KR100690040B1 - 치료용 ｃ17-알킬 측쇄 및 방향족 ａ-고리를 갖는스테로이드 화합물 - Google Patents
치료용 ｃ17-알킬 측쇄 및 방향족 ａ-고리를 갖는스테로이드 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
하기 화학식 I의 화합물.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1 및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 나타내고;
R3은 α- 또는 β- 구조를 갖는 메틸기를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 에테르화 또는 에스테르화기를 나타내고;
R5는 수소 원자, 히드록실기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
X는 OR4기(이때, R4는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 NR6R7기(이때, R6은 수소 원자, 지방족 또는 아르지방족 유기기, 또는 카르보닐기에 의해 질소 원자에 결합된 지방족, 아르지방족 또는 아릴 유기기를 포함하는 아실기를 나타내고, R7은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄)를 나타내고;
Y는 임의로 히드록실, 에테르화 히드록실 또는 에스테르화 히드록실기로 치환된 저급 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 나타내고;
점선은 이중 결합이 16(17)-위치 및(또는) 6(7)- 및 8(9)-위치와, 7(8)-위치 중 하나에 존재할 수 있음을 나타낸다.
스테로이드 화합물, C17-알킬 측쇄, 방향족 A-고리
Description
본 발명은 신규한 스테롤 유도체, 보다 구체적으로는 17-위치 측쇄의 말단이 아미노, 아미도 또는 히드록실기이고, 세포 조절 활성을 보이는 고리 A 방향족 스테롤 유도체에 관한 것이다.
비타민 D3과 같은 9,10-seco 스테롤 유도체는 칼슘과 인의 장내 흡수를 촉진하고, 혈청 내 칼슘과 인의 적정 수준을 유지하고, 부갑상선 호르몬 존재 하에 골수액 분획으로부터 칼슘의 이동을 자극함으로써 칼슘의 대사에 중추적인 역할을 수행하는 것으로 널리 알려져 있다. D 비타민이 간에서는 25-위치, 신장에서는 1α-위치가 히드록실화됨으로써 생체내에서 히드록실화되며, 그렇게 하여 얻어진 1α,25-디히드록시 대사산물은 생물학적 활성 물질이라는 발견 이후, 예를 들면, 1α-와 24R- 또는 25-위치에 히드록실화된 비타민 D 유사물에 대한 연구가 집중적으로 이루어졌다.
천연 대사산물인 1α,25-디히드록시 비타민 D3이 세포 대사에 영향을 준다는 것이 추가로 발견되었으며, 발견된 세포 조절 효과에는 세포 성숙 및 분화 자극, 면역억제 효과 및 면역강화 효과(예를 들면, 살균성 산소 대사산물의 생성 및 백혈구의 화학주성반응을 자극함으써)가 있다. 그러나, 칼슘 대사에 대한 1α,25-디히드록시 비타민 D3과 같은 화합물의 강력한 효과는 대개 이 영역에서의 그들의 사용을 불가능하게 하는 경우가 일반적인데, 이는 원하는 세포 조절 효과를 유도하기에 충분한 사용량이 허용될 수 없는 고칼슘혈증을 초래할 수 있기 때문이다.
그 결과, 칼슘 대사에 대한 효과는 저하되고 원하는 세포 대사에 대한 효과는 여전히 나타내는 새로운 비타민 D 유사물을 합성하고자 하는 시도가 있게되었다. 이러한 유사물에 대한 구체적인 예가 상기 문제점을 해결하기 위한 초기 시도들의 개요와 함께 WO-A9309093, WO-A-9426707, WO-A-9525718 및 WO-A-9516672에 개시되어 있다(상기 문헌들의 내용은 본원에 참조문헌으로 인용됨).
최근들어서는 이들 비타민 D 유사물이 비타민 D 반응 유전자의 조절을 포함하는 수용체 매개(특히 핵 수용체 매개) 과정을 통해 세포 성장 및 분화 조절자로서 작용하는 것으로 여겨지고 있다(M. R. Waters, Endoc. Rev. 13, pp. 719-764 (1992)). 또한, 이제껏, 세코 스테로이드 5,7,10(19)-트리엔 시스템 또는 유사한 19-nor seco 스테로이드 5,7-디엔 시스템이 어떤 형태의 세포 조절 활성에나 반드시 전제되어야 한다고 보고 있다. 그리하여, 비타민 D 유사물을 연구하는 사람들은 A-고리 및 17-위치 측쇄를 변성시키고, 특정 경우에는 C- 및(또는) D-고리를 변성시키거나 심지어 제거하는 등의 전체 분자 골격에 과감한 변성을 가하면서도 트 리엔 또는 공액 디엔 시스템은 유지하고자 하였다(Gui-Dong Zhu et al., Bioorganic & Med. Chem. Lett. 6, pp. 1703-1708 (1996); K. Sabbe et al., Bioorganic & Med. Chem. Lett. 6, pp. 1697-1702 (1996)).
최근 연구자들은 비타민 D 유사물에 대한 빠른 비-게놈성 반응을 관찰하였으며, 이는 세포막에 위치한 것으로 추정되는 비타민 D 수용체와의 상호작용에 의한 것으로 보고하였다 (A. W. Norman et al., J. Steroid Biochem. and Mol. Biol. 56, pp. 13-22 (1996)). 또한, 이들 빠른 비게놈성 효과는 1 α, 3β, 25-트리히드록시콜레스타-5,7-디엔, 즉, 1α,25-디히드록시 비타민 D3의 프로비타민 형태(세코 스테로이드가 아님)에 의해 도출될 수 있으며, 이는 프로비타민이 정상 비타민 D 트리엔의 6,7-s-시스 구조를 모방하는 능력에 기인한다는 보고가 있었다 (Norman의 상기 문헌). 그러나, 세포 성장 및 분화의 조절을 지원하는 것으로 여겨지는 게놈 효과를 도출하는 프로비타민의 능력은 매우 미약하다는 보고가 있었으며(Norman의 상기 문헌), 피부에 대해서는 비타민 D의 전형적인 효과가 나타나지 않는다고 보고되었다(R. Gniadecki et al., British J. Dermatol. 132, pp. 841-852 (1995)).
본 발명은 완전한 테트라시클릭 핵을 갖고 비타민 D 유사물의 seco 스테로이드 트리엔 시스템과 그의 공액 구조 이성질체를 모방하는 능력이 부족한 일련의 단순 스테롤 유도체가 세포 성장 및 분화의 조절에 막대한 영향을 미친다는 사실의 발견에 기초한 것으로, 상기 발견은 생체외 및 싱체내 암세포 성장을 억제하는 능력 및 생체 내에서 귀절흔 치유를 촉진하는 능력으로 입증되었다. 본 발명의 화합물은 쥐의 혈청 내 칼슘 및 인 수준에 대한 효과를 측정했을 때, 낮은 칼슘 활성 수준을 갖기 때문에 유리한 치료 비율을 갖는다.
본 발명의 화합물은 방향족 A 고리 및 아민-, 아미드- 또는 히드록실-말단 17-위치 측쇄를 갖는 3-스테롤(및 그의 O-보호 유도체)를 포함한다. 또한 본 발명의 화합물은 7(8)-위치에 방향족 B-고리 또는 이중 결합 및(또는) 16(17)-위치에 이중 결합을 가질 수 있다.
그리하여 본 발명의 한 실시태양에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
상기 식에서,
R1 및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 나타내고;
R3은 α- 또는 β- 구조를 갖는 메틸기를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 에테르화 또는 에스테르화기를 나타내고;
R5는 수소 원자, 히드록실기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
X는 OR4기(이때, R4는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 NR6R7기(이때, R6은 수소 원자, 지방족 또는 아르지방족 유기기, 또는 카르보닐기에 의해 질소 원자에 결합된 지방족, 아르지방족 또는 아릴 유기기를 포함하는 아실기를 나타내고, R7은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄)를 나타내고;
Y는 임의로 히드록실, 에테르화 히드록실 또는 에스테르화 히드록실기로 치환된 저급 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 나타내고;
점선은 이중 결합이 16(17)-위치 및(또는) 6(7)- 및 8(9)-위치와, 7(8)-위치 중 하나에 존재할 수 있음을 나타낸다.
R1 및 R2는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸기와 같은 저급(예, C1-6) 알킬기, 알릴기와 같은 저급(예, C2-7) 알케닐기, 및 프로파르길기와 같은 저급(예, C2-7) 알키닐기로부터 선택될 수 있다. 경우에 따라, 상기 기들은 직쇄이거나 분지쇄일 수 있으며, 직쇄기가 바람직할 수 있다.
상기 화학식 I에서 R3이 α-구조의 메틸기이면, 본 발명의 화합물은 콜레스 테롤과 같은 천연 스테롤의 20R 구조 특성을 가지며, R3이 β-구조이면, 본 발명의 화합물은 대응하는 epi-유도체의 20S 구조를 갖는다. 본 발명은 또한 이 두 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다.
R4가 에테르화 또는 에스테르화 기를 나타내는 경우, 상기는 당업계에서 통상적으로 공지된 임의의 적합한 분해성 O-보호기를 포함할 수 있다. 이러한 화학식 (I) 화합물의 O-보호된 유도체는 R4가 히드록시기를 나타내는 활성 화합물 (I)의 제조에 유용하며, 또한 O-보호기가 생체 내에서 대사적으로 불안정하거나 또는 메틸, 에틸 또는 이소부틸과 같은 저급 알킬 에테르화기일 경우에는 치료에 직접적으로 유용할 수 있다. 대표적인 O-보호기로는 (i) 실릴기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 t-부틸디메틸실릴과 같은 트리(저급 알킬)실릴기; 트리페닐실릴과 같은 트리(아릴)실릴기; 및 알킬-아릴실릴 혼합기), 임의로 하나 이상의 산소 원자가 삽입된 저급(예, C1-6) 알킬기(예, 메틸, 에틸, 메톡시메틸 또는 메톡시에톡시메틸) 또는 임의로 저급(예, C2-8) 시클로알킬기로 치환된 저급(예, C1-6) 알킬기(예, 시클로펜틸메틸), 및 시클릭 에테르기(예, 테트라히드로피라닐), 및 (ii) 저급(예, C1-6) 알카노일기(예, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴 또는 피말로일), 아로일기(예, 7-15개 탄소 원자를 함유하는, 벤조일 또는 4-페닐아조벤조일), 저급(예, C1-6) 알칸 술포닐기(예, 메탄 술포닐 또는 할로겐화 메탄 술포닐) 및 아렌 술포닐기(예, p-톨루엔 술포닐)과 같은 에스테르화기가 있다. 경우에 따라 상기 기들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
R5가 저급 알콕시기를 나타내는 경우, 상기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시기와 같은 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알콕시기일 수 있다.
R6이 지방족기를 나타내는 경우, 상기는 예를 들면, 저급 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기와 같은 직쇄 C1-6 알킬기일 수 있다. 아르지방족기 R6에는 예를 들면, 벤질 또는 펜에틸과 같은 C6-12 카르보시클릭 아릴 C1-4
알킬기가 포함될 수 있다. R6이 아실기를 나타내는 경우, 상기는 예를 들면, 포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 저급(예, C1-6) 알카노일기; 페닐아세틸과 같은 C6-12 카르복시클릭 아릴 C2-5 알카노일기; 또는 벤조일과 같은 C7-13 카르보시클릭 아로일기일 수 있다. R6기는 임의로 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 할로(예, 클로로 또는 브로모), 메틸과 같은 저급(예, C1-4) 알킬기, 저급 알콕시(예, 메톡시)기, 저급 알카노일기(예, 아세틸), 저급 알킬아미노기(예, 메틸아미노), 디(저급 알킬)아미노기(예, 디메틸아미노), 니트로, 카르바모일 및 저급 알카노일아미노(예, 아세트아미도)로부터 선택된 치환체를 포함할 수 있다.
R7이 저급 알킬기를 나타내는 경우, 상기는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기와 같은 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬기일 수 있다.
Y로 표시되는 저급 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기는 예를 들면, 7개 이하의 탄소 원자와 3개 이하의 다중 결합을 포함할 수 있다. Y는 예를 들면, 2-6개 탄소 원자를 갖는 직쇄기, 예를 들면, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 비닐렌, 부타-1,3-디에틸렌, 프로피닐렌(예, 프로프-2-이닐렌), 부트-1-이닐렌 또는 부트-2-이닐렌이 유리할 수 있다.
Y가 히드록실, 에테르화 히드록실 또는 에스테르화 히드록실기에 의해 치환된 경우, 상기는 치환체는 -C(R1)(R2).X기에 대해 α-, β- 또는 γ-위치 또는 1-히드록시프로프-2-이닐렌과 같이 Y기 내 존재하는 임의의 삼중 결합에 대해 α-위치에 치환되는 것이 유리하다. 존재할 수 있는 에테르화기로는 임의로 하나 이상의 산소 원자가 삽입된 저급(예, C1-6) 알킬기(예, 메틸, 메톡시메틸 또는 메톡시에톡시메틸), 및 테트라히드로피라닐과 같은 시클릭기가 포함된다. 존재할 수 있는 에스테르화기로는 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴 또는 피발로일과 같은 저급(예, C1-6) 알카노일; 저급 알케노일(예, 알릴카르보닐); 아로일(예, p-니트로벤조일); 저급 알콕시카르보닐(예, t-부톡시카르보닐); 저급 할로알콕시카르보닐(예, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 또는 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로폭시카르보닐); 아르알킬옥시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐); 및 저급 알케닐옥시카르보닐(예, 알릴옥시카르보닐)이 포함된다. 생체 내에서 대사적으로 불안정한 에테르화 또는 에스테르화기를 선택하는 것이 유리할 수 있다.
