CZ290930B6

CZ290930B6 - Deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ290930B6
Application number: CZ19981947A
Authority: CZ
Inventors: Robert Henry Hesse; Maurice Murdoch Pechet; Sundara Katugam Srinivasasetty Setty
Original assignee: Research Institute For Medicine And Chemistry, Inc
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2002-11-13
Also published as: GR3036132T3; GB9526208D0; HUP9903786A2; NO982816L; KR19990076664A; IL125027A0; JP2000503636A; WO1997023453A1; US6372926B2; HUP9903786A3; NZ324775A; NO982816D0; DE69612568D1; ES2155948T3; EP0874815A1; CN1209120A; AU710680B2; DK0874815T3; AU1202597A; US20020010163A1

Abstract

1-Hydroxyderiv ty pregnakalciferolu a jejich odpov daj c 5,6-transizomery, kde R.sup.1.n. je hydroxylov skupina nebo C.sub.1-6.n. alkoxylov skupina a R.sup.2.n. je pop° pad hydroxylovan² nebo n e alkoxylovan² C.sub.2-6.n. alkinyl a R.sup.B.n. je hydroxyl nebo C.sub.1-6.n. alkoxy a R.sup.A.n. a R.sup.B.n. spolu znamenaj oxo a R.sup.2.n. je atom vod ku, hydroxyl nebo C.sub.1-6.n. alkoxy a R.sup.3.n. a R.sup.4.n. znamenaj atomy vod ku, kter maj antiprogesteronov · inky a mohou b²t pou ity jako protin dorov , antiproliferativn , imunosupresivn a/nebo protiz n tliv prost°edky nebo prost°edky proti plodnosti.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů 1-hydroxypregnakalciferolu, zvláště derivátů 1-hydroxypregnakalciferolu s antiprogesteronovým účinkem.

Dosavadní stav techniky

Je již dlouho známo, že vitamin D₃ hraje klíčovou roli v metabolismu vápníku. Objev, že vitaminy D podléhají hydroxylaci in vivo vedl k syntéze mnoha analogů vitaminu D, jejichž výzkum ukázal, že hydroxylové skupiny v poloze la a v poloze buď 24R-, nebo 25- jsou nezbytné ktomu, aby sloučeniny nebo jejich metabolity měly podstatný vliv na metabolismus vápníku.

Následující práce ukázaly, že přírodní metabolit la,25-dihydroxy vitamin D₃ vykazoval účinek na buněčnou modulaci, včetně stimulace zrání a diferenciace buněk, a imunosupresívní účinky, a měl také zesilující účinek na imunologické děje, nebo Y stimuloval produkci baktericidních metabolitů kyslíku a chemotaktickou odpověď leukocytů.

Terapeutický potenciál la,25-hydroxy vitaminu D₃ v těchto oblastech je však vážně omezen jeho silným účinkem na metabolismus vápníku. Dávky dostatečné pro vyvolání požadovaného modulačního účinku na buňky, imunosupresívní nebo imunopotenciační účinky, vedou nakonec k nepřijatelné hyperkalcemii. Bylo proto věnováno značné úsilí syntéze analogů se sníženými účinky na metabolismus vápníku, které však stále mají vliv na buněčný metabolismus, například jak se souhrnně uvádí ve WO 95/16672.

DeLuca a spolupracovníci (Tetrahedron Latters 35(15) 1994), str. 2295-2298 a Program Abstracts, 77th Annual Meeting of the Endocrine Society (1995), Abstract No. P2-662, str. 456) ukázali, že v jejich výzkumech těchto analogů vitaminu D testovali různé 20-oxopregnakalciferoly a zjistili, že jsou neaktivní co se týče účinku na metabolismus vápníku. Protože je známo, že tyto sloučeniny sdílely některé strukturní rysy s progesteronem a vzhledem k vývoji sloučenin jako je RU 486, 19-nor steroidu vzorce

a dále měly tyto sloučeniny silný antiprogesteronový a antiglukokortikosteroidní účinek, testovali tyto sloučeniny také na schopnost vázat se na receptor progesteronu. Bylo zjištěno, že 20-oxopregnakalciferoly, a v menší míře 22-aldehyd a 22-hydroxykalciferoly se váží na progesteronový receptor. z „mnoha dalších“ testovaných analogů vitaminu D neměly žádné jiné významnou vazebnou aktivitu, la-hydroxy-20-oxopregnakalciferol ajemu odpovídající 19-nor analogy se konkrétně uvádějí jako látky, které nemají tento vazebný účinek.

Naopak k RU 486, o 20-oxopregnakalciferolu se uvádí, že se neváže na receptor pro glukokortikoidy, ale bylo zjištěno, že in vitro potlačuje růst lidských buněk rakoviny prsu (T47D)

-1 CZ 290930 B6 (Program Abstracts, 76th Annual Meeting of the Endocrine Society (1994), Abstract No. 1744, str. 636).

Předkládaný vynález je založen na překvapivém zjištění, že velké množství 1-hydroxypregnakalciferolů, v úplném rozporu s objevy Luca a dalších, působí ve skutečnosti silně antagonisticky na účinek progesteronu, jak je dokázáno například antikoncepčním účinkem, antiprogesteronovým testem a inhibici růstu rakoviny prsních izobuněčných linií T47D a MCF-7. Ještě překvapivěji bylo zjištěno, antiprogesteronové účinky co se týče těchto 1-hydroxysloučenin mohou byt překonány účinky odpovídajících 1-dezoxysloučenin.

Nehledě na sloučeninu la-hydroxy-20-oxopregnakalciferol, pokud mohla být popsána uDeLuca a dalších, jsou tyto 1-hydroxypregnakalciferoly ajejich O-chráněné deriváty nové a představují znak vynálezu.

Podstata vynálezu

Jedno provedení vynálezu poskytuje deriváty 1-hydroxypregnakalciferolu obecného vzorce I

(I), ajejich odpovídající 5,6-trans izomery, kde:

R¹ znamená hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo C]_« alkoxylovou skupinu aR² znamená C₂-6 alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylem, chráněným hydroxylem nebo Ci_6 alkoxylovou skupinou;

nebo

R¹ znamená skupinu -C(R^A)(R^B)CH3, kde R^A je C2_« alkinylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylem, chráněným hydroxylem nebo Ci-$ alkoxylovou skupinou aR^B je hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo C]_e alkoxylová skupina, nebo R^A a R^B spolu znamenají oxoskupinu, aR² znamená atom vodíku nebo hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo Ci_6 alkoxylovou skupinu;

R³ a R⁴ jsou vždy zvoleny z atomů vodíku a O-ochranných skupin;

a kde ochranné skupiny hydroxylové skupiny jsou zvoleny ze skupiny tri(Ci_6alkyl)silyl, tri(C6_i₂aryl)silyl, směsný tri(C]_6alkyl)~(C6_i₂aryl)silyl, C i^alky 1 popřípadě přerušený atomem kyslíku, tetrahydropyranyl, Ci_6alkanoyl, Cv-isaroyl, popřípadě halogenovaný Ci^alkansulfonyl a Ce_i₂arensulfonyl;

-2CZ 290930 B6 s podmínkou, že jestliže R¹ znamená skupinu -C(R^A)(R^B)CH₃, ve které R^A a R^B spolu znamenají oxoskupinu a skupina -OR⁴ je v konfiguraci a, tak R² je různé od vodíku.

Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých

R¹ znamená hydroxyl, tri(Ci^alkyl)silyloxy nebo methoxylovou skupinu aR² znamená C]_6 alkinylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxyl, tri(C]_6alkyl)silyloxy nebo methoxy; nebo

R¹ znamená skupinu -C(R^A)(R^B)CH3, kde R^A je C2_₅ alkinylová skupina popřípadě substituovaná skupinou hydroxy, tri(C]_6alkyl)silyloxy nebo methoxy aR^B je skupina hydroxy, tri(Ci_6alkyl)silyloxy nebo methoxy, nebo R^A aR^B spolu znamenají oxoskupinu aR²znamená atom vodíku nebo skupinu hydroxy, tri(Ci_éalkyl)silyloxy nebo methoxy.

Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterém

R² nebo R^A znamenají Ci_6alk-l-in-l-ylovou skupinu a skupina -OR⁴ je v konfiguraci a.

Ο-Chráněné deriváty jsou použitelné jako meziprodukty při výrobě aktivních 1,3β—diolů vzorce

I. Navíc, kde jsou skupiny chránící atom kyslíku metabolicky labilní in vivo, tyto ethery a estery vzorce i mohou být použitelné přímo při léčení.

5,6-Trans izomery sloučenin obecného vzorce i jsou použitelné jako meziprodukty při výrobě odpovídajících 5,6-cis izomerů, například jak se popisuje podrobněji dále. Kde R³ aR⁴ znamenají atomy vodíku nebo metabolicky labilní skupiny jako 5,6-trans izomery mohou sloučeniny také vykazovat biologickou účinnost, i když řádově nižší než odpovídající 5,6-cis izomery, a mohou být tedy použitelné v terapii.

