JP2002544137A

JP2002544137A - Ｃ１７アルキル側鎖および芳香族ａ環をもつ治療に使用するステロイド化合物

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Publication number: JP2002544137A
Application number: JP2000616220A
Authority: JP
Inventors: ロバート・ヘンリー・ヘス; スンダーラ・カテュガム・スリーニヴァーサセティ・セティ; マーラーティ・ラームゴパール; サンガ・クーガバルソーリアー
Original assignee: リサーチ・インスティテュート・フォア・メディスン・アンド・ケミストリー・インコーポレイテッド
Priority date: 1999-05-11
Filing date: 2000-05-11
Publication date: 2002-12-24
Also published as: EP1179005B1; HUP0201047A3; KR100690040B1; US6881730B1; ZA200109272B; DK1179005T3; CN1358193A; EP1179005A1; NO20015520D0; CZ297316B6; CN1158297C; NO20015520L; ES2207509T3; WO2000068246A1; KR20020013542A; IL146442A; US20050171075A1; AU779743B2; IL146442A0; NO319949B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、下記式(Ｉ)の化合物：【化１】（式中、Ｒ¹およびＲ²（これらは同じでも異なっていてもよい）は、各々低級アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を表し；Ｒ³は、αまたはβ立体配置をもつメチル基を表し；Ｒ⁴は水素原子またはエーテル化もしくはエステル化基を表し；Ｒ⁵は水素原子、ヒドロキシル基または低級アルコキシ基を表し；Ｘは、基ＯＲ⁴（ここでＲ⁴は上記で定義されたとおり）または基ＮＲ⁶Ｒ⁷を表し、ここでＲ⁶は、水素原子、脂肪族もしくは芳香環含有脂肪族有機基、またはアシル基であってカルボニル基によって窒素原子と連結された脂肪族有機基、芳香環含有有機基またはアリール有機基を含むものを表し、Ｒ⁷は水素原子または低級アルキル基であり；Ｙは、低級アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基であって場合によってヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシルまたはエステル化ヒドロキシル基で置換された基を表し；そして点線は、二重結合が１６(１７)位に、および／または６(７)および８(９)位または７(８)位のいずれかに存在してもよいことを示す）に関し、この化合物は低いカルシウム溶解活性を有するものでありながら、細胞成長および分化のモジュレーションにおいて活性効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規なステロール誘導体に関し、より具体的に本発明は、その１７位
の側鎖がアミノ、アミドまたはヒドロキシル基で終結するＡ環をもつ芳香族ステ
ロール誘導体であって、細胞調節活性を示すものに関する。

【０００２】

【従来技術】

９,１０−セコステロール誘導体（例えばビタミンＤ₃）は、カルシウムおよび
リンの腸管による吸収を促進し、カルシウムおよびリンの適切な血清レベルを維
持し、さらに上皮小体ホルモンの存在下で骨の液体区域からカルシウムの可動化
を刺激することによってカルシウム代謝において重要な役割を果たすことはよく
知られている。Ｄビタミンは、肝臓でその２５位が、腎臓でその１α位がin viv
oでヒドロキシル化がされ、生じた１α,２５−ジヒドロキシ代謝産物は生物学的
に活性な物質であることが発見されてから、例えば１αおよび２４Ｒまたは２５
位でヒドロキシル化されたビタミンＤ類似体について徹底した研究が実施された
。

【０００３】天然の代謝産物１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃はさらに細胞の代謝に影
響を及ぼすことが見出された。これらの細胞調節作用には、細胞の成熟および分
化の刺激、免疫抑制作用、および免疫増強作用（例えば殺菌性酸素代謝産物の産
生および白血球の走化性を促進することによって）が含まれる。しかしながら、
１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃のような化合物の強力な作用はこの作用領
域でそれらを使用することを不可能にしている。なぜならば、所望の細胞調節作
用を誘発するために十分な用量は、許容できない高カルシウム血症を発生させ易
いからである。

【０００４】このため、カルシウム代謝に対する作用は低下しているが、なお細胞代謝に対
する所望の作用を示す新規なビタミンＤ類似体を合成しようとする試みが為され
た。そのような類似体の代表的な例は、この問題を解決しようとした初期の試み
の要約と併せて以下に記載されている：WO-A-9309093; WO-A-9426707; WO-A-952
5718およびWO-A-9516672（これらの文献は参照により本明細書に含まれる）。

【０００５】そのようなビタミンＤ類似体は、ビタミンＤ反応性遺伝子の調節を伴うレセプ
ター仲介（特に核レセプター仲介）過程を経る細胞増殖および分化の一般的調節
物質として機能するとこれまで考えられてきた（M.R. Waters, Endoc. Rev. 13:
719-764(1992))。またこれまで、セコステロイド５,７,１０(１９)−トリエン系
または類似の１９−ノルセコステロイド５,７−ジエン系は細胞調節活性の全て
の形態についての前提条件であると思われていた。したがって、ビタミンＤ類似
体について研究している人々はＡ環および１７位の側鎖を改変するか、ある場合
には、Ｃ環および／またはＤ環の改変または除去のような激しい改変を分子骨格
全体に加えながらも、一方でトリエンまたは共役ジエン系を保持しようと試みた
（Gui-Dong Zhu et al. Bioorganic & Med. Chem. Lett. 6：1703-1708(1996);
K. Sabbe et al. Bioorganic & Med. Chem. Lett. 6：1697-1702(1996))。

【０００６】最近になって、ビタミンＤ類似体に対する迅速な非ゲノム性反応の観察が報告
されたが、研究者たちは、この反応を細胞膜に分布する仮説的ビタミンＤレセプ
ターとの相互反応によるものと考えた（A.W. Norman et al. J. Steroid Bioche
m. & Mol. Biol. 56:13-22(1996))。また、そのような迅速な非ゲノム性作用は
１α,３β,２５−トリヒドロキシコレスタ−５,７−ジエン（すなわち１α,２５
−ジヒドロキシビタミンＤ₃のプロビタミン形)(これはセコステロイドではない
）によって誘発できることが報告された。これは、正常なビタミンＤトリエンの
６,７−ｓ−シス立体配置を模倣するプロビタミンの能力によるものと考えられ
た（Norman, 前掲書）。しかしながら、プロビタミンは、細胞増殖および分化を
引き起こすと考えられているゲノム性作用を誘発する能力をほとんどもたないと
報告され（Norman, 前掲書）、さらに典型的なビタミンＤの作用を皮膚で示さな
いことが報告された（R. Gniadecki et al. British J. Dermatol. 132:841-852
(1995))。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題および課題を解決する手段】

本発明は、完全な４環式核をもち、ビタミンＤ類似体のセコステロイドトリエ
ン系およびその共役立体配置型異性体を模倣する能力の両方を欠く一連の単純な
ステロール誘導体は細胞増殖および分化の調節に対して強力な作用を示すという
驚くべき発見を基にしている。前記の作用は、例えばin vitroおよびin vivoで
ガン細胞の増殖を抑制する能力、および耳にあけた穴の治癒をin vivoで促進さ
せる能力によって示される。これらの化合物は、例えばカルシウムおよびリンの
血中レベルに対するそれらの作用によってラットで明らかにされたように、カル
シウム血症を惹起するその活性の低さゆえに治療に有利な割合をもつ。

【０００８】本発明の化合物は、芳香族Ａ環を有し、さらにアミン、アミド、またはヒドロ
キシル末端をもつ１７位の側鎖を有する３−ステロール（およびそのＯ−保護誘
導体）を含む。本化合物はまた、芳香族Ｂ環または７(８)位の二重結合および／
または１６(１７)位の二重結合を含むことができる。

【０００９】したがって本発明の実施態様の１つに従えば、下記式(Ｉ)の化合物が提供され
る：

【化２】式中、Ｒ¹およびＲ²（これらは同じでも異なっていてもよい）は、各々低級アルキル
、アルケニル、またはアルキニル基を表し；Ｒ³は、αまたはβ立体配置をもつメチル基を表し；Ｒ⁴は水素原子またはエーテル化もしくはエステル化基を表し；Ｒ⁵は水素原子、ヒドロキシル基または低級アルコキシ基を表し；Ｘは、基ＯＲ⁴（ここでＲ⁴は上記で定義されたとおり）または基ＮＲ⁶Ｒ⁷を表
し、ここでＲ⁶は、水素原子、脂肪族もしくは芳香環含有脂肪族有機基、または
アシル基であってカルボニル基によって窒素原子と連結された脂肪族有機基、芳
香環含有有機基またはアリール有機基を含むものを表し、Ｒ⁷は水素原子または
低級アルキル基であり；Ｙは、低級アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基であって場合に
よってヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシルまたはエステル化ヒドロキシル基
で置換された基を表し；そして点線は、二重結合が１６(１７)位に、および／または６(７)および８(９)位ま
たは７(８)位のいずれかに存在してもよいことを示している。

【００１０】Ｒ¹およびＲ²は、例えば低級（例えばＣ_1-6）アルキル基（例えばメチル、エ
チル、プロピル、およびブチル基）、低級（例えばＣ_2-7）アルケニル基（例え
ばアリル）、および低級（Ｃ_2-7）アルキニル基（例えばプロパルギル）から選
択できる。適切な場合には、これらの基は直鎖でも分枝鎖でもよいが直鎖基が好
ましい。

【００１１】式(Ｉ)のＲ³がα立体配置のメチル基である場合は、これらの化合物は、天然
のステロール、例えばコレステロールに特徴的な２０Ｒ立体配置を有し；Ｒ³がβ立体配置である場合は、これらの化合物は対応するエピ−誘導体の２
０Ｓ立体配置をもつ。本発明はまた前記２つの異性体の混合物を包含することは
理解されよう。

【００１２】Ｒ⁴がエーテル化またはエステル化基を表す場合は、これは、例えば任意の切
断可能な適切なＯ−保護基（例えば当技術分野で一般的に知られているようなも
の）を含むことができる。そのような式(Ｉ)の化合物のＯ−保護誘導体は、Ｒ⁴
がヒドロキシ基である活性化合物(Ｉ)の製造に有用で、さらにＯ−保護基がin v
ivoで代謝的に不安定であるかまたは低級アルキルエーテル化基（例えばメチル
、エチルまたはイソブチル）である場合は直ちに治療に有用であろう。代表的な
Ｏ−保護基には以下が含まれる：（ｉ）エーテル化基、例えばシリル基（例えば
トリ（低級アルキル）シリル基、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、
トリイソプロピルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル；トリ（アリール）シ
リル基、例えばトリフェニルシリル；および混合アルキル−アリールシリル基）
、低級（例えばＣ_1-6）アルキル基であって場合によって１つまたは２つ以上の
酸素原子が介在する基（例えばメチル、エチルメトキシメチルまたはメトキシエ
トキシメチル）、または低級（例えばＣ_1-6）アルキル基であって場合によって
低級（例えばＣ_2-8）シクロアルキル基で置換されている基（例えばシクロペン
チルメチル）、および環式エーテル基（例えばテトラヒドロピラニル）；および
（ｉｉ）エステル化基、例えば低級（例えばＣ_1-6）アルカノイル（例えばアセ
チル、プロピオニル、イソブチルまたはピバロイル）、アロイル（例えば７−１
５の炭素原子を含むもの、例えばベンゾイルまたは４−フェニルアゾベンゾイル
）、低級（例えばＣ_1-6）アルカンスルフォニル（例えばメタンスルフォニルま
たはハロゲン付加メタンスルフォニル）およびアレーンスルフォニル（例えばｐ
−トルエンスルフォニル）。適切な場合は、上記の基は直鎖でも分枝鎖でもよい
。

【００１３】Ｒ⁵が低級アルコキシ基を表す場合、これは、例えば直鎖または分枝Ｃ_1-6アル
コキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、またはプロポキシ基）であろう。Ｒ⁶が脂肪族基を表す場合、これは、例えば低級アルキル基（例えば直鎖Ｃ_1-6 アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチル基）であろう。脂肪
族基Ｒ⁶は、例えばＣ_6-12炭素環式アリールＣ_1-4アルキル基（例えばベンジルま
たはフェニチル）を含むであろう。Ｒ⁶がアシル基を表す場合、これは、例えば
低級（例えばＣ_1-6）アルカノイル基（例えばフォルミル、アセチルまたはプロ
ピオニル）；Ｃ_6-12炭素環式アリールＣ_3-5アルカノイル基（例えばフェニルア
セチル）；またはＣ_7-13炭素環式アロイル基（例えばベンゾイル）であろう。基
Ｒ⁶は場合によって１つまたは２つ以上の例えば以下から選ばれる置換基を含む
ことができる：ハロ（例えばクロロまたはブロモ）、低級（例えばＣ_1-4）アル
キル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、低級アルカノイル
（例えばアセチル）、低級アルキルアミノ（例えばメチルアミノ）、ジ（低級ア
ルキル）アミノ（例えばジメチルアミノ）、ニトロ、カルバモイルおよび低級ア
ルカノイルアミノ（例えばアセトアミド）。

【００１４】Ｒ⁷が低級アルキル基を表す場合は、これは、例えば直鎖または分枝Ｃ_1-6アル
キル基（例えばメチル、エチル、プロピル、またはブチル基）であろう。Ｙによって表される低級アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は
、例えば７つまでの炭素原子および３つまでの多重結合を含んでいてもよい。有
利にはＹは例えば２−６の炭素原子を含む直鎖基で、例えばエチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ビニレン、ブタ−１
,３−ジエニレン、プロピニレン（例えばプロパ−２−イニレン）、ブタ−１−
イニレンまたはブタ−２−イニレンであろう。

【００１５】Ｙがヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、またはエステル化ヒドロキシル
基で置換されている場合、この置換基は有利には、基−Ｃ(Ｒ¹)(Ｒ²)Ｘに対して
α、βまたはγ位に配置されてるか、または基Ｙに存在する任意の三重結合に対
してα位に配置され、例えば１−ヒドロキシプロパ−２−イニレンの如くであろ
う。存在し得るエーテル化基には、低級（例えばＣ_1-6）アルキル基であって場
合によって１つまたは２つ以上の酸素原子が介在したもの（例えばメチル、メト
キシメチルまたはメトキシエトキシメチル）、および環式基（例えばテトラヒド
ロピラニル）が含まれる。存在し得るエステル化基には以下が含まれる：低級（
例えばＣ_1-6）アルカノイル（例えばアセチル、プロピオニル、イソブチリール
またはピバロイル）；低級アルケノイル（例えばアリルカルボニル）；アロイル
（例えばｐ−ニトロベンゾイル）；低級アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブト
キシカルボニル）；低級ハロアルコキシカルボニル（例えば２,２,２−トリクロ
ロエトキシカルボニル、または１,１,１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポ
キシカルボニル）；アルアルキルオキシカルボニル（例えばベンジルオキシカル
ボニルまたはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；および低級アルケニルオ
キシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）。in vivoで代謝的に不安定
なエーテル化またはエステル化基を選択するのがおそらく有利であることは理解
されよう。

【００１６】本発明の化合物（Ｏ−保護基が代謝的に不安定なＯ−の保護誘導体を含む）細
胞調節活性は、それら化合物がカルシウム血症作用を実質的にもたないというこ
とと一体となって、異常な細胞増殖を伴う疾患の処置に単独および併用物として
それら化合物を重要なものにする。前記異常な細胞増殖を伴う疾患は、例えば腫
瘍性疾患、特に骨髄性白血病とともに脳、乳房、胃、胃腸管、前立腺、膵臓、泌
尿生殖器官（男性および女性）の腫瘍および肺腫瘍である。マウスの耳の穿孔の
閉鎖を促進させるそれら化合物の能力は、それらを単独または併用して創傷治癒
を促進させる薬剤として使用することを提唱している。本発明の化合物はまた、
実験的火傷の治癒を促進するように思われ、火傷の処置に有用であることを示唆
している。本発明の化合物の細胞調節活性は、ビタミンＤ類似体のように、それ
ら化合物を、感染の化学療法または単核食細胞が関与する他の治療方法で単独ま
たは併用して使用できることを示唆する。上記の治療方法は、例えば骨疾患（例
えば骨粗鬆症、骨減少症、（佝僂病または腎性骨形成異常の場合のような）骨形
成異常）、自己免疫疾患、宿主移植片反応、移植拒否、炎症性疾患（免疫炎症反
応の調節を含む）、腫瘍および過形成、筋障害、腸症、脊椎炎性心疾患で用いら
れ、腫瘍および過形成におけるそれらの潜在的有用性は、重度の免疫不全を併せ
もつマウスでヒト癌の異種移植片を抑制することができるそれら化合物の能力に
よって証明される。さらに本発明の化合物は、上皮小体ホルモンの抑制（例えば
血中カルシウムの恒常性）、皮膚疾患（ざ瘡、脱毛症、湿疹、掻痒、乾癬および
皮膚加齢（光による加齢を含む）、高血圧、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、
二次性上皮小体機能亢進、喘息、認識障害および老人性痴呆（アルツハイマーを
含む）の治療、人間および動物の受胎受精調節、および血液凝固を伴う疾患の処
置（例えば現存の凝結の溶解によるかおよび／または凝固を予防することによっ
て）で有用であろう。本発明は、そのような症状の治療および予防で、およびそ
のような治療または予防に使用する医薬の製造でこれら化合物を使用することを
包含する。

【００１７】本発明の化合物はまた、エストロゲンレセプターに結合し、一方、通常のエス
トロゲンに付随する子宮栄養性作用をもたずさらにこの作用を抑制さえすること
が見出された。この結合作用は、これら化合物の同化作用による創傷治癒効果と
合わせて、そのような化合物が、骨粗鬆症の予防および治療、並びに血中コレス
テロールの減少にさらに有用である可能性を示唆している。

【００１８】本発明の活性化合物は、任意の一般的ルート（例えば経口（舌下を含む))、非
経口、直腸、または吸入）による投与のために製剤化できる。そのようにして製
剤化した医薬組成物は本発明の特徴を有する。

【００１９】経口投与できる組成物は、所望の場合は、１つまたは２つ以上の生理的に適合
する担体および／または賦形剤を含むことができ、固形物でも液体でもよい。本
組成物は任意の都合のよい形態をとることができる。前記剤形は、例えば錠剤、
被覆錠剤、カプセル、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ
、エリキシル、および水または別の適切な液体賦形剤で使用前に再構成する乾燥
生成物を含む。本組成物は有利には単位剤形として製造できる。本発明の錠剤お
よびカプセルは、所望の場合は例えば以下の通常の成分を含むことができる：結
合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント
ゴムまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロ
コシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；崩
壊剤、例えばジャガイモ澱粉；または許容可能な湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナ
トリウム。錠剤は当技術分野で周知の方法にしたがって被覆してもよい。

【００２０】液体組成物は例えば以下の通常の添加剤を含むことができる：懸濁剤、例えば
ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチ
ン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタ
ンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性賦形剤、これは可食油、例えば
植物油、例えばアラキス油（arachis oil）、アーモンド油、分画ココナッツ油
、魚肝油、油性エステル、例えばポリソルベート８０、プロピレングリコールま
たはエチルアルコール；および保存料、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロ
キシベンゾエートまたはソルビン酸。通常は液体組成物は例えばゼラチンでカプ
セルに封入し、単位剤形として製造できる。

【００２１】非経口投与用組成物は、注射用液体賦形剤、例えば滅菌した発熱因子非含有水
、滅菌した過酸化物非含有エチルオレエート、脱水アルコールもしくはプロピレ
ングリコール、または脱水アルコール／プロピレングリコール混合物を用いて製
剤化し、静脈内、腹腔内または筋肉内に注射できる。直腸投与用組成物は、通常の座薬基剤、例えばココアバターまたは別のグリセ
リドを用いて製剤化できる。

【００２２】吸入によって投与される組成物は、例えば用量を計測できる形態で自家噴射デ
リバリーとして、例えば噴射剤、例えばハロゲン付加炭化水素中の分散剤として
簡便に製剤化される。前記組成物は、計量分配バルブをもつエアロゾル容器に充
填される。

【００２３】抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはヒド
ロキノン）を本発明の組成物に加え、その保存期間を増強させることが望ましい
であろう。上記の組成物のいずれも単位剤形として製造する場合は、それら組成物は、例
えば１０μg−１００mg、好ましくは１００μg−１００mgの本発明の活性化合物
を単位剤形当たり含有し、そのような単位剤形は、例えば１日１−４回投与でき
る。本組成物は、所望の場合１つまたは２つ以上の活性成分をさらに含むことが
できる。本発明の活性化合物の適切な日量は、例えば１日当たり１００μg−４００mg
であろうが、例えば治療される症状の重篤度、年齢、体重および患者の状態のよ
うな因子に左右される。

【００２４】本発明の化合物は、任意の都合のよい方法、例えば所望の１７位の側鎖のため
の前駆体を含む化合物を１つまたは２つ以上の工程で、前記所望の１７位側鎖を
形成させるために必要な１つまたは２つ以上の反応物質を用い、必要な場合およ
び／または所望の場合はその後で任意のＯ−保護基を除去することによって製造
できる。所望の側鎖の生成に適した技術には、前述のWO-A-9516672に記載された技術が
含まれる。

【００２５】したがって、例えばＲ³およびＲ²が同一で、ＸがＮＲ⁶Ｒ⁷（ここでＲ⁶および
Ｒ⁷は水素原子である）である式(Ｉ)の化合物を製造する場合は、下記一般式(II
)の化合物

【化３】（式中Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＹは上記で定義したとおりである）を有機セリウム
試薬と反応させることができる。前記有機セリウム試薬は、塩化セリウムおよび
適当な有機金属化合物、例えば式Ｒ¹Ｌｉ（Ｒ¹は上記で定義したとおり）のアル
キル／シクロアルキルリチウム化合物から、例えば文献（Ciganek. J. Org. Che
m. 57:4521-4527(1992)）に記載されたようにin situで製造できる。

【００２６】Ｒ¹およびＲ²が異なり、ＸがＮＲ⁶Ｒ⁷（ここでＲ⁶およびＲ⁷は水素原子）であ
る式(Ｉ)の化合物は、例えば下記式(III)のチオオキシム

【化４】（式中Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＹは上記で定義したとおりで、Ｒ⁸は芳香族基
、例えば炭素環アリール基、例えばフェニルである）を適切な有機金属化合物、
例えば式Ｒ²Ｌｉ（Ｒ²は上記で定義したとおり）のアルキル／シクロアルキルリ
チウム化合物と反応させ、さらにこのようにして得られた下記式(IV)の化合物

【化５】（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＹは上記で定義したとおり）を、水
素化金属還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは無機もしくは有機硫黄化
合物、例えば硫化水素、硫化ナトリウムまたはチオール（例えば低級アルキルメ
ルカプタン、例えばメタンチオール）を用いて還元し、Ｒ⁶Ｓ基を除去して対応
する式(Ｉ)の化合物（この場合Ｘは基ＮＲ⁶Ｒ⁷で、式中Ｒ⁶およびＲ⁷は水素原子
を表す）を生成することによって製造できる（J. Org. Chem. 42:398-399(1977)
を参照されたい）。

【００２７】Ｘが基ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中Ｒ⁶は低級アルカノイル、アルアルカノイルまたはアロ
イル基を表し、Ｒ⁷は水素原子を表す）である式(Ｉ)の化合物は、Ｒ⁶が水素であ
る対応する化合物（Ｉ）のアシル化によって、例えば、好ましくは水または低級
アルコールの存在下（典型的にはアミノ基以外の基のアシル化を抑制するために
含有させることができる）での適当なハロゲン化アシルまたは酸無水物との反応
、または、カップリング剤（例えばＮ,Ｎ′−カルボニル−ジイミダゾールまた
はジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下での適当な酸との反応によって製
造できる。アシル化が水または低級アルコール（これらはヒドロキシル基のアシ
ル化を抑制する）の非存在下で実施される場合、分子内に（例えば２もしくは３
位に、またはＹ基の置換基として）存在する全てのヒドロキシル基は、望ましく
はそのようなアシル化反応時にはＯ−保護形でなければならないことは理解され
よう。

【００２８】Ｘが基ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中Ｒ⁶は脂肪族基または芳香環含有脂肪族基を表し、Ｒ⁷は
水素原子を表す）である式(Ｉ)の化合物は、例えば、Ｒ⁶が脂肪族または芳香環
含有脂肪族アシル基である対応する化合物(Ｉ)を、例えば水素化金属還元剤（例
えば水素化アルミニウムリチウム）を用いて還元することによって製造できる。

【００２９】Ｘが基ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中Ｒ⁶およびＲ⁷の少なくとも１つ水素原子である）である
式(Ｉ)の化合物は、所望のＲ⁶および／またはＲ⁷基を導入するために適当な置換
反応、例えば直接アルキル化（例えばハロゲン化アルキルとの反応によって）、
または還元アミン化（例えば適当なアルデヒドと還元剤（例えば水素化シアノホ
ウ素ナトリウム）との反応によって）に付すことができる。

【００３０】Ｘがヒドロキシル基である式(Ｉ)の化合物は、例えば下記式(Ｖ)の化合物

【化６】（式中Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＹは上記で定義したとおり）を適当な有機金属
化合物、例えば式Ｒ²Ｌｉ（式中Ｒ²は上記で定義したとおり）の化合物と反応さ
せることによって製造できる。

【００３１】Ｘがヒドロキシル基でＲ¹およびＲ²が同一である式(Ｉ)の化合物は、同様に下
記式(VI)の化合物

【化７】（式中Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＹは上記で定義したとおりで、Ｒ⁹は低級（例えばＣ _1-6 ）アルキル基（例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはイソアミル）で
ある）を過剰の適当な有機金属化合物、例えば式Ｒ¹Ｌｉ（式中Ｒ¹は上記で定義
したとおりで、Ｒ²と同一である）の化合物と反応させることによって製造でき
る。

【００３２】Ｙがアルキレン基である式(Ｉ)の化合物は、例えば下記式(VII)の化合物

【化８】（式中Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は上記で定義したとおりで；Ｙ^aはアルキレン基（例えば１
−４つの炭素原子を含む）で；Ｌは離脱基、例えばスルホネートエステル基、例
えば低級アルキルスルホニルオキシ（例えばメシルオキシ）、低級スルホロアル
キルスルホニルオキシ（例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ）もしくは
アリールスルホニルオキシ（例えばトシルオキシ）、またはハロゲン原子（例え
ば塩素、臭素またはヨウ素）を表す）を、下記式(VIII)のアルキンの金属付加誘
導体（例えばリチオ誘導体）と反応させて製造できる。

【００３３】

【化９】（式中Ｒ¹、Ｒ²およびＸは上記で定義したとおりで、ｎは０または例えば１−３
の範囲の整数である）。このようにして得られた、Ｙが基−Ｙ^a−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ₂)_n−である式(Ｉ)の
化合物（式中Ｙ^aおよびｎは上記で定義したとおり）は、所望の場合は水素添加
して、三重結合を二重結合（例えばリンドラー触媒を用いて）に変換するか、ま
たは単結合（例えば白金、パラジウムまたは均質ロジウムまたはルテニウムのよ
うな貴金属触媒を用いて）に変換することができる。

【００３４】Ｙが三重結合に対してα位にヒドロキシル基をもつアルキレン基である式(Ｉ)
の化合物は、例えば、下記式(IX)の化合物

【化１０】（式中Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記で定義したとおりで、Ｙ^bは結合手またはアルキ
レン基（例えば１−４つの炭素原子を含む）である）を、式(VIII)のアルキレン
のメタル化誘導体と反応させ、それによってＹが基−Ｙ^b−ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ≡Ｃ
−(ＣＨ₂)_n−である式(Ｉ)の化合物（式中Ｙ^bおよびｎは上記で定義したとおり
）を生成することができる。

【００３５】式(VIII)の化合物は、ＣＨ₃(ＣＨ₂)_nＣ≡Ｃ−(Ｒ¹)(Ｒ²)ＯＨである式(Ｘ)（
式中ｎ、Ｒ¹およびＲ²は上記で定義したとおり）の化合物を、式Ｒ^aＣＮ（式中
Ｒ^aは水素原子または適当な有機基を表す）の化合物とともに強酸（例えば硫酸
のような鉱酸）の存在下でリッター反応に付すことによって製造でき、それによ
ってＸが基ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中Ｒ⁶は基Ｒ^aＣＯ−で、Ｒ⁷は水素原子）である化合物(
Ｉ)を生成することができる。Ｒ⁶基を加水分解によって除去して、Ｒ⁶が水素原
子である化合物(Ｉ)を生成するか、またはＲ⁶基を例えば上記で述べたように還
元して、Ｒ⁶が基Ｒ^aＣＨ₂−である化合物(Ｉ)を生成することができる。また別
には、三級カルビノールのヒドロキシル基をアジド基で置換し（例えば強酸の存
在下でアジ化水素と反応させることによって）、さらにアジド基を還元してＸが
基ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中Ｒ⁶およびＲ⁷は水素原子）である式(Ｉ)の化合物を生成するこ
とができる。続いて内部のアルキン基を、溶媒として１,３−プロパンジアミン
中で１,３−プロパンジアミンのカリウム塩で処理し(“アセチレンジッパー”)
、異性化によって末端位に移すことができる。

【００３６】式(II)の化合物はそれ自体、例えば、上記に定義した式(VII)の化合物を下記(
ｉ)−(iii)と適当にに反応させて（例えば文献（Mourino et al. J. Org. Chem.
58:118-123(1993))に記載された超音波誘発クロム仲介共役付加により）製造で
きる：（ｉ）シアン化物イオンの供給物質（例えばアルカリ金属シアン化物、例
えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム）、（ii）メタル化アセトニト
リル誘導体（例えばリチオ誘導体）、または（iii）アクリロニトリル、好まし
くはＬがヨウ素原子であるもの。

【００３７】１７位の側鎖が基−ＣＨ：ＣＨ.ＣＮで終わる化合物(II)は、例えば、上記で
定義された式(IX)のアルデヒドから、式(Ｒ¹⁰)₃Ｐ：ＣＨ.ＣＮ（式中各Ｒ¹⁰は有
機基、例えば炭素環式アリール基（例えばフェニル）を表す）のイリドを用いる
か、または対応するホスホネエートまたはシリル同等物を用いてウィッチヒ反応
によって製造できる。

【００３８】式(III)の化合物はそれ自体、例えば、式(Ｖ)のケトンを式Ｒ⁸.Ｓ.ＮＨ（式中
Ｒ⁸は上記で定義したとおり）のＳ−置換チオールアミンと反応させて製造でき
る。前記の式(Ｖ)の化合物は、例えば下記式(XI)

【化１１】（式中Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＹは上記で定義した通り）の酸から、例えば対応す
る酸ハロゲン化物（例えば酸塩化物）の生成および有機金属化合物Ｒ¹ＭＸ（式
中Ｒ¹は上記で定義したとおりで、Ｍは二価金属（例えば銅、亜鉛またはカドミ
ウムで、Ｘは例えばハロゲン原子を表す）との反応によって製造できる。

【００３９】また別法として、化合物(Ｖ)は上記の式(VII)の化合物を、例えば下記(ｉ)ま
たは(ii)と反応させ、例えば文献（Mourino et al.前掲書）に記載された超音波
誘発クロム仲介共役付加により製造してもよい：（ｉ）α−メタル化誘導体、例
えば式ＣＨ₃.ＣＯ.Ｒ¹（式中Ｒ¹は上記で定義したとおり）のケトンのリチオ誘
導体または対応するエノール、または(ii)好ましくはＬがヨウ素原子である場合
、式ＣＨ₂：ＣＨ.ＣＯ.Ｒ¹（式中Ｒ¹は上記で定義したとおり）のビニルケトン
。

【００４０】化合物(XI)およびそのエステル、例えば式(VI)の化合物もまた、アンモニアま
たはそのメタル化誘導体、例えばアルカリ金属アミド（例えばリチウムアミド）
と反応させて対応するカルボキシアミドを生成させるために用いることができる
。カルボキシアミドは、例えば塩化トシル、オキシ塩化リンをピリジンのような
塩基の存在下で用いるか、またはピリジンのような塩基の過剰存在下で無水トリ
フルオロ酢酸を用い穏やかに脱水してニトリル(II)に変換できる。

【００４１】Ｙがヒドロキシル基によってα−置換されている化合物(II)は、シアノヒドリ
ン生成によって、例えば化合物(IX)をシアン化水素と反応させることによって簡
便に得られる。Ｙがヒドロキシル基によってβ−置換されている化合物(II)は、
化合物(IX)をアセトニトリルのメタル化（例えばリチウム化）誘導体と反応させ
て直接的に製造できる。それらはまた、酢酸エステルのメタル化誘導体と反応さ
せ、その後、上記で述べたようにこのエステル基をカルボキシアミド基に、続い
てニトリル基に変換して間接的に製造することもできる。

【００４２】一般に、Ｙがヒドロキシル基によって置換されている化合物(Ｉ)およびその出
発物質は、当技術分野で周知の標準的方法によって対応するエーテルおよびエス
テル誘導体に変換できる。したがって、例えばエーテル化は、適当な塩基（例え
ばアルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシド）の存在下で、有
利にはクラウンエーテル（例えば１８−クラウン−６）の存在下で適当な有機ハ
ロゲン化物（例えばヨウ化アルキル）との反応によって実施できる。エステル化
は、適当なアシル化剤、例えばハロゲン化アシル、酸無水物などとの反応によっ
て実施できる。

【００４３】式(VII)の化合物は、例えばエチリデンホスホレンを用いてウィッチヒ反応に
よってエストロン、エキレニンまたはエキリンから適切に製造できる。これらは
、文献（Krubiner & Oliveto, J. Org. Chem. 31:24-26(1965))に記載された方
法にしたがって、その１７−オンを対応するＺ−１７(２０)エチリデン化合物に
変換される。また別には、対応するＥ−異性体は、Midland & Kwon（Tetrahedro
n Lett. 23(20):2077-2080(1982))の方法にしたがって得ることができる。この
ようにして生成したアルケンを通常の立体配置特異的ハイドロボレーション反応
に付し、続いてアルカリ性過酸化水素溶液で酸化的反応を実施して対応する２０
−オールを得ることができる。これを三酸化クロムを用いて２０−オンに酸化す
る（Krubiner, 前掲書）。メトキシメチレントリフェニルフォスホレンを用いた
ウィッチヒ反応、エノールエーテルの酸水溶液による加水分解（式(IX)(式中Ｙ^b は結合手を表す）の立体的に非特異的なアルデヒドを得るため）、水素化ホウ素
ナトリウムによる還元および得られたアルコールのトシルクロリドとの反応によ
って、式(VII)の化合物（式中Ｒ³はメチル、Ｙ^aはメチレン、Ｌはトシルオキシ
）が得られる。

【００４４】１６(１７)位に二重結合をもつ式(VII)の化合物は、例えば、上記のように製
造した適当なＥ−またはＺ−１７(２０)エチリデン化合物を立体配置特異的エン
反応に付すことによって立体配置特異的に製造できる。例えば、そのようなエン
反応には、ホルムアルデヒド、三弗化ホウ素および場合によって無水酢酸を用い
る処置が含まれる。前記処置によって式(VII)の化合物（式中Ｒ³はメチル、Ｙ^a
はメチレン、Ｌはヒドロキシまたはアセトキシ）が生成できる。アセチル基は加
水分解によって除去でき、ヒドロキシル基はトシル化して化合物(VII)(式中Ｌは
適当な離脱基である）を生成できる。また別のエン反応では、エチルプロピオレ
ート／ジエチルアルミニウムクロリドによる処置（Dauben & Brookhart, J. Am.
Chem. Soc. 103:237-238(1980))によって一般式(XI)(式中Ｒ³はメチルで、Ｙは
エチレンである）の△１６,１７酸のエチルエステルが得られる。このエチルエ
ステルから対応する遊離酸が加水分解によって得ることができる。上記で述べた
△１６,１７化合物は立体配置特異的に水素添加できる。

【００４５】Ｙ^aが例えばエチレンまたはトリメチレンである式(VII)の化合物は、例えば、
Ｙ^aがメチレンである化合物(VII)を以下の(ｉ)または(ii)のどちらかと反応させ
て得ることができる：(ｉ)１炭素フラグメントを導入するために機能する試薬（
例えば金属シアン化物）と反応させ、さらにそのようにして導入した基を例えば
シアノ基を加水分解することによって基−ＣＨ₂Ｌに変換してカルボキシ基を生
成するか、またはそのようなシアノ基を還元して（例えば金属水素化物還元剤、
例えば水素化アルミニウムジイソブチルを用いて）カルボキシアルデヒド基を生
成し、さらにこのカルボキシ基またはカルボキシアルデヒド基を（例えば水素化
ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムを用いて）還元してヒドロ
キシメチル基を生成し、これを順次トシル化、さらに所望の場合は上記のように
求核性置換に付し、ハロメチル基に変換するか；または(ii)酢酸のエステルまた
はトリエステルのメタル化誘導体と反応させるか、酢酸のまた別のカルバニオン
同等物を含む誘導体（例えばアセトニトリルのメタル化誘導体）と反応させるか
、またはメタル化マロネートエステルと反応させ（この最後の例では、反応生成
物は部分的に加水分解されてモノエステルを生じ、これは加熱によって脱カルボ
キシル化されてカルボキシレートエステルを生じる）、得られたエステルまたは
チオエステル生成物を（例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて）アルコー
ルに還元し、さらに、例えば上記で述べたように得られたヒドロキシル基を離脱
基、例えばトシレート基またはハロゲン元素に変換する。上記の方法(ｉ)および／または(ii)は必要に応じて繰り返し、Ｙ^aがＣ_3-7アル
キレン基である化合物(VII)を生成できることは理解されよう。

【００４６】一般に、Ｏ−保護基は、例えば通常の方法（文献に十分に記載されているよう
な方法）によって除去できる。したがって、エステル化アシル基は、塩基性加水
分解によって、例えばアルカノール中でアルカリ金属アルコキシドを用いて除去
できる。シリル基のようなエーテル化基は、酸加水分解または弗化物（例えば弗
化アンモニウムテトラアルキル）による処置によって除去できる。そのような酸
に不安定であるが塩基に耐性をもつ保護基の使用は、そのような反応に通常用い
られる強塩基性状態を考えると、所望の側鎖を形成していくための同族体化工程
で特に有利であろう。以下の非限定的実施例は本発明を例示するために提供される。全ての温度は摂
氏である。

【００４７】製造１ａ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０),
１６−テトラエン−２４−オール［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃, Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ) ₃ Ｓｉ, Ｒ⁵＝Ｈ, Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃, Ｌ＝ＯＨ, △１６二重結合］エーテル（６.５ml）に溶解した３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−
ノル−コラ−１,３,５(１０),１６,２２−ペンタエン−２４−カルボン酸メチル
エステル［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃, Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ, Ｙ^a＝−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−, Ｌ＝ＣＯ.ＯＣＨ₃, △１６二重結合］(１７７mg、対応する３−ヒドロキ
シ化合物のシリル化により製造された）の溶液を、エーテルに溶解したリチウム
アルミニウムヒドリドの溶液（１Ｍ溶液３ml）に滴加した。その混合物を３時間
攪拌し、次いで後処理して標記化合物を対応する△２２化合物との約８５／１５
混合物として得た。

【００４８】ｂ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０),
１６−テトラエン−２４−オール, ２４−トシレート［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ ₃ , Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ, Ｒ⁵＝Ｈ, Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃, Ｌ＝Ｏ.ＳＯ₂.Ｃ₆Ｈ₄.Ｃ
Ｈ₃, △１６二重結合］メチレンクロリド（４ml）に上記(ａ)のアルコール（２２３mg）、トシルクロ
リド（２１６mg）およびピリジン（４７６μl）の混合物を含有する溶液を、室
温で４時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、一夜攪拌し次いで後処
理して△２２アルコールおよび標記化合物（１９０mg）の混合物を得た。NMR (C
DCl₃) δ 0.85(s, 18-H′s), 2.65 (s, トシル-Me), 3.9 (t, 24-H′s), 5.1 (b
s, 16-H), 6.5 および 6.95 (m, 1-, 2- および 4-H′s), 7.65 および 7.62 (A
Bq, トシル-H′s)。

【００４９】ｃ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０),
１６−テトラエン−２４−ブロミド［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃, Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐ
ｒ)₃Ｓｉ, Ｒ⁵＝Ｈ, Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃, Ｌ＝Ｂｒ, △１６二重結合］臭化リチウム（３００mg）を含有する１,２−ジクロロエタン（５ml）および
アセトニトリル（５ml）中における上記(ｂ)の２４−トシレート（１９０mg）を
３時間還流下で加熱した。次いでその反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し
、水次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて標記
化合物（１５６mg）を得た。NMR (CDCl₃) δ 0.9 (s, 18-H′s), 3.5 (t, 24-H
′s), 5.2 (bs, 16-H), 6.5 および 6.95 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【００５０】製造２ａ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０)−
トリエン−２４−カルボン酸メチルエステル［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃, Ｒ⁴＝
(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ, Ｒ⁵＝Ｈ, Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₂, Ｌ＝ＣＯ.ＯＣＨ₃］製造１(ａ)で出発物質として使用した△１６,△２２−ペンタエン酸メチルエ
ステル（２００mg）を酢酸エチル（１０ml）に溶解した溶液を、パラジウム／木
炭（４００mg、１０％）で処理し、次いで水素雰囲気下で一夜攪拌した。セライ
トでろ過し、減圧下で溶媒を除去して標記化合物（１７７mg）を得た。NMR (CDC
l₃) δ 0.96 (s, 18-H′s), 3.7 (s, エステル CH₃), 6.5 および 6.95 (m, 1-,
2- および 4-H′s) (δ 5.2 および 5.6-5.9におけるピークは存在しない）。

【００５１】ｂ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０)−
トリエン−２４−オール［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃, Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ,
Ｒ⁵＝Ｈ, Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃, Ｌ＝ＯＨ］上記(ａ)のエステル（１７７mg）を室温で３時間リチウムアルミニウムヒドリ
ド（１Ｍエーテル溶液３ml）で処理した。得られた生成物を後処理して標記化合
物（１５８mg）を得た。NMR (CDCl₃) δ 3.9 (t, 24-H′s), 6.5 および 6.95 (
m, 1-, 2- および 4-H′s) (δ 3.8におけるピークは存在しない）。

【００５２】ｃ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０)−
トリエン−２４−ブロミド［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃, Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ
，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃，Ｌ＝Ｂｒ］上記(ｂ)のアルコール（１５８mg）を製造１(ｂ)のようにトシルクロリドで処
理し、次いで得られたトルエンスルホネート（１７６mg）を製造１(ｃ)のように
臭化リチウムで処理して標記化合物（１３１mg）を得た。NMR (CDCl₃) δ 0.96
(と, 18-H′s), 3.4 (t, 24-H′s), 6.5 および 6.95 (m, 1-, 2- および 4-H′
s)。

【００５３】製造３ａ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０α−アセトキシメチル−１９−ノ
ル−プレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃,
Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｙ^a＝ＣＨ₂，Ｌ＝Ｏ.ＣＯ.ＣＨ３，△１６二
重結合］ジクロロメタン（０.６ml）中の三フッ化ホウ素エーテラート（５０μl）およ
び無水酢酸（０.６ml）の混合物を、無水酢酸（０.９ml）およびパラホルムアル
デヒド（１２０mg）を含有するジクロロメタン（２ml）に溶解した３−トリイソ
プロピルシリルオキシ−１９−ノル−プレグナ−１,３,５(１０),１７(２０)Ｚ
−テトラエン（１.８ｇ）の溶液に滴加した。その混合物を２時間攪拌し、次い
で飽和炭酸水素ナトリウムを加え、２時間攪拌を続けた。生成物をジクロロメタ
ン中への抽出により単離し、クロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１
.５ｇ）を得た。

【００５４】ｂ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０α−ヒドロキシメチル−１９−ノ
ル−プレグナ−１,３,５(１０)−トリエン［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃, Ｒ⁴＝(
ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｙ^a＝ＣＨ₂，Ｌ＝ＯＨ，△１６二重結合］５％白金／炭素（２４０mg）を含有するエタノール（２０ml）に溶解した上記
(ａ)の生成物（１.２ｇ）の溶液を、水素下で２日間攪拌した。ろ過し、溶媒を
除去して標記生成物の２０−アセテート（１.１５ｇ）を得、そのうちの４８０m
gをエーテル（１０ml）中のリチウムアルミニウムヒドリド（１Ｍエーテル溶液
１.２ml）で還元して標記化合物（４４０mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1600,
3280 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.7 (s, 18-H′s), 6.3-7.2 (m, 1-, 2- および 4-
H′s)。

【００５５】ｃ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０α−トシルオキシメチル−１９−
ノル−プレグナ−１,３,５(１０)−トリエン［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃, Ｒ⁴＝
(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｙ^a＝ＣＨ₂，Ｌ＝Ｏ.ＳＯ₂.Ｃ₆Ｈ₄.ＣＨ₃］ピリジン（０.５ml）およびトシルクロリド（４４５mg）を含有するジクロロ
メタン（２ml）に溶解した上記(ｂ)のアルコール（４４０mg）の溶液を、室温で
一夜攪拌した。次いでその反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、さ
らに２時間攪拌し、その後生成物をジクロロメタン中に抽出し、その抽出物を水
、３％リン酸およびブラインで逐次洗浄した。溶媒を除去し、次いでクロマトグ
ラフィー処理して標記化合物（４８５mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1600 cm^-1 ; NMR (CDCl₃) δ 0.66 (s, 18-H′s), 2.33 (s, トシル-Me), 3.5-4.2 (bm, 22
-H′s), 6.3-7.0 (m, 1-, 2- および 4-H′s), 7.0, 7.9 (m, トシルアリール-H
′s)。

【００５６】ｄ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０α−ブロモメチル−１９−ノル−
プレグナ−１,３,５(１０)−トリエン［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃, Ｒ⁴＝(ｉ−
Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｙ^a＝ＣＨ₂，Ｌ＝Ｂｒ］臭化リチウム（６５４mg）を含有するジクロロエタン（１６ml）およびアセト
ニトリル（１６ml）の混合物中における上記工程(ｃ)のトシレート（４８５mg）
を一夜攪拌し、次いで水を加え、生成物をジクロロメタン中に抽出した。その抽
出物を洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して標記化合物（３６０mg）を得た。この生
成物はそれ以上精製しないで次の工程で使用した。

【００５７】製造４３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０α−ホルミル−１９−ノル−プレグナ
−１,３,５(１０)−トリエン［式(IX)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃, Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ
，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｙ^b＝原子価結合］製造３(ｂ)で得た２０−ヒドロキシメチル化合物（２２０mg）を、ジクロロメ
タン（３ml）中で２時間ピリジニウムジクロメート（１.２５mmol）とともに攪
拌した。残留試薬をろ去し、溶媒を除去し、得られた物質を調製用薄層クロマト
グラフィー（ＰＴＬＣ）により精製して標記化合物（１２０mg）を得た。IR (CD
Cl₃) ν_max 1600, 1710 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.7 (s, 18-H′s), 6.3-7.2 (m,
1-, 2- および 4-H′s), 9.3, 9.5 (d, CHO)。

【００５８】製造５２−メトキシ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−プレグナ−１
,３,５(１０),１７(２０)Ｚ−テトラエンジメチルスルホキシド（６ml）中の水素化ナトリウム（２９４mg、５０％）を
７０℃で１時間攪拌し、次いで室温に冷却した。ジメチルスルホキシド（１０ml
）中のエチルトリフェニルホスホニウムヨージド（２.７５ｇ）を滴加し、得ら
れた混合物を３０分攪拌した。ジメチルスルホキシド（１０ml）に溶解した２−
メトキシ−エストロン−３−トリイソプロピルシリルエーテル（６００mg、その
３−ＯＨ化合物をジクロロメタン中、室温で一夜トリイソプロピルシリルクロリ
ドおよびイミダゾールでシリル化することにより製造された）の溶液を滴加した
。得られた溶液を３０分攪拌し、その後温度を７０℃に上昇させ、一夜攪拌を続
けた。その反応混合物を冷却し、後処理した。生成物を分離し、クロマトグラフ
ィーにより精製して標記化合物（１２５mg、下記参照）およびその３−ＯＨ類似
体（３００mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1590, 3520 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0
.9 (s, 18-H′s), 1.67 (d, =CH-CH′s), 3.8 (s, OCH′s), 4.7-5.2 (q, =CHMe
), 6.5, 6.7 (s, 1,4-H′s)。

【００５９】この３−ＯＨ化合物（３００mg）を上述のようにシリル化し、生成物をクロマ
トグラフィーにより精製して標記化合物（３７０mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1600 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.9 (s, 18-H′s), 1.68 (d, =CH-CH′s), 3.7 (s
, OCH′s), 4.7-5.3 (q, =CH-Me), 6.4, 6.6 (s, 1,4-H′s)。

【００６０】製造６ａ）２−メトキシ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１
,３,５(１０),１６−テトラエン−２４−カルボン酸メチルエステル［式(VI)：
Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｒ⁹＝ＣＨ₃，Ｙ＝(Ｃ
Ｈ₂)₂，△１６二重結合］エチルアルミニウムジクロリド（１.４ml，２.４mmol，トルエン中）を、アク
リル酸メチル（１４４μl）含有のジクロロメタン（４ml）に溶解した製造５で
得た生成物（３７０mg）の溶液に滴加した。得られた混合物を４時間攪拌し、そ
の後さらにアクリル酸メチル（１４４μl）を加え、一夜攪拌を続けた。次いで
その反応混合物を後処理し、生成物をクロマトグラフィーにより精製して標記化
合物（３４５mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1600, 1720 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ
0.8 (s, 18-H′s), 3.6 (s, OCH′s), 5.1-5.4 (bs, 16-H′s), 6.4, 6.58 (s,
1,4-H′s)。

【００６１】ｂ）２−メトキシ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１
,３,５(１０),１６−テトラエン−２４−オール［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ ⁴ ＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｌ＝ＯＨ，Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃，△１６二重結
合］リチウムアルミニウムヒドリド（１Ｍエーテル溶液１ml）を、エーテル（５ml
）に溶解した上記(ａ)のエステル（２６５mg）の溶液に滴加し、その後反応混合
物を３０分攪拌し、エーテルで希釈し、次いで硫酸ナトリウムでクエンチして粗
製標記化合物（２４８mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1600, 3380-3660 cm^-1; N
MR (CDCl₃) δ 0.8 (s, 18-H′s), 3.3-3.8 (b, HOCH′s), 3.7 (s, OCH′s), 5
.1-5.4 (bs, 16-H′s), 6.4, 6.6 (s, 1,4-H′s)。

【００６２】ｃ）２−メトキシ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１
,３,５(１０),１６−テトラエン−２４−オール，２４−トシレート［式(VII)：
Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ）₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｌ＝Ｏ.ＳＯ₂.Ｃ₆Ｈ₄ .ＣＨ₃，Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃，△１６二重結合］トシルクロリド（２９０mg）およびピリジン（２５０μl）を含有するジクロ
ロメタン（４ml）に溶解した上記(ｂ)のアルコール（２４８mg）の溶液を一夜攪
拌した。後処理し次いでクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（２４５
mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1595 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.7 (s, 18-H′s),
2.4 (s, トシル-Me), 3.8-4.1 (b, TsOCH′s), 3.7 (s, OCH′s), 5.0-5.3 (bs
, 16-H′s), 6.4, 6.56 (s, 1,4-H′s), 7.0-7.8 (ABq, トシル arH′s)。

【００６３】ｄ）２−メトキシ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１
,３,５(１０),１６−テトラエン−２４−ブロミド［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃，
Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｌ＝Ｂｒ，Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃，△１６二重
結合］臭化リチウム（３１０mg）を含有するジクロロエタン（６ml）およびアセトニ
トリル（６ml）中に上記(ｃ)のトシレート（２４５mg）を溶解し、得られた混合
物を３時間還流下で加熱した。その混合物を後処理し、生成物をクロマトグラフ
ィーにより精製して標記化合物（２００mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1600 cm ^-1 ; NMR (CDCl₃) δ 0.83 (s, 18-H′s), 3.2-3.5 (b, BrCH′s), 3.73 (s, OCH
′s), 5.1-5.4 (bs, 16-H′s), 6.43, 6.56 (s, 1,4-H′s)。

【００６４】ｅ）２−メトキシ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０α−ホルミル−１
９−ノル−プレグナ−１,３,５(１０)−トリエン［式(IX)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ ⁴ ＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｙ^b＝原子価結合］これは製造５で得た生成物から製造３(ａ)、３(ｂ)および４の方法により製造
される。ｆ）２−メトキシ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０α−ブロモメチル
−１９−ノル−プレグナ−１,３,５(１０)−トリエン［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ ₃ ，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｙ^a＝ＣＨ₂，Ｌ＝Ｂｒ］これは製造５で得た生成物から製造３(ａ)〜(ｄ)の方法により製造される。

【００６５】製造７ａ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−プレグナ−１,３,５(１
０),６,８,１７(２０)Ｚ―ヘキサエン３−ヒドロキシ−１９−ノル−アンドロスタ−１,３,５(１０),６,８−ペンタ
エン−１７―オンをウィッチヒ反応に付し、次いで製造５のようにシリル化して
標記化合物を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1590, 1610 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.73
(s, 18-H′s), 1.73 (d, =CH-CH′s), 4.8-5.5 (q, =CH-Me), 6.7, 8.0 (s, 1-,
2-, 4-, 6- および 7-H′s)。

【００６６】ｂ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０),
６,８,１６−ヘキサエン−２４−カルボン酸メチルエステル［式(VI)：Ｒ³＝α
−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｒ⁹＝ＣＨ₃，Ｙ＝(ＣＨ₂)₂，△６，
△８および△１６二重結合］上記(ａ)の生成物を製造６(ａ)のようにエン（ene）反応に付して標記化合物
を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1590, 1610, 1725 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.67 (s,
18-H′s), 0.82 (d, 21-H′s), 2.9-3.5 (bm, 23-H′s), 3.63 (s, COOCH′s),
5.2-5.6 (bs, 16-H′s), 6.7, 8.0 (s, 1-, 2-, 4-, 6- および 7-H′s)。

【００６７】ｃ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０),
６,８,１６−ヘキサエン−２４−オール［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ
−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｌ＝ＯＨ，Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃，△６，△８および△１６二
重結合］上記(ｂ)の生成物を製造６(ｂ)のように反応させて標記化合物を得た。IR (CD
Cl₃) ν_max 1590, 1600, 3360-3660 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.66 (s, 18-H′s),
0.82 (d, 21-H′s), 3.4-3.9 (b, HOCH′s), 5.2-5.5 (bs, 16-H′s), 6.8-8.0
(s, 1-, 2-, 4-, 6- および 7-H′s)。

【００６８】ｄ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０),
６,８,１６−ヘキサエン−２４−オール，２４−トシレート［式(VII)：Ｒ³＝α
−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｌ＝Ｏ.ＳＯ₂.Ｃ₆Ｈ₄.ＣＨ₃，Ｙ^a＝
(ＣＨ₂)₃，△６，△８および△１６二重結合］上記(ｃ)の生成物を製造６(ｃ)のように反応させて標記化合物を得た。IR (CD
Cl₃) ν_max 1590, 1610 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.6 (s, 18-H′s), 0.78 (d, 21
-H′s), 2.4 (s, トシル-Me), 3.8-4.3 (b, TsOCH′s), 5.2-5.5 (bs, 16-H′s)
, 6.8-8.1 (m, 1-, 2-, 4- およびトシル arH′s)。

【００６９】ｅ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０),
６,８,１６−ヘキサエン−２４−ブロミド［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(
ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｌ＝Ｂｒ，Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃，△６，△８および
△１６二重結合］これは上記(ｄ)のトシレートを製造６(ｄ)の方法にしたがって反応させること
により製造し、標記化合物が得られた。IR (CDCl₃) ν_max 1590, 1600 cm^-1; NM
R (CDCl₃) δ 0.66 (s, 18-H′s), 5.2-5.5 (bs, 16-H′s), 6.8-8.0 (m, 1-, 2
-, 4-, 6- および 7-H′s)。

【００７０】製造８ａ）３−テトラヒドロピラニルオキシ−１９−ノル−プレグナ−１,３,５(１０)
,１７(２０)Ｅ−テトラエン−２１−カルボン酸エチルエステルジエチルエトキシカルボニルメチルホスホネート（２.６５ml）含有のエタノ
ール（１８ml）に溶解したエストロン−３−テトラヒドロピラニルエーテル（１
.２５ｇ、J. Chem. Soc. Perkin, pp.1282-1286, [1978]により製造された）の
溶液をナトリウムエトキシド（２１％エタノール溶液６.７５ml）で処理し、還
流下で１５時間加熱した。後処理後、生成物をクロマトグラフィーにより精製し
て標記化合物（１.１２ｇ）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1450-1600, 1645, 1695
cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.8 (s, 18-H′s), 3.55 (m, THPの６つのH′s), 4.05 (
q, COOCH′s), 5.25 (m, THPの２つのH′s), 5.45 (20-H), 6.7-7.05 (m, 1-, 2
- および 4-H′s)。

【００７１】ｂ）３−テトラヒドロピラニルオキシ−１９−ノル−プレグナ−１,３,５(１０)
,１７(２０)Ｅ−テトラエン−２１−オールリチウムアルミニウムヒドリド（１Ｍエーテル溶液４.９ml）を、エーテル（
４ml）に溶解した上記(ａ)のエステル（１ｇ）の溶液に加えた。４時間後その反
応混合物を硫酸ナトリウムでクエンチし、反応混合物を後処理し、溶媒を除去し
て標記化合物（０.９ｇ）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1610, 3580 cm^-1; NMR (CD
Cl₃) δ 0.76 (s, 18-H′s), 3.35 (m, THPの６つのH′s), 3.95 (d, 21-H′s),
5.25 (m, THPの２つのH′s), 5.1 (20-H), 6.7-7.05 (m, 1-, 2- および 4-H′
s)。

【００７２】ｃ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−プレグナ−１,３,５(１
０),１７(２０)Ｅ−テトラエン０℃でテトラヒドロフラン（１０ml）に溶解した上記(ｂ)のアルコール（０.
９ｇ）の溶液を硫酸ピリジニウム（５７６mg）で処理した。得られた混合物を４
時間攪拌し、その後リチウムアルミニウムヒドリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶
液９.６ml）を加え、０℃で１時間次いで室温で一夜攪拌を続けた。その３−ＯＨ
化合物および３−ＴＨＰエーテルの混合物を含有する粗生成物（０.７ｇ）を、
ｐ−トルエンスルホン酸（水和物１５０mg）含有のアセトン（１５ml）中に一夜
貯蔵することにより分裂した。その分裂した３−ＯＨ生成物（７００mg）を、イ
ミダゾール（７２０mg）含有のジクロロメタン(３ml)中において室温で一夜クロ
ロトリイソプロピルシラン（６２３μl）で処理することによりシリル化し、次
いで後処理して標記化合物（８００mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1610, 1600,
-1450 (３つのバンド) cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.78 (s, 18-H′s), 1.05-1.2 (
シリル H′s), 1.50 (d, 21-H′s), 5.0 (q, 20-H), 6.5-6.95 (m, 1-, 2- およ
び 4-H′s)。

【００７３】ｄ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０−エピ−１９−ノル−コラ−１,
３,５(１０),１６,２２−ペンタエン−２４−カルボン酸メチルエステル［式(VI
)：Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｒ⁹＝ＣＨ₃，Ｙ＝ＣＨ＝
ＣＨ，△１６二重結合］ベンゼンに溶解した上記(ｃ)のＥ−アルケン形態（８００mg）の溶液をジエチ
ルアルミニウムクロリド（３.１９ml）およびプロピオン酸メチル(０.４１５ml)
で処理し、３日間攪拌した。次いで反応混合物を後処理し、生成物をクロマトグ
ラフィーにより精製して標記化合物を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1640, 1710 cm^-1 ; NMR (CDCl₃) δ 0.78 (s, 18-H′s), 3.5 (s, OCH′s), 4.0 (プロダクトによ
る), 5.2 (t, 16-H′s), 6.5, 6.95 (s, 1-, 2- および 4-H′s)。

【００７４】ｅ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０−エピ−１９−ノル−コラ−１,
３,５(１０),１６−テトラエン−２４−オール［式(VII)：Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴ ＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｌ＝ＯＨ，Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃，△１６二重結合］上記(ｄ)のエステル（４００mg）を、製造６(ｂ)の方法（逆添加に関しては別
にして）に従ってリチウムアルミニウムヒドリドで処理し、後処理して標記化合
物（３６０mg、約８５：１５の割合で２２，２３不飽和アルコールと混合してい
る）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1600, 3580 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.78 (s, 18
-CH′s), 3.5 (m, HOCH′s), 3.7 (s, OCH′s), 5.1-5.4 (bs, 16-H′s), 6.4,
6.6 (s, 1-, 2- および 4-H′s)。

【００７５】ｆ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０−エピ−１９−ノル−コラ−１,
３,５(１０),１６−テトラエン−２４−オール，２４−トシレート［式(VII)：
Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｌ＝Ｏ.ＳＯ₂.Ｃ₆Ｈ₄.ＣＨ₃ ，Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃，△１６二重結合］上記(ｅ)のアルコール（３６０mg）を製造６(ｃ)のようにトシル化した。所望
の生成物をクロマトグラフィーにより“未反応の”２２,２３−不飽和アルコー
ルから分離して標記化合物（３８０mg）を得た。NMR (CDCl₃) δ 0.78 (s, 18-H
′s), 2.4 (s, トシル-Me), 3.95 (t, TsOCH′s), 5.15 (bs, 16-H′s), 6.4, 6
.95 (s, 1,4-H′s), 7.2-7.7 (ABq, トシル arH′s)。

【００７６】ｇ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０−エピ−１９−ノル−コラ−１,
３,５(１０),１６−テトラエン−２４−ブロミド[式(VII)：Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ ⁴ ＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｌ＝Ｂｒ，Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃，△１６二重結合］上記(ｆ)のトシレート（５００mg）を、臭化リチウム（７００mg）を含有する
ジクロロメタン（１３ml）およびアセトニトリル（１３ml）の混合物に溶解し、
得られた混合物を還流下で３.５時間加熱した。次いでその混合物を後処理し、
生成物をクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（３５０mg）を得た。NM
R (CDCl₃) δ 0.78 (s, 18-H′s), 3.35 (b, BrCH′s), 5.25 (bs, 16-H′s), 6
.5, 6.95 (s, 1,4-H′s)。

【００７７】ｈ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０β−ホルミル−１９−ノル−プレ
グナ−１,３,５(１０)−トリエン［式(IX)：Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃ Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｙ^b＝原子価結合］これは製造８(ｃ)で得た生成物から製造３(ａ)、３(ｂ)および４の方法により
製造される。

【００７８】ｉ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０β−ブロモメチル−１９−ノル−
プレグナ−１,３,５(１０)−トリエン［式(VII)：Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−
Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｙ^a＝ＣＨ₂，Ｌ＝Ｂｒ］これは製造８(ｃ)で得た生成物から製造３(ａ)〜(ｄ)の方法により製造される
。

【００７９】製造９ａ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−プレグナ−１,３,５(１
０),８,１７(２０)Ｚ−ペンタエン３−ヒドロキシ−１９−ノル−アンドロスタ−１,３,５(１０),８−テトラエ
ン−１７−オンをウィッチヒ反応に付し、次いで製造５のようにシリル化して標
記化合物を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1600 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.8 (s, 18-H
′s), 4.8-5.4 (b, =CH-Me, 8H), 6.7-7.3 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【００８０】ｂ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０),
６,１６−ペンタエン−２４−カルボン酸メチルエステル［式(VI)：Ｒ³＝α−Ｃ
Ｈ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｒ⁹＝ＣＨ₃，Ｙ＝(ＣＨ₂)₂，△６および
△１６二重結合］上記(ａ)の生成物を製造６(ａ)のようにエン反応に付して標記化合物を得た。
IR (CDCl₃) ν_max 1590, 1610, 1725 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.67 (s, 18-CH′s
」, 3.8-4.3 (q, COOCH′s), 5.2-5.6 (bs, 16-H′s), 6.8-8.0 (s, 1-, 2-, 4-
および 6-H′s)。

【００８１】ｃ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０),
６,１６−ペンタエン−２４−オール［式(VII)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐ
ｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｌ＝ＯＨ，Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃，△６および△１６二重結合］上記(ｂ)の生成物を製造６(ｂ)のように反応させて標記化合物を得た。IR (CD
Cl₃) ν_max 1595, 1620, 3300-3640 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.7 (s, 18-CH′s),
3.3-3.8 (b, HOCH′s), 5.1-5.5 (b, 16-H′s), 6.8-7.9 (s, 1-, 2-, 4- およ
び 6-H′s)。

【００８２】ｄ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０),
６,１６−ペンタエン−２４−オール，２４−トシレート［式(VII)：Ｒ³＝α−
ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｌ＝Ｏ.ＳＯ₂.Ｃ₆Ｈ₄.ＣＨ₃，Ｙ^a＝(
ＣＨ₂)₃，△６および△１６二重結合］上記(ｃ)の生成物を製造６(ｃ)のように反応させて標記化合物を得た。IR (CD
Cl₃) ν_max 1590, 1625 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.6 (s, 18-CH′s), 2.37 (s,
トシル-Me), 3.7-4.2 (b, TsOCH′s), 5.1-5.5 (b, 16-H′s), 6.7-7.9 (m, 1-,
2-, 4-, 6- およびトシル arH′s)。

【００８３】ｅ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０),
６,１６−ペンタエン−２４−ブロミド[式(Ｖ)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐ
ｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｌ＝Ｂｒ，Ｙ^a＝(ＣＨ₂)₃，△６および△１６二重結合］上記(ｄ)のトシレートを製造６(ｄ)の方法により反応させて標記化合物を得た
。IR (CDCl₃) ν_max 1585, 1610 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.63 (s, 18-H′s), 5.
1-5.5 (b, 16-H′s), 6.7-7.9 (m, 1-, 2-, 4- および 6-H′s)。

【００８４】実施例１ａ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２３，２３ａ−ビスホモ−１９−ノル
−コラ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−２４−ニトリル［式(II)：Ｒ³＝α
−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１６二重結合］テトラヒドロフラン（１.５ml）に溶解したアセトニトリル（０.１６ml）の溶
液を、ヘキサンに溶解したブチルリチウムの溶液（１.９ml中３ｍＭ）に−７８
℃で滴加し、その反応混合物を５０分攪拌した。テトラヒドロフラン（３ml＋１
ml洗浄液）に入れた製造１(ｃ)で得た臭化物（１５０mg）を加え、その混合物を
さらに１時間攪拌し、次いで１時間−３０℃に加温した。ＴＬＣにより出発物質
の不存在が示され、その混合物を−７８℃に冷却し、塩化アンモニウムで処理し
た。生成物をエーテル中に抽出し、後処理して標記化合物（８５mg）を得た。IR
ν_max 2250, 1620 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.96 (s, 18-H′s), 5.2 (bs, 16-H)
, 6.5 および 6.95 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【００８５】ｂ）２５−アミノ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２４−ホモ−１９−ノ
ル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，
Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，
△１６二重結合］無水塩化セリウム(III)は、ＣｅＣｌ₃.７Ｈ₂Ｏ（２ｇ）を最初は７０℃で１時
間、次いで１１０℃で１時間、最後に１４５℃で２.５時間真空中で（＜０.１mm
Hg）加熱することにより製造した。こうして得られた無水塩化セリウム（２５６
mg）を真空中１３０℃で２時間加熱し、冷却し、次いでテトラヒドロフラン（３
ml）に懸濁し、得られた混合物を攪拌下で一夜保持した。その懸濁液を−７８℃
に冷却し、次いでメチルリチウム（１.４Ｍエーテル溶液０.８６ml）で処理した
。その混合物を−７８℃で１５分、０℃で１５分攪拌し、次いで−７８℃に冷却
し、テトラヒドロフラン（２ml＋１ml洗浄液）中の上記(ａ)で得たニトリル（８
４mg）を滴加した。−７８℃でさらに１時間経過後（ＴＬＣコントロール）、水
酸化アンモニウムを加え、その混合物を室温に加温し、セライトでろ過した（メ
チレンクロリド洗浄）。溶媒を除去して標記化合物（６７mg、クロマトグラフィ
ーにより単離）を得た。IR ν_max 1620 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.96 (s, 18-H′
s), 0.99 (21-H′s), 1.25 (25-H′s), 5.2 (bs, 16-H), 6.5 および 6.95 (m,
1-, 2- および 4-H′s)。

【００８６】ｃ）２５−アセチルアミノ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２４−ホモ−
１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²
＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣ
Ｈ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１６二重結合］ピリジン（０.４７５ml）および無水酢酸（０.４７５ml）を含有するジクロロ
メタン（２ml）中における上記(ｂ)のアミン(６７mg)を４時間攪拌し、その後そ
の混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、一夜
攪拌した。後処理して標記化合物（７０mg、調製用ＴＬＣにより単離）を得た。
IR ν_max 1690, 1620, 1600-1450 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.96 (s, 18-H′s), 0
.99 (21-H′s), 1.25 (25-H′s), 1.9 (s, COCH′s), 5.0 (s, NH), 5.15 (bs,
16-H), 6.5 および 6.95 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【００８７】ｄ）２５−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレス
タ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−
ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１６二重結合] テトラヒドロフラン（１.５ml）中における上記(ｃ)のシリル化合物（７０mg
）を、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１.３ml
）で一夜処理することにより脱シリル化した。粗生成物（４０mg）をＴＬＣによ
り精製して標記化合物（２７mg）を得た。NMR (CDCl₃) δ 0.76 (s, 18-H′s),
0.95, 1.0 (21-H′s), 1.3 (25-H′s), 1.9 (s, COCH′s), 5.1-5.3 (m, NH, 16
-H), 6.5 および 6.95 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【００８８】ｅ）２５−エチルアミノ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレスタ
−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−Ｃ
Ｈ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＨ₂ＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１６二重結合］標記化合物は、上記(ｃ)の生成物を３時間テトラヒドロフラン中においてリチ
ウムアルミニウムヒドリドで還元し、次いでそのシリル基を上記工程(ｄ)に従っ
て除去することにより製造される。

【００８９】ｆ）２５−メチルアミノ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレスタ
−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−Ｃ
Ｈ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１
６二重結合］および２５−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９
−ノル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｃ
Ｈ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝Ｎ(ＣＨ₃)₂，Ｙ＝
(ＣＨ₂)₄，△１６二重結合］標記化合物は、上記(ｃ)の生成物をヨウ化メチル／酸化カルシウムでメチル化
し、生成物をクロマトグラフィーにより精製し次いで上記工程(ｄ)のように脱シ
リル化して製造される。

【００９０】ｇ）２５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−
１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²
＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝Ｎ(ＣＨ₃)(Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１６二重結合］標記化合物は、上記工程(ｅ)で中間体として製造されたＮ−エチル３−シリル
エーテル化合物をメチル化し、上記工程(ｄ)の方法により脱シリル化して製造さ
れる。

【００９１】ｈ）２５−アセチルアミノ−３−メトキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレスタ
−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−Ｃ
Ｈ₃，Ｒ⁴＝ＣＨ₃，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１６二重
結合］標記化合物は、実施例１(ｄ)の生成物を水素化ナトリウム／ヨウ化メチルでメ
チル化することにより製造される。

【００９２】ｉ）２５−アセチルアミノ−３−エトキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレスタ
−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−Ｃ
Ｈ₃，Ｒ⁴＝ＣＨ₃ＣＨ₂，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１６
二重結合］標記化合物は、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用い、上記工程(ｈ)の
ようにして製造される。

【００９３】ｊ）２５−アセチルアミノ−３−イソブトキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレ
スタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α
−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ＣＨ₃)₂ＣＨＣＨ₂，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ ₂ )₄，△１６二重結合］標記化合物は、ヨウ化メチルの代わりに臭化イソブチルを用い、上記工程(ｈ)
のようにして製造される。別法として、Ｒ⁴＝低級アルキルを有する各実施例の化合物のいずれもの類似
体は、対応するエストロン３−エーテルから出発し、次いで変形せずに残りの工
程に従うことにより製造できる。

【００９４】ｋ）２５−べンズアミド−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレスタ
−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−Ｃ
Ｈ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣ₆Ｈ₅)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１６二重結合］標記化合物は、上記工程(ｃ)において無水酢酸の代わりにベンゾイルクロリド
を置き換え、得られた生成物を上記工程(ｄ)のように脱シリル化して製造される
。

【００９５】ｌ）２５−フェニルアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９−ノル
−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ ³ ＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯ.ＣＨ₂.Ｃ₆Ｈ₅)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，
△１６二重結合］標記化合物は、上記工程(ｃ)において無水酢酸の代わりにフェニルアセチルク
ロリドを置き換え、得られた生成物を上記工程(ｄ)のように脱シリル化して製造
される。

【００９６】実施例２ａ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２３,２３ａ−ビスホモ−１９−ノル
−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２４−ニトリル［式(II)：Ｒ³＝α−
ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄］製造２(ｃ)で得た臭化物（１３０mg）を実施例１(ａ)のようにα−リチオ−ア
セトニトリルで処理して標記化合物（粗生成物１４０mg、クロマトグラフィー後
６５mg）を得た。IR ν_max 2250 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.80 (s, 18-H′s), 6.
5 および 6.95 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【００９７】ｂ）２５−アミノ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２４−ホモ−１９−ノ
ル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α
−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄］上記(ａ)のニトリル（６５mg）を実施例１(ｂ)のように塩化メチルセリウムで
処理して標記化合物（５８mg）を得た。NMR (CDCl₃) δ 0.80 (s, 18-H′s), 1.
3 (s, 25-H′s), 6.5 および 6.95 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【００９８】ｃ）２５−アセチルアミノ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２４−ホモ−
１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃
，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ
＝(ＣＨ₂)₄］上記(ｂ)のアミン（５８mg）を実施例１(ｃ)のようにアセチル化して標記化合
物（５７mg）を得た。NMR (CDCl₃) δ 0.80 (s, 18-H′s), 1.3 (s, 25-H′s),
1.9 (s, COCH′s), 5.1 (s, NH), 6.5 および 6.95 (m, 1-, 2- および 4-H′
s)。

【００９９】ｄ）２５−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレス
タ−１,３,５(１０)−トリエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，
Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄］上記(ｃ)のシリルエーテル（５７mg）を実施例１(ｄ)のように脱シリル化して
標記化合物（粗生成物５１mg、ＴＬＣにより精製後１５mg）を得た。NMR (CDCl₃ ) δ 0.80 (s, 18-H′s), 1.3 (s, 25-H′s), 1.9(s, COCH′s), 5.0-5.15 (s,
NH), 6.5 および 6.95 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１００】実施例３ａ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９,２６,２７−トリスノル−コレス
タ−１,３,５(１０)−トリエン−２４−オン［式(Ｖ)：Ｒ¹＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−
ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｙ＝(ＣＨ₂)₂］ −７８℃でテトラヒドロフラン（１２ml）中の１−トリフェニルホスホラニリ
デン−２−プロパノン（４７７mg）にブチルリチウム（０.９４ml、１.５mM）を
滴加し、その混合物を３０分攪拌した。テトラヒドロフラン（３ml）中の前記製
造３(ｄ)で得た臭化物（２６０mg）を−７８℃で滴加し、その反応混合物を３０
分攪拌し、そのまま０℃に加温させ、次いでさらに３時間攪拌した。室温に一夜
貯蔵後、溶媒を除去し、残留物をエタノール（１５ml）および水（６ml）中に溶
解し、還流下で一夜加熱した。反応系中で脱シリル化を受けた粗生成物をクロマ
トグラフィーにより精製して標記化合物の３−ＯＨ類似体（１６０mg）を得た。
IR (CDCl₃) ν_max 1600, 1700, 3160-3460 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.67 (s, 18-
H′s), 2.13 (s, 25-H′s), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。この生成物をジクロロメタン（１ml）中においてトリイソプロピルシリルクロ
リド（１３０mg）およびイミダゾール（１２２mg）で処理することによりシリル
化し、クロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1600, 1700 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.67 (s, 18-H′s), 2.07 (s, 25-H′s), 6
.3-7.2 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１０１】ｂ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２４−プロパルギル−１９,２６,２７
−トリスノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２４−オール［式(Ｉ)：
Ｒ¹＝ＣＨ₃，Ｒ²＝ＣＨ²Ｃ≡ＣＨ，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ ⁵ ＝Ｈ，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝(ＣＨ₂)₂］試薬溶液は以下のように製造した：エーテル（１８ml）に入れた臭化プロパル
ギル（２.５３ｇ、トルエン中８０重量％）を、エーテル（４ml）中のアルミニ
ウム粉末（９００mg）および粉末状塩化水銀（４５mg）に滴加し、混合物を一夜
還流した。得られた溶液の全量は２４mlであった。この試薬の一部（０.８ml）
を、テトラヒドロフラン（１ml）に溶解した上記(ａ)のケトン（６０mg）の溶液
に滴加し、得られた混合物を室温で１５分攪拌した。次いでエーテルおよび湿硫
酸ナトリウムを加えてアルミニウム化合物を凝固し、その後溶液をろ過し、溶媒
を除去して標記化合物（５５mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1600, 3280 cm^-1;
NMR (CDCl₃) δ 0.7 (s, 18-H′s), 6.3-7.2(m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１０２】ｃ）３,２４−ジヒドロキシ−２４−プロパルギル−１９,２６,２７−トリスノ
ル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝ＣＨ₃，Ｒ²＝ＣＨ₂Ｃ
≡ＣＨ，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝(ＣＨ₂)₂］上記(ｂ)の生成物（５５mg）を実施例１(ｄ)のように脱シリル化して標記化合
物（３８mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1590, 1600, 3300, 3310-3620 cm^-1; N
MR (CDCl₃) δ 0.7 (s, 18-H′s), 1.2 (s, C≡CH), 4.6-5.1 (bs, OH), 6.3-7.
2 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１０３】ｄ）２−メトキシ−３,２４−ジヒドロキシ−２４−プロパルギル−１９,２６,
２７−トリスノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝ＣＨ₃ ，Ｒ²＝ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｘ＝ＯＨ，
Ｙ＝(ＣＨ₂)₂］これは製造６(ｄ)で得た臭化物から、前記工程(ａ)〜(ｄ)の方法により製造さ
れる。ｅ）３,２４−ジヒドロキシ−２０−エピ−２４−プロパルギル−１９,２６,２
７−トリスノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝ＣＨ₃，
Ｒ²＝ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ，Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝(ＣＨ₂)₂ ］これは製造８(ｉ)で得た臭化物から、前記工程(ａ)〜(ｄ)の方法により製造さ
れる。

【０１０４】実施例４ａ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０),
２２−テトラエン−２４−カルボン酸エチルエステル［式(VI)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃ ，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｒ⁹＝ＣＨ₂ＣＨ₃，Ｙ＝ＣＨ＝ＣＨ］ジメチルスルホキシド中における製造４で得たアルデヒド（１２０mg）および
カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（４当量）を１０５℃で５時間
攪拌し、その後混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、洗浄し、そして各溶媒を
除去した。得られた生成物をクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（９
５mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1595, 1635, 1695 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.7
(s, 18-H′s), 3.8-4.3 (q, エチルの -O-CH), 5.3-5.8, 7.2-7.7 (m, 側鎖 -C
H=CH′s), 6.3-7.2 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１０５】ｂ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２４,２４−ビスプロパルギル−１９
−ノル−コラ−１,３,５(１０),２２−テトラエン−２４−オール［式(Ｉ)：Ｒ¹ ＝Ｒ²＝ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ
＝ＯＨ，Ｙ＝ＣＨ＝ＣＨ］実施例３(ｂ)のようにして製造したプロパルギルアルミニウム試薬（０.７ml
、５当量）を、テトラヒドロフラン（１ml）中で上記(ａ)のエチルエステル（５
５mg）に滴加した。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで後処理した。生成物
をＰＴＬＣにより精製して標記化合物（４５mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 160
0, 3280, 3500-3600 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.7 (s, 18-H′s), 5.4-5.7 (m, 側
鎖 -CH=CH′s), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１０６】ｃ）３,２４−ジヒドロキシ−２４,２４−ビスプロパルギル−１９−ノル−コラ
−１,３,５(１０),２２−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ，Ｒ³
＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＣＨ＝ＣＨ］上記(ｂ)のシリルエーテル（４５mg）を、室温で一夜テトラヒドロフラン（０
.３ml）中においてフッ化テトラブチルアンモニウム（０.３ml）で処理すること
により脱シリル化した。生成物をＰＴＬＣで精製して標記化合物（２５mg）を得
た。IR (CDCl₃) ν_max 1580, 1600, 3280, 3520-3620 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.
71 (s, 18-H′s), 5.4-5.7 (bm, 側鎖 -CH=CH′s), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- および
4-H′s)。

【０１０７】ｄ）２−メトキシ−３,２４−ジヒドロキシ−２４,２４−ビスプロパルギル−１
９−ノル−コラ−１,３,５(１０),２２−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₂ Ｃ≡ＣＨ，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＣＨ＝Ｃ
Ｈ］これは製造６(ｅ)で得た生成物から、前記工程(ａ)〜(ｃ)の方法に従って製造
される。ｅ）３,２４−ジヒドロキシ−２０−エピ−２４,２４−ビスプロパルギル−１９
−ノル−コラ−１,３,５(１０),２２−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₂Ｃ
≡ＣＨ，Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＣＨ＝ＣＨ］これは製造８(ｈ)の生成物から、前記工程(ａ)〜(ｃ)の方法に従って製造され
る。

【０１０８】実施例５ａ）３−ヒドロキシ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ−１９−ノル−コレ
スタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₂ＣＨ₃ ，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ］ヘキサン（２０ml）に溶解した１,１−ジエチルプロパルギルアミン（８００m
g）の溶液にブチルリチウム（３.８ml、６.１mmol）を０℃で滴加した。得られ
た混合物を３０分攪拌し、室温にし、さらに１.５時間攪拌し、次いで０℃に冷却
した。ヘキサン（４ml）に溶解した製造３(ｄ)で得た２０−ブロモメチル化合物
（３００mg）の溶液を滴加し、その後その溶液を３０分攪拌し、４０℃に加温し
次いで２４時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムでクエンチし、生成物
をエーテル中に抽出した。抽出物を洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィーにより
精製して標記化合物（１１０mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1580, 1600, 3000-
3640 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.7 (s, 18-H′s), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- および 4-
H′s)。

【０１０９】ｂ）２−メトキシ−３−ヒドロキシ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ−１
９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝
Ｒ²＝ＣＨ₂ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝
ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ］これは製造６(ｆ)で得た生成物から、前記工程(ａ)の方法により製造される。
ｃ）３−ヒドロキシ−２０−エピ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ−１９
−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ² ＝ＣＨ₂ＣＨ₃，Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ
］これは製造８(ｉ)で得た生成物から、前記工程(ａ)の方法により製造される。

【０１１０】実施例６ａ）３−ヒドロキシ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ−１９−ノル−コレ
スタ−１,３,５(１０)−トリエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₂ＣＨ₃，Ｒ³＝α−
ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝(ＣＨ₂)₃］５％白金／炭素（１５mg）を含有するエタノール（３.５ml）に溶解した実施
例５(ａ)のアミン（７０mg）の溶液を水素下で一夜攪拌した。得られた混合物を
ろ過し、溶媒をろ液から除去し、生成物をＰＴＬＣにより精製して標記化合物（
１８mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1580, 1600, 3000-3640 cm^-1; NMR (CDCl₃)
δ 0.67 (s, 18-H′s), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１１１】ｂ）２−メトキシ−３−ヒドロキシ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ−１
９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝(ＣＨ₂)₃］これは実施例５(ｂ)の生成物から、上記工程(ａ)の方法により製造される。ｃ）３−ヒドロキシ−２０−エピ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ−１９
−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₂ＣＨ₃ ，Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝(ＣＨ₂)₃］これは実施例５(ｃ)の生成物から、上記工程(ａ)の方法により製造される。

【０１１２】実施例７ａ）３−ヒドロキシ−２５−アセチルアミノ−２６,２７−ビスホモ−１９−ノ
ル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝ＣＨ₂−
Ｃ≡Ｃ］実施例５(ａ)の生成物（１０mg）を、プロトンスポンジ（１２mg）含有のメタ
ノール（０.１ml）中において室温で一夜無水酢酸（１２mg）で処理した。反応
混合物を後処理し、生成物をＰＴＬＣにより精製して標記化合物（１０mg）を得
た。NMR (CDCl₃) δ 0.67 (s, 18-H′s), 1.86 (s, NHCOCH′s), 6.3-7.3 (m, 1
-, 2- および 4-H′s)。

【０１１３】ｂ）２−メトキシ−３−ヒドロキシ−２５−アセチルアミノ−２６,２７−ビス
ホモ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン［式(Ｉ)
：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₂ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｘ＝ＮＨ(
ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ］これは実施例５(ｂ)の生成物から、上記工程(ａ)の方法により製造される。ｃ）３−ヒドロキシ−２０−エピ−２５−アセチルアミノ−２６,２７−ビスホ
モ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン［式(Ｉ)：
Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₂ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)
，Ｙ＝ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ］これは実施例５(ｃ)の生成物から、上記工程(ａ)の方法により製造される。

【０１１４】実施例８ａ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２２−ヒドロキシ−２５−アミノ−２
６,２７−ビスホモ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３
−イン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₂ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓ
ｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ≡Ｃ］テトラヒドロフラン（１ml）中の製造４で得た２０−ホルミル化合物（２００
mg）を、実施例５(ａ)のように１,１−ジチルプロパルギルアミン（４００mg）
およびブチルリチウム（１.９ml，３mmol）から製造したアニオンの溶液に−７
８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分攪拌し、酢酸アンモニウムで
クエンチし、室温にし、次いで後処理した。生成物をクロマトグラフィーにより
精製して標記化合物（１５０mg）を得た。NMR (CDCl₃) δ 0.7 (s, 18-H′s), 4
.3-4.6 (bs, 22-HOCH), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１１５】ｂ）３,２２−ジヒドロキシ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ−１９−ノル
−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ ₂ ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ≡Ｃ
］上記(ａ)のシリル化合物(５０mg)を、テトラヒドロフラン（０.３ml）中にお
いて室温で一夜フッ化テトラブチルアンモニウム（０.３ml）で処理することに
より脱シリル化した。得られた混合物を後処理し、生成物をＰＴＬＣにより精製
して標記化合物を得た。NMR (CDCl₃) δ 0.7 (s, 18-H′s), 4.3-4.6 (bs, 22-H
OCH), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１１６】ｃ）２−メトキシ−３,２２−ジヒドロキシ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホ
モ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン［式(Ｉ)：
Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₂ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｘ＝ＮＨ₂，
Ｙ＝ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ≡Ｃ］これは製造６(ｅ)で得た生成物から、上記工程(ａ)および(ｂ)の方法により製
造される。ｄ）３,２２−ジヒドロキシ−２０−エピ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ
−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン［式(Ｉ)：Ｒ ¹ ＝Ｒ²＝ＣＨ₂ＣＨ₃，Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝ＣＨ(Ｏ
Ｈ)−Ｃ≡Ｃ］これは製造８(ｈ)の生成物から、上記工程(ａ)および(ｂ)の方法により製造さ
れる。

【０１１７】実施例９ａ）２−メトキシ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２３,２３ａ−ビスホ
モ−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−２４−ニトリル［
式(II)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄ ，△１６二重結合］ α−リチオアセトニトリルの溶液は以下のように製造した：テトラヒドロフラ
ン（２ml）中のアセトニトリル（０.３２ml）を、テトラヒドロフラン（４ml）
に溶解したブチルリチウムの溶液（１.６Ｍヘキサン溶液３.７５ml）に−７８℃
で滴加し、その溶液を５０分攪拌した。その溶液の１／６を除く全て（約１mmol
）を捨て、その後温度を−７８℃に維持しつつ、テトラヒドロフラン（２ml）中
の製造６(ｄ)で得た臭化物（２００mg）を滴加した。得られた混合物を１時間攪
拌し、−３０℃に加温し、さらに１時間攪拌し、再び−７８℃に冷却し、塩化ア
ンモニウムでクエンチし、次いで後処理した。生成物をクロマトグラフィーによ
り精製して標記化合物（１４５mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1600, 2240 cm^-1 ; NMR (CDCl₃) δ 0.8 (s, 18-H′s), 3.7 (s, OCH′s), 5.0-5.3 (bs, 16-H′s
), 6.34, 6.6 (s, 1,4-H′s)。

【０１１８】ｂ）２−メトキシ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２４−ホモ−２５−ア
ミノ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹ ＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｘ＝Ｎ
Ｈ₂，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１６二重結合］塩化セリウム（３８４mg、１.５６mmol、予め＜０.５mmおよび１４０℃で３時
間乾燥）をテトラヒドロフラン（４ml）に懸濁した。その混合物を一夜攪拌し、
次いで−７８℃に冷却し、その後メチルリチウム（１.９mmol，１.４Ｍエーテル
溶液１.３４ml）を滴加し、その混合物を−７８℃で１５分攪拌し、０℃に加温
し、１５分攪拌し、次いで再び−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（２ml
）中の上記(ａ)のニトリルを滴加し、その混合物を１.５時間攪拌し、次いで水
酸化アンモニウム水溶液でクエンチした。次いで後処理し、溶媒を除去して標記
化合物（１４５mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1600, 3100-3700 cm^-1; NMR (CD
Cl₃) δ 0.77 (s, 18-H′s), 1.3 (s, 26,27-H′s), 3.67 (s, OCH′s), 5.0-5.
3 (bs, 16-H′s), 6.4, 6.58 (s, 1,4-H′s)。

【０１１９】ｃ）２−メトキシ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２４−ホモ−２５−ア
セチルアミノ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(
Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃ ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１６二重結合］上記(ｂ)のアミン（８５mg）を、ジクロロメタン（２ml）中において室温で一
夜無水酢酸（０.４２５ml）およびピリジン（０.４２５ml）でアセチル化して標
記化合物（６５mg、ＰＴＬＣにより精製）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1600, 171
0, 3420 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.77 (s, 18-H′s), 1.88 (s, COCH₃), 3.7 (s,
OCH′s), 4.7-5.3 (b, NH, 16-H′s), 6.43, 6.6 (s, 1,4-H′s)。

【０１２０】ｄ）２−メトキシ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−２５−アセチルアミノ−１９
−ノル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｃ
Ｈ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝(Ｃ
Ｈ₂)₄，△１６二重結合］上記(ｃ)のアミド（６５mg）を、テトラヒドロフラン（０.３ml）中において
４時間フッ化テトラブチルアンモニウム（０.３ml）で処理することにより脱シ
リル化し、粗生成物をＰＴＬＣにより単離して標記化合物（４５mg）を得た。IR
(CDCl₃) ν_max 1590, 1710, 3420, 3520 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.8 (s, 18-H
′s), 1.3 (s, 26,27-H′s), 1.86 (s, COCH₃), 3.78 (s, OCH′s), 4.9-5.3 (b
, NH, 16-H′s), 5.3-5.6 (s, OH), 6.47, 6.63 (s, 1,4-H′s)。

【０１２１】ｅ）２−メトキシ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−２５−アミノ−１９−ノル−
コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³
＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１６二重
結合］標記化合物は上記(ｂ)の生成物を上記工程(ｄ)の方法により脱シリル化するこ
とにより得られる。

【０１２２】ｆ）２−メトキシ−３−ヒドロキシ−２５−アセチルアミノ−１９−ノル−コレ
スタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α
−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₃，△１
６二重結合］これは、前記工程(ａ)においてアニオンの代わりにシアン化ナトリウムを置き
換え、次いで前記工程(ｂ)〜(ｄ)の方法に従うことにより製造される。

【０１２３】ｇ）２−メトキシ−３−ヒドロキシ−２５−アミノ−１９−ノル−コレスタ−１
,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，
Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝(ＣＨ₂)₂，△１６二重結合］これは、前記工程(ａ)においてアニオンの代わりにシアン化ナトリウムを置き
換え、次いで前記工程(ｂ)および(ｄ)の方法に従うことにより製造される。

【０１２４】実施例１０ａ）トリイソプロピルシリルオキシ−２３,２３ａ−ビスホモ−１９−ノル−コ
ラ−１,３,５(１０),６,８,１６−ヘキサエン−２４−ニトリル［式(II)：Ｒ³＝
α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△６，△８および
△１６二重結合］製造７(ｅ)で得た臭化物を実施例９(ａ)の方法に従い反応させて標記化合物を
得た。IR (CDCl₃) ν_max 1590, 1610, 2230 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.66 (s, 18
-H′s), 5.2-5.5 (bs, 16-H′s), 6.8-8.0 (m, 1-, 2-, 4-, 6- および 7-H′s)
。

【０１２５】ｂ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２４−ホモ−２５−アミノ−１９−ノ
ル−コレスタ−１,３,５(１０),６,８,１６−ヘキサエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝
ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝(Ｃ
Ｈ₂)₄，△６，△８および△１６二重結合］標記化合物は、上記(ａ)のニトリルを実施例９(ｂ)のように反応させることに
より製造した。

【０１２６】ｃ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２４−ホモ−２５−アセチルアミノ−
１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０),６,８,１６−ヘキサエン［式(Ｉ)：Ｒ¹ ＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(Ｃ
ＯＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△６，△８および△１６二重結合］上記(ｂ)のアミンを実施例９(ｃ)のようにアセチル化して標記化合物（４５mg
）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1595, 1605, 1670, 3420 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0
.67 (s, 18-H′s), 1.3 (s, 26,27-H′s), 1.87 (s, COCH₃), 4.7-5.1 (b, NH), 5.1-5.4 (b, 16-H), 6.7-8.0 (s, 1-, 2-, 4-, 6- および 7-H′s)。

【０１２７】ｄ）３−ヒドロキシ−２４−ホモ−２５−アセチルアミノ−１９−ノル−コレス
タ−１,３,５(１０),６,８,１６−ヘキサエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³
＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△６，△８
および△１６二重結合］上記(ｃ)のアミド（４５mg）を、テトラヒドロフラン（０.２５ml）中におい
て室温で一夜フッ化テトラブチルアンモニウム（０.２５ml）で処理することに
より脱シリル化して標記化合物（２８mg、ＰＴＬＣにより単離）を得た。IR (CD
Cl₃) ν_max 1590, 1610, 1650, 3440 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.67 (s, 18-H′s)
, 1.0 (d, 21-H′s), 1.27 (s, 26,27-H′s), 1.88 (s, COCH₃), 4.8-5.4 (b, N
H, 16-H), 6.7-8.0 (m, 1-, 2-, 4-, 6- および 7-H′s)。

【０１２８】ｅ）３−ヒドロキシ−２４−ホモ−２５−アミノ−１９−ノル−コレスタ−１,
３,５(１０),６,８,１６−ヘキサエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−Ｃ
Ｈ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△６，△８および△１６二重結
合］標記化合物は、上記(ｂ)の生成物を上記(ｄ)の方法により脱シリル化すること
により得られる。

【０１２９】実施例１１ａ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２５−トリエチルシリルオキシ−１９
−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ² ＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＯＳｉ(ＣＨ₂ ＣＨ₃)₃，Ｙ＝ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ］ヘキサメチルホスホルアミド（０.８ml）含有のヘキサンに溶解した［（１,1
−ジメチル−２−プロピニル）オキシ］トリエチルシラン（７９２mg）の溶液に
ブチルリチウム（２.５ml，４mmol）を０℃で滴加した。得られた混合物をその
温度で３０分、室温でさらに１.５時間攪拌し、次いで再び０℃に冷却し、その
後製造３(ｄ)で得た臭化物（２１０mg）のヘキサン（４ml）に溶解した溶液を滴
加した。その混合物を０℃で３０分、室温で２時間次いで４５℃で一夜攪拌した
。反応混合物を塩化アンモニウムでクエンチし、後処理した。クロマトグラフィ
ー処理して２５−脱シリル化類似体（１５mg、下記参照）および標記化合物（２
１０mg）の混合物を得た。NMR (CDCl₃) δ 0.72 (s, 18-H′s), 1.48 (s, 26,27
-H′s, 1.42のいくらかはシリル化化合物についてのもの), 6.3-7.3 (1-, 2- お
よび 4-H′s)。

【０１３０】ｂ）３,２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエ
ン−２３−イン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，
Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ］上記(ａ)の生成物を実施例１(ｄ)のように脱シリル化し、ＰＴＬＣにより精製
して標記化合物（５０mg、不溶性かつ操作困難）を得た。IR(CDCl3) ν_max 1600
, 3480cm-1。

【０１３１】ｃ）３,２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエ
ン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ
＝(ＣＨ₂)₃］パラジウム（炭素上の５％、１０mg）含有の酢酸エチル（１６ml）に溶解した
上記(ｂ)の生成物の溶液を水素下で一夜攪拌した。反応混合物を後処理し、生成
物をＰＴＬＣにより精製して標記化合物（２８mg）を得た。NMR (CDCl₃) δ 0.7
(s, 18-H′s), 1.18 (s, 26,27-H′s), 6.2, 7.3 (m, 1-, 2- および 4-H′s)
。

【０１３２】ｄ）２−メトキシ−３,２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(
１０)−トリエン−２３−イン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ ⁴ ＝Ｈ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ］これは製造６(ｆ)で得た生成物から、上記工程(ａ)および(ｂ)の方法により製
造される。ｄ）２−メトキシ−３,２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(
１０)−トリエン−２３−イン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ ⁴ ＝Ｈ，Ｒ⁵＝ＯＣＨ₃，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ］これは製造６(ｆ)で得た生成物から、上記工程(ａ)および(ｂ)の方法により製
造される。ｅ）３,２５−ジヒドロキシ−２０−エピ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１
０)−トリエン−２３−イン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴
＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ］これは製造８(ｉ)で得た生成物から、上記工程(ａ)および(ｂ)の方法により製
造される。

【０１３３】ｆ）２−メトキシ−３,２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(
１０)−トリエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ⁵＝
ＯＣＨ₃，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝(ＣＨ₂)₃］これは上記(ｄ)の生成物を上記工程(ｃ)のように水素化することにより製造さ
れる。ｇ）３,２５−ジヒドロキシ−２０−エピ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１
０)−トリエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ
＝ＯＨ，Ｙ＝(ＣＨ₂)₃］これは上記(ｅ)の生成物を上記工程(ｃ)のように水素化することにより製造さ
れる。

【０１３４】実施例１２ａ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２４,２４ａ−ビスホモ−１９−ノル
−コラ−１,３,５(１０),２２,２４(２４ａ)−ペンタエン−２４ｂ−カルボン酸
エチルエステル［式(VI)：Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，
Ｒ⁹＝ＣＨ₂ＣＨ₃，Ｙ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ］ジクロロメタンに溶解したエチル−４−ブロモトリメチルホスホニウムブテノ
エート（３６４mg）の溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで溶媒を除去
することにより製造したイリドを含有するジメチルスルホキシド（３ml）中にお
いて、製造４(ｂ)で得たアルデヒド（１５０mg）を１０５℃で４時間攪拌した。
反応混合物を後処理し、生成物を精製して標記化合物の３−ＯＨ類似体（４０mg
）および標記化合物（１００mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1600, 1630, 1690
cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.73 (s, 18-H′s), 3.8-4.4 (q, エチルの -O-CH), 5.3
-5.8, 6.3-7.7 (m, 側鎖 -CH=CH′s, 1-, 2- および 4-H′s),)。

【０１３５】ｂ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２５−ヒドロキシ−２４,２４ａ−ビ
スホモ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０),２２,２４(２４ａ)−ペンタエ
ン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝
Ｈ，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ］上記(ａ)のエステル（５８mg）のテトラヒドロフラン（４ml）中における溶液
にメチルリチウム（０.３６ml、５当量）を−４５℃で滴加し、得られた混合物
を３０分攪拌し、次いでクエンチし、後処理した。生成物をＰＴＬＣにより精製
して標記化合物（２７mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1596, 3650 cm^-1; NMR (C
DCl₃) δ 0.7 (s, 18-H′s), 1.32 (s, 26,27-H′s), 5.2-6.2 (22-, 23-, 24-
および 24a-H′s), 6.2-7.4 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１３６】ｃ）３,２５−ジヒドロキシ−２４,２４ａ−ビスホモ−１９−ノル−コレスタ−
１,３,５(１０),２２,２４(２４ａ)−ペンタエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，
Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ］上記(ｂ)のシリルエーテル（２７mg）を実施例１(ｄ)のように脱シリル化し、
ＰＴＬＣにより精製して標記化合物（１８mg）を得た。NMR (CDCl₃／CD₃OH) δ
0.72 (s, 18-H′s), 1.3 (s, 26,27-H′s), 5.1-6.3 (22-, 23-, 24- および 24
a-H′s), 6.3-7.4 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１３７】実施例１３ａ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０−エピ−２３,２３ａ−ビスホモ
−１９−ノル−コラ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−２４−ニトリル［式(
II)：Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１６
二重結合］製造８(ｇ)で得た臭化物（３５０mg）を実施例３(ａ)の方法によりアセトニト
リルのリチウム塩で処理して標記化合物を得た。IR ν_max 2250, 1610, 1450-16
00 (３バンド) cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.78 (s, 18-H′s), 5.2 (bs, 16-H), 6.
5, 6.95 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１３８】ｂ）２５−アミノ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０−エピ−２４−ホ
モ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝
Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ
＝(ＣＨ₂)₄，△１６二重結合］上記(ａ)のニトリルを実施例３(ｂ)の方法により塩化セリウム／メチルリチウ
ムで処理して標記化合物（１００mg）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1610, 1450-16
00 (３バンド) cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.78 (s, 18-H′s), 1.2 (26,27-H′s),
5.2 (bs, 16-H), 6.5, 6.95 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１３９】ｃ）２５−アミノ−３−ヒドロキシ−２０−エピ−２４−ホモ−１９−ノル−コ
レスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝
β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１６二重結合］上記(ｂ)のシリルエーテル（４０mg）を実施例１(ｄ)のように脱シリル化して
標記化合物を得た。IR (CDCl₃) ν_max 3600, 1615, 1450-1600 (２バンド) cm^-1 ; NMR (CDCl₃) δ 0.78 (s, 18-H′s), 1.05 (d, 21-H′s), 1.2 (26,27-H′s),
3.9 (bs, 3H [D₂O で交換] -OH, NH′s), 5.2 (bs, 16-H), 6.5, 6.95 (m, 1-,
2- および 4-H′s)。

【０１４０】ｄ）２５−アセチルアミノ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２０−エピ−
２４−ホモ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ
)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝
ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１６二重結合］上記(ｂ)のシリルエーテル（６０mg）を実施例３(ｃ)のようにアセチル化して
標記化合物を得た。IR (CDCl₃) ν_max 3420, 1660, 1610, 1450-1600 (２バンド
) cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.78 (s, 18-H′s), 1.2 (26,27-H′s), 1.9 (bs, NH)
, 5.2 (bs, 16-H), 6.5, 6.95 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１４１】ｅ）２５−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−２０−エピ−２４−ホモ−１９−
ノル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃ ，Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△１
６二重結合］上記(ｄ)のシリルエーテル（６０mg）を実施例１(ｄ)のように脱シリル化して
標記化合物（３６mg）を得た。IR ν_max 3420, 1610, 1665, 1450-1600 (２バン
ド) cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.78 (s, 18-H′s), 1.2 (26,27-H′s), 1.9 (bs, N
H), 5.2 (bs, 16-H), 6.2, 6.95 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１４２】ｆ）２５−アミノ−３−ヒドロキシ−２０−エピ−１９−ノル−コレスタ−１,
３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝β−ＣＨ₃，
Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝(ＣＨ₂)₃，△１６二重結合］これは、上記工程(ａ)においてアニオンの代わりにシアン化ナトリウムを置き
換え、次いで上記工程(ｂ)および(ｃ)の方法に従うことにより製造される。

【０１４３】ｇ）２５−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−２０−エピ−２４−ホモ−１９−
ノル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃ ，Ｒ³＝β−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₃，△１
６二重結合］これは、上記工程(ａ)においてアニオンの代わりにシアン化ナトリウムを置き
換え、次いで上記工程(ａ)、(ｂ)および(ｄ)の方法に従うことにより製造される
。

【０１４４】実施例１４ａ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２３,２３ａ−ビスホモ−１９−ノル
−コラ−１,３,５(１０),６,１６−ペンタエン−２４−ニトリル［式(II)：Ｒ³
＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△６および△１
６二重結合］製造９(ｅ)で得た臭化物を実施例９(ａ)の方法にしたがって反応させて標記化
合物を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1590, 1615, 2240 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.67
(s, 18-H′s), 5.2-5.5 (b, 16-H′s), 6.7-8.0 (m, 1-, 2- および 4-H′s)。

【０１４５】ｂ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２４−ホモ−２５−アミノ−１９−ノ
ル−コレスタ−１,３,５(１０),６,１６−ペンタエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ ₃ ，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝(ＣＨ₂) ₄ ，△６および△１６二重結合］標記化合物は上記(ａ)のニトリルから実施例９(ｂ)のようにして製造された。

【０１４６】ｃ）３−トリイソプロピルシリルオキシ−２４−ホモ−２５−アセチルアミノ−
１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０),６,１６−ペンタエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝
Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝(ｉ−Ｐｒ)₃Ｓｉ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯ
ＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△６および△１６二重結合］上記(ｂ)のアミンを実施例９(ｃ)のようにアセチル化して標記化合物（６０mg
）を得た。IR (CDCl₃) ν_max 1590, 1615, 1660, 3420 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0
.67 (s, 18-H′s), 1.26 (s, 26,27-H′s), 1.87 (s, COCH₃), 4.9-5.2 (b, NH)
, 5.2-5.5 (b, 16-H), 6.7-9.0 (s, 1-, 2-, 4- および 6-H′s)。

【０１４７】ｄ）３−ヒドロキシ−２４−ホモ−２５−アセチルアミノ−１９−ノル−コレス
タ−１,３,５(１０),６,１６−ペンタエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α
−ＣＨ₃，Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△６および
△１６二重結合］上記(ｃ)のアミド（５０mg）をテトラヒドロフラン（０.３５ml）中において
室温で４時間フッ化テトラブチルアンモニウム（０.３ml）で処理することによ
り脱シリル化して標記化合物（３６mg、ＰＴＬＣにより単離）を得た。IR (CDCl ₃ ) ν_max 1590, 1610, 1650, 3440-3640 cm^-1; NMR (CDCl₃) δ 0.63 (s, 18-H
′s), 1.3 (s, 26,27-H′s), 5.0-5.5 (b, NH, 16-H), 6.7-8.0 (m, 1,2-H′s)
。

【０１４８】ｅ）３−ヒドロキシ−２４−ホモ−２５−アミノ−１９−ノル−コレスタ−１,
３,５(１０),６,１６−ペンタエン［式(Ｉ)：Ｒ¹＝Ｒ²＝ＣＨ₃，Ｒ³＝α−ＣＨ₃ ，Ｒ⁴＝Ｈ，Ｒ⁵＝Ｈ，Ｘ＝ＮＨ₂，Ｙ＝(ＣＨ₂)₄，△６および△１６二重結合］標記化合物は、上記工程(ｂ)の生成物を上記工程(ｄ)の方法により脱シリル化
することにより得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/12 9/12 11/06 11/06 15/08 15/08 17/00 17/00 17/02 17/02 19/00 19/00 19/02 19/02 19/08 19/08 21/00 21/00 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１１０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者マーラーティ・ラームゴパールアメリカ合衆国マサチューセッツ州01810．アンドウヴァー．ガーフィールドレーンイースト８ (72)発明者サンガ・クーガバルソーリアーアメリカ合衆国マサチューセッツ州01803．バーリングトン．ボウルダードライブ26 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 DA11 MA17 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 MA60 MA66 ZA15 ZA42 ZA54 ZA59 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 4C091 AA02 BB03 BB04 BB06 BB11 DD01 EE04 FF01 GG01 HH01 JJ01 KK01 LL01 MM03 NN01 PA11 PA12 PB04 QQ01 RR10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式(Ｉ)の化合物：【化１】式中、Ｒ¹およびＲ²（これらは同じでも異なっていてもよい）は、各々低級アルキル
、アルケニル、またはアルキニル基を表し；Ｒ³は、αまたはβ立体配置をもつメチル基を表し；Ｒ⁴は水素原子またはエーテル化もしくはエステル化基を表し；Ｒ⁵は水素原子、ヒドロキシル基または低級アルコキシ基を表し；Ｘは、基ＯＲ⁴（ここでＲ⁴は上記で定義されたとおり）または基ＮＲ⁶Ｒ⁷を表
し、ここでＲ⁶は、水素原子、脂肪族もしくは芳香環含有脂肪族有機基、または
アシル基であってカルボニル基によって窒素原子と連結された脂肪族有機基、芳
香環含有有機基またはアリール有機基を含むものを表し、Ｒ⁷は水素原子または
低級アルキル基であり；Ｙは、場合によってヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシルまたはエステル化
ヒドロキシル基で置換された低級アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレ
ン基を表し；そして点線は、二重結合が１６(１７)位に、および／または６(７)および８(９)位ま
たは７(８)位のいずれかに存在してもよいことを示している。
【請求項２】Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ別個にＣ_1-6アルキル基並びにＣ_2-7 アルケニルおよびアルキニル基から選ばれる請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】Ｒ¹およびＲ²が直鎖基である請求項２に記載の式(Ｉ)の化合
物。
【請求項４】Ｒ¹およびＲ²がメチル、エチル、およびプロパルギル基から
選ばれる請求項２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】Ｒ¹が水素原子、シリル基、Ｃ_1-6アルキル基であって場合に
よって１つまたは２つ以上の酸素原子が介在しているか、または低級シクロアル
キル基で置換された基、環式エーテル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、アロイル基、
Ｃ_1-6アルカンスルホニル基もしくはハロゲン化メタンスルホニル基、またはア
レンスルホニル基である請求項１〜４のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】Ｒ⁴が水素原子である請求項５に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】Ｒ⁴が代謝的に不安定な基または低級アルキル基である請求
項５に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】Ｒ⁵が水素原子またはメトキシ基である請求項１〜７のいず
れかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】Ｘがヒドロキシル基または基ＮＲ⁶Ｒ⁷を表し、式中、Ｒ⁶が、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-12炭素環式アリールＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-6ア
ルカノイル基、Ｃ_6-12炭素環式アリールＣ_2-5アルカノイル基、Ｃ_7-13炭素環式
アロイル基、または１つまたは２つ以上のハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ
シ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、
ニトロ、カルバモイルまたはＣ_1-4アルカノイルアミノ置換基によって置換され
た先行するいずれかの基であり；Ｒ⁷が水素原子またはＣ_1-6アルキル基である請求項１〜８のいずれかに記載の
式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】Ｘがヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ
、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンズアミドまたはフェニ
ルアセチルアミド基である請求項９に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】Ｙが７つまでの炭素原子および３つまでの多重結合を含む
請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１２】Ｙが直鎖Ｃ_2-6基である請求項１１に記載の式(Ｉ)の化合
物。
【請求項１３】Ｙが、基−Ｃ(Ｒ¹)(Ｒ²)Ｘに対してα、β、γ位で、また
は基Ｙに存在する任意の三重結合に対してα位でヒドロキシル、エーテル化ヒド
ロキシルまたはエステル化ヒドロキシル基によって置換される請求項１〜１２の
いずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１４】Ｙが、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレ
ン、ブタ−１,３−ジエニレン、プロパ−２−イニレンおよび１−ヒドロキシプ
ロパ−２−イニレンから選ばれる請求項１１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１５】Ｒ¹およびＲ²（これらは同じでも異なっていてもよい）の
各々が低級アルキルを表し；Ｒ⁵が水素原子を表し；そして、Ｘが基ＮＲ⁶Ｒ⁷を
表し、ここでＲ⁷が水素である請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１６】下記の化合物：２５−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレスタ
−１,３,５(１０),１６−テトラエン；２５−エチルアミノ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレスタ−
１,３,５(１０),１６−テトラエン；２５−メチルアミノ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレスタ−
１,３,５(１０),１６−テトラエン；２５−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレスタ
−１,３,５(１０),１６−テトラエン；２５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９
−ノル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン；２５−アセチルアミノ−３−メトキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレスタ−
１,３,５(１０),１６−テトラエン；２５−アセチルアミノ−３−エトキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレスタ−
１,３,５(１０),１６−テトラエン；２５−アセチルアミノ−３−イソブトキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレス
タ−１,３,５(１０),１６−テトラエン；２５−ベンズアミド−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレスタ−
１,３,５(１０),１６−テトラエン；２５−フェニルアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９−ノル−
コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン；２５−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−１９−ノル−コレスタ
−１,３,５(１０)−トリエン；３,２４−ジヒドロキシ−２４−プロパルギル−１９−２６,２７−トリスノル
−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン；２−メトキシ−３,２４−ジヒドロキシ−２４−プロパルギル−１９,２６,２
７−トリスノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン；３,２４−ジヒドロキシ−２０−エピ−２４−プロパルギル−１９−２６,２７
−トリスノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン；３,２４−ジヒドロキシ−２４,２４−ビスプロパルギル−１９−ノル−コラ−
１,３,５(１０),２２−テトラエン；２−メトキシ−３,２４−ジヒドロキシ−２４,２４−ビスプロパルギル−１９
−ノル−コラ−１,３,５(１０),２２−テトラエン；３,２４−ジヒドロキシ−２０−エピ−２４,２４−ビスプロパルギル−１９−
ノル−コラ−１,３,５(１０),２２−テトラエン；３−ヒドロキシ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ−１９−ノル−コレス
タ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン；２−メトキシ−３−ヒドロキシ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ−１９
−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン；３−ヒドロキシ−２０−エピ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ−１９−
ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン；３−ヒドロキシ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ−１９−ノル−コレス
タ−１,３,５(１０)−トリエン；２−メトキシ−３−ヒドロキシ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ−１９
−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン；３−ヒドロキシ−２０−エピ−２５−アミノ−２６,２６−ビスホモ−１９−
ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン；３−ヒドロキシ−２５−アセチルアミノ−２６,２７−ビスホモ−１９−ノル
−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン；２−メトキシ−３−ヒドロキシ−２５−アセチルアミノ−２６,２７−ビスホ
モ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン；３−ヒドロキシ−２０−エピ−２５−アセチルアミノ−２６,２７−ビスホモ
−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン；３,２２−ジヒドロキシ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ−１９−ノル−
コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン；２−メトキシ−３,２２−ジヒドロキシ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ
−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン；３,２２−ジヒドロキシ−２０−エピ−２５−アミノ−２６,２７−ビスホモ−
１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン−２３−イン；２−メトキシ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−２５−アセチルアミノ−１９−
ノル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン；２−メトキシ−３−ヒドロキシ−２４−ホモ−２５−アミノ−１９−ノル−コ
レスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン；２−メトキシ−３−ヒドロキシ−２５−アセチルアミノ−１９−ノル−コレス
タ−１,３,５(１０),１６−テトラエン；２−メトキシ−３−ヒドロキシ−２５−アミノ−１９−ノル−コレスタ−１,
３,５(１０),１６−テトラエン；３−ヒドロキシ−２４−ホモ−２５−アセチルアミノ−１９−ノル−コレスタ
−１,３,５(１０),６,８,１６−ヘキサエン；３−ヒドロキシ−２４−ホモ−２５−アミノ−１９−ノル−コレスタ−１,３,
５(１０),６,８,１６−ヘキサエン；３,２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン
−２３−イン；３,２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０)−トリエン
；２−メトキシ−３,２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１
０)−トリエン−２３−イン；３,２５−ジヒドロキシ−２０−エピ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０
)−トリエン−２３−イン；２−メトキシ−３,２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１
０)−トリエン；３,２５−ジヒドロキシ−２０−エピ−１９−ノル−コレスタ−１,３,５(１０
)−トリエン；３,２５−ジヒドロキシ−２４,２４ａ−ビスホモ−１９−ノル−コレスタ−１
,３,５(１０),２２,２４（２４ａ）−ペンタエン；２５−アミノ−３−ヒドロキシ−２０−エピ−２４−ホモ−１９−ノル−コレ
スタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン；２５−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−２０−エピ−２４−ホモ−１９−ノ
ル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン；２５−アミノ−３−ヒドロキシ−２０−エピ−１９−ノル−コレスタ−１,３,
５(１０),１６−テトラエン；２５−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−２０−エピ−２４−ホモ−１９−ノ
ル−コレスタ−１,３,５(１０),１６−テトラエン；３−ヒドロキシ−２４−ホモ−２５−アセチルアミノ−１９−ノル−コレスタ
−１,３,５(１０),６,１６−ペンタエン；および３−ヒドロキシ−２４−ホモ−２５−アミノ−１９−ノル−コレスタ−１,３,
５(１０),６,１６−ペンタエン。
【請求項１７】腫瘍性疾患の処置で；創傷治癒促進剤として；火傷の処置
で；骨疾患、自己免疫疾患、宿主移植片反応、移植拒絶、炎症性疾患、新形成ま
たは過形成、筋障害、腸症、または脊椎炎性心疾患の治療で；上皮小体ホルモン
の抑制で；皮膚疾患、高血圧、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、二次性上皮小
体機能亢進、喘息、認識障害または老人性痴呆の治療で；人間または動物の受胎
受精制御で；血液凝固を伴う疾患の処置で；または血清コレステロールの減少に
使用される、請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ｉ)の活性化合物。
【請求項１８】腫瘍性疾患の処置で；創傷治癒促進剤として；火傷の処置
で；骨疾患、自己免疫疾患、宿主移植片反応、移植拒絶、炎症性疾患、新形成ま
たは過形成、筋障害、腸症、または脊椎炎性心疾患の治療で；上皮小体ホルモン
の抑制で；皮膚疾患、高血圧、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、二次性上皮小
体機能亢進、喘息、認識障害または老人性痴呆の治療で；人間または動物の受胎
受精制御で；血液凝固を伴う疾患の処置で；または血清コレステロールの減少に
使用する医薬の製造のための請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ｉ)の活性化
合物の使用。
【請求項１９】１つまたは２つ以上の生理的に許容可能な担体または賦形
剤との混合物として、請求項１〜１６のいずれかに記載の式(Ｉ)の活性化合物を
含む医薬組成物。
【請求項２０】腫瘍性疾患の処置で；創傷治癒を促進するために；火傷の
処置で；骨疾患、自己免疫疾患、宿主移植片反応、移植拒絶、炎症性疾患、新形
成または過形成、筋障害、腸症、または脊椎炎性心疾患の治療で；上皮小体ホル
モンの抑制で；皮膚疾患、高血圧、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、二次性上
皮小体機能亢進、喘息、認識障害または老人性痴呆の治療で；受胎受精制御で；
血液凝固を伴う疾患の処置で；または血清コレステロールの減少において人間ま
たは動物を治療する方法であって、前記方法が、請求項１〜１６のいずれかに記
載の式(Ｉ)の活性化合物の有効量を前記対象に投与することを含む前記治療方法
。
【請求項２１】請求項１に定義した式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
前記方法が、所望の１７位側鎖のための前駆体を含む化合物を１つまたは２つ以
上の工程で、さらに１つまたは２つ以上の反応物と反応させて、前記所望の１７
位側鎖を形成させ、続いて必要な場合および／または所望の場合には任意のＯ−
保護基を除去することを含む前記式(Ｉ)の化合物の製造方法。