실질적으로 칼슘 효과가 결핍된, 대사적으로 불안정한 O-보호기를 갖는 O-보호 유도체를 비롯한 본 발명에 따른 화합물의 세포 조절 활성은 종양성 질환, 특히, 뇌, 유방, 위, 위장관, 전립선, 췌장, 비뇨생식기관 (남성 및 여성) 및 폐 종양 뿐만 아니라 골수성 백혈병과 같은, 비정상적 세포 증식과 관련된 질환의 처리에 있어서 단독으로 뿐만 아니라 보조제로서 관심이 모아진다. 쥐의 귀절흔 폐쇄를 촉진하는 능력은 단독으로 또는 보조제로서, 상처 치유를 촉진하는 약물에 사용될 수 있는 가능성을 제시한다. 또한, 본 발명의 화합물은 실험 화상의 치유를 촉진하는 것으로 나타났으며, 이는 화상 관리에도 사용될 수 있음을 시사하는 것이다. 본 발명의 화합물의 세포 조절 활성은 비타민 D 유사물과 같이, 감염의 화학요법과 단핵성 식세포가 연루된 기타 치료요법 양상, 예를 들면, 골질환(예, 골다공증, 골감소증 및 구루병 또는 신성 골이형성증과 같은 골이형성증), 자가면역 질환, 이식편대숙주 반응, 이식 거부 반응, 염증 질환(면역염증 반응 조절 포함), 종양 및 증식, 근병증, 장질환 및 척추염성 심장 질환의 치료에 단독으로 또는 보조제로서의 용도를 추가로 가지며, 심각한 복합 면역 결핍 쥐의 인간 종양 이종 이식을 억제하는 능력으로 입증된 바와 같이 종양 및 증식의 치료에 사용가능성이 있음을 제시하였다. 그 밖에도, 본 발명의 화합물은 갑상선 호르몬의 억제(예, 혈청 칼슘 항상성), 피부 질환(예, 여드름, 탈모증, 습진, 소양증, 건선 및 광노화를 비롯한 피부 노화), 고혈압, 류마티스양 관절염, 건선 관절염, 속발성 부갑상선기능항진증, 천식, 인지 장애 및 노인성 치매(알쯔하이머병)의 치료, 인간 및 동물 피 험자의 수정능력 제한, 및 응혈을 수반하는 질환의 관리(예를 들면, 존재하는 응혈을 용해하고(거나) 응혈을 방지함으로써)에 유용할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 상기 질환 상태의 치료 또는 예방에 사용하는 것과 그러한 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약품의 제조에 사용되는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체에 결합하는 것으로 밝혀졌지만, 종래의 에스트로겐과 관련된 자궁영양 효과가 없으며 심지어 상기 효과를 억제한다. 이러한 결합 효과는 그들의 동화성 상처 치유 효과와 결합하여 본 발명의 화합물이 골다공증의 예방 또는 치료와 혈청 콜레스테롤의 저하에도 유용할 수 있음을 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 활성 화합물은 임의의 편리한 경로, 예를 들면, 경구(설하투여 포함), 비경구, 직장 또는 흡입 투여에 적합하도록 제형화될 수 있으며, 그와 같이 제형화된 제약 조성물은 본 발명의 특징을 구성한다.
경구 투여가능한 조성물은 원한다면, 1종 이상의 생리학상 상용가능한 담체 및(또는) 부형제를 함유할 수 있으며, 고상 또는 액상일 수 있다. 조성물은 임의의 편리한 형태, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 캡슐, 로젠지, 수성 또는 유형 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽, 엘릭서 및 사용전 물 또는 다른 적합한 액상 비히클로 재구성하는데 적합한 건조 제품의 형태를 취할 수 있다. 조성물은 단위 투여 형태로 제조하는 것이 유리할 수 있다. 본 발명에 따른 정제 및 캡슐은 원한다면, 결합제, 예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제, 예를 들면, 락토즈, 설탕, 옥수수 전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글 리신; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들면, 감자 전분; 또는 허영되는 습윤제, 예를 들면, 황산 라우릴 나트륨과 같은 통상적인 성분을 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다.
액상 조성물은 현탁화제, 예를 들면, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈, 글루코즈/설탕 시럽, 젤라틴, 히드록시메틸 셀룰로즈, 카르복시메틸 셀루로즈, 스테아르산 알루미늄 겔 또는 수소화 식용 지방; 유화제, 예를 들면, 레시틴, 솔비탄 모노올레이트 또는 아카시아; 비수성 비히클, 예를 들면, 낙화생유, 아몬드유, 분획 코코넛유와 같은 식물성유, 생선 간유, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알콜과 같은 유성 에스테르 등의 식용 오일; 및 보존제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 액상 조성물은 예를 들면, 젤라틴 내에 캡슐화하여 단위 투여 형태로 제공되는 것이 편리할 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 발열원 비함유 멸균수, 과산화물 비함유 멸균 에틸 올레이트, 탈수 알콜 또는 프로필렌 글리콜 또는 탈수 알콜/프로필렌 글리콜 혼합물과 같은 주입가능한 액상 담체를 사용하여 제형화할 수 있으며, 정맥내, 복막내 또는 근육내 주사할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기본약을 사용하여 제형화할 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 자가 추진 전달제, 예를 들면, 계량된 투여량 형태로 제형화되는 것이 편리한데, 예를 들면, 계량 분산 밸브가 구비된 에어로졸 용기에 채워진 할로겐화 탄화수소와 같은 추진제 중의 현탁액으로 제공될 수 있다.
저장 기간을 연장하기 위해 본 발명의 조성물에 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산, 부틸화 히드록시아니솔 또는 히드로퀴논을 혼입하는 것이 유리할 수 있다.
상기 조성물들 중 어느 것이나 단위 투여 형태로 제조되는 경우, 상기 조성물들은 단위 투여 형태 당 본 발명에 따른 활성 화합물을 예를 들면, 10 ㎍ 내지 100 ㎎, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 100 ㎎ 함유할 수 있으며, 상기 단위 투여량은 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 조성물은 원한다면, 1종 이상의 추가 활성 성분과 혼입될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물의 적합한 1일 투여량은 치료할 질병 상태의 심도 및 환자의 연령, 체중 및 상태와 같은 인자에 좌우되며, 예를 들면, 1일 100 ㎍ 내지 400 ㎎ 범위 내일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 임의의 편리한 방법, 예를 들면, 하나 이상의 단계에서 원하는 17-위치 측쇄의 전구체를 갖는 화합물을 상기 원하는 17-위치 측쇄를 형성하는 데 작용하는 하나 이상의 반응물과 반응시킨 후, 필요에 따라 및(또는) 원한다면, 임의의 O-보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
원하는 측쇄의 형성에 적합한 기술은 앞서 언급한 WO-A-9516672에 기재되어 있다.
그리하여, 예를 들면, R1 및 R2가 같고, X가 NR6R7 (이때, R
6 및 R7은 수소 원자임)인 화합물 (I)은 하기 화학식 (II)의 화합물을 예를 들면, Ciganek에 의해 기재되 바와 같이(J. Org. Chem. 57, pp. 4521-4527 (1992)), 세륨 클로라이드와 적절한 유기금속 화합물, 예를 들면, R1Li(이때, R1은 앞서 정의한 바와 같음)의 알킬/시클로알킬 리튬 화합물로부터 현장에서 제조된 유기-세륨 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
(상기 식에서, R3, R4, R5 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)
R1 및 R2가 다르고 X가 NR6R7 (이때, R6 및 R7
은 수소 원자임)인 화합물 (I)은 하기 화학식 (III)의 화합물을 예를 들면 적절한 유기금속 화합물, 예를 들면, R1Li(이때, R1은 앞서 정의한 바와 같음)의 알킬/시클로알킬 리튬 화합물과 반응시킨 후, 그렇게 하여 얻어진 화학식 (IV)의 화합물을 수소화 붕소 나트륨과 같은 금속 수소화물 환원제 또는 황화수소, 황화나트륨 또는 티올과 같은 무기 또는 유기 황 화합물을 사용하여 환원시킴으로써 R6.S기를 제거하고, X가 NR6R7기 (이때, R6 및 R7은 수소 원자를 나타냄)인 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 형성함으로써 제조할 수 있다.
(상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 Y는 앞서 정의한 바와 같고, R8은 방향족기, 예를 들면, 페닐과 같은 카르보시클릭 아릴기임)
X가 NR6R7기(이때, R6은 저급 알카노일, 아르알카노일 또는 아로일기를 나타내고, R7은 수소 원자를 나타냄)인 화학식 (I)의 화합물은 R6이 수소인 대응하는 화합물 (I)을 예를 들면, 대개 아미노기 이외의 기가 아실화되는 것을 억제하기 위해 도입되는 바람직하게는 물 또는 저급 알콜의 존재 하에 적절한 아실 할라이드 또는 산 무수물과 반응시키거나 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링제 존재 하에 적절한 산과 반응시켜 아실화함으로써 제조할 수 있다. 만일 아실화를 히드록실기의 아실화를 억제하는 물 또는 저급 알콜과 같은 성분 없이 수행한다면, 분자 내, 예를 들면, 2- 또는 3-위치에 또는 Y기의 치환체로 존재하는 임의의 히드록실기가 이 아실화 반응 중에 O-보호된 형태인 것이 바람직하다.
X가 NR6R7기(이때, R6은 방향족 또는 아르방향족기를 나타내고, R7
은 수소 원자를 나타냄)인 화학식 (I)의 화합물은 R6이 지방족 또는 아르지방족 아실기인 대응하는 화합물 (I)을 예를 들면, 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 금속 수소화물 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
X가 NR6R7기(이때, R6 및 R7 중 하나 이상은 원자를 나타냄)인 화학식 (I)의 화합물은 원하는 R6 및(또는) R7기를 도입시키는 적절한 치환 반응, 예를 들면, 알킬 할라이드와의 반응에 의한 직접 알킬화 또는 적절한 알데하이드 및 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제와의 반응에 의한 환원 아민화에 적용할 수 있다.
X가 히드록실기인 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물을 적절한 유기금속 화합물, 예를 들면 화학식 R2Li(이때, R2는 앞서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
(상기 식에서, R1, R3, R4, R5 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)
X가 히드록실기이고, R1 및 R2가 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 과량의 적절한 유기금속 화합물, 예를 들면, 화학식 R2Li(이때, R2는 앞서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
(상기 식에서, R3, R4, R5 및 Y는 앞서 정의한 바와 같고, R9는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소아밀과 같은 저급(예, C1-6) 알킬기임)
Y가 알키닐렌기인 화학식 (I)의 화합물은 예를 들면, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 하기 화학식 (VIII)의 알킨의 금속화 유도체(예, 리튬 유도체)와 반응시 켜 제조할 수 있다.
(상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 앞서 정의한 바와 같고; Ya는 알킬렌기, 예를 들면, 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이고; L은 이탈기, 예를 들면, 메틸록시와 같은 술폰산 에스테르기, 트리플루오로메탄술포닐옥시와 같은 저급 플루오로알킬 술포닐옥시 또는 토실옥시와 같은 아릴 술포닐옥시, 또는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자인 이탈기를 나타내고; n은 0 또는 정수, 예를 들면, 1 내지 3 범위의 정수를 나타냄)
그렇게 하여 얻어진 Y가 -Ya-C≡C-(CH2)n-기(이때, Ya 및 n은 앞서 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)은 원한다면, 수소첨가하여 삼중 결합을 이중 결합으로(예를 들면, Lindlar 촉매 사용) 또는 단일 결합으로(예를 들면, 백금, 팔라듐 또는 균질 로듐 또는 루테늄과 같은 귀금속 사용) 전환시킬 수 있다.
Y가 삼중 결합에 대해 α히드록실기를 갖는 알키닐렌기인 화학식 (I)의 화합물은 예를 들면, 하기 화학식 (IX)의 화합물을 상기 화학식 (VIII)의 알킨 금속 유도체와 반응시켜 Y가 -Yb-CH(OH)-C≡C-(CH2)n-기(이때, Yb는 원자가 결합 또는 예를 들면, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기이고, n은 앞서 정의한 바와 같음)인 화합물 (I)을 형성함으로써 제조할 수 있다.
(상기 식에서, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음)
상기 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (X)의 화합물을 강산, 예를 들면, 황산과 같은 무기산 존재하에 화학식 RaCN(이때, Ra는 수소 원자 또는 적절한 유기기를 나타냄)과 함께 리터(Ritter) 반응시켜 X가 NR6R7기(이때, R6은 R8.CO-기를 나타내고, R7은 수소 원자를 나타냄)인 화합물 (I)를 형성함으로써 제조할 수 있다.
(상기 식에서, n, R1 및 R2는 앞서 정의한 바와 같음)
R6기를 가수 분해에 의해 제거하면 R6이 수소 원자를 나타내는 화합물 (I)을 제공할 수 있고, 또는 앞서 기재한 바와 같이 환원시켜 R6이 Ra.CH2- 기를 나타내는 화합물 (I)을 제공할 수 있다. 또는 3급 카르비놀의 히드록실기를 예를 들면, 강산 존재 하에 히드라진산과 반응시켜 아지도기로 치환하고, 상기 아지도기를 환원시켜 X가 NR6R7 기(이때, R6 및 R7은 수소 원자를 나타냄)인 화합물 (I)을 제공할 수 있다. 내부 알킨기는 이어서 용매 1,3-프로판디아민 중의 1,3-프로판디아민의 칼륨염으로 처리하여 말단 위치에 이성질체화할 수 있다("아세틸렌 지퍼").
화학식 (II)의 화합물은 예를 들면, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물을 적절히, (i) 시아나이드 이온 공급원(예, 나트륨 또는 칼륨 시아나이드와 같은 알칼리 금속 시아나이드), (ii) 금속화 아세토니트릴 유도체 (예, 리튬 유도체), 또는 (iii) 아세토니트릴 (L이 요오드 원자인 경우 바람직함, Mourino 등에 의해 기재된 바와 같이(J. Org. Chem. 58, pp. 118-123 (1993)) 초음파 유도 크로뮴-매개 공액 첨가반응에 의함)과 반응시켜 제조할 수 있다.
17-위치 측쇄의 말단이 -CH:CH.CN기인 화합물 (II)은 예를 들면, 앞서 정의 한 바와 같은 화학식 (IX)의 알데하이드를 위티그(Wittig) 반응에 의해 화학식 (R10)3P:CH.CN(이때, 각각의 R10은 유기기, 예를 들면, 페닐과 같은 카르보시클릭 아릴기를 나타냄)을 생성함으로써 또는 대응하는 인산염 또는 실릴 동등물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 예를 들면, 화학식 (V)의 케톤을 화학식 R8.S.NH(이때, R8은 앞서 정의한 바와 같음) S-치환된 티올아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 (V)의 화합물은 예를 들면, 하기 화학식 (XI)의 산으로부터 클로라이드와 같은 대응하는 산 할라이드를 형성하고, 유기 금속 화합물 R1MX(이때, R1은 앞서 정의한 바와 같고; M은 구리, 아연 또는 카드뮴과 같은 이가 금속을 나타내고; X는 예를 들면 할로겐 원자를 나타냄)과 반응시켜 제조할 수 있다.
(상기 식에서, R3, R4, R5 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)
또는 상기 화학식 (VII)의 화합물을 예를 들면, (i) 화학식 CH3.CO.R1(이때, R1
은 앞서 정의한 바와 같음)의 케톤의 리튬 유도체와 같은 α-금속 첨가 유도체, 또는 (ii) 바람직하게는 L이 요오드 원자인 경우, 화학식 CH2:CH.CO.R1(이때, R1은 앞서 정의한 바와 같음)의 비닐 케톤과 예를 들면, Mourino 등에 의해 기재된 바와 같이 초음파 유도 크로뮴-매개 공액 첨가반응에 의해 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 (XI)와 그의 에스테르, 예를 들면, 화학식 (VI)의 화합물은 또한 암모니아 또는 그의 금속 첨가 유도체, 예를 들면, 리튬 아미드와 같은 알칼리 금속 아미드와이 반응에 의해 화학식 (II)의 화합물을 제조함으로써 예를 들면, 피리딘과 같은 염기 존재 하에 토실 클로라이드, 인 옥시클로라이드 또는 과량의 피리딘과 같은 염기 존재 하에 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 온화하게 탈수시킴으로써 니트릴 (II)로 전환될 수 있는 대응하는 카르복스아미드를 형성하는데 사용될 수 있다.
Y가 히드록실기에 의해 α-치환된 화합물 (II)은 시아노히드린 형성에 의해, 예를 들면, 화합물 (IX)과 시안화수소를 반응시켜 얻는 것이 편리하다. Y가 히드록실기에 의해 β-치환된 화합물 (II)은 화합물 (IX)을 아세토니트릴의 금속 첨가(예, 리튬 첨가) 유도체와 반응시켜 직접 제조할 수 있으며, 또는 아세트산의 에스테르의 금속 첨가 유도체와 반응시킨 후 앞서 기재한 바와 같이 에스테르기를 카르복스아미드기로 전환시키고나서 다시 니트릴기로 전환시켜 간접적으로 제조할 수도 있다.
일반적으로, 화합물 (I)과 Y가 히드록실기로 치환된 그의 출발 물질은 당업계에 널리 공지된 표준 방법에 의해 대응하는 에테르 및 에스테르 유도체로 전환시 킬 수 있다. 따라서, 예를 들어, 에테르화는 적절한 염기(예, 칼륨 t-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드)의 존재 하에, 유리하게는 18-크라운-6과 같은 크라운 에테르 존재 하에 적절한 유기 할라이드(예, 알킬 요오다이드)와 반응시켜 수행할 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 Krubiner와 Oliveto (J. Org. Chem. 31, pp. 24-26 (1965))에 의해 기재된 절차를 따라, 에스트론, 위퀼레닌 또는 위퀼린을 예를 들면, 에틸리덴 포스포란과 적절히 위티그 반응시켜 17-화합물을 대응하는 Z-17(20) 에틸리덴 화합물로 전환시켜 제조할 수 있다. 또는, Midland와 Kwon(Tetrahedron Lett. 23(20), pp. 2077-2080 (1982))의 절차를 따라 대응하는 E-이성질체를 얻을 수 있다. 그렇게 하여 얻어진 알켄은 통상적인 입체특이적 붕소수소화 반응시킨 후, 알칼리성 과산화수소 용액을 사용하여 산화성 후처리하여 대응하는 20-올을 제조할 수 있으며(Krubiner), 상기는 크로뮴 트리옥사이드을 사용하여 20-온으로 산화시킬 수 있다(Krubiner). 메톡시메틸렌트리페닐포스포란과의 위티그 반응, 수성산을 이용한 에놀 에테르의 가수 분해(Yb가 원자가 결합을 나타내는 화학식 (IX)의 비 입체특이성 알데하이드를 제공), 소듐 보로하이드라이드에 의한 환원 및 결과된 알콜과 토실 클로라이드의 반응을 수행하면, R3이 메틸이고, Ya가 메틸렌이고, L이 토실옥시인 화학식 (VII)의 화합물이 제조된다.
16(17)-위치에 이중 결합을 갖는 화학식 (VII)의 화합물은 예를 들면, 앞서 기재한 바와 같애 제조한 E- 또는 Z-17(20) 에틸리덴 화합물을 입체 특이적 엔 반 응시켜 입체특이적으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 이러한 엔 반응은 포름알데하이드, 삼불화붕소 및 임의로 아세트산 무수물에 의한 처리를 포함하며(Batcho et al., Helv. Chim. Acta 64, pp. 1682-1687 (1981)), 이로써, R3이 메틸이고, Ya가 메틸렌이고, L이 히드록시 또는 아세톡시인 화학식 (VII)의 화합물이 형성된다. 아세틸기는 가수분해시켜 제거할 수 있고, 히드록실기는 토실화하여 L이 적합한 이탈기인 화합물 (VII)를 를 형성할 수 있다. 교호 엔 반응에서는 에틸 프로피올레이트/디에틸 알루미늄 클로라이드로 처리하여(Dauben and Brookhart, J. Am. Chem. Soc. 103, pp. 237-238 (1980)) R3이 메틸이고, Y가 에틸렌인 화학식 (XI)의 Δ16,17 산의 에틸 에스테르를 얻고, 상기를 가수분해하여 대응하는 유리산을 얻을 수 있다. 상기 기재된 Δ16,17 화합물은 입체특이적으로 수소첨가될 수 있다.
Yb가 예를 들면, 에틸렌 또는 트리메틸렌인 화학식 (VII)의 화합물은 예를 들면, Ya가 메틸렌인 화합물 (VII)을 (i) 일-탄소 단편(예, 시안화 금속)을 도입시키는 시약과 반응시키고, 그렇게 하여 도입된 기를 시아노기를 가수분해하여 -CH2L기로 전환시켜 카르복시기를 형성하거나 시아노기를 환원시켜(디이소부틸 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드 환원제를 사용) 카르복스알데하이드기를 형성하고, 상기 카르복시 또는 카르복스알데하이드기를 환원시켜(예를 들면, 소듐 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용) 히드록시메틸기를 형성한 후, 다시 토실화하고, 원한다면 앞서 기재한 바와 같이 친핵성 치환반응시켜 할로메틸기로 전환시켜 얻거나, 또는 (ii)아세트산의 에스테르 또는 티오에스테르의 금속첨가 유도체와 반응시키거나, 또는 아세트산의 다른 카르보음이온 동등물을 함유하는 유도체와 반응시키거나, 또는 금속첨가 말로네이트 에스테르와 반응시키고(이때, 마지막 경우, 반응 생성물을 부분적으로 가수분해시키면 모노에스테르가 형성되는데, 상기는 가열하여 카르복실을 제거하면 카르복실레이트 에스테르를 형성함), 결과된 에스테르 또는 티오에스테르 생성물을 알콜로 환원시키고(예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용), 결과된 히드록실기를 앞서 기재한 바와 같이, 토실레이트기 또는 할로겐 원자와 같은 이탈기로 전환시켜 얻을 수 있다
상기 절차 (i) 및(또는) (ii)는 필요에 따라 반복하여 Ya가 C3-7 알킬렌기인 화합물 (VII)을 형성할 수 있다.
일반적으로, O-보호기는 예를 들면, 문헌에 개시된 것과 같은 통상적인 방법에 의해 제거할 수 있다. 따라서, 에스테르화 아실기는 예를 들면, 알카놀 중에 알칼리 금속 알콕사이드를 사용하는 염기 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 실릴기와 같은 에테르화기는 산 가수분해 또는 불화염, 예를 들면, 테트라알킬 암모늄 플루오라이드 처리에 의해 제거할 수 있다. 이러한 산에 불안정하지만 염기에 안정한 보호기를 사용하는 것은 이러한 반응에 통상적으로 사용되는 가염기성 조건을 고려할 때 원하는 측쇄를 형성하는 승인 단계들 중에 특히 유리할 수 있다.
하기 비제한적 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 모든 온도의 단위는 ℃이다.
제조예 1
a) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),16-테트라엔-24-올 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Ya = (CH2)3, L = OH, Δ16 이중 결합]
에테르(6.5 ㎖) 중의 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),16,22-펜타엔-24-카르복실산 메틸 에스테르 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Yb = -CH=CH-, L = CO.OCH3, Δ16 이중 결합](177 ㎎, 대응하는 3-히드록시 화합물을 실릴화하여 제조)의 용액을 에테르 (1M 용액 3 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액에 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 후처리하여 대응하는 Δ22 화합물과의 대략 85/15 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.
b) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),16-테트라엔-24-올, 24-토실레이트 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Ya = (CH2)3, L = O.SO2.C6H4.CH3, Δ16 이중 결합]
메틸렌 클로라이드 (4 ㎖) 중에 상기 (a)에서 얻은 알콜 혼합물(223 ㎎), 토실 클로라이드(216 ㎎) 및 피리딘 (476 ㎕)을 함유하는 용액을 실온에서 4 시간 동 안 교반하고, 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고, 밤새 교반하고, 후처리하여 Δ22 알콜 혼합물과 표제 화합물(190 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.85 (s, 18-H), 2.65 (s, tosyl-Me), 3.9 (t, 24-H), 5.1 (bs, 16-H), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H), 7.65 및 7.62 (Abq, tosyl-H)
c) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),16-테트라엔-24-브로마이드 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5
= H, Ya = (CH2)3, L = Br, Δ16 이중 결합]
리튬 브로마이드(300 ㎎)를 함유한 1,2-디클로로에탄(5 ㎖) 및 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 상기 (b)에서 얻은 24-토실레이트(190 ㎎)를 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(156 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.9 (s, 18-H), 3.5 (t, 24-H), 5.2 (bs, 16-H), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H)
제조예 2
a) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10)-트리엔-24-카르복실산 메틸 에스테르 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Ya = (CH2)2, L = CO.OCH3]
에틸 아세테이트(10 ㎖) 중의 제조예 1(a)에서 출발 물질로 사용된 Δ16,Δ22-펜탄산 메틸 에스테르의 용액을 팔라듐/목탄(400 ㎎, 10%)으로 처리하고, 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 셀라이트에 여과시키고, 감압 하에 용매를 제거하여 표제 화합물(177 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.96 (s, 18-H), 3.7 (s, 에스테르 CH3), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H), (δ 5.2 및 5.6-5.9에서 피크가 발견되지 않음)
b) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10)-트리엔-24-올 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Y
a = (CH2)3, L = OH]
상기 (a)에서 얻은 에스테르를 리튬 알루미늄 하이드라이드(에테르 중의 1M 용액 3 ㎖)로 실온에서 3 시간 동안 처리하였다. 결과된 생성물을 후처리하여 표제 화합물(158 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 3.9 (t, 24-H), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H), (δ 3.8에서 피크가 발견되지 않음)
c) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10)-트리엔-24-브로마이드 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Ya = (CH2)3, L = Br]
상기 (b)에서 얻은 알콜을 제조예 1(b)에서와 같이 토실 클로라이드로 처리한 후, 결과된 톨루엔 술포네이트(176 ㎎)를 제조예 1(c)에서와 같이 리튬 브로마이드로 처리하여 표제 화합물(131 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.96 (s, 18-H), 3.4 (t, 24-H), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H)
제조예 3
a) 3-트리이소프로필실릴옥시-20α-아세톡시메틸-19-nor-pregn-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3
Si, R5 = H, Ya = CH2, L = O.CO.CH3, Δ16 이중 결합]
디클로로메탄(0.6 ㎖) 중의 삼불화 붕소 에테레이트(50 ㎕) 및 아세트산 무수물(0.6 ㎖)의 혼합물을 아세트산 무수물(0.9 ㎖) 및 파라포름알데하이드(120 ㎎)을 함유한 디클로로메탄 (2 ㎖) 중의 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-pregn-1,3,5(10),17(20)Z-테트라엔(1.8 g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 계속해서 2 시간 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.5 g)을 얻었다.
b) 3-트리이소프로필실릴옥시-20α-히드록시메틸-19-nor-pregn-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5
= H, Ya = CH2, L = OH, Δ16 이중 결합]
탄소상 5% 팔라듐(240 ㎎)을 함유한 에탄올(20 ㎖) 중의 상기 (a)에서 얻은 생성물(1.2 g)의 용액을 수소 하에 2일 동안 교반하였다. 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물 20-아세테이트(1.15 g)을 얻고, 그 중 480 ㎎을 리튬 알루미늄 하이드라이드(에테르 중의 1M 용액 1.2 ㎖)로 환원시켜 표제 화합물(440 ㎎)을 얻 었다: IR (CDCl3) γmax 3280 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.7 (s, 18-H), 6.3-7.2 (m, 1-, 2- 및 4-H).
c) 3-트리이소프로필실릴옥시-20α-토실옥시메틸-19-nor-pregn-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5
= H, Ya = CH2, L = O.SO2.C6H4.CH3]
피리딘(0.5 ㎖) 및 토실 클로라이드(445 ㎎)를 함유한 디클로로메탄(2 ㎖) 중에 상기 (b)에서 얻은 알콜(440 ㎎)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하고, 2 시간 더 교반한 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물, 3% 인산 및 염수로 계속해서 세척하였다. 용매를 제거한 후, 크로마토그래피하여 표제 화합물(485 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.66 (s, 18-H), 2.33 (s, tosyl-Me), 3.5-4.2 (bm, 22-H) 6.3-7.0 (m, 1-, 2- 및 4-H), 7.0, 7.9 (m, tosyl aryl-H).
d) 3-트리이소프로필실릴옥시-20α-브로모메틸-19-nor-pregn-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Ya = CH2, L = Br]
리튬 브로마이드(654 ㎎)를 함유한 아세토니트릴(16 ㎖) 및 디클로로에탄(16 ㎖)의 혼합물 중에 상기 (c)에서 얻은 토실레이트(485 ㎎)를 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로에탄으로 추출하였다. 추출물을 세척하고, 건조시킨 후, 용매를 제거하여 표제 화합물(360 ㎎)을 얻었다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예 4
3-트리이소프로필실릴옥시-20α-포르밀-19-nor-pregn-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (IX): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Yb = 원자가 결합]
제조예 3(b)에서 얻은 20-히드록시메틸 화합물(220 ㎎)을 디클로로메탄(3 ㎖) 중에서 피리디늄 디클로메이트(1.25 밀리몰)와 함께 2 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 여과해내고, 용매를 제거한 후, 결과된 물질을 제조용 박층 크로마토그래피(PTLC: Preparative Thin Layer Chromatography)로 정제하여 표제 화합물(120 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600, 1710 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.7 (s, 18-H), 6.3-7.2 (m, 1-, 2- 및 4-H), 9.3, 9.5 (d, CHO).
제조예 5
2-메톡시-3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-pregn-1,3,5(10),17(20)Z-테트라엔
디메틸술폭사이드(6 ㎖) 중의 수소화나트륨(294 ㎎, 50%)를 70℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸술폭사이드(10 ㎖) 중의 에틸트리페닐포스포늄 요오다이드(2.75 g)을 적가하고, 결과된 혼합물을 30 분 동안 교반하였 다. 디메틸술폭사이드(10 ㎖) 중의 2-메톡시-에스트론-3-트리이소프로필실릴 에테르(600 ㎎, 3-OH 화합물을 실온에서 밤새 디클로로메탄 중에서 트리이소프로필실릴 클로라이드 및 이미다졸로 실릴화하여 제조함) 용액을 적가하였다. 결과된 용액을 30 분 간 교반한 후, 온도를 70℃로 높이고, 계속해서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 후처리하였다. 생성물을 크로마토그래피에 의해 분리하고, 정제하여 표제 화합물(125 ㎎, 이하 참조) 및 3-OH 유사물(300 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1590, 3520 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.9 (s, 18-H), 1.67 (d, =CH-CH), 3.8 (s, OCH), 4.7-5.2 (q, =CHMe), 6.5, 6.7 (s, 1,4-H).
상기에서와 같이 3-OH 화합물(300 ㎎)을 실릴화하고, 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(370 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.9 (s, 18-H), 1.68 (d, =CH-CH), 3.7 (s, OCH), 4.7-5.2 (q, =CHMe), 4.7-5.3 (q, =CH-Me), 6.4, 6.6 (s, 1,4-H).
제조예 6
a) 2-메톡시-3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),16-테트라엔-24-카르복실산 메틸 에스테르 [화학식 (VI): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)
3Si, R5 = OCH3, R9 = CH3, Y = (CH2)2, Δ16 이중 결합]
에틸 알루미늄 디클로라이드(1.4 ㎖, 2.4 밀리몰, 톨루엔 용액)을 메틸 아크 릴레이트(144 ㎕)를 함유한 디클로로메탄(4 ㎖) 중의 제조예 5에서 얻은 생성물(370 ㎎)의 용액에 적가하였다. 결과된 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 메틸 아크릴레이트(144 ㎕)을 더 첨가하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 후처리한 후, 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(345 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600, 1720 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.8 (s, 18-H), 3.6 (s, OCH), 5.1-5.4 (bs, 16-H), 6.4, 6.58 (s, 1,4-H).
b) 2-메톡시-3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),16-테트라엔-24-올 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5
= OCH3, L= OH, Y = (CH2)3, Δ16 이중 결합]
리튬 알루미늄 하이드라이드(에테르 중의 1M 용액 1 ㎖)를 에테르(5 ㎖) 중의 상기 (a)에서 얻은 에스테르(265 ㎎)의 요액에 적가한 후, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 젖은 황산나트륨으로 켄칭하여 조표제 화합물(248 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600, 3380-3660 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.8 (s, 18-H), 3.3-3.8 (b, HOCH), 3.7 (s, OCH), 5.1-5.4 (bs, 16-H), 6.4, 6.6 (s, 1,4-H).
c) 2-메톡시-3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),16-테트라엔-24-올, 24-토실레이트 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3
Si, R5 = OCH3, L = O.SO2.C6H4.CH3, Ya = (CH2)3, Δ16 이중 결합]
토실 클로라이드(290 ㎎) 및 피리딘(250 ㎕)을 함유한 디클로로메탄(4 ㎖) 중의 상기 (b)에서 얻은 알콜(248 ㎎)의 용액을 밤새 교반하였다. 후처리하고, 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(245 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1595 cm
-1; NMR (CDCl3) δ 0.7 (s, 18-H), 2.4 (s, tosyl-Me), 3.8-4.1 (b, TsOCH), 3.7 (s, OCH), 5.0-5.3 (bs, 16-H), 6.4, 6.6 (s, 1,4-H).
d) 2-메톡시-3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),16-테트라엔-24-브로마이드 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = OCH3, L = Br, Ya = (CH2)3, Δ16 이중 결합]
상기 (c)에서 얻은 토실레이트(245 ㎎)를 리튬 브로마이드(310 ㎎)을 함유한 디클로로에탄(6 ㎖) 및 아세토니트릴(6 ㎖) 중에 용해하고, 결과 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 후처리하고, 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(200 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.83 (s, 18-H), 3.2-3.5 (b, BrCH), 3.73 (s, OCH), 5.1-5.4 (bs, 16-H), 6.43, 6.56 (s, 1,4-H).
e) 2-메톡시-3-트리이소프로필실릴옥시-20α-포르밀-19-nor-pregn- 1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (IX): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = OCH3, Yb = 원자가 결합]
상기 표제 화합물은 제조예 3(a), 3(b)와 4의 절차에 따라 제조예 5의 생성물로부터 제조하였다.
f) 2-메톡시-3-트리이소프로필실릴옥시-20α-브로모메틸-19-nor-pregn-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = OCH3, Ya = CH2, L = Br]
상기 표제 화합물은 제조예 3(a)-3(d)의 절차에 따라 제조예 5의 생성물로부터 제조하였다.
제조예 7
a) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-pregn-1,3,5(10),6,8,17(20)Z-헥사엔
3-히드록시-19-nor-안드로스트-1,3,5(10),6,8 펜타엔-17-온을 위티그 반응시킨 후 제조예 5에서와 같이 실릴화하여 표제 화합물을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1590, 1610 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.73 (s, 18-H), 1.73 (d, =CH-CH), 4.8-5.5 (q, =CH-Me), 6.7, 8.0 (s, 1-, 2-, 4-, 6- 및 7-H).
b) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),6,8,16-헥사엔-24-카르복실산 메틸 에스테르 [화학식 (VI): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, R9 = CH3, Y = (CH2)2, Δ6, Δ8 및 Δ16 이중 결합]
상기 (a)에서 얻은 생성물을 제조예 6(a)에서와 같이 엔 반응시켜 표제 화합물을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1590, 1610, 1725 cm-1; NMR (CDCl3
) δ 0.67 (s, 18-H), 0.82 (d, 21-H), 2.9-3.5 (bm, 23-H), 3.63 (s, COOCH), 5.2-5.6 (bs, 16-H), 6.7, 8.0 (s, 1-, 2-, 4-, 6- 및 7-H).
c) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),6,8,16-헥사엔-24-올 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, L = OH, Ya = (CH2)3, Δ6, Δ8 및 Δ16 이중 결합]
상기 (b)에서 얻은 생성물을 제조예 6(a)에서와 같이 반응시켜 표제 화합물을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1590, 1600, 3360-3660 cm-1; NMR (CDCl3
) δ 0.66 (s, 18-H), 0.82 (d, 21-H), 3.4-3.9 (b, HOCH), 5.2-5.5 (bs, 16-H), 6.8-8.0 (s, 1-, 2-, 4-, 6- 및 7-H).
d) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),6,8,16-테트라엔-24-올, 24-토실레이트 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, L = O.SO2.C6H4.CH3, Ya = (CH2)3, Δ6, Δ8 및 Δ16 이중 결합]
상기 (c)에서 얻은 생성물을 제조예 6(c)에서와 같이 반응시켜 표제 화합물 을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1590, 1610 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.6 (s, 18-H), 0.78 (d, 21-H), 2.4 (s, tosyl-Me), 3.8-4.3 (b, TsOCH), 5.2-5.5 (bs, 16-H), 6.8-8.1 (m, 1-, 2-, 4- 및 toxyl arH).
e) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),6,8,16-헥사엔-24-브로마이드 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5
= CH3, L = Br, Ya = (CH2)3, Δ6, Δ8 및 Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (d)에서 얻은 토실레이트를 제조예 6(d)의 방법에 따라 반응시켜 제조하였다: IR (CDCl3) γmax 1590, 1600 cm-1; NMR (CDCl
3) δ 0.66 (s, 18-H), 5.2-5.5 (bs, 16-H), 6.8-8.0 (m, 1-, 2-, 4- 및 tosyl arH).
제조예 8
a) 3-테트라히드로피라닐옥시-19-nor-pregn-1,3,5(10),17(20)E-테트라엔-21-카르복실산 에틸 에스테르
디에틸 에톡시카르보닐메틸포스포네이트(2.65 ㎖)를 함유한 에탄올(18 ㎖) 중의 에스트론-3-테트라히드로피라닐 에테르(1.25 g, J. Chem. Soc. Perkin, pp. 1282-1286 (1987)에 따라 제조됨)의 용액을 나트륨 에톡사이드(에탄올 중의 21% 용액 6.75 ㎖)로 처리하고, 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 후처리한 후, 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.12 g)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1450-1600, 1645, 1695 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.8 (s, 18-H), 3.55 (m, THP의 6개 H), 4.05 (q, COOCH), 5.25 (m, THP의 2개 H), 5.45 (20-H), 6.7-7.5 (m, 1-, 2- 및 4-H).
b) 3-테트라히드로피라닐옥시-19-nor-pregn-1,3,5(10),17(20)E-테트라엔-21-올
리튬 알루미늄 하이드라이드(에테르 중의 1M 용액 4.9 ㎖)를 에테르(4 ㎖) 중의 상기 (a)에서 얻은 에스테르(1 g)의 용액에 첨가하였다. 4 시간 후, 반응을 젖은 황산나트륨으로 켄칭하고, 반응 혼합물을 후처리하고, 용매를 제거하여 표제 화합물(0.9 g)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1610, 3580 cm-1; NMR (CDCl
3) δ 0.76 (s, 18-H), 3.35 (m, THP의 6개 H), 3.95 (d, 21-H), 5.25 (m, THP 2개 H), 5.1 (20-H), 6.7-7.05 (m, 1-, 2- 및 4-H).
c) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-pregn-1,3,5(10),17(20)E-테트라엔
0℃의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중의 상기 (b)에서 얻은 알콜(0.9 g)의 용액을 피리디늄 술페이트(576 ㎎)로 처리하였다. 결과 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 리튬 알루미늄 하이드라이드(테트라히드로푸란 중의 1M 용액 9.6 ㎖)를 첨가하고, 0℃에서 1 시간 동안 계속해서 교반한 후, 실온에서 교반하였다. 3-OH 화합물과 3-THP 에테르를 함유한 조 생성물(0.7 g)을 p-톨루엔술폰산(수화물 150 ㎎)을 함유한 아세톤(15 ㎖) 중에 밤새 보관하여 분해하였다. 분해된 3-OH 생성물(700 ㎎)을 실온에서 이미다졸(720 ㎎)을 함유한 디클로로메탄(3 ㎖) 중의 클로로트리이소프로필실란(623 ㎕)으로 밤새 처리하여 실릴화한 후, 후처리하여 표제 화합물(800 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1610, 3580 cm-1; NMR (CDCl
3) δ 0.76 (s, 18-H), 3.35 (m, THP의 6개 H), 3.95 (d, 21-H), 5.25 (m, THP의 2개 H), 5.1 (20-H), 6.7-7.05 (m, 1-, 2- 및 4-H).
d) 3-트리이소프로필실릴옥시-20-epi-19-nor-chol-1,3,5(10),16,22-펜타엔-24-카르복실산 메틸 에스테르 [화학식 (VI): R3 = β-CH3, R4 = (i-Pr)
3Si, R5 = H, RO = CH3, Y = CH=CH, Δ16 이중 결합]
벤젠 중의 상기 (c)에서 얻은 E-알켄(800 ㎎)의 용액을 디에틸 알루미늄 클로라이드(3.19 ㎖) 및 메틸 프로피올레이트(0.415 ㎖)로 처리하고, 3일 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 후처리하고, 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1640, 1710 cm-1; NMR (CDCl
3) δ 0.78 (s, 18-H), 3.5 (s, OCH), 4.0 (부산물), 5.2 (t, 16-H), 6.5, 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H).
e) 3-트리이소프로필실릴옥시-20-epi-19-nor-chol-1,3,5(10),16-테트라엔-24-올 [화학식 (VII): R3 = β-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5
= H, L = OH, Ya = (CH2)3, Δ16 이중 결합]
상기 (d)에서 얻은 에스테르(400 ㎎)을 제조예 6(b)의 방법(역첨가 제외)에 따라 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하고, 후처리하여 표제 화합물(360 ㎎, 대략 85:15의 비율로 22,23 불포화 알콜과 혼합된 상태)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600, 3580 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.78 (s, 18-H), 3.5 (s, HOCH), 3.7 (s, OCH), 5.1-5.4 (bs, 16-H), 6.4, 6.6 (s, 1-, 2- 및 4-H).
f) 3-트리이소프로필실릴옥시-20-epi-19-nor-chol-1,3,5(10),16-테트라엔-24-올, 24-토실레이트 [화학식 (VII): R3 = β-CH3, R4 = (i-Pr)3
Si, R5 = H, L = O.SO2.C6H4.CH3, Ya = (CH2)3, Δ16 이중 결합]
상기 (e)에서 얻은 알콜(360 ㎎)을 제조예 6(c)에서와 같이 토실화하였다. 크로마토그래피에 의해 원하는 생성물을 미반응 22,23 불포화 알콜로부터 분리해 내어 표제 화합물(380 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.78 (s, 18-H), 2.4 (s, tosyl-Me), 3.95 (t, 24-H), 5.15 (bs, 16-H), 6.4 및 6.95 (s, 1, 4-H), 7.2-8.7 (Abq, tosyl arH)
g) 3-트리이소프로필실릴옥시-20-epi-19-nor-chol-1,3,5(10),16-테트라엔-24-브로마이드 [화학식 (VII): R3 = β-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, L = Br, Ya = (CH2)3, Δ16 이중 결합]
상기 (f)에서 얻은 토실레이트(500 ㎎)을 리튬 브로마이드(700 ㎎)를 함유한 디클로로에탄(13 ㎖) 및 아세토니트릴(13 ㎖)의 혼합물에 용해하고, 결과 혼합물을 환류 하에 3.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 후처리하고, 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(350 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.78 (s, 18-H), 3.35 (b, BrCH), 5.25 (bs, 16-H), 6.5, 6.95 (m, 1, 4-H).
h) 3-트리이소프로필실릴옥시-20β-포르밀-19-nor-pregn-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (IX): R3 = β-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Yb = 원자가 결합]
상기 표제 화합물은 제조예 3(a), 3(b) 및 4의 절차에 따라 제조예 8(c)의 생성물로부터 제조하였다.
i) 3-트리이소프로필실릴옥시-20β-브로모메틸-19-nor-pregn-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (VII): R3 = β-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Ya = CH2, L = Br]
상기 표제 화합물은 제조예 3(a)-3(d)의 절차에 따라 제조예 8(c)의 생성물로부터 제조하였다.
제조예 9
a) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-pregn-1,3,5(10),8,17(20)Z-펜타엔
3-히드록시-19-nor-안드로스트-1,3,5(10),8-테트라엔-17-온을 위티그 반응시킨 후 제조예 5에서와 같이 실릴화하여 표제 화합물을 얻었다: IR (CDCl3) γmax
1600 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.8 (s, 18-H), 4.8-5.5 (b, =CH-Me, 8H), 6.7-7.3 (m, 1-, 2-, 및 4-H).
b) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),6,16-펜타엔-24-카르복실산 메틸 에스테르 [화학식 (VI): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, R9 = CH3, Y = (CH2)2, Δ6, 및 Δ16 이중 결합]
상기 (a)에서 얻은 생성물을 제조예 6(a)에서와 같이 엔 반응시켜 표제 화합물을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1590, 1610, 1725 cm-1; NMR (CDCl3
) δ 0.67 (s, 18-H), 0.82 (d, 21-H), 3.8-4.3 (q, COOCH), 5.2-5.6 (bs, 16-H), 6.8-8.0 (s, 1-, 2-, 4-, 및 6-H).
c) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),6,16-펜타엔-24-올 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, L = OH, Ya = (CH2)3, Δ6 및 Δ16 이중 결합]
상기 (b)에서 얻은 생성물을 제조예 6(b)에서와 같이 반응시켜 표제 화합물을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1595, 1620, 3300-3640 cm-1; NMR (CDCl3
) δ 0.7 (s, 18-H), 3.3-3.8 (b, HOCH), 5.1-5.5 (bs, 16-H), 6.8-7.9 (s, 1-, 2-, 4-, 및 6-H).
d) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),6,16-펜타엔-24-올, 24-토실레이트 [화학식 (VII): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, L = O.SO2.C6H4.CH3, Ya = (CH2)3, Δ6 및 Δ16 이중 결합]
상기 (c)에서 얻은 생성물을 제조예 6(c)에서와 같이 반응시켜 표제 화합물을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1590, 1625 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.6 (s, 18-H), 2.37 (s, tosyl-Me), 3.7-4.2 (b, TsOCH), 5.1-5.5 (b, 16-H), 6.7-7.9 (m, 1-, 2-, 4-, 6- 및 toxyl arH).
e) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),6,16-펜타엔-24-브로마이드 [화학식 (V): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, L = Br, Ya = (CH2)3, Δ6, 및 Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (d)에서 얻은 토실레이트를 제조예 6(d)의 방법에 따라 반응시켜 제조하였다: IR (CDCl3) γmax 1585, 1610 cm-1; NMR (CDCl
3) δ 0.63 (s, 18-H), 5.1-5.5 (bs, 16-H), 6.7-7.9 (m, 1-, 2-, 4- 및 6-H).
실시예 1
a) 3-트리이소프로필실릴옥시-23,23a-비스호모-19-nor-chol-1,3,5(10),16-테트라엔-24-니트릴 [화학식 (II): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
테트라히드로푸란(1.5 ㎖) 중의 아세토니트릴(0.16 ㎖)의 용액을 -78℃에서 헥산(3 mM 1.9 ㎖) 중의 부틸 리튬 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 50 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(3 ㎖ + 1 ㎖ 세척) 중의 제조예 1(c)에서 얻은 브로마이드(150 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 더 교반한 후, 1 시간 동안 -30℃로 가온하였다. TLC에서 출발 물질이 없는 것으로 결정되면, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 암모늄 클로라이드로 처리하였다. 생성물을 에테르로 추출하고, 후처리하여 표제 화합물(85 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 2250, 1620 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.96 (s, 18-H), 5.2 (bs, 16-H), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H).
b) 25-아미노-3-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH
3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = NH2, Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
CeCl3.7H2O (2 g)을 진공 중에서(< 0.1 mm Hg)에서 처음 1 시간 동안은 70℃로 가열하고, 다음 1 시간 동안은 110℃로 가열하고, 마지막 2와 1/2 시간 동안은 145℃에서 가열하여 무수 세륨클로라이드를 제조하였다. 이렇게 하여 얻은 무수 세륨 클로라이드(256 ㎎)를 진공 중에서 130℃로 2 시간 동안 가열하고, 냉각시킨 뒤, 테트라히드로푸란(3 ㎖) 중에 현탁하였다. 결과 혼합물을 밤새 교반하며 방치하였다. 현탁액을 -78℃로 냉각시킨 뒤 메틸 리튬(에테르 중의 1.4 M 용액 0.86 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안, 0℃에서 15 분 동안 교반한 뒤 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란(2 ㎖ + 1 ㎖ 세척) 중의 상기 (a)에서 얻은 니트릴(84 ㎎)을 적가하였다. -78℃에서 1 시간 더 방치한 뒤, 수산화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 후, 셀라이트(메틸렌 클로라이드 세척)로 여과시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물(67 ㎎, 크로마토그래피에 의해 단리)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1620 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.96 (s, 18-H), 0.99 (21-H), 1.25 (25-H), 5.2 (bs, 16-H), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H).
c) 25-아세틸아미노-3-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH
3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
피리딘(0.475 ㎖) 및 아세트산 무수물(0.475 ㎖)을 함유한 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 상기 (b)에서 얻은 아민(67 ㎎)을 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 후처리하여 표제 화합물(70 ㎎, 제조용 TLC에 의해 단리)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1690, 1620, 1600-1450 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.96 (s, 18-H), 0.99 (21-H), 1.25 (25-H), 1.9 (s, COCH), 5.0 (s, NH), 5.15 (bs, 16-H), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H).
d) 25-아세틸아미노-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = R5 = H, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
테트라히드로푸란(1.5 ㎖) 중의 상기 (c)에서 얻은 실릴 화합물(70 ㎎)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란 중의 1M 용액 1.3 ㎖)로 밤새 처리하여 실릴기를 제거하였다. 조생성물(40 ㎎)을 TLC로 정제하여 표제 화합물(27 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.76 (s, 18-H), 0.95, 1.0 (21-H), 1.3 (25-H), 1.9 (s, COCH), 5.1-5.3 (m, NH, 16-H), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H).
e) 25-에틸아미노-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R
4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = NH(CH2CH3), Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (c)에서 얻은 생성물을 테트라히드로푸란 중의 리튬 알루미늄 수소화물과 3 시간 동안 반응시킨 후 상기 (d) 단계에 따라 실릴기를 제거하여 제조하였다.
f) 25-메틸아미노-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R
4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = NH(CH3), Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합] 및 25-디메틸아미노-3-히드록시-24-호모-19-nor- cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = NH(CH3)2, Y = (CH2)4
, Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물들은 상기 (c)에서 얻은 생성물을 메틸 요오다이드/칼슘 옥사이드로 메틸화하고, 생성물을 크로마토그래피로 분리한 후, 상기 (d) 단계에 따라 실릴기를 제거하여 제조하였다.
g) 25-(N-에틸-N-메틸아미노)-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH
3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = N(CH3)(CH2CH3), Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (e) 단계에서 중간체로 제조된 N-에틸 3-실릴 에테르 화합물을 메틸화한 후, 상기 (d) 단계에 따라 실릴기를 제거하여 제조하였다.
h) 25-아세틸아미노-3-메톡시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R
4 = CH3, R5 = H, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 실시예 1(d)의 생성물을 수산화나트륨/메틸 요오다이드로 메틸화하여 제조하였다.
i) 25-아세틸아미노-3-에톡시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라 엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R
4 = CH3CH2, R5 = H, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (h) 단계에서 메틸 요오다이드 대신 에틸 요오다이드를 사용하여 제조하였다.
j) 25-아세틸아미노-3-이소부톡시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = (CH3)2CHCH2, R5 = H, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (h) 단계에서 메틸 요오다이드 대신 이소부틸 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
또는, R4가 저급 알킬인 실시예 화합물들의 유사물은 대응하는 에스트론 3-에테르로부터 출발한 후, 변성 없이 나머지 단계를 수행하여 제조할 수 있다.
k) 25-벤즈아미도-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R
4 = R5 = H, X = NH(COC6H5), Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (c) 단계에서 아세트산 무수물을 벤조일 클로라이드로 치환하고, 결과된 생성물을 상기 (d) 단계에서와 같이 탈실릴화하여 제조하였다.
l) 25-페닐아세틸아미노-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = R5 = H, X = NH(CO.CH2.C6H5), Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (c) 단계에서 아세트산 무수물을 페닐아세틸 클로라이드로 치환하고, 결과된 생성물을 상기 (d) 단계에서와 같이 탈실릴화하여 제조하였다.
실시예 2
a) 3-트리이소프로필실릴옥시-23,23a-비스호모-19-nor-chol-1,3,5(10)-트리엔-24-니트릴 [화학식 (II): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Y = (CH2)4]
제조예 2(c)에서 얻은 브로마이드(130 ㎎)를 실시예 1(a)에서와 같이 α-리튬-아세토니트릴로 처리하여 표제 화합물(조생성물 상태 140 ㎎, 크로마토그래피 후 65 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 2250 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.80 (s, 18-H), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H).
b) 25-아미노-3-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, X = NH2, Y = (CH2)4]
상기 (a)에서 얻은 니트릴(65 ㎎)을 실시예 1(b)에서와 같이 메틸 세륨 클로 라이드로 처리하여 표제 화합물(58 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.80 (s, 18-H), 1.3 (25-H), 5.2 (bs, 16-H), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H).
c) 25-아세틸아미노-3-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH
3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4]
상기 (b)에서 얻은 아민을 실시예 1(c)에서와 같이 아세틸화 하여 표제 화합물(57 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.80 (s, 18-H), 1.3 (25-H), 1.9 (s, COCH), 5.1 (s, NH), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H).
d) 25-아세틸아미노-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4
= R5 = H, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4]
상기 (c)에서 얻은 실릴 에테르(57 ㎎)를 실시예 1(d)에서와 같이 탈실릴화하여 표제 화합물(조생성물 상태 51 ㎎, TLC에 의해 정제한 후 15 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.80 (s, 18-H), 1.3 (25-H), 1.9 (s, COCH), 5.0-5.15 (s, NH), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H).
실시예 3
a) 3-트리이소프로필실릴옥시-19,26,27-trisnor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-24-온 [화학식 (V): R1 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Y = (CH2)2]
부틸 리튬(0.94 ㎖, 1.5 mM)을 -78℃의 테트라히드로푸란(12 ㎖) 중의 1-트리페닐포스포라닐리덴-2-프로파논(477 ㎎)에 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(3 ㎖) 중의 상기 제조예 3(d)에서 얻은 브로마이드(260 ㎎)를 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 0℃로 가온한 후, 3 시간 동안 더 교반하였다. 밤새 실온에 방치한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올(15 ㎖) 및 물(6 ㎖) 중에 용해하고, 환류 하에 밤새 가열하였다. 현장에서 탈실릴화한 조생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 3-OH 유사물(160 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600, 1700, 3160-3460 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.67 (s, 18-H), 2.13 (s, 25-H), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- 및 4-H).
이 생성물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중의 트리이소프로필실릴 클로라이드(130 ㎎) 및 이미다졸(122 ㎎)으로 처리하여 실릴화하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600, 1700 cm-1; NMR (CDCl
3) δ 0.67 (s, 18-H), 2.07 (s, 25-H), 6.3-7.2 (m, 1-, 2- 및 4-H).
b) 3-트리이소프로필실릴옥시-24-프로파르길-19,26,27-trisnor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-24-올 [화학식 (I): R1 = CH3, R2 = CH2C≡CH, R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = OH, Y = (CH2)2]
시약 용액은 다음과 같이 제조하였다. 에테르(18 ㎖) 중의 프로파르길 브로 마이드(2.53 g, 톨루엔 중의 80 중량%)를 에테르(4 ㎖)중의 알루미늄 분말(900 ㎎) 및 염화수은 분말(45 ㎎)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 결과 용액의 총부피는 24 ㎖였다. 이 시약 일부(0.8 ㎖)를 테트라히드로푸란(1 ㎖) 중의 상기 (a)에서 얻은 케톤(60 ㎎)의 용액에 적가하고, 결과 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 에테르 및 젖은 황산나트륨을 첨가하여 알루미늄 화합물을 응고시킨 후, 용액을 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물(55 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600, 3280 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.7 (s, 18-H), 6.3-7.2 (m, 1-, 2- 및 4-H).
c) 3,24-디히드록시-24-프로파르길-19,26,27-trisnor-cholest-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (I): R1 = CH3, R2 = CH2C≡CH, R3 = α-CH3, R4 = R5 = H, X = OH, Y = (CH2)2]
상기 (b)에서 얻은 생성물(55 ㎎)을 실시예 1(d)에서와 같이 탈실릴화하여 표제 화합물(38 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1590, 1600, 3300, 3310-3620 cm-1
; NMR (CDCl3) δ 0.7 (s, 18-H), 1.2 (s, C≡CH), 4.6-5.1 (bs, OH), 6.3-7.2 (m, 1-, 2- 및 4-H).
d) 2-메톡시-3,24-디히드록시-24-프로파르길-19,26,27-trisnor-cholest-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (I): R1 = CH3, R2 = CH2C≡CH, R
3 = α-CH3, R4 = H, R5 = OCH3, X = OH, Y = (CH2)2]
상기 표제 화합물은 상기 (a)-(d) 단계의 절차에 의해 제조예 6(d)의 브로마이드로부터 제조하였다.
e) 3,24-디히드록시-20-epi-24-프로파르길-19,26,27-trisnor-cholest-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (I): R1 = CH3, R2 = CH2C≡CH, R
3 = β-CH3, R4 = R5 = H, X = OH, Y = (CH2)2]
상기 표제 화합물은 상기 (a)-(d) 단계의 절차에 의해 제조예 8(i)의 브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 4
a) 3-트리이소프로필실릴옥시-19-nor-chol-1,3,5(10),22-테트라엔-24-카르복실산 에틸 에스테르 [화학식 (VI): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, R9 = CH2CH3, Y = CH≡CH]
디메틸술폭사이드 중의 제조예 4에서 얻은 알데하이드(120 ㎎) 및 카르보에톡시메틸렌 트리페닐포스포란(4 당량)을 105℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하고, 용매를 제거하였다. 결과된 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(95 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1595, 1635, 1695 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.7 (s, 18-H), 3.8-4.3 (q, 에틸의 -O-CH), 5.3-5.8, 7.2-7.7 (m, 측쇄 -CH=CH), 6.3-7.2 (m, 1-, 2- 및 4-H).
b) 3-트리이소프로필실릴옥시-24,24-비스프로파르길-19-nor-chol-1,3,5(10),22-테트라엔-24-올 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2C≡CH, R3
= α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = OH, Y = CH≡CH]
실시예 3(b)에서와 같이 제조한 프로파르길 알루미늄 시약(0.7 ㎖, 5 당량)을 테트라히드루포란(1 ㎖) 중의 상기 (a)에서 얻은 에틸 에스테르(55 ㎎)에 첨가하였다. 결과 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 후처리하였다. 생성물을 PTLC에 의해 정제하여 표제 화합물(45 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600, 3280, 3500-3600 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.7 (s, 18-H), 5.4-5.7 (m, 측쇄 -CH=CH), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- 및 4-H).
c) 3,24-디히드록시-24,24-비스프로파르길-19-nor-chol-1,3,5(10),22-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2C≡CH, R3 = α-CH3, R4 = R5 = H, X = OH, Y = CH≡CH]
상기 (b)에서 얻은 실릴 에테르를 실온에서 테트라히드로푸란(0.3 ㎖) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.3 ㎖)로 밤새 처리하여 탈실릴화하였다. 생성물을 PTLC에 의해 정제하여 표제 화합물(25 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1580, 1600, 3280, 3520-3620 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.71 (s, 18-H), 5.4-5.7 (m, 측쇄 -CH=CH), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- 및 4-H).
d) 2-메톡시-3,24-디히드록시-24,24-비스프로파르길-19-nor-chol-1,3,5(10),22-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2C≡CH, R3 = α-CH3, R4 = H, R5 = OCH3, X = OH, Y = CH≡CH]
상기 표제 화합물은 상기 (a)-(c) 단계의 절차에 따라 제조예 6(e)의 생성물로부터 제조하였다.
e) 3,24-디히드록시-20-epi-24,24-비스프로파르길-19-nor-chol-1,3,5(10),22-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2C≡CH, R3 = β-CH3, R4 = R5 = H, X = OH, Y = CH≡CH]
상기 표제 화합물은 상기 (a)-(c) 단계의 절차에 따라 제조예 8(h)의 생성물로부터 제조하였다.
실시예 5
a) 3-히드록시-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2CH3, R3 = α-CH
3, R4 = R5 = H, X = NH2, Y = CH2-C≡C]
부틸 리튬(3.8 ㎖, 6.1 밀리몰)을 0℃에서 헥산(20 ㎖) 중의 1,1-디에틸프로 파르길아민(800 ㎎)의 용액에 적가하였다. 결과 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 실온으로 온도를 조정하고, 1.5 시간 더 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 헥산(4 ㎖) 중의 제조예 3(d)에서 얻은 20-브로모메틸 화합물(300 ㎎)의 용액을 적가한 후, 40℃로 가온하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 생성물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 세척하고, 건조시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(110 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1580, 1600, 3000-3640 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.7 (s, 18-H), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- 및 4-H).
b) 2-메톡시-3-히드록시-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2CH3, R
3 = α-CH3, R4 = H, R5 = OCH3, X = NH2, Y = CH2-C≡C]
상기 표제 화합물은 상기 (a) 단계의 절차를 따라 제조예 6(f)의 생성물로부터 제조하였다.
c) 3-히드록시-20-epi-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2CH3, R3 = β-CH3, R4 = R5 = H, X = NH2, Y = CH2-C≡C]
상기 표제 화합물은 상기 (a) 단계의 절차를 따라 제조예 8(i)의 생성물로부 터 제조하였다.
실시예 6
a) 3-히드록시-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2CH3, R3 = α-CH3
, R4 = R5 = H, X = NH2, Y = (CH2)3]
탄소 상 5% 팔라듐(15 ㎎)을 함유한 에탄올(3.5 ㎖) 중의 실시예 5(a)에서 얻은 아민(70 ㎎)의 용액을 수소 하에 밤새 교반하였다. 결과 혼합물을 여과하고, 여액으로부터 용매를 제거하여 얻은 생성물을 PTLC에 의해 정제하여 표제 화합물(18 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1580, 1600, 3000-3640 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.67 (s, 18-H), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- 및 4-H).
b) 2-메톡시-3-히드록시-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholesta-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2CH3, R3
= α-CH3, R4 = H, R5 = OCH3, X = NH2, Y = (CH2)3]
상기 표제 화합물은 상기 (a) 단계의 절차를 따라 제조예 5(b)의 생성물로부터 제조하였다.
c) 3-히드록시-20-epi-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholesta-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2CH3, R3
= β-CH3, R4 = R5 = H, X = NH2, Y = (CH2)3]
상기 표제 화합물은 상기 (a) 단계의 절차를 따라 실시예 5(c)의 생성물로부터 제조하였다.
실시예 7
a) 3-히드록시-25-아세틸아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2CH3, R3 = α-CH3, R4 = R5 = H, X = NH(COCH3), Y = CH2-C≡C]
실시예 5(a)에서 얻은 생성물을 실온에서 양자 스폰지(12 ㎎)를 함유한 메탄올(0.1 ㎖) 중의 아세트산 무수물(12 ㎎)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 후처리하고, 생성물을 PTLC에 의해 정제하여 표제 화합물(10 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.67 (s, 18-H), 1.86 (s, NHCOCH), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- 및 4-H).
b) 2-메톡시-3-히드록시-25-아세틸아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2CH3, R
3 = α-CH3, R4 = H, R5 = OCH3, X = NH(COCH3), Y = CH2-C≡C]
상기 표제 화합물은 상기 (a) 단계의 절차를 따라 제조예 5(b)의 생성물로부터 제조하였다.
c) 3-히드록시-20-epi-25-아세틸아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2CH3, R
3 = β-CH3, R4 = R5 = H, X = NH(COCH3), Y = CH2-C≡C]
상기 표제 화합물은 상기 (a) 단계의 절차를 따라 실시예 5(c)의 생성물로부터 제조하였다.
실시예 8
a) 3-트리이소프로필실릴옥시-22-히드록시-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2CH3
, R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = NH2, Y = CH(OH)-C≡C]
테트라히드로푸란(1 ㎖) 중의 제조예 4에서 얻은 20-포르밀 화합물(200 ㎎)을 -78℃에서 실시예 5(a)에서와 같이 1,1-디에틸프로파르길아민(400 ㎎)과 부틸 리튬(1.9 ㎖, 3 밀리몰)로부터 제조된 음이온 용액에 첨가하였다. 결과 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 암모늄 아세테이트로 켄칭하고, 실온으로 온도를 조정하고, 후처리하였다. 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(150 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.7 (s, 18-H), 4.3-4.6 (bs, 22-HOCH), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- 및 4-H).
b) 3,22-디히드록시-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2CH3, R3 = α-CH3, R4 = R5 = H, X = NH2, Y = CH(OH)-C≡C]
상기 (a)에서 얻은 실릴 화합물(50 ㎎)을 실온에서 테트라히드로푸란(0,3 ㎖) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.3 ㎖)로 밤새 처리하여 탈실릴화하였다. 결과 혼합물을 후처리하고, 생성물을 PTLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.7 (s, 18-H), 4.3-4.6 (bs, 22-HOCH), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- 및 4-H).
c) 2-메톡시-3,22-디히드록시-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2CH3, R
3 = α-CH3, R4 = H, R5 = OCH3, X = NH2, Y = CH(OH)-C≡C]
상기 표제 화합물은 상기 (a) 및 (b) 단계의 절차를 따라 제조예 6(e)의 생성물로부터 제조하였다.
d) 3,22-디히드록시-20-epi-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학식 (I): R1 = R2 = CH2CH3, R
3 = β-CH3, R4 = R5 = H, X = NH2, Y = CH(OH)-C≡C]
상기 표제 화합물은 상기 (a) 및 (b) 단계의 절차를 따라 제조예 8(h)의 생성물로부터 제조하였다.
실시예 9
a) 2-메톡시-3-트리이소프로필실릴옥시-23,23a-비스호모-19-nor-chol- 1,3,5(10),16-테트라엔-24-니트릴 [화학식 (II): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)
3Si, R5 = OCH3, Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
α-리튬 아세토니트릴 용액을 다음과 같이 제조하였다. 테트라히드로푸란(2 ㎖) 중의 아세토니트릴(0.32 ㎖)을 -78℃에서 테트라히드로푸란(4 ㎖) 중의 부틸 리튬(헥산 중의 1.6 M 용액 3.75 ㎖)의 용액에 적가하고, 용액을 50 분 동안 교반하였다. 용액의 약 1/6(약 1 밀리몰)을 폐기한 후, 테트라히드로푸란(2 ㎖) 중의 제조예 6(d)에서 얻은 브로마이드(200 ㎎)을 온도를 -78℃에 유지한 채 적가하였다. 결과 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, -30℃로 가온하고, 1 시간 더 교반한 후, -78℃로 다시 냉각하고, 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 후처리하였다. 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(145 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600, 2240 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.8 (s, 18-H), 3.7 (s, OCH), 5.0-5.3 (bs, 16-H), 6.34, 6.6 (s, 1,4-H).
b) 2-메톡시-3-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-25-아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH
3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = OCH3, X = NH2, Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
세륨 클로라이드(384 ㎎, 1.56 밀리몰, 사전에 <0.5 mmHg 및 140℃에서 3 시간 동안 건조시킴)를 테트라히드로푸란(4 ㎖) 중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 밤새 교반하곤 후, -78℃로 냉각시키고, 메틸 리튬(1.9 밀리몰, 에테르 중의 1.4M 용액 1.34 ㎖)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반하고, 0℃로 가온하고, 15 분 동안 교반한 후, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(2 ㎖) 중의 상기 (a)에서 얻은 니트릴(145 ㎎)을 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 수산화암모늄 수용액을 켄칭하였다. 후처리 후, 용매를 제거하여 표제 화합물(145 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600, 3100-3700 m-1; NMR (CDCl3) δ 0.77 (s, 18-H), 1.3 (s, 26,27-H), 3.67 (s, OCH), 5.0-5.3 (bs, 16-H), 6.4, 6.58 (s, 1,4-H).
c) 2-메톡시-3-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-25-아세틸아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = OCH3, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4
, Δ16 이중 결합]
상기 (b)에서 얻은 아민(85 ㎎)을 디클로메탄(2 ㎖) 중의 아세트산 무수물(0.425 ㎖) 및 피리딘(0.425 ㎖)로 실온에서 밤새 아세틸화하여 표제 화합물(65 ㎎, 제조용 TLC에 의해 정제)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600, 1710, 3420 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.77 (s, 18-H), 1.88 (s, COCH), 3.7 (s, OCH), 4.7-5.3 (b, NH', 16-H), 6.43, 6.6 (s, 1,4-H).
d) 2-메톡시-3-히드록시-24-호모-25-아세틸아미노-19-nor-cholest- 1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH
3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = OCH3, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
상기 (c)에서 얻은 아미드(65 ㎎)를 4 시간 동안 테트라히드로푸란(0.3 ㎖) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.3 ㎖)로 처리하여 탈실릴화하고, 조생성물을 PTLC에 의해 정제하여 표제 화합물(45 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1690, 1710, 3420, 3520 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.8 (s, 18-H), 1.3 (s, 26,27-H), 1.86 (s, COCH3), 3.78 (s, OCH), 4.9-5.3 (b, NH, 16-H), 5.3-.56 (s, OH), 6.47, 6.63 (s, 1,4-H).
e) 2-메톡시-3-히드록시-24-호모-25-아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = H, R5 = OCH3, X = NH2, Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (d) 단계의 절차에 따라 상기 (b)에서 얻은 생성물을 탈실릴화하여 제조하였다.
f) 2-메톡시-3-히드록시-25-아세틸아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = H, R5 = OCH3, X = NH(COCH3), Y = (CH2)3, Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (a)에서 얻은 음이온을 시안화나트륨으로 치환하고, 상기 (b)-(d) 단계의 절차를 수행하여 제조하였다.
g) 2-메톡시-3-히드록시-25-아세틸아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = H, R5 = OCH3, X = NH2, Y = (CH2)2, Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (a)에서 얻은 음이온을 시안화나트륨으로 치환하고, 상기 (b)-(d) 단계의 절차를 수행하여 제조하였다.
실시예 10
a) 트리이소프로필실릴옥시-23,23a-비스호모-19-nor-chol-1,3,5(10),6,8,16-헥사엔-24-니트릴 [화학식 (II): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Y = (CH2)4, Δ6, Δ8 및 Δ16 이중 결합]
제조예 7(e)에서 얻은 브로마이드를 실시예 9(a)의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다: IR (CDCl3) γmax 1590, 1610, 2230 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.66 (s, 18-H), 5.2-5.5 (bs, 16-H), 6.8-8.0 (m, 1-, 2-, 4-, 6- 및 7-H).
b) 3-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-25-아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),6,8,16-헥사엔 [화학식 (II): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = (i- Pr)3Si, R5 = H, X = NH2, Y = (CH2)4, Δ6, Δ8 및 Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (a)에서 얻은 니트릴을 실시예 9(b)에서와 같이 반응시켜 제조하였다.
c) 3-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-25-아세틸아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),6,8,16-헥사엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4, Δ6, Δ8 및 Δ16 이중 결합]
상기 (b)에서 얻은 아민을 실시예 9(c)에서와 같이 아세틸화하여 표제 화합물(45 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1590, 1605, 1670, 3420 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.67 (s, 18-H), 1.3 (s, 26,27-H), 1.87 (s, COCH3), 4.7-5.1 (b, NH), 5.1-5.4 (bs, 16-H), 6.7-8.0 (m, 1-, 2-, 4-, 6- 및 7-H).
d) 3-히드록시-24-호모-25-아세틸아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),6,8,16-헥사엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = R5 = H, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4, Δ6, Δ8 및 Δ16 이중 결합]
상기 (c)에서 얻은 아미드를 실온에서 테트라히드로푸란(0.25 ㎖) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.25 ㎖)로 밤새 처리하여 표제 화합물(28 ㎎, PTLC에 의해 단리)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1590, 1610, 1650, 3440 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.67 (s, 18-H), 1.0 (d, 21-H), 1.27 (s, 26,27-H), 1.88 (s, COCH3), 4.8-5.4 (b, NH, 16-H), 6.7-8.0 (m, 1-, 2-, 4-, 6- 및 7-H).
e) 3-히드록시-24-호모-25-아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),6,8,16-헥사엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4
= R5 = H, X = NH2, Y = (CH2)4, Δ6, Δ8 및 Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (b)에서 얻은 생성물을 상기 (d) 단계에 따라 탈실릴화하여 제조하였다.
실시예 11
a) 3-트리이소프로필실릴옥시-25-트리에틸실릴옥시-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = OSi(CH2CH3)3, Y = CH2-C≡C]
부틸 리튬(2.5 ㎖, 4 밀리몰)을 0℃에서 헥사메틸포르포르아미드(0.8 ㎖)를 함유한 헥산 중의 [(1,1-디메틸-2-프로피닐)옥시]트리에틸실란(792 ㎎)의 용액에 적가하였다. 결과된 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 1.5 시간 더 교반한 후, 다시 0℃로 냉각시키고, 헥산(4 ㎖) 중의 제조예 3(d)에서 얻은 브로마이드(210 ㎎)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반 하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 45℃에서 밤새 교반하였다. 암모늄 클로라이드로 반응을 켄칭하고, 후처리하였다. 크로마토그래피하여 25-탈실릴화 유사물(15 ㎎, 이하 참조) 및 표제 화합물(210 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.72 (s, 18-H), 1.48 (s, 26,27-H, 1.42에서 실릴화 화합물이 약간 검출됨), 6.3-7.3 (m, 1-, 2- 및 4-H).
b) 3,25-디히드록시-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = R
5 = H, X = OH, Y = CH2-C≡C]
상기 (a)에서 얻은 생성물을 실시예 1(d)에서와 같이 탈실릴화하고, PTLC에 의해 정제하여 표제 화합물(50 ㎎, 불용성이며 처리하기 어려움)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600, 3480 cm-1.
c) 3,25-디히드록시-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = R
5 = H, X = OH, Y = (CH2)3]
팔라듐(탄소상 5%, 10 ㎎)을 함유한 에틸 아세테이트(16 ㎖) 중의 상기 (b)에서 얻은 생성물(40 ㎎)의 용액을 수소 하에 밤새 교반하였다. 결과 혼합물을 후처리하고, 생성물을 PTLC에 의해 정제하여 표제 화합물(28 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.7 (s, 18-H), 1.18 (s, 26,27-H), 6.2-7.3 (m, 1-, 2- 및 4-H).
d) 2-메톡시-3,25-디히드록시-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학 식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = H, R5 = OCH3, X = OH, Y = CH(OH)-C≡C]
상기 표제 화합물은 상기 (a) 및 (b) 단계의 절차를 따라 제조예 6(f)의 생성물로부터 제조하였다.
d) 3,25-디히드록시-20-epi-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = β-CH3, R4 = R5 = H, X = OH, Y = CH(OH)-C≡C]
상기 표제 화합물은 상기 (a) 및 (b) 단계의 절차를 따라 제조예 8(i)의 생성물로부터 제조하였다.
f) 2-메톡시-3,25-디히드록시-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = H, R5 = OCH3, X = OH, Y = (CH2)3]
상기 표제 화합물은 상기 (c) 단계에서와 같이 상기 (d)에서 얻은 생성물을 수소첨가반응시켜 제조하였다.
g) 3,25-디히드록시-20-epi-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = β-CH3, R4 = R
5 = H, X = OH, Y = (CH2)3]
상기 표제 화합물은 상기 (c) 단계에서와 같이 상기 (e)에서 얻은 생성물을 수소첨가반응시켜 제조하였다.
실시예 12
a) 3-트리이소프로필실릴옥시-24,24a-비스호모-19-nor-chol- 1,3,5(10),22,24(24a)-펜타엔-24b-카르복실산 에틸 에스테르 [화학식 (VI): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, R9 = CH2
CH3, Y = CH=CH-CH=CH]
실시예 4(b)에서 얻은 알데하이드(150 ㎎)을 디클로로메탄 중의 에틸-4-브로모트리메틸포스포늄 부테노에이트(364 ㎎)의 용액을 2N 수산화나트륨으로 세척하고, 용매를 제거하여 제조한 일리드를 함유하는 0℃의 디메틸술폭사이드(3 ㎎)중에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후처리하고, 생성물을 정제하여 표제 화합물의 3-OH 유사물(40 ㎎)과 표제 화합물(100 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1600, 1630, 1690 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.73 (s, 18-H), 3.8-4.4 (q, 에틸의 -O-CH), 5.3-5.8, 6.3-7.7 (m, 측쇄 -CH=CH, 1-, 2- 및 4-H).
b) 3-트리이소프로필실릴옥시-25-히드록시-24,24a-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),22,24(24a)-펜타엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = OH, Y = CH=CH-CH=CH]
메틸 리튬(0.36 ㎖, 5 당량)을 -45℃에서 테트라히드로푸란(4 ㎖) 중의 상기 (a)에서 얻은 에스테르(58 ㎎)의 용액에 적가하고, 결과 혼합물을 30 분 동안 교바한 후, 켄칭하고, 후처리하였다. 생성물을 PTLC에 의해 정제하여 표제 화합물(27 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1596, 3650 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.7 (s, 18-H), 1.32 (s, 26,27-H), 5.2-6.2 (22-, 23-, 24- 및 24a-H), 6.2-7.4 (m, 1-, 2- 및 4-H).
c) 3,25-디히드록시-24,24a-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),22,24(24a)-펜타엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = R5 = H, X = OH, Y = CH=CH-CH=CH]
상기 (b)에서 얻은 실릴 에테르를 실시예 1(d)에서와 같이 탈실릴화하고, PTLC에 의해 정제하여 표제 화합물(18 ㎎)을 얻었다: NMR (CDCl3) δ 0.72 (s, 18-H), 1.3 (s, 26,27-H), 5.1-6.3 (22-, 23-, 24- 및 24a-H), 6.3-7.4 (m, 1-, 2- 및 4-H).
실시예 13
a) 3-트리이소프로필실릴옥시-20-epi-23,23a-비스호모-19-nor-chol-1,3,5(10),16-테트라엔-24-니트릴 [화학식 (II): R3 = β-CH3, R4 = (i-Pr)
3Si, R5 = H, Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
제조예 8(g)에서 얻은 브로마이드를 실시예 3(a)의 절차를 따라 아세토니트릴의 리튬 염으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 2250, 1610, 1450-1600 (3 밴드) m-1; NMR (CDCl3) δ 0.78 (s, 18-H), 5.2 (bs, 16-H), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H).
b) 25-아미노-3-트리이소프로필실릴옥시-20-epi-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = β-CH
3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = NH2, Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
상기 (a)에서 얻은 니트릴을 실시예 3(b)의 절차에 따라 세륨 클로라이드/메틸 리튬으로 처리하여 표제 화합물(100 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1610, 1450-1600 (3 밴드) cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.78 (s, 18-H), 1.2 (26,27-H), 5.2 (bs, 16-H), 6.5 및 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H).
c) 25-아미노-3-히드록시-3-히드록시-20-epi-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = β-CH
3, R4 = R5 = H, X = NH2, Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
상기 (b)에서 얻은 실릴 에테르(40 ㎎)를 실시예 1(d)에서와 같이 탈실릴화하여 표제 화합물을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 3600, 1615, 1450-1600 (2 밴드) cm
-1; NMR (CDCl3) δ 0.78 (s, 18-H), 1.05 (d, 21-H), 1.2 (26,27-H) 3.9 (bs, 3H[D2O와 교환]-OH, NH), 5.2 (bs, 16-H), 6.5, 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H).
d) 25-아세틸아미노-3-트리이소프로필실릴옥시-20-epi-24-호모-19-nor- cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = β-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
상기 (b)에서 얻은 실릴 에테르(60 ㎎)를 실시예 1(c)에서와 같이 아세틸화하여 표제 화합물을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 3420, 1660, 1610, 1450-1600 (2 밴드) cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.78 (s, 18-H), 1.2 (26,27-H), 1.9 (bs, NH), 5.2 (bs, 16-H), 6.5, 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H).
e) 25-아세틸아미노-3-히드록시-20-epi-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = β-CH
3, R4 = R5 = H, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4, Δ16 이중 결합]
상기 (b)에서 얻은 실릴 에테르(60 ㎎)를 실시예 1(d)에서와 같이 탈실릴화하여 표제 화합물(36 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 3420, 1610, 1665, 1450-1600 (2 밴드) cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.78 (s, 18-H), 1.2 (26,27-H), 1.9 (bs, NH), 5.2 (bs, 16-H), 6.5, 6.95 (m, 1-, 2- 및 4-H).
f) 25-아미노-3-히드록시-20-epi-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = β-CH3, R4
= R5 = H, X = NH2, Y = (CH2)3, Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (a) 단계에서 음이온을 시안화나트륨으로 치환한 후, 상기 (b) 및 (c) 단계의 절차를 따라 제조하였다.
g) 25-아세틸아미노-3-히드록시-20-epi-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = β-CH
3, R4 = R5 = H, X = NH2, Y = (CH2)3, Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (a) 단계에서 음이온을 시안화나트륨으로 치환한 후, 상기 (a), (b) 및 (d) 단계의 절차를 따라 제조하였다.
실시예 14
a) 트리이소프로필실릴옥시-23,23a-비스호모-19-nor-chol-1,3,5(10),6,16-펜타엔-24-니트릴 [화학식 (II): R3 = α-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, Y = (CH2)4, Δ6 및 Δ16 이중 결합]
제조예 9(e)에서 얻은 브로마이드를 실시예 9(a)의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다: IR (CDCl3) γmax 1590, 1615, 2240 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.67 (s, 18-H), 5.2-5.5 (bs, 16-H), 6.7-8.0 (m, 1-, 2- 및 4-H).
b) 3-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-25-아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),6,16-펜타엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH
3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = NH2, Y = (CH2)4, Δ6 및 Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (a)에서 얻은 니트릴을 실시예 9(b)에서와 같이 반응시켜 제조하였다.
c) 3-트리이소프로필실릴옥시-24-호모-25-아세틸아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),6,16-펜타엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH
3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4, Δ6 및 Δ16 이중 결합]
상기 (b)에서 얻은 아민을 실시예 9(c)에서와 같이 아세틸화하여 표제 화합물(60 ㎎)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1590, 1615, 1660, 3420 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.67 (s, 18-H), 1.26 (s, 26,27-H), 1.87 (s, COCH3), 4.9-5.2 (b, NH), 5.2-5.5 (b, 16-H), 6.7-8.0 (s, 1-, 2-, 4- 및 6-H).
d) 3-히드록시-24-호모-25-아세틸아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),6,16-펜타엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4 = H, R5 = H, X = NH(COCH3), Y = (CH2)4, Δ6 및 Δ16 이중 결합]
상기 (c)에서 얻은 아미드(50 ㎎)를 실온에서 테트라히드로푸란(0.35 ㎖) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.3 ㎖)로 4 시간 동안 탈실릴화하여 표제 화합물(36 ㎎, PTLC에 의해 단리)을 얻었다: IR (CDCl3) γmax 1590, 1610, 1650, 3440- 3640 cm-1; NMR (CDCl3) δ 0.63 (s, 18-H), 1.3 (s, 26,27-H), 5.0-55 (b, NH, 16-H), 6.7-8.0 (m, 1,2-H).
e) 3-히드록시-24-호모-25-아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),6,16-펜타엔 [화학식 (I): R1 = R2 = CH3, R3 = α-CH3, R4
= R5 = H, X = NH2, Y = (CH2)4, Δ6 및 Δ16 이중 결합]
상기 표제 화합물은 상기 (b)에서 얻은 생성물을 상기 (d) 단계의 절차에 따라 탈실릴화하여 제조하였다.
Claims (21)
- 하기 화학식 I의 화합물.<화학식 I>
상기 식에서,R1 및 R2는 같거나 다를 수 있고, 각각이 C1-6 알킬기, C2-7 알케닐기, 또는 알키닐기를 나타내고;R3은 α- 또는 β- 구조를 갖는 메틸기를 나타내고;R4는 수소 원자, C1-6 알킬기, 또는 에테르화 실릴기를 나타내고;R5는 수소 원자, 히드록실기, 또는 C1-6 알콕시기를 나타내고;X는 OR4기 (여기서, R4는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 NR6R7기 (여기서, R6은 수소 원자, C1-6 알킬기, C6-12 카르보시클릭 아릴 C1-4 알킬기, C1-6 알카노일기, C6-12 카르보시클릭 아릴 C2-5 알카노일기, 또는 C7-13 카르보시클릭 아로일기를 나타내고, R7은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄)를 나타내고;Y는, 7개 이하의 탄소 원자와 3개 이하의 다중 결합을 가지고 히드록실기로 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌기를 나타내고;점선은 이중 결합이 16(17)-위치와 6(7)- 및 8(9)-위치 또는 7(8)-위치 중 어느 하나의 위치에 존재할 수 있음을 나타낸다. - 삭제
- 제 1 항에 있어서, R1 및 R2가 직쇄기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1 및 R2가 메틸, 에틸 및 프로파르길기로부터 선택되는 화합물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, R4가 수소 원자인 화합물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, R5가 수소 원자 또는 메톡시기를 나타내는 화합물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, X가 히드록실, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 아세틸아미노, 벤즈아미도, 또는 페닐아세틸아미노기를 나타내는 화합물.
- 삭제
- 제 1 항에 잇어서, Y가 직쇄 C2-6 기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Y가 -C(R1)(R2).X기에 대해 α-, β- 또는 γ-위치 또는 Y기 내에 존재하는 임의의 삼중 결합에 대해 α-위치에서 히드록실기로 치환된 화합물.
- 제 12 항에 있어서, Y가 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 비닐렌, 부타-1,3-디에닐렌, 프로프-2-이닐렌 및 1-히드록시프로프-2-이닐렌으로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1 및 R2가 같거나 다를 수 있고, 각각이 C1-6 알킬기를 나타내고;R5가 수소 원자를 나타내고;X가 NR6R7기 (여기서, R7은 수소 원자임)를 나타내는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이,25-아세틸아미노-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;25-에틸아미노-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;25-메틸아미노-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;25-디메틸아미노-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;25-(N-에틸-N-메틸아미노)-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;25-아세틸아미노-3-메톡시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;25-아세틸아미노-3-에톡시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;25-아세틸아미노-3-이소부톡시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;25-벤즈아미도-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;25-페닐아세틸아미노-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;25-아세틸아미노-3-히드록시-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔;3,24-디히드록시-24-프로파르길-19,26,27-trisnor-cholest-1,3,5(10)-트리엔;2-메톡시-3,24-디히드록시-24-프로파르길-19,26,27-trisnor-cholest-1,3,5(10)-트리엔;3,24-디히드록시-20-epi-24-프로파르길-19,26,27-trisnor-cholest-1,3,5(10)-트리엔;3,24-디히드록시-24,24-비스프로파르길-19-nor-chol-1,3,5(10),22-테트라엔;2-메톡시-3,24-디히드록시-24,24-비스프로파르길-19-nor-chol-1,3,5(10),22-테트라엔;3,24-디히드록시-20-epi-24,24-비스프로파르길-19-nor-chol-1,3,5(10),22-테트라엔;3-히드록시-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인;2-메톡시3-히드록시-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인;3-히드록시-20-epi-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인;3-히드록시-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔;2-메톡시-3-히드록시-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholesta-1,3,5(10)-트리엔;3-히드록시-20-epi-25-아미노-26,26-비스호모-19-nor-cholesta-1,3,5(10)-트리엔;3-히드록시-25-아세틸아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인;2-메톡시-3-히드록시-25-아세틸아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인;3-히드록시-20-epi-25-아세틸아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인;3,22-디히드록시-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인;2-메톡시-3,22-디히드록시-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인;3,22-디히드록시-20-epi-25-아미노-26,27-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인;2-메톡시-3-히드록시-24-호모-25-아세틸아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;2-메톡시-3-히드록시-24-호모-25-아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;2-메톡시-3-히드록시-25-아세틸아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;2-메톡시-3-히드록시-25-아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;3-히드록시-24-호모-25-아세틸아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),6,8,16-헥사엔;3-히드록시-24-호모-25-아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),6,8,16-헥사엔;3,25-디히드록시-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인;3,25-디히드록시-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔;2-메톡시-3,25-디히드록시-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인;3,25-디히드록시-20-epi-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔-23-인;2-메톡시-3,25-디히드록시-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔;3,25-디히드록시-20-epi-19-nor-cholest-1,3,5(10)-트리엔;3,25-디히드록시-24,24a-비스호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),2,24,(24a)-펜타엔;25-아미노-3-히드록시-20-epi-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;25-아세틸아미노-3-히드록시-20-epi-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;25-아미노-3-히드록시-20-epi-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;25-아세틸아미노-3-히드록시-20-epi-24-호모-19-nor-cholest-1,3,5(10),16-테트라엔;3-히드록시-24-호모-25-아세틸아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),6,16-펜타엔; 또는3-히드록시-24-호모-25-아미노-19-nor-cholest-1,3,5(10),6,16-펜타엔인 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 6 항, 제 8 항, 제 10 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 15 항, 제 16 항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 (I)의 화합물(여기서, R4는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄)을, 생리적으로 허용 가능한 1종 이상의 담체 또는 부형제와의 혼합물로서 포함하는, 세포 조절 활성을 가지는 제약 조성물.
- 삭제
- 삭제
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