Antiprogestační účinek jak la-hydroxy-20-oxopregnakalciferolu, tak i aktivních sloučenin obecného vzorce i jak je definováno výše napovídají možnosti jejich použití jako například antiproliferativních prostředků, například při léčení a/nebo prevenci tumorů nebo hyperplasií odpovídajících na hormony (jako je rakovina prsu, prostaty nebo vaječníků, fibroidy nebo endometrióza) nebo jako látek pro potlačení účinku progesteronu, například u edému, akné, melasmy nebo při řízení plodnosti (jako např. při indukci potratu nebo při antikoncepci) u lidí nebo zvířat. Vynález tedy zahrnuje použití těchto sloučenin jak při léčení tak i prevenci výše uvedených stavů a použití těchto sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků pro takové léčení nebo prevenci.

Zatímco antiproliferativní účinek sloučenin podle předkládaného vynálezu je poněkud nižší než účinek analogů la-hydroxy vitaminu D s modulačním účinkem na buňky, např. jak se popisuje v naší mezinárodní patentové přihlášce WO-A-9309093, WO-A-9426707, WO-A-9503273, WO-A-9516672 a WO-A-9525718, je nicméně signifikantní a může být použit terapeuticky, protože sloučeniny mají extrémně nízký vliv na metabolismus vápníku a mají tedy výhodný terapeutický poměr. Mohou tedy nalézt použití v některé z aplikací popisovaných ve výše uvedených WO-A-9309093, WO-A-9426707, WO-A-9503273, WO-A-9516672 a WO-A-9525718, jejichž obsah se zde zahrnuje odkazem, například jako imunosupresívní a/nebo protizánětlivé prostředky.

Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat rozdílné profily účinnosti co se týče jejich antineoplastických, antifertilitních, antiproliferativních, imunosupresívních a/nebo protizánětlivých účinků apod. Pro volbu nej vhodnějších konkrétních sloučenin ke konkrétnímu terapeutickému použití je možno známým způsobem použít rutinních biochemických testů.

-3CZ 290930 B6

Aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být přítomny v prostředcích pro podávání jakoukoliv běžnou cestou, například orálně (včetně sublingválního podávání), parenterálně, rektálně nebo inhalačně; takto vytvořené farmaceutické prostředky představují rovněž předmět vynálezu.

Prostředky pro orální podávání mohou v případě potřeby obsahovat jeden nebo více fyziologicky kompatibilních nosičů a/nebo pomocných látek a mohou být pevné nebo kapalné. Prostředky mohou mít jakoukoliv vhodnou formu včetně například tablet, potahovaných tablet, kapslí, pastilek, vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů, elixírů a suchých produktů vhodných pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným kapalným vehikulem před použitím. Prostředky mohou být s výhodou připraveny ve formě dávkovači jednotky. Tablety a kapsle podle vynálezu mohou v případě potřeby obsahovat běžné složky jako jsou pojivá, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; kluzné látky, například stearan hoře8natý, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; rozvolňovadla, například bramborový škrob; nebo přijatelná smáčedla jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být v oboru známými způsoby potahovány.

Kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující prostředky, například sorbitolový sirup, methylcelulóza, sirup glukóza/cukr, želatina, hydroxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, stearan hlinitý ve formě gelu nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační prostředky, například lecitin, sorbitan monooleát nebo akácie; nevodná vehikula, mezi která mohou patřit jedlé oleje, například rostlinné oleje jako arašídový olej, mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, oleje z ry bích jater, estery olejů jako polysorbát 80, propylenglykol nebo ethylenglykol; a ochranné látky, například methyl- nebo propyl- p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová. Kapalné prostředky mohou být s výhodou zapouzdřeny například v želatině za poskytnutí produktu v jednotkové dávkovači formě.

Prostředky pro parenterální podávání mohou být vytvořeny s použitím injikovatelných kapalných nosičů jako je sterilní apyrogenní voda, sterilní bezperoxidový ethyloleát, dehydratovaný alkohol nebo propylenglykol nebo směs dehydratovaný alkohol/propylenglykol a mohou být injikovány intravenózně, intraperitoneálně nebo intramuskulámě.

Prostředky pro rektální podávání mohou být vytvořeny s použitím běžné čípkové báze jako je kakaové máslo nebo jiný glycerid.

Prostředky pro inhalační podávání se vhodně vytvářejí jako dávkovači formy schopné samostatného dávkování, například ve formě odměřené dávky, například jako suspenze v hnacím prostředku jako je halogenovaný uhlovodík, naplněná do aerosolové nádobky opatřené dávkovacím rozprašovacím ventilem.

Může být výhodné přidat do prostředků podle vynálezu pro zvýšení jejich doby skladování antioxidant, například kyselinu askorbovou, butylovaný hydroxyanisol nebo hydrochinon.

Jestliže se některý z výše uvedených prostředků připravuje ve formě jednotlivé dávky, může tato dávka obsahovat 0,5 až 2500 pg, například 1 až 500 pg aktivní sloučeniny podle vynálezu na jednotlivou dávkovači formu. Prostředky mohou v případě potřeby obsahovat jednu nebo více dalších účinných složek, například antiprogesteronů jako je RU 486, estrogenů nebo antagonistů estrogenů.

Vhodná denní dávka aktivní sloučeniny podle vynálezu může být například v rozmezí 1 až 5000 pg, např. 2 až 1000 pg za den, v závislosti na faktorech jako je vážnost léčeného stavu a věk, hmotnost a stav pacienta.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny jakoukoliv vhodnou metodou, zahrnující například jeden nebo více z následujících kroků:

-4CZ 290930 B6

A) Izomerace odpovídající 5,6-trans sloučeniny s výhodou v l,3-di(O-chráněné) formě. Izomerizace může být například uskutečněna působením jódu spolu se sulfidem nebo selenidem nebo ozářením ultrafialovým zářením, s výhodou v přítomnosti tripletového senzitizátoru. Samotné tyto 5,6-trans sloučeniny mohou být vyrobeny oxidací odpovídající l-dezoxy-5,6trans sloučeniny použitím selenitového esteru nebo oxidu seleničitého nebo kyseliny selenové v přítomnosti alkoholu, například jak se popisuje v GB-A-2038834, jejíž obsah se zde zahrnuje odkazem. Tento způsob bude vytvářet odpovídající la- a Ιβ-hydroxysloučeniny jako hlavní, popřípadě vedlejší produkty; tyto mohou být snadno odděleny, například chromatograficky. l-Dezoxy-5,6-trans výchozí materiál může být v případě potřeby připraven in šitu izomerizací odpovídající l-dezoxy-5,6-cis sloučeniny za oxidačních podmínek.

B) Oxidace sloučeniny i nebo odpovídajícího 5,6-trans izomeru, ve kterém R^A a R^B znamenají spolu oxoskupinu aR označuje atom vodíku, s výhodou 1,3-di(O-chráněné) formě, nebo odpovídající 1-dezoxy sloučeniny za poskytnutí sloučeniny, ve které R² znamená hydroxylovou skupinu. Taková oxidace může být například uskutečněna například s použitím Barton/Gardnerových podmínek hydroxylace, například probubláváním vzduchu roztokem sloučeniny v jednom nebo více polárních organických rozpouštědel, například zvolených z cyklických etherů jako je tetrahydrofuran a terciárních amidů jako je Ν,Ν-dimethylformamid, v přítomnosti silné báze, například nižšího alkoxidu alkalického kovu, jako je t-butoxid draselný, s výhodou v přítomnosti odpovídajícího nižšího alkanolu, například t-butanolu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti sloučenin fosforu s nižším mocenstvím schopných redukovat hydroperoxidovou skupinu na skupinu hydroxylovou, například fosfinu nebo fosfitu, například tri(nižší alkyl)fosfítu, jako je triethylfosfít ((CjHíCfyP). Překvapivě bylo zjištěno, že ani tyto silné oxidační podmínky ani reaktivní 17-hydroperoxidový meziprodukt, který se přechodně vytváří, nereagují nebo, nedegradují citlivý trienový systém přítomný v molekule. Tato neočekávaně účinná a užitečná hydroxylační cesta tedy tvoří další předmět předkládaného vynálezu. Kde se s použitím tohoto způsobu připravuje 1-dezoxy sloučenina, může být následně 1-hydroxylována, například oxidací s použitím vhodné sloučeniny selenu, jak se popisuje vodst. a výše pro zavedení laa-hydroxylové skupiny.

C) Reakce s výhodou l,3-di(O-chráněné) sloučeniny vzorce i nebo odpovídajícího 5,6-trans izomeru, ve kterém R¹ a R² společné nebo R^A a R^B společné označují oxoskupinu s nižším alkinylovým aniontem, za poskytnutí sloučeniny vzorce I, ve které R¹ nebo R^A je nižší alkinyl a R² nebo R^B je hydroxylová skupina. Nižší alkinylový aniont může být přidán ve formě soli (např. soli s alkalickým kovem jako je sůl lithná) nebo vhodného nižšího alkinu, v případě potřeby ve formě komplexu s vhodnou látkou, např. diaminem, jako je nižší alkylendiamin jako je ethylendiamin, 1,2-diaminopropan nebo 1,3-diaminopropan, nebo může být vytvořen v případě potřeby in šitu působením silné báze jako je amid sodný, diizopropylamid lithný nebo n-butyllithium na odpovídající nižší alkin. Alternativně může být aniont vytvořen in šitu z odpovídajícího silylovaného nižšího alkinu reakcí se zdrojem fluoridového iontu, například bezvodým kvartémím amoniumfluoridem, jako je tetrabutylamoniumfluorid. Jestliže se tato reakce provádí se sloučeninou I, ve které R^A a R^B spolu znamenají oxoskupinu a R² označuje hydroxylovou skupinu (například připravenou jako v odst. B výše), bude tato hydroxylová skupina v průběhu reakce odpovídajícím způsobem silylována. Jestliže se vhodně zvolí ochranné skupiny, například jestliže jsou polohy 1 a 3 chráněny jako triizopropylsilyloxyskupiny a R²hydroxylová skupina jako trimethylsilyloxy, skupina uvedená jako druhá může být selektivně odštěpena například mírnou kyselou hydrolýzou, například s použitím kyseliny octové nebo zředěné kyseliny chlorovodíkové.

D) Alky láce s výhodou l,3-di(O-chráněné) sloučeniny i nebo odpovídajícího 5,6-transizomeru, ve kterém R¹, R² nebo R^B označuje hydroxylovou skupinu, za vytvoření odpovídající sloučeniny, ve které R¹, R² nebo R^B označuje nižší alkoxylovou skupinu. Takovou alkylaci je možno pohodlně uskutečnit reakcí s alkylačním činidlem jako je nižší alkylsulfonát nebo

-5CZ 290930 B6 halogenid (např. chlorid, bromid nebo výhodněji jodid) v přítomnosti báze jako je kovový hydrid, například hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný nebo draselný.

Bude zřejmé, že po jakémkoliv z výše uvedených kroků může následovat odstranění jakékoliv O-ochranné skupiny, jak je nutné a/nebo žádoucí, a že kde se použije více než jednoho zvýše uvedených kroků, mohou být použity v jakémkoliv vhodném pořadí.

Obecně, O-ochranná skupina přítomná v 1- a/nebo 3P-polohách, může být odstraněna například běžnými způsoby jako jsou způsoby dobře dokumentované v literatuře. Esterifikující acylová skupina může být odstraněna alkalickou hydrolýzou, například použitím alkoxidů alkalického kovu v alkanolu. Etherifikující skupiny jako jsou silylové skupiny mohou být odstraněny kyselou hydrolýzou nebo působením fluoridové soli, například tetraalkylamoniumfluoridu. Použití těchto vůči kyselinám labilních ale vůči alkáliím stabilních ochranných skupin, může být výhodné, jestliže se při reakcích používají silně alkalické podmínky, například v krocích C a D výše. Odstranění těchto ochranných skupin se bude typicky provádět jako konečný stupeň přípravy.

Bude zřejmé, že výchozí materiály pro krok B výše budou zahrnovat la-hydroxy-20-oxocholekalciferol a jeho O-chráněné deriváty, které jsou známé sloučeniny. Takové sloučeniny mohou být převedeny na odpovídající sloučeniny I, ve kterých R¹ a R² spolu znamenají oxoskupinu, tj. vhodné výchozí látky pro krok C výše, například oxidací s použitím způsobů analogickým Barton/Gardnerově hydroxylaci, přičemž normálně na vzduch citlivý trienový systém sloučenin vykazuje překvapivou stabilitu za těchto podmínek oxidace. Tyto 17-ony vzorce I, kde R¹ a R² spolu znamenají oxoskupinu jsou samy o sobě nové a spolu s výše popsaným způsobem jejich výroby představují další předmět vynálezu. 1-Dezoxyanalogy takový ch 17-onů mohou být jednoduše vyrobeny a následně 1-hydroxylovány například oxidací s použitím vhodné sloučeniny selenu jak se popisuje v odst. a výše pro uskutečnění 1hydroxylace.

Následující neomezující příklady slouží pro ilustraci vynálezu. Všechny teploty jsou ve °C.

Příklady provedení vynálezu

Výroba 1 β-Bis-triizopropylsilyloxy-l 7-oxo-9,10-sekoandrosta-5(E),7,10( 19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ + R² = O, R³ = R⁴ = (i-Pr)₃Sil]

Roztokem la,3[3-bis-triizopropylsilYloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu [5,6-trans analog sloučeniny (I) kde R¹ = CH3CO, R² = H, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Si] (620 mg) vt-butanolu (10 ml) obsahujícím t-butoxid draselný (6 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) udržovaném na teplotě 0 °C byl probubláván vzduch. Po 3 h byl přívod vzduchu uzavřen, reakční směs byla proplachována 20 min argonem, zahřívána pod zpětným chladičem 20 min, zředěna etherem a zpracována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (250 mg izolované chromatografií): UV (Et₂O) X_max 268, X_min 228 nm; IR (CDC1₃) 1630, 1730 cm'¹; NMR (CDC1₃) δ 0,7 (s, 18-H's), 3,9-4,6 (m, 1,3-H's), 4,6-5,0 (bs, 19-H's), 5,3-6,3 (ABq, 6,7-H's).

Výroba 2

3p-Triizopropylsilyloxy-l 7-oxo-9,10-sekoandrosta-5(E) 7,10( 19)-trien [l-dezoxy-5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ + R² = O, R³ = (i—Pr)₃Sil]

Roztokem 3[3-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu [l-dezoxy-5,6-trans analog sloučeniny (I), kde R¹ = CH3CO, R² = H, R³ = (i-Pr)3Si) (460 mg) v t-butanolu (10 ml)

-6CZ 290930 B6 obsahujícím t-butoxid draselný (2,5 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) udržovaném při teplotě 0 °C byl probubláván vzduch. Další podíly butoxidu draselného (3 x 2,5 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) byly přidávány v půlhodinových intervalech, potom byl zastaven průchod vzduchu a reakční směs byla propláchnuta argonem po dobu 30 min, zředěna etherem a zpracována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (190 mg izolované chromatograficky): IR (CDC1₃) 1610, 1720 cm^-1.

Tato sloučenina může být převedena na produkt výroby 1 oxidací, jak se popisuje v GB-A-2038834 a vhodnou silylací takto získané la-hydroxysloučeniny.

Výroba 3 a,3 β-Bis-triizopropylsilyloxy-l 7a-hydroperoxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5(E),7,10( 19)trien [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = CH3CO, R² = OOH, R³ = R⁴ = (i—PrjsSi]

Roztokem la,3p-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu [5,6-trans analog sloučeniny (I) kde R¹ = CH3CO, R²= H, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Si] (490 mg) v t-butanolu (7,5 ml) s obsahem t-butoxidu draselného (4 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) udržovaném při teplotě 0 °C byl probubláván vzduch. Po 2,5 h byl průtok vzduchu zastaven, reakční směs byla 20 min proplachována argonem, zředěna etherem a zpracována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (250 mg izolované chromatograficky): IR (CDC1₃) 3600-3100, 1620 cm'¹. Tato sloučenina může být převedena na produkt výroby 1 zahřátím v přítomnosti báze, například alkoxidu alkalického kovu, jako je t-butoxid draselný.

Příklad 1

a) 1 a,3 β-Bis-triizopropylsilyloxy-l 7a-hydroxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)— trien [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = CH3CO, R² = OH, R³ = R - (i-Pr)3Si]

Roztokem la,3p-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = CH3CO, R² = H, R³ = R⁴ = (i—Pr)3Si] (440 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (2 ml), t-butanolu (0,7 ml) a Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml) obsahujícím triethylfosfit (0,7 ml) a t-butoxid draselný (2 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) udržovaným při teplotě -20 °C byl probubláván vzduch. Po 30 min byla reakční směs zředěna etherem a zpracována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (350 mg izolované chromatograficky): UV (Et2O) X_max 268, λπύη 228 nm; IR (CDC1₃) 3620-3300, 1690, 1615 cm'¹; NMR (CDC1₃) δ 0,6 (s, 18-H's), 2,22 (s, 21H's), 3,8^1,7 (m, 1,3-H's), 4,7-5,0 (bs, 19-H's), 5,5-6,5 (ABq, 6,7-H's).

Desilylace produktu (66 mg) s použitím tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu poskytla 1 a,3 β, 17a-trihydroxy-20-oxo-9,10-sekopreona-5 (E),7,10( 19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = CH3CO, R² = OH, R³ = R⁴ = H] (28 mg): UV (EtOH) λ,ΜΧ 270, λ™, 228 nm; IR (CDC1₃) 3620-3200, 1680, 1610 cm'¹; NMR (CDC1₃) δ 0,62 (s, 18-H's), 2,25 (s, 21-H's), 3,8-4,6 (m, 1,3-H's), 4,7, 5,0 (každý s, 19-H's), 5,6-6,7 (ABq, 6,7-H's).

b) 1 a,3 β-Bis-triizopropylsilyloxy-l 7a-hydroxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)trien [sloučenina I, kde R = CH₃CO, R² = OH, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Sil]

Bis-silylether z (a) výše (60 mg) v benzenu (10 ml) obsahující fenazin (36 mg) byl fotoizomerizován UV zářením (1 h) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (50 mg izolované chromatograficky): UV (Et₂O) X_max 262, 225 nm; IR (CDC1₃) 3620-3340, 1695, 1630 cm'¹;

NMR (CDC1₃) δ 0,56 (s, 18-H's), 2,23 (s, 21H's), 4,0-4,7 (m, 1,3-H's), 4,7, 5,4 (každý s, 19-H's), 5,8-6,5 (ABq, 6, 7 H's).

-7CZ 290930 B6

Desilylací tohoto produktu (50 mg) s použitím tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu byl získán la,3p,17a-trihydroxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina I, kde R¹ = CH3CO, R² = OH, R³ = R⁴ = H] (21 mg): UV (EtOH) 262, 226 nm; IR (CDC13)

3640-3300, 1695, 1630 cm^-1; NMR (CDC1₃) δ 0,57 (s, 18-H's), 2,18 (s, 21-H's). 3,7^,6 (m, 1,3-H's), 4,7, 5,3 (každý s, 19-H's), 5,8-6,4 (ABq, 6,7-H's).

Příklad 2

a) 17a-Hydroxy-20-oxo-3 β-triizopropy lsilyloxy-9,10-sekopregna-5 (E)7,10( 19)-trien [l-dezoxy-5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = CH3CO, R² = OH, R³ = (i—Pr)sSi]

Roztokem 20-oxo-3(3-triizopropylsilyloxy-5,6-transpregnakalciferolu [l-dezoxy-5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = CH3CO, R² = H, R³ - (i—Pr)3Si (130 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (0,75 ml), t-butanolu (0,25 ml) a N,N-dimethylformamidu (0,75 ml) obsahujícím triethylfosfit (0,1 ml) a t-butoxid draselný (0,75 ml 1M roztok v tetrahydrofuranu) udržovaném při -20 °C byl probubláván vzduch. Po 1 h byla reakční směs zředěna etherem a zpracována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (115 mg izolované chromatograficky: UV (Et₂O) 270, ^_in229 nm; IR (CDC1₃) 3620-3300, 1690, 1615 cm¹; NMR (CDC1₃) δ 0,6 (s. 18-H's), 2,22 (s, 21H's), 3,3-4,1 (m, 3-H), 4,4, 4,9 (každý s, 19-H's), 5,5-6,5 (ABq, 6,7H's).

Desilylací tohoto produktu (40 mg) s použitím tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu byl získán 3β, 17a-dihydroxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5(E),7,10( 19)-trien [ 1 -dezoxy-5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = CH3CO, R² = OH, R³ = H] (28 mg): UV (EtOH) Zmax 271, X_rain 229 nm; IR (CDC1₃) 3640-3200, 1690, 1620 cm’¹; NMR (CDC1₃) δ 0,62 (s, 18-H's), 2,27 (s, 21-H's), 3,4-4,1 (m, 3-H), 4,5, 5,0 (každý s, 19-H's), 5,6-6,6 (ABq, 6,7-H's).

b) 17α-Hydroxy-20-oxo-3β-triizopropylsilyloxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)-trien [ 1dezoxy analog sloučeniny I, kde R¹ = CH3CO, R² = OH, R³ = (i—Pr)3Si]

Silylether z kroku (a) výše (75 mg) v benzenu (16 ml) obsahující fenazin (57 mg) byl fotoizomerizován UV zářením (1 h) za získání v názvu uvedené sloučeniny (55 mg izolované chromatograficky): UV (Et₂O) X_max 263, λ™, 226 nm; IR (CDC1₃) 3620-3300, 1695, 1630 cm’¹; NMR (CDC1₃) δ 0,6 (s, 18-H's), 2,23 (s, 21-H's), 3,5-4,1 (m, 3-H), 4,5, 5,0 (každý s, 19-H's),

5,6-6,2 (ABq, 6,7-H's).

Desilylací tohoto produktu (55 mg) s použitím tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu byl získán 3β,17α-dihydroxy-20-oxo-910-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [1-dezoxy analog sloučeniny I, kde R¹ = CH3CO, R² = OH, R³ = H]: UV(EtOH) 262, 225 nm; IR (CDC13)

3640-3200, 1695 cm’¹; NMR (CDC1₃) δ 0,6 (s, 18-H's), 2,23 (s, 21-H's), 3,5^1,1 (m, 3-H), 4,5,

5,1 (vždy s, 19-H's), 5,6-6,2 (ABq, 6,7-H's).

1-dezoxysloučeniny vyrobené podle tohoto příkladu mohou být konvertovány na la-hydroxysloučeniny podle vynálezu oxidací podle popisu v GB-A-2038834.

Příklad 3

a) 1 a,3 β-Bis-triizopropylsilyloxy-l 7a-ethinyl-l 7β-1ιγ0Γθχγ-9,10-sekoandrosta-5(E),7,10- (19}-trien [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹⁼ OH, R² = CH = C, R³ = R⁴ = (i—Pr)₃Si]

Roztok 1 a,3 β-bis-triizopropylsilyloxy-l 7-oxo-9,10-sekoandrosta-5(E),7,10( 19)-trien z výroby 1(115 mg) a acetylid lithný v komplexu s ethylendiaminem (184 mg) v dioxanu (3 ml)

-8CZ 290930 B6 byl míchán při teplotě místnosti 4 hod. Reakce byla potom ukončena pomocí ledu, zředěna etherem a reakční směs byla zpracována. Chromatografii byl získán nezreagovaný výchozí materiál (36 mg) a v názvu uvedená sloučenina (35 mg): UV (EtO) 268, λ^η 226 nm; IR (CDClj) 3600, 3310, 1620 cm¹; NMR (CDClj) δ 0,7 (s, 18-H's), 2,53 (s, s CH), 3,9-4,7 (m, 1,3-H's), 4,7-5,1 (bs, 19-H's), 5,5-6,5 (ABq, 6,7-H's).

b) la-bis-triizopropylsilyloxy-17cx-ethinyl-17|3-hydroxy-9,10-sekoandrosta-5(Z),7,10(19)trien [sloučenina I, kde R¹ = OH, R² = CH = C, R³ = R⁴ = (i~Pr)jSi]

Produkt z kroku (a) výše (50 mg) v benzenu (8 ml) s obsahem fenazinu (28 mg) byl fotoizomerizován UV zářením (40 min) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (40 mg izolované chromatograficky): UV (Et2O) 259, 224 nm.

c) la,3p,17|3-Trihydroxy-17a-ethÍnyl-9,10-sekoandrosta-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina I, kde R¹ = OH, R² = CH = C, R³ = R⁴ = H]

Produkt z kroku (b) výše (40 mg) byl desilylován působením tetrabutylamoniumfluoridu (0,4 ml), v tetrahydrofuranu (0,4 ml) po dobu 3 h při teplotě místnosti a v názvu uvedená sloučenina (18 mg) byla izolována chromatograficky: UV (Et₂O) 261, λπύη 226 nm; IR (CDClj) 3600-3320, 3300, 1630 cm*¹; NMR (CDClj) δ 0,7 (s, 18-H's), 2,53 (s, s CH), 3,9-4,6 (m, 1,3-H's), 4,8, 5,4 (každý s, 19-H's), 5,7-6,5 (ABq, 6,7-H's).

Příklad 4

a) 1 a,3 β-Bis-triizopropylsilyloxy-l 7a-ethinyl-l 7 [3-methoxy-9,10-sekoandrosta-5(E),7,10- (19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = OCH3 R² = CH s C, R³ = R⁴ = (i—Pr)3Si]

Hydrid draselný (200 μΐ 35 % disperze v minerálním oleji) byl po kapkách přidáván k roztoku produktu z příkladu 3 (a) výše (190 mg) v tetrahydrofuranu (4 ml) obsahujícím 18-crown-6ether, (75 mg) a methyljodid (200 μΐ) a směs byla udržována při teplotě -10 °C. Po 40 min byla reakce zastavena vodou a zpracována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (185 mg čištěné chromatografii): UV (Et₂O) 267, 227 nm; IR (CC1₄) 3300, 1620 cm’¹; NMR (CC1₄) δ

0,63 (s, 18-H's), 2,43 (s, =CH), 3,3 (s, OMe-H's), 4,0-4,7 (m, 1,3-H's), 4,7-5,0 (bs, 19-H's),

5,5-6,6 (ABq, 6,7-H's).

b) 1 a,3 β-Bis-triizopropylsilyloxy-l 7a-ethinyl-l 7P-methoxy-9,10-sekoandrosta-5(Z),7,10- (19)-trien [sloučenina I, kde R¹ = OCH3, R² = CH = C, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Si]

Produkt z kroku (a) výše (185 mg) v benzenu (28 ml) s obsahem fenazinu (102 mg) byl fotoizomerizován UV zářením (1,4 h) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (165 mg čištěné chromatograficky): UV (Et₂O) 260, λ^η 225 nm; IK (CC1₄) 3300,1630 cm¹; NMR (CC1₄) δ 0,63 (s, 18-H's), 2,4 (s, = CH), 3,23 (s, OMeH's), 4,0-4,7 (m, 1,3-H's), 4,7, 5,3 (každý s, 19-H's), 5,8-6,3 (ABq, 6,7H's).

c) 1 a,3 β-Dihydroxy-17a-ethiny 1-17 P-methoxy-9,10-sekoandrosta-5 (Z),7,10( 19)-trien [sloučenina I, kde R¹ = OCH₃, R² = CH = C, R³ = R⁴ = H]

Produkt z kroku (b) výše (165 mg) byl desilylován působením tetrabutylamoniumfluoridu (1,5 ml) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) po dobu 3h při teplotě místnosti a v názvu uvedená sloučenina (70 mg) byla izolována chromatograficky): UV (Et₂O) Z_max 261, 225 nm; IR (CDC1₃) 3620-3200, 3290, 1620 cm¹; NMR (CDClj) δ 0,7 (s, 18-H's), 2,27 (s, = CH), 3,35 (s, OMe-H's), 3,7-4,7 (m, 1,3-H's), 4,8, 5,4 (každý s, 19-H's), 5,7-6,5 (ABq, 6,7-H's).

-9CZ 290930 B6

Příklad 5

a) 1 a,3 p-Bis-triizopropylsilyloxy-20-ethinyl-20-hydroxy-9,10-sekopregna-5(E),7,10( 19)trien [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = CH3 C(OH) (C = CH). R² = H, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Si)

Roztok la,3P-Bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferol [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = CH3CO, R² = H, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Si] (321 mg) a komplexu acetylidu lithného v ethylendiaminu (230 mg) v dioxanu (10 ml) byl míchán při teplotě místnosti 1 h. Reakce byla potom zastavena pomocí ledu, reakční směs byla zředěna etherem a zpracována. Chromatografií bylo získáno 50 mg nezreagovaného výchozího materiálu a v názvu uvedená sloučenina (245 mg): UV (Et₂O) λ™» 268, λ™, 229 nm; IR (CDC1₃) 3580, 3300, 1615 cm^-1; NMR (CDCi₃) δ 0,8 (s, 18-H's), 2,33 (s, = CH), 3,8^1,7 (m, 1,3-H's), 4,7-5,0 (bs, 19-H's),

5,4-6,4 (ABq, 6,7-H's).

b) 1 a,3 P-Bis-triizopropylsilyloxy-20-ethinyl-20-hydroxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)trien [sloučenina I, kde R'= CH₃ C(OH) (C = CH), R² = H, R³ = R⁴ = (i-Pr)₃Si]

Produkt z kroku (a) výše (120 mg) v benzenu (18 ml) obsahujícím fenazin (65 mg) byl fotoizomerizován UV zářením (1,75 h) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (100 mg čištěné chromatografícky): UV (Et₂O) 7 X_max 263, λ™, 229 nm; IR (CDC1₃) 3600, 3300, 1610 cm^-1; NMR (CDC1₃) δ 0,8 (s, 18-H's), 3,9-4,6 (m, 1,3-H's), 4,6, 5,3 (vždy s, 19-H's), 5,8-6,3 (ABq,

6,7-H's).

c) 20-Ethinyl-la,33,20-trihydroxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina I, kde R¹ = CH₃ C(OH) (C s CH), R² = R³ = R⁴ = H]

Produkt z kroku (b) výše (100 mg) byl desilylován reakci s tetrabutylamoniumfluoridem (1 ml) v tetrahydrofuranu (1 ml) 4 h při teplotě místnosti za získání v názvu uvedené sloučeniny (40 mg izolováno chromatografícky): UV (EtOH) 262, λ,™ 225 nm; IR (CDC1₃) 3620-3320, 3300, 1600 cm¹; NMR (CDC1₃) δ 0,83 (s, 18-H's), 1,47 (s, 21-H's), 2,56 (s, = CH), 3,9-4,8 (m, 1,3-H's), 4,8, 5,4 (každý s, 19-H's), 5,8-6,6 (ABq, 6,7-H's).

Příklad 6

a) 1 a,3 p-Bis-triizopropylsilyloxy-20-eth inyl-20-methoxy-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)trien [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = CH3 C(OCH3) (C s CH), R² = H, R³ = R¹ = (iPr)3Si]

Hydrid draselný (100 μΙ 35 % disperze v minerálním oleji) byl po kapkách přidáván k roztoku produktu z příkladu 5 (a) výše (120 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) s obsahem 18-crown-6etheru (50 mg) a methyljodidu (100 μΐ) a byl udržován při teplotě -10 °C. Po 40 min byla reakce zastavena pomocí ledu a reakční směs byla zpracována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (120 mg čištěné chromatografícky): UV (Et₂O) 268, 228 nm; IR (CDC1₃)

3280, 1615 cm¹; NMR (CDC1₃) δ 0,78 (s, 18-H's), 1,37 (s, 21-H's), 2,45 (s, s CH), 3,3 (s, OMe-H's), 4,0-4,8 (m, 1,3-H's), 4,8-5,1 (bs, 19-H's), 5,5-6,6 (ABq, 6,7-H's).

-10CZ 290930 B6

b) 1 a,3 [3-Bis-triizopropylsilyloxy-20-ethinyl-20-methoxy-9.10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)trien [sloučenina I, kde R¹ = CH3 C(OCH3) (C = CH), R² = H, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Si]

Produkt z kroku (a) výše (120 mg) v benzenu (18 ml) s obsahem fenazinu (65 mg) byl fotoizomerizován UV zářením (2 h) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (100 mg čištěno chromatograficky): UV (Et₂O) Á_max 262, λ™, 227 nm: IR (CDC1₃) 3300, 1630 cm'¹; NMR (CDClj) δ 0,73 (s, 18-H's), 1,37 (s, 21-H's), 2,43 (s. = CH), 3,27 (s, OMe-H's), 3,9-4,6 (m, 1,3-H's), 4,6, 5,3 (každý s, 19H's), 5,8-6,3 (ABq, 6,7-H's).

c) 1 a,3 (3-Dihydroxy-20-ethinyl-20-methoxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)-trien [sloučenina I, kde R, = CH₃ C(OCH₃) (C s CH), R² =R³ = R⁴ = H]

Produkt z kroku (b) výše (100 mg) byl desilylován působením tetrabutylamoniumfluoridu (0,9 ml) v tetrahydrofuranu (0,9 ml) 3 h při teplotě místnosti za získání v názvu uvedené sloučeniny (48 mg izolované chromatograficky): UV (EtOH) 262, 225 nm; IR (CDC1₃)

3620-3320, 3300, 1630 cm'¹; NMR (CDC1₃) δ 0,73 (s, 18-H's), 1,38 (s, 21-H's), 2,63 (s, 2 CH), 3,27 (s, OMe-H's), 3,8^1,6 (m, 1,3-H's), 4,7, 5,4 (každý s, 19-H's), 5,6-6,6 (ABq, 6,7-H's).

Příklad 7

a) la,3 |3-Bis-triizopropylsilyloxy-20-propinyl-20-trimethylsilyloxy-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny I. kde R¹ = CH3 C(OSiMe3) (C = CCH3). R² = H, R³ = R⁴ = (i-Pr)3-Si

Roztok la,3p-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferol [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = CH₃CO, R₂ = H, R₃ = R4 = (i-Pr)₃Si] (525 mg) a 1-trimethylsilylpropin (242 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl při -15 °C smísen s tetrabutylamoniumfluoridem (50 mg, sušen při 95 °C a < 67 Pa 6 h) v tetrahydrofuranu (1 ml), a míchán 1 h při 0 °C, potom byl přidán další 1-trimethylsilylpropin (242 mg) a tetrabutylamoniumfluorid (50 mg, sušen jako výše) v tetrahydrofuranu (1 ml) a ponechán ohřát na teplotu místnosti. Po další hodině byl přidán ether a reakční směs byla zpracována. V názvu uvedená sloučenina (225 mg) byla izolována chromatografií na silikagelu s elucí 1% toluenu v hexanu: UV (Et₂O) 7^ 268, X_min 228 nm; IR CC1₄) 1620 cm'¹; NMR (CCI4) δ 0,13 (s, SiMe3-H's), 0,7 (s, 18-H's), 1,33 (s, 21-H's), 1,76 (s, = CCH3), 3,8-4,7 (m, 1,3-H's), 4,7-5,4 (bs, 19-H's), 5,4-6,5 (ABq, 6,7H's).

Další elucí 1% ethylacetátem v hexanu byl získán materiál (265 mg), o kterém se předpokládalo, že je analog v názvu uvedené sloučeniny s jednou z triizopropylsilylových skupin kruhu a nahrazenou trimethylsilylem: UV (Et₂O) X_max 270, λπύη 229 nm; IR (CC1₄) 1615 cm'¹; NMR (CC1₄) δ 0,13 (s, SiMe3-H's), 0,7 (s, 18-H's), 1,33 (s, 21-H's), 1,73 (s, = CCH₃), 3,8-4,6 (m, 1,3-H's),

4.6- 5,0 (d, 19H's), 5,4-6,4 (ABq, 6,7-H's).

b) 1 a,3 [3-Bis-triizopropylsilyloxy-20-propinyl-20-trimethylsilyloxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina I, kde R¹ = CH3 C(OSiMe3) (C 2 CCH3), R² = H, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Si] ^V

V názvu uvedená sloučenina v kroku (a) výše (225 mg) v benzenu (30 ml) obsahujícím fenazin (108 mg) byla fotoizomerizována UV zářením (1,5 h - roztok byl ozářen ve dvou lahvích) za získání v názvu uvedené sloučeniny (200 mg, čištěno chromatograficky): UV (Et₂O) 262, λ™, 226 nm; IR (CC1₄) 1630 cm'¹; NMR (CC1₄) δ 0,13 (s, SiMe₃-H's), 0,63 (s, 18-H's), 1,33 (s, 21-H's), 1,76 (s, 2 CCH₃), 3,8-4,6 (m, 1,3-H's), 4,6, 5,3 (každý s, 19 H's), 5,6-6,3 (ABq,

6.7- H's).

-11 CZ 290930 B6

c) 1 a,3β,20-Τπ1ιγόΐΌχγ-20-ρΐΌρίηγ1-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)-trien [sloučenina I, kde

R¹ = CH₃ C(OH) (C = CCH₃), R² = R³ = R⁴ = H]

Produkt z kroku (b) výše (200 mg) byl desilylován působením tetrabutylamoniu (2,6 ml) v tetrahydrofuranu 3 h při teplotě místnosti a v názvu uvedená sloučenina (90 mg) byla izolována chromatografícky): UV (EtOH) 263, λ™, 225 nm; IR (CDC1₃) 3660-3100, 1620 cm’¹; NMR (CDC1₃) δ 0,8 (s, 18-H's), 1,43 (s, 21-H's), 1,76 (s, = CCH3), 3,8-4,7 (m, 1,3-H's), 4,8, 5,4 (každý s, 19H's), 5,7-6,5 (ABq. 6,7H's).

Příklad 8

a) 1α,3β-ΒΪ5-ίπίζορΓοργ15Ϊ1ν1οχγ-17α-(3-ίπΐζορΓοργ15ί1γ1οχγρΓθρΐη-1-γ1)17β-ίπιηβί1ιγ1silyloxy-9,10-sekoandrosta-5(E),7,10(19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R^,= OSiMe3 R² = -C = CCH2OSi(i-Pr)₃, R³ = R⁴ = (i-Pr)₃Si]

Roztok 1 a,3 β-bis-triizopropylsilyloxy-l 7-oxo-9,10-sekoandrosta-5(E),7,10( 19)-trien z výroby 1 (350 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) s obsahem suchého tetrabutylamoniumfluoridu (50 mg) byl ponechán reagovat s l-trimethylsilyl-3-triizopropylsilyloxypropinem, (340 mg) podle postupu v příkladu 7 (a) za získání v názvu uvedené sloučeniny (260 mg, izolováno chromatografií na koloně): UV (Et₂O) X_max 268, λ,™ 227 nm; IR (CDC1₃) 1620 cm'¹; NMR (CDC1₃) δ 0,13 (s, SiMe3-H's), 0,6 (s, 18-H's), 3,8^1,6 (m, 1,3-H's, = C-CH₂O-), 4,6-5,0 (bs, 19-H's), 5,3-6,3 (ABq, 6,7-H's).

b) 1 a,3 β-Bis-triizopropylsilyloxy-l 7a-(3-triizopropylsilyloxypropin-l-yl)-l 7β-ΐππιεΐΙιγ1silyloxy-9,10-sekoandrosta-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina I, kde R¹ = OSiMe3 R² = -C = C-CH2OSi(i-Pr)₃, R³ = R⁴ = (i-Pr)₃Si)

Sloučenina z kroku (a) výše (120 mg) v benzenu s obsahem fenazinu (47 mg) byla fotoizomerizována jako v příkladu Ί (b) za získání v názvu uvedené sloučeniny (85 mg, čištěno chromatografícky): UV (Et₂O) λ™» 261, λ„_ίη 224 nm; IR (CDC1₃) 1620 cm¹; NMR (CDC1₃) δ 0,13 (s, SiMe₃-H's), 0,57 (s, 18-H's), 3,9-4,6 (m, 1,3-H's, = C-CH₂O-), 4,6-5,3 (2xbs, 19-H's), 5,5-6,3 (ABq, 6,7-H's).

c) 1 a,3 β, 173-Trihydroxy-l7a-(3-hydroxypropin-l-yl)-9,10-sekoandrosta-5(Z),7,10(19)— trien [sloučenina I, kde R¹ = OH, R² = -C _s C-CH₂OH, R³ = R⁴ = H]

Sloučenina z kroku (b) výše (85 mg) v tetrahydrofuranu (1,2 ml) byla desilylována tetrabutylamoniumfluoridem (1,2 ml) v tetrahydrofuranu (1,2 ml) postupem podle příkladu 7 (c) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (21 mg, izolované preparativní tenkovrstvou chromatografií): UV (EtOH) λπ^ 262, 225 nm; NMR (CD₃OD) δ 0,63 (s, 18-H's), 3,3-4,4 (m, 1,3H's, S C-C-0-), 4,4-5,4 (2xbs, 19-H's), 5,7-6,4 (ABq, 6,7-H's).

Příklad 9

a) 1α,3β4>Ϊ5-ΊπΐζορΓοργ15Ϊ1γ1οχγ-20-(3-ϋ·πζορΓοργ15Ηγ1οχγρΓορίη-1-γΙ)-20-ίπιηεί1ιγ18Ηγ1oxy-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = -C(OSiMe3,) (C - C-CH2OSi(i-Pr)3 R² = H, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Si)

Roztok lα,3β-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu (575 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) byl smísen se suchým tetrabutylamoniumfluoridem (100 mg) a 1-trimethylsilyl-3-triizopropylsilyloxypropinem (ve dvou částech, 575 mg a 256 mg) podle postupu

-12CZ 290930 B6 v příkladu 7 (a) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (315 mg, izolována chromatografií na koloně): IR (CDC1₃) 1610 cm'¹; NMR (CDC1₃) δ 0,73 (s, 18-H's), 1,4 (s, 21- H's), 3,9-4,7 (m, 1,3-H's, s C-CH₂O-), 4,7-5,4 (bs, 19-H's), 5,3-6,6 (ABq, 6,7-H's).

b) 1 a,3 [3-Bis-triizopropylsilyloxy-20-(3-triizopropylsilyloxypropin-l-yl)-20-trimethylsilyloxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina I, kde R¹ = -C(OSiM3,) (C ξ C = CH = OSi(i—Pr)3 R² = H, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Si]

Sloučenina z kroku (a) výše (315 mg) v benzenu (17 ml) s obsahem fenazinu (122 mg) byla fotoizomerizována jako v příkladu 7 (b) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (225 mg, izolována chromatograficky): UV X_max 261, X_mj_n 225 nm; IR (CDC1₃) 1620 cm¹; NMR (CDC1₃) δ 0,17 (s, SiMe₃-H's), 0,7 (s, 18-H's), 3,8^1,5 (m, 1,3-H's, = C-CH₂O-), 4,5-5,3 (2xbs, 19-H's),

5.5- 6,4 (ABq, 6,7-H's).

c) 1 a,3 p,20-Trihydroxy-20-(3-hydroxypropin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)-trien [sloučenina I, kde R¹ = -C(OH) (C = C - CH₂OH)CH₃, R² = R³ = R⁴ = H]

Sloučenina z kroku (b) výše (225 mg) v tetrahydrofuranu (2,9 ml) byla desilylována tetrabutylamoniumfluoridem (2,9 ml) v tetrahydrofuranu (2,9 ml) jako v příkladu 7 (c) za získání v názvu uvedené sloučeniny (45 mg, izolována chromatograficky): UV (EtOH) X_max 261, 225 nm;

NMR (CDClj, CD₃OD) δ 0,73 (s, 18-H's), 1,4 (s, 21-H's), 3,7-4,5 (m, 1,3-H's, = C-CH₂O-),

4.6- 5,3 (2xbs, 19-H's), 5,5-6,4 (ABq, 6,7-H,s).

Příklad 10

a) 1 a,3 3-Bis-triizopropylsilyloxy-20-propargyl-20-hydroxy-9,10-sekopregna-5(E),7,l 0(19}-trien [5 6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = -C(OH) (CH2-C s C-H)CH3, R² = H, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Si]

Roztok la,3|3-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu (445 mg) v tetrahydrofuranu (12 ml) byl při teplotě místnosti po kapkách přidáván k roztoku „propargyl alumina“ [připraveného přídavkem roztoku propargyl bromidu (769 mg 80 % hmotnostních roztoku v toluenu) v etheru (5 ml) ke směsi práškového hliníku (93 mg) a chloridu rtuťnatého v etheru (1 ml), a zahříváním pod zpětným chladičem 5 h], Reakční směs byla uchovávána při teplotě místnosti 30 min, zředěna etherem, byl přidán vlhký síran sodný a směs byla zfiltrována a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Produkt (100 mg, izolován chromatograficky po skladování v mrazicím boxu 4 týdny) měl spektrum UV (Et2O) X_max 271, ^j_n 228 nm; IR(CDC13) 3700-3300, 3280, 1610 cm¹; NMR (CDC13) δ 0,66 (s, 18-H's), 3,8-4,5 (m, 1,3-H's), 4,5-4,8 (bs, 19-H's),

5,2-6,3 (ABq, 6,7H's).

b) 1 a,33-Bis-triizopropylsilyloxy-20-propargyl-20-hydroxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina, kde R¹ = -C(OH) (CH2-C s C-H)CH3, R² = H, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Si]

Sloučenina z (a) výše (100 mg) v benzenu (7 ml) s obsahem fenazinu (53 mg) byla fotoizomerizována jako v příkladu 7 (b) za získání v názvu uvedené sloučeniny (60 mg, izolována chromatograficky): UV (Et₂O) 262, X_mi_n 225 nm; IR (CDC1₃) 3660-3200, 3300, 1600 cm'¹; NMR (CDC1₃) δ 0,6 (s, 18-H's), 1,36 (21-H's), 3,8-4,6 (m, 1,3-H's), 4,6-5,3 (2xbs, 19-H's),

5,5-6,4 (ABq, 6,7-H's).

-13CZ 290930 B6

c) la.3[3-20-Trihydroxy-20-propargyl-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina I, kde R¹ = -C(OH) (CH₂-C s C-H)CH₃, R² = R³ = R⁴ = H]

Sloučenina z bodu (b) výše (60 mg) v tetrahydrofuranu (0,6 ml) byla desilylována tetrabutylamoniumfluoridem (0,6 ml) v tetrahydrofuranu (0,6 ml) jako v příkladu 7 (a) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (45 mg, izolována chromatograficky): UV (EtOH) X_max 263, X_mm225 nm: IR (CDC1₃) 3640-3200, 3300, 1620 cm’¹; NMR (CDC1₃) δ 0,66 (s, 18-H's), 1,33 (21-H's), 3,6-4,4 (m, 1,3-H's), 4,6-5,2 (2xbs, 19-H's), 5,5-6,4 (ABq, 6,7-H's).

Příklad 11

a) lp.33-Bis-triizopropylsilyloxy-20-propinyl-20-trimethylsilyloxy-9,10-sekopregna-5(E),7,10( 19>—trien [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = -C(OSiMe3) (C = C-CH3)CH3, R² = H. R³ = R⁴ = (i—Pr)3Si]

Roztok ip,3P-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu (419 mg) a l-(trimethylsilyl)propinu (145 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl dvakrát smísen při teplotě 0 °C se sušeným tetrabutylamoniumfluoridem (2 x 50 mg) v tetrahydrofuranu (2 x 1 ml) podle postupu v příkladu 7 (a) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (135 mg, izolována chromatograficky): W (Et₂O) Z_max 265, 7._min 227 nm; IR (CC1₄) 1620 cm’¹; NMR (CC1₄) 8 0,13 (s, SiMe₃H's), Ó,73 (s, 18-H's), 1,36 (s, 21-H's), 1,76 (s, = C-CHj), 3,3-4,4 (m, 1,3-H's),

4,7-5.2 (bs, 19-H's), 5,4-6,5 (ABq, 6,7-H's). [Pregnakalciferolový výchozí materiál byl připraven z 1 β,3β—bis—triizopropylsilyloxy vitaminu D₂ podle postupu Claverlyho a dalších (WO 90109991), nebo silylací menšinového Ιβ-OH produktu získaného 1-hydroxylací 20-oxo-3(3-triizopropylsilyloxy-5,6-transpregnakalciferolu podle postupu v GB-A-2038834. lp,3(3-bis-triizopropylsilyloxy vitamin D₂ samotný byl připraven izolací a silylací menšinového produktu 1 (3-ΌΗ získaného 1-hydroxylací vitaminu D₂ postupem podle GB-A-2038834.]

b) lp.3P-Bis-triizopropylsilyloxy-20-propinyl-20-trimethylsilyloxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)—trien [sloučenina (H, kde R¹ = -C(OSiMe3) (C s C-CH3)CH3, R² = H, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Si]

Sloučenina z kroku (a) výše (135 mg) v benzenu (18 ml) s obsahem fenazinu (65 mg) byla fotoizomerizována jako v příkladu 7 (b) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (130 mg, čištěna chromatograficky): UV (Et₂O) X_max 257, X_min 225 nm; NMR (CC1₃) δ 0,13 (s, SiMe₃-H's), 0,7 (s, 18-H's), 1,36 (s, 21-H's), 1,76 (s, = C-CH3), 3,44,3 (m, 1,3-H's), 4,6, 5,5 (každé bs, 19-H's),

5,5-6,3 (ABq. 6,7-H's).

c) ip,3p,20-Trihydroxy-20-propinyl-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [sloučeninaI, kde R¹ = -C(OH) (C = C-CH₃)CH₃, R² = R³ = R⁴ = H]

Silylether z příkladu (b) výše (130 mg) byl desilylován tetrabutylamoniumfluoridem (1,8 ml) v tetrahydrofuranu (1,8 ml) jako v příkladu 7 (c) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (60 mg, izolována chromatograficky): UV (EtOH) X_max 261, X_min 224 nm; IR (CDC1₃) 3660-3100, 1620 cm’¹; NMR (CDC1₃) 0,77 (s, 18-H's), 1,4 (s, 21-H's), 1,77 (s, = C-CH3), 3,4-4,5 (m, 1,3-H's), 4,8, 5,3 (každé bs, 19H's), 5,7-6,6 (ABq, 6,7-H'5).

- 14CZ 290930 B6

Příklad 12

a) 13,3p-Bis-triizopropylsilyloxy-20-ethinyl-20-hydroxy-9,I0-sekopregna-5(E),7,10(19)trien [5,6-trans analog sloučeniny I, kde R¹ = C(OH) (C = CH)CH3, R² = H, R³ = R⁴ = (i—Pr)3Si]

Roztok ip,3p-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu (420 mg) aacetylid lithný v komplexu s ethylendiaminem (598 mg) v dioxanu (7 ml) byl zpracován jako v příkladu 5 (a) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (210 mg, izolována chromatograficky): UV (Et₂O) X_max 266, X_min 227 nm; IR (CC1₄) 3600-3200, 3000, 1615 cm'¹; NMR (CC14) δ 0,77 (s, 18-H's), 1,4 (s. 21-H's), 2,26 (s, =CH), 3,3-4,2 (m, 1,3-H's), 4,6-5,1 (bs, 19-H's), 5,4-6,4 (ABq, 6, 7-H's).

b) I β,3 β-Bis-triizopropylsilyloxy-20-ethinyl-20-hydroxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)trien [sloučenina I, kde R¹ = C(OH) C = CH)CH3, R² = H, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Si]

Ethinyiová sloučenina z kroku (a) výše (170 mg) v benzenu (26 ml) s obsahem fenazinu (92 mg) byla fotoizomerizována jako v příkladu 7 (b) ozářením (2,5 h) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (150 mg, čištěné chromatograficky): UV (Et₂O) X_max 257, X_mj_n 224 nm; IR (CC1₄) 3620-3200, 3300, 1630 cm¹; NMR (CC1₄) δ 0,77 (s, 18-H's), 1,43 (s, 21-H's), 2,3 (s, =C-H), 3,4-1,2 (m, 1,3-H's), 4,6, 5,1 (každé bs, 19-H's), 5,6-6,2 (ABq, 6,7-H's).

c) 20-Ethinyl-^^-20-trihydroxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)~trien [sloučenina I, kde R¹ = C(OH) (C s CH)CH₃, R² = R³ = R⁴ = H]

Silylether z kroku (b) výše (150 mg) byl desilylován jako v příkladu 7 (c) s použitím tetrabutylamoniumfluoridu (1,5 ml) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (68 mg, izolována chromatograficky): UV (EtOH) X_max 260, 224 nm; IR (CDC1₃) 3660-3100, 3280, 1620 cm¹;

NMR (CDC1₃) á 0,8 (s, 18-H's), 1,48 (s, 21 H's), 2,47 (s, =C-H), 3,7-4,5 (m, 1,3-H's), 4,7, 5,3 (každé bs, 19-H's), 5,7-6,3 (ABq, 6,7-H's).

Příklad 13

a) 1 a,3β-Bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)-trien [sloučenina I, kde R¹ = CH3CO-, R² = H, R³ = R⁴ = (i-Pr)3Si]

Sloučenina 1 a,3 β-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5(E),7,10( 19)-trien připravená podle metody Claverly a další (WO 90/09991) (170 mg) v benzenu (27 ml) s obsahem fenazinu (89 mg) byla fotoizomerizována jako v příkladu 7 (b) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (130 mg, izolována chromatograficky): UV (Et₂O) X_max 261, X_m;_n 226 nm; IR (CDC1₃) 1690, 1620 cm¹; NMR (CDC1₃) δ 0,46 (s, 18-H's), 2,03 (21-H's), 3,7-4,6 (m, 1,3-H's), 4,6-5,2 (2xbs, 19-H's), 5,5-6,4 (ABq, 6,7-H's).

b) la,3[3-Dihydroxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina I, kde R¹ = CH₃CO-, R² = R³ = R⁴ = H]

Sloučenina z kroku (a) výše (130 mg) v tetrahydrofuranu (1,2 ml) byla desilylována tetrabutylamoniumfluoridem (1,2 ml) v tetrahydrofuranu (1,2 ml) jako v příkladu 7 (c) za získání v názvu uvedené sloučeniny (53 mg, izolována chromatograficky): UV (EtOH) X_max 263, X_mj_n 226 nm; IR (CDC1₃) 3660-3200, 3300, 1700, 1640 cm’¹; NMR (CDC1₃) δ 0,5 (s, 18-H's), 2,07 (21-H's),

3,7-4,4 (m, 1,3-H's), 4,7-5,4 (2xbs, 19-H's), 5,6-6,6 (ABq, 6,7H's).

- 15CZ 290930 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Deriváty 1-hydroxypregnakalciferolu obecného vzorce I ajejich odpovídající 5,6-trans izomery, kde:

R¹ znamená hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo C|_6 alkoxylovou skupinu aR² označuje C2_6 alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylem, chráněným hydroxylem nebo Cj_6 alkoxylovou skupinou;

nebo R¹ znamená skupinu -C(R^A)(R^B)CH3, kde R^A je C2_6 alkinylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylem, chráněným hydroxylem nebo Ci_6 alkoxylovou skupinou aR^B je hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo C,_6 alkoxylová skupina, nebo R^A a R^B spolu znamenají oxoskupinu, a R² znamená atom vodíku nebo hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo Ci_6 alkoxylovou skupinu;

R³ a R⁴ jsou vždy zvoleny z atomů vodíku a O-ochranných skupin;

a kde ochranné skupiny hydroxylové skupiny jsou zvoleny ze skupiny tri(C]^alkyl)silyl, tri(C6_i₂aryl)silyl, směsný tri(Ci^alky 1)—<C₆_₁₂aryl)silyl, C]_6alkyl popřípadě přerušený atomem kyslíku, tetrahydropyranyl, Ci_6alkanoyl, C7_i5aroyl, popřípadě halogenovaný C]_6alkansulfonyl a C_&_i₂arensulfonyl;

s podmínkou, že jestliže R¹ znamená skupinu -C(R^A)(R^B)CH₃, ve které R^A a R^B spolu znamenají oxoskupinu a skupina -OR⁴ je v konfiguraci a, tak R² je různé od vodíku.

2. Deriváty 1-hydroxypregnakalciferolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde:

R¹ znamená hydroxyl, tri(C]_6 alkyl)silyloxy nebo methoxylovou skupinu aR² znamená C₂_6 alkinylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxyl, tri(C]_6 alkyl)silyloxy nebo methoxy; nebo

R¹ znamená skupinu -C(R^A)(R^B)CH3, kde R^A je C2_$ alkinylová skupina popřípadě substituovaná skupinou hydroxy, tri(C]_6 alkyl)silyloxy nebo methoxy a R^B je skupina hydroxy, tri(C]_6 alkyl)silyloxy nebo methoxy, nebo R^A aR^B spolu znamenají oxoskupinu aR²znamená atom vodíku nebo skupinu hydroxy, tri(Cj^ alkyl)silyloxy nebo methoxy.

-16CZ 290930 B6

3. Deriváty 1-hydroxypregnakalciferolu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce, kde R² nebo R^a znamenají Ci_₆alk-l-in-I-ylovou skupinu a skupina -OR⁴ je v konfiguraci a.

4. Deriváty 1-hydroxypregnakalciferolu podle nároku 1, kterými jsou:

1 a,3 β, 17a-trihydroxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5(E),7,10( 19)—tr ien;

1 a,3 β, 17a-trihydroxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)—trien;

1 a,3 β, 17β-trihydroxy-l 7a-ethinyl-9,10-sekoandrosta-5(Z),7,10( 19)—trien;

1 a,3β-dihydroxy-l 7a-ethinyl-l 7β-methoxy-9,10-sekoandrosta-5(Z),7,10( 19)—trien;

20-ethinyl-l a,3 β-20-trihydroxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)-trien;

1 a,3 β,dihydroxy-20-ethinyl-20-methoxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)-trien; a

1 a,3 p,20-trihydroxy-20-propinyl-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)-trien.

5. Deriváty 1-hydroxypregnakalciferolu podle nároku 1, kterými jsou:

1 a,3 β, 17 β-trihydroxy-17a-(3-hydroxypropin-l —y 1)—9,10-sekoandrosta-5(Z),7,10( 19)-trien;

1 a,3 β,20-ΐπ1^πΓψ-20-(3-1^π^ρΓθρϊη-1-γ1)-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)-trien;

1 a,3 β,20-ίΓΪ1^π^-20-ρΓορ3^1-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)-trien;

1 β,3β,20-trihydroxy-20-propinyl-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)-trien; a

20-ethinyl-l β,3 β,20-ίπ1^π^-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien.

6. Deriváty 1-hydroxypregnakalciferolu obecného vzorce I a jejich 5,6-trans izomery definované v některém z předcházejících nároků, včetně aktivních sloučenin obecného vzorce I, pro které neplatí podmínka uvedená v nároku 1, pro použití jako protinádorové, antiproliferativní, imunosupresívní a/nebo protizánětlivé prostředky a prostředky proti plodnosti.

7. Použití derivátu 1-hydroxypregnakalciferolu obecného vzorce I nebo jeho 5,6-trans izomeru definovaného v některém z nároků 1 až 5, včetně aktivní sloučeniny obecného vzorce I, pro kterou neplatí podmínka uvedená v nároku 1, pro výrobu protinádorového, antiproliferativního, imunosupresívního a/nebo protizánětlivého prostředku a prostředku proti plodnosti.

8. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují aktivní derivát 1hydroxypregnakalciferolu obecného vzorce I nebo jeho 5,6-trans izomer definovaný v některém z nároků 1 až 5, včetně aktivní sloučeniny obecného vzorce I, pro kterou neplatí podmínka uvedená v nároku 1, ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.

9. Způsob výroby derivátů 1-hydroxypregnakalciferolu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede jeden nebo více následujících kroků:

A) izomerizuje se odpovídající 5,6-trans izomer sloučeniny obecného vzorce I;

B) oxiduje se sloučenina obecného vzorce I nebo její 5,6-trans izomer nebo odpovídající 1-dezoxysloučenina, ve které R¹ znamená skupinu -C(R^A)(R^B)CH₃, kde R^A a R^B spolu znamenají

- 17CZ 290930 B6 oxoskupinu a R² znamená atom vodíku, za získání sloučeniny, ve které R² znamená hydroxylovou skupinu, a potom se v případě potřeby provede hydroxylace v poloze 1;

C) sloučenina obecného vzorce I nebo její 5,6-trans izomer, kde R¹ a R² společně nebo R^A a R^Bspolečně znamenají oxoskupinu, se alkinyluje za poskytnutí sloučeniny, ve které R¹ nebo R^A je C₂_6 alkinyl a R² nebo R^B je hydroxylová skupina; a

D) provede se reakce sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího 5,6-trans izomerů, kde R¹, R²nebo R^b znamená hydroxylovou skupinu, s alkylačním činidlem za poskytnutí sloučeniny, ve které R¹, R² nebo R^B znamená C_b6 alkylovou skupinu; a v případě nutnosti a/nebo potřeby se odstraní ochranné skupiny.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že oxidace v kroku B se provádí vzduchem za přítomnosti silné báze a fosfinu nebo fosfitu.

11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že výchozí materiál v kroku C se připravuje vzdušