324- a 24a-H), 6,3 až 7,4 (m, 1-, 2- a 4-H).
Příklad 13
a) 3-triizopropylsilyloxy-20-epi-23,23a-bishomo-l 9-nor-chol-l ,3,5( 10), 16-tetraen-24nitril, vzorec II, v němž R3=P-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
350 mg bromidu z přípravy 8(g) se zpracovává působením lithné soli acetonitrilu způsobem podle příkladu 3 (a), čímž se získá výsledný produkt.
IR umax 2250, 1610, 1450 až 1600 (3 pásy) cm’1, NMR (CDC13) delta 0,78 (s, 18-H), 5,2 (bs, 16-H), 6,5 až 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H).
b) 25-amino-3-triizopropylsilyloxy-20-epi-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, vzorec I, v němž R’=R2=CH3, R3=P-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=NH2, Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba
Nitril ze stupně (a) svrchu se zpracovává směsí chloridu čeřitého a methyllithia způsobem podle příkladu 3(b), čímž se získá 100 mg výsledného produktu.
IR (CDC13) t)max 1610, 1450 až 1600 (3 pásy) cm NMR (CDC13) delta 0,78 (s, 18-H), 1,2 (26,27-H), 5,2 (bs, 16-H), 6,5 až 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H).
c) 25-amino-3-hydroxy-20-epi-24-homo-19-nor-cholest-l,3,5(10),16-tetraen, vzorec I, v němž R]=R2=CH3, R3=p-CH3, R4=R5=H, X=NH2, Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba mg silyletheru ze stupně (b) svrchu se podrobí desilylaci způsobem podle příkladu 1 (d), čímž se získá výsledný produkt.
IR (CDC13) omax 3600, 1615, 1450 až 1600 (2 pásy) cm1, NMR (CDC13) delta 0,78 (s, 18-H), 1,05 (d, 21—H), 1,2 (26,27-H), 3,9 (bs, 3H [výměna sD2O] - OH, NH), 5,2 (bs, 16-H), 6,5 až 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H).
-31 CZ 297316 B6
d) 25-acetylamino-3-triizopropylsilyloxy-20-epi-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5(10), 16tetraen, vzorec I, v němž R1=R2=CH3, R3=P-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=NH(COCH3), Y=(CH2)4, Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba mg silyletheru ze stupně (b) se podrobí acetylaci způsobem podle příkladu 3(c), čímž se získá produkt.
IR (CDC13) omax 3420, 1660, 1610, 1450 až 1600 (2 pásy) cm ', NMR (CDC13) delta 0,78 (s, 18-H), 1,2 (26,27-H), 1,9 (bs, NH), 5,2 (bs, 16-H), 6,5 až 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H).
e) 25-acetylamino-3-hydroxy-20-epi-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, vzorec I, v němž R^R^CH;,, R3=P-CH3, R4=R5=H, X=NH(COCH3), Y=(CH2)4, Δ16 dvojná vazba mg silyletheru ze svrchu uvedeného stupně (d) se podrobí desilylaci způsobem podle příkladu 1 (d), čímž se získá 36 mg výsledného produktu.
IR omax 3420, 1610, 1665, 1450 až 1600 (2 pásy) cm-1, NMR (CDC13) delta 0,78 (s, 18-H), 1,2 (26,27-H), 1,9 (bs, NH), 5,2 (bs, 16-H), 6,5 až 6,95 (m, 1-, 2- a 4-H).
f) 25-amino-3-hydroxy-20-epi-24-homo-l9-nor-cholest-l,3,5(10),16-tetraen, vzorec I, v němž R’=R2=CH3, R3=p-CH3, R4=R5=H, X=NH2, Y=(CH2)3, Δ16 dvojná vazba
Výsledná látka se připraví tak, že se ve stupni (a) svrchu místo aniontu užije kyanid sodný a pak se uskuteční stupně (b) a (c) svrchu.
g) 25-acetylamino-3-hydroxy-20-epi-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, vzorec I, v němž R‘=R2=CH3, R3=|3-CH3, R4=R5=H, X=NH2, Y=(CH2)3, Δ16 dvojná vazba
Výsledná látka se připraví tak, že se ve stupni (a) svrchu užije místo aniontu kyanid sodný a pak se uskuteční postupy podle stupňů (a), (b) a (d) svrchu.
Příklad 14
a) 3-triizopropylsilyloxy-23,23a-bishomo-l 9-nor-chol-1,3,5( 10),6,16-pentaen-24-nitril, vzorec II, v němž R3=a-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, Y=(CH2)4, Δ6 a Δ16 dvojná vazba
Reakcí bromidu z přípravy 9(e) způsobem podle příkladu 9(a) se získá výsledný produkt.
IR (CDC13) omax 1590, 1615, 2240 cm ’, NMR (CDC13) delta 0,67, (s, 18-H), 5,2 až 5,5 (b, 16-H), 6,7 až 8,0 (m, 1-, 2- a 4-H).
b) 3-triizopropylsilyloxy-24-homo-25-amino-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10),6,16-pentaen, vzorec I, v němž R‘=R2=CH3, R3=oc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=NH2, Y=(CH2)4, Δ6 a Δ16 dvojná vazba
Výslednou látku je možno připravit z nitrilu ze stupně (a) svrchu způsobem podle příkladu 9(b).
c) 3-triizopropylsilyloxy-24-homo-25-acetylamino-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10),6,16-pentaen, vzorec I, v němž R*=R2=CH3, R3=oc-CH3, R4=(i-Pr)3Si, R5=H, X=NH(COCH3), Y=(CH2)4, Δ6 a Δ16 dvojná vazba
Claims (14)
1. Steroidní sloučeniny obecného vzorce I kde
R1 a R2, stejné nebo odlišné znamenají Cl-C6-alkyl, C2-C7-alkenyl nebo C2-C7-alkinyl,
R3 znamená methyl v konfiguraci a nebo β,
R4 znamená atom vodíku nebo C l-C6-alkyl,
R5 atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo Cl-C6-alkoxyskupinu,
X znamená skupinu OR4, kde R4 má svrchu uvedený význam nebo skupinu NR6R7, kde R6 znamená atom vodíku, Cl-C6-alkyl, karbocyklický C6-C12-aryl-Cl-C4-alkyl, Cl-C6-alkanoyl, karbocyklický C6-C12-aryl-C2-C5-alkanoyl nebo karbocyklický C7-C13-aroyl a R7 znamená atom vodíku nebo Cl-C6-alkyl, Y znamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu, obsahující až 7 atomů uhlíku a až 3 vícenásobné vazby, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou a přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby v poloze 16(17) a/nebo v poloze 6(7) a 8(9) nebo v poloze 7(8).
2. Steroidní sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž se volí skupiny RJ a R2 s přímým řetězcem.
3. Steroidní sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R’ a R2 se volí ze skupiny methyl, ethyl a propargyl.
4. Steroidní sloučeniny podle některého z předchozích nároků, obecného vzorce I, v němž R4 znamená atom vodíku.
5. Steroidní sloučeniny podle některého z předchozích nároků, obecného vzorce I, v němž R5 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu.
6. Steroidní sloučeniny podle některého z předchozích nároků, obecného vzorce I, v němž X znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, N-ethylN-methylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, benzamidoskupinu nebo fenylacetylaminoskupinu.
7. Steroidní sloučeniny podle některého z předchozích nároků, obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku s přímým řetězcem.
-33CZ 297316 B6
8. Steroidní sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 obecného vzorce I, v nichž skupina ve významu Y je substituována hydroxylovou skupinou v poloze α, β nebo γ vzhledem ke skupině -C(R')(R2).X nebo v poloze a k jakékoliv trojné vazbě ve skupině ve významu Y.
9. Steroidní sloučeniny podle nároku 7, obecného vzorce I, v nichž se skupina Y volí ze skupiny ethylenová, trimethylenová, tetramethylenová, vinylenová, buta-l,3-dienylenová, prop-2-ynylenová a l-hydroxyprop-2-yny lenová skupina.
10. Steroidní sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 a R2, stejné nebo odlišné, znamenají Cl-C6-alkylové skupiny, R5 znamená atom vodíku a X znamená skupinu vzorce NR6R7, kde R7 znamená atom vodíku.
11. Steroidní sloučeniny podle nároku 1 ze skupiny: 25-acetylamino-3-hydroxy-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5(10), 16-tetraen, 25-ethylamino-3-hydroxy-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, 25-methylamino-3-hydroxy-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, 25-dimethylamino-3-hydroxy-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, 25-(N-ethyl-N-methylamino)-3-hydroxy-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5(10), 16-tetraen, 25-acetylamino-3-methoxy-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, 25-acetylamino-3-ethoxy-24-homo-19-nor-cholest-l,3,5(10),16-tetraen, 25-acetylamino-3-izobutoxy-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen,
2 5-benzamido-3-hydroxy-24-homo-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-tetraen, 25-fenylacetylamino-3-hydroxy-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, 2 5-acety lamino-3-hydroxy-24-homo-19-nor-cho lest-1,3,5( 10)—tr ien,
3.24- dihydroxy-24-propargyl-19,26,27-trisnor-cholest-l,3,5(10)-trien, 2-methoxy-3,24-dihydroxy-24-propargyl-19,26,27-trisnor-cholesta-l,3,5(10)-trien,
3.24- dihydroxy-20-epi-24-propargyl-19,26,27-trisnor-choiest-l,3,5(10)-trien,
3.24- dihydroxy-24,24-bispropargyl-l 9-nor-chol-l ,3,5( 10),22-tetraen,
2- methoxy-3,24-dihydroxy-24,24-bispropargyl-l 9-nor-chol-l ,3,5( 10),22-tetraen,
3.24- dihydroxy-20-epi-24,24-bispropargyi-19-nor-cho 1-1,3,5(10),22-tetraen,
3- hydroxy-25-amino-26,27-bishomo-19-nor-cholest-l,3,5(10)-trien-23-in,
2- methoxy-3-hydroxy-25-amino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest-l, 3,5(10)-trien-23-in,
3- hydroxy-20-epi-25-amino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10)-trien-23-in, 3-hydroxy-25-amino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest-l,3,5(10)-trien,
2- methoxy-3-hydroxy-25-amino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholesta-l ,3,5( 10)-trien,
3- hydroxy-20-epi-25-amino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholesta-l ,3,5( 10)-trien, 3-hydroxy-25-acetylamino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest—1,3,5( 10)-trien-23-in,
2- methoxy-3-hydroxy-25-acetylamino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10)-trien-23-in,
3- hydroxy-20~epi-25-acetylamino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10)-trien-23-in,
3.22- dihydroxy-25-amino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10)-trien-23-in, 2-methoxy-3,22-dihydroxy-25-amino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10)-trien-23-in,
3.22- dihydroxy-20-epi-25-amino-26,27-bishomo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10)-trien-23-in, 2-methoxy-3-hydroxy-24-homo-25-acetylamino-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, 2-methoxy-3-hydroxy-24-homo-25-amino-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, 2-methoxy-3-hydroxy-25-acetylamino-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, 2-methoxy-3-hydroxy-25-amino-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen,
-34CZ 297316 B6
3-hydroxy-24-homo-25-acetylamino-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10),6,8,16-hexaen,
3-hydroxy-24-homo-25-amino-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10),6,8,16-hexaen,
3,25-dihydroxy-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10)-trien-23-in,
3.25- dihydroxy-l 9-nor-cholest-l ,3,5(10)-trien,
2-methoxy-3,2 5-dihydroxy-19-nor-cholest-1,3,5(10)-trien-23-in,
3.25- dihydroxy-20-epi-19-nor-cholest-l ,3,5(10)-trien-23-in,
2- methoxy-3,25-dihydroxy-l 9-nor-cholest-l ,3,5(10)-trien,
3.25- dihydroxy-20-epi-19-nor-cholest-l,3,5(10)-trien,
3.25- dihydroxy-24,24a-bishomo-l 9-nor-cholest-l ,3,5(10),22,24(24a)-pentaen, 25-amino-3-hydroxy-20-epi-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, 25-acetyIamino-3-hydroxy-20-epi-24-homo-19-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, 25-amino-3-hydroxy-20-epi-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10), 16-tetraen, 25-acetylamino-3-hydroxy-20-epi-24-homo-l 9-nor-cholest-l ,3,5(10), 16-tetraen,
3- hydroxy-24-homo-25-acetylamino-l 9-nor-cholest-l ,3,5(10),6,16-pentaen, 3-hydroxy-24-homo-25-amino-l 9-nor-cholest-l ,3,5( 10),6,16-pentaen.
12. Použití steroidních sloučenin podle některého z nároků 1 až 11 obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití při léčení neoplastických onemocnění, jako látek, podporujících hojení ran, k léčení spálenin, k léčení kostních onemocnění, autoimunitních onemocnění, reakcí mezi hostitelem a štěpem, odmítnutí transplantátu, k léčení zánětlivých chorob, neoplastických nebo hyperplastických stavů, myopathií, enteropathií nebo spondylitických srdečních onemocnění, k potlačení tvorby a uvolňování hormonu příštítných tělísek, k léčení dermatologických chorob, zvýšeného krevního tlaku, reumatoidní artritidy, psoriatické artritidy, sekundárního hyperparathyroidismu, astmatu, poruch kognitivních funkcí nebo senilní demence, k antikoncepci u lidí i jiných živočichů, k léčení poruch, týkajících se srážlivosti krve nebo ke snížení koncentrace cholesterolu v krevním séru.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje steroidní sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11 obecného vzorce I spolu s jedním nebo větším počtem fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.
14. Steroidní sloučeniny obecného vzorce I kde
R? a R2, stejné nebo odlišné znamenají Cl-C6-alkyl, C2-C7-alkenyl nebo C2-C7-alkinyl,
R3 znamená methyl v konfiguraci a nebo β,
-35 CZ 297316 B6
R4 znamená tri(C 1-C6-alkyl)silyl, tri(C6-C12-aiyl)silyl nebo směsné (alkyl) (aryl)silylové skupiny,
R5 atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo Cl-C6-alkoxyskupinu,
X znamená skupinu OR4, kde R4 má svrchu uvedený význam nebo skupinu NR6R7, kde R6 znamená atom vodíku, Cl-C6-aIkyl, karbocyklický C6-C12-aryl-Cl-C4-alkyl, Cl-C6-alkanoyl, karbocyklický C6-C12-aryl-C2-C5-alkanoyl nebo karbocyklický
C7-C13-aroyl a R7 znamená atom vodíku nebo Cl-C6-alkyl, Y znamená alkylenovou, alkeny10 lenovou nebo alkinylenovou skupinu, obsahující až 7 atomů uhlíku a až 3 vícenásobné vazby, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou a přerušované čáry znamenají případné dvojné vazby v poloze 16(17) a/nebo v poloze 6(7) a 8(9) nebo v poloze 7(8).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9910934.0A GB9910934D0 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014049A3 CZ20014049A3 (cs) | 2002-04-17 |
| CZ297316B6 true CZ297316B6 (cs) | 2006-11-15 |
Family
ID=10853250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014049A CZ297316B6 (cs) | 1999-05-11 | 2000-05-11 | Steroidní slouceniny a farmaceutický prostredek sjejich obsahem |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6881730B1 (cs) |
| EP (1) | EP1179005B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002544137A (cs) |
| KR (1) | KR100690040B1 (cs) |
| CN (1) | CN1158297C (cs) |
| AT (1) | ATE254629T1 (cs) |
| AU (1) | AU779743B2 (cs) |
| CA (1) | CA2373443A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297316B6 (cs) |
| DE (1) | DE60006665T2 (cs) |
| DK (1) | DK1179005T3 (cs) |
| ES (1) | ES2207509T3 (cs) |
| GB (1) | GB9910934D0 (cs) |
| HK (1) | HK1046001B (cs) |
| HU (1) | HUP0201047A3 (cs) |
| IL (2) | IL146442A0 (cs) |
| NO (1) | NO319949B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ515482A (cs) |
| PT (1) | PT1179005E (cs) |
| WO (1) | WO2000068246A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200109272B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298835B6 (cs) * | 2000-05-11 | 2008-02-20 | Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. | 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6908910B2 (en) | 1993-08-06 | 2005-06-21 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
| GB9910934D0 (en) * | 1999-05-11 | 1999-07-14 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
| US7087592B1 (en) | 1999-08-23 | 2006-08-08 | Entre Med, Inc. | Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same |
| US6995278B2 (en) | 2000-08-18 | 2006-02-07 | Entre Med, Inc. | Antiangiogenic agents |
| US7135581B2 (en) | 2000-08-18 | 2006-11-14 | Entremed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| WO2002042319A2 (en) * | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Entremed, Inc. | 2-substituted estrogens as antiangiogenic agents |
| WO2002092100A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Marsden, John, Christopher | 17-(c(ch3) (ch2) o-3c (r4, r5) n (r6, r7))-substituted 19-nor-pregna-1, 3, 5(10)-triene derivatives and their medical use |
| JP2007529426A (ja) | 2004-03-12 | 2007-10-25 | エントレメッド インコーポレイテッド | 抗血管新生薬 |
| AU2007227256B2 (en) | 2006-03-20 | 2012-10-04 | Entremed, Inc. | Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol |
| JOP20180077A1 (ar) | 2007-06-19 | 2019-01-30 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | تركيبات وطرق لحمض صفراوي تخليقي |
| US8242294B2 (en) | 2007-06-19 | 2012-08-14 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
| US20080318870A1 (en) | 2007-06-19 | 2008-12-25 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
| AU2008265721B2 (en) * | 2007-06-19 | 2014-03-20 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid composition, method, and preparation |
| ES2951664T3 (es) * | 2011-09-08 | 2023-10-24 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos |
| EP3932932A1 (en) | 2013-03-13 | 2022-01-05 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steriods and methods of use thereof |
| EP4306114A1 (en) | 2014-06-18 | 2024-01-17 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| MY197698A (en) | 2015-07-06 | 2023-07-06 | Sage Therapeutics Inc | Oxysterols and methods of use thereof |
| RU2021100620A (ru) | 2015-07-06 | 2021-01-29 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | Оксистеролы и способы их применения |
| MA42409A (fr) | 2015-07-06 | 2018-05-16 | Sage Therapeutics Inc | Oxystérols et leurs procédés d'utilisation |
| LT3436022T (lt) | 2016-04-01 | 2022-06-27 | Sage Therapeutics, Inc. | Oksisteroliai ir jų panaudojimo būdai |
| WO2017193046A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| ES2884071T3 (es) | 2016-07-07 | 2021-12-10 | Sage Therapeutics Inc | 24-hidroxiesteroles sustituidos en 11 para el tratamiento de afecciones relacionadas con NMDA |
| CN110023323A (zh) | 2016-09-30 | 2019-07-16 | 萨奇治疗股份有限公司 | C7取代的氧固醇及其作为nmda调节剂的方法 |
| CA3041088C (en) | 2016-10-18 | 2024-05-21 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| MA46565A (fr) | 2016-10-18 | 2019-08-28 | Sage Therapeutics Inc | Oxystérols et leurs procédés d'utilisation |
| CN115040524A (zh) * | 2022-07-27 | 2022-09-13 | 深圳市中西医结合医院 | 4-胆甾烯-3-酮用于治疗多发性骨髓瘤骨病的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4547493A (en) * | 1982-06-11 | 1985-10-15 | Roussel Uclaf | Novel 11β-substituted-19-nor-steroids |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562260A (en) * | 1965-08-23 | 1971-02-09 | Ormonoterapia Richter Spa | 2-carbonyl-estratrienes and method of their preparation |
| GB1267915A (en) * | 1968-05-24 | 1972-03-22 | Glaxo Lab Ltd | Ring a-substituted ring a-aromatic steroids |
| JP2623285B2 (ja) * | 1988-03-09 | 1997-06-25 | 雪印乳業株式会社 | ２（３―ハイドロキシ―１，３，５（１０）―エストリエン―１７―イル）プロピオン酸の製造法 |
| GB9910934D0 (en) * | 1999-05-11 | 1999-07-14 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
| US6967195B2 (en) * | 2000-05-11 | 2005-11-22 | Research Institute For Medicine And Chemistry, Inc. | 2-substituted pregna-1-3,5(10) triene and chola-1,3,5(10) triene derivatives and their biological activity |
-
1999
- 1999-05-11 GB GBGB9910934.0A patent/GB9910934D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-05-11 ES ES00927569T patent/ES2207509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-11 NZ NZ515482A patent/NZ515482A/en unknown
- 2000-05-11 KR KR1020017014382A patent/KR100690040B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 WO PCT/GB2000/001813 patent/WO2000068246A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-11 DK DK00927569T patent/DK1179005T3/da active
- 2000-05-11 CA CA002373443A patent/CA2373443A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-11 JP JP2000616220A patent/JP2002544137A/ja active Pending
- 2000-05-11 PT PT00927569T patent/PT1179005E/pt unknown
- 2000-05-11 CZ CZ20014049A patent/CZ297316B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 CN CNB008095175A patent/CN1158297C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-11 EP EP00927569A patent/EP1179005B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-11 DE DE60006665T patent/DE60006665T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-11 AU AU45960/00A patent/AU779743B2/en not_active Ceased
- 2000-05-11 AT AT00927569T patent/ATE254629T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 IL IL14644200A patent/IL146442A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-11 HU HU0201047A patent/HUP0201047A3/hu unknown
-
2001
- 2001-11-09 ZA ZA200109272A patent/ZA200109272B/xx unknown
- 2001-11-11 IL IL146442A patent/IL146442A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-12 NO NO20015520A patent/NO319949B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-13 HK HK02105910.4A patent/HK1046001B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-11 US US09/926,491 patent/US6881730B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-11 US US11/055,620 patent/US20050171075A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4547493A (en) * | 1982-06-11 | 1985-10-15 | Roussel Uclaf | Novel 11β-substituted-19-nor-steroids |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298835B6 (cs) * | 2000-05-11 | 2008-02-20 | Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. | 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20015520L (no) | 2002-01-09 |
| KR100690040B1 (ko) | 2007-03-09 |
| NO319949B1 (no) | 2005-10-03 |
| JP2002544137A (ja) | 2002-12-24 |
| AU779743B2 (en) | 2005-02-10 |
| EP1179005B1 (en) | 2003-11-19 |
| DK1179005T3 (da) | 2004-03-01 |
| CN1158297C (zh) | 2004-07-21 |
| WO2000068246A1 (en) | 2000-11-16 |
| CN1358193A (zh) | 2002-07-10 |
| EP1179005A1 (en) | 2002-02-13 |
| DE60006665D1 (de) | 2003-12-24 |
| IL146442A0 (en) | 2002-07-25 |
| ZA200109272B (en) | 2003-02-26 |
| GB9910934D0 (en) | 1999-07-14 |
| KR20020013542A (ko) | 2002-02-20 |
| NO20015520D0 (no) | 2001-11-12 |
| HK1046001A1 (en) | 2002-12-20 |
| PT1179005E (pt) | 2004-04-30 |
| ES2207509T3 (es) | 2004-06-01 |
| CZ20014049A3 (cs) | 2002-04-17 |
| CA2373443A1 (en) | 2000-11-16 |
| HUP0201047A2 (en) | 2002-08-28 |
| IL146442A (en) | 2006-10-05 |
| HK1046001B (zh) | 2004-12-24 |
| ATE254629T1 (de) | 2003-12-15 |
| US6881730B1 (en) | 2005-04-19 |
| DE60006665T2 (de) | 2004-10-07 |
| AU4596000A (en) | 2000-11-21 |
| NZ515482A (en) | 2004-05-28 |
| HUP0201047A3 (en) | 2003-07-28 |
| US20050171075A1 (en) | 2005-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297316B6 (cs) | Steroidní slouceniny a farmaceutický prostredek sjejich obsahem | |
| US5532391A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
| AU679221B2 (en) | Vitamin D compounds, intermediates in preparation thereof and method of preparing these compounds | |
| JP2007326871A (ja) | ビタミンｄ化合物類 | |
| CZ111294A3 (en) | Amide derivatives of d vitamin, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use for the preparation of a medicament | |
| US5030772A (en) | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives | |
| KR100690037B1 (ko) | 콜렌산 아미드 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| CZ170496A3 (en) | Amine and amide derivatives of vitamin d | |
| KR100361556B1 (ko) | 비타민-d아미드유도체 | |
| KR100740354B1 (ko) | 2-치환된 프레그나-1,3,5(10)-트리엔 및콜라-1,3,5(10)-트리엔 유도체 및 그의 생물학적 활성 | |
| CZ290930B6 (cs) | Deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| EP0499327A1 (en) | Steroid compounds active on the cardiovascular system | |
| US6967195B2 (en) | 2-substituted pregna-1-3,5(10) triene and chola-1,3,5(10) triene derivatives and their biological activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100511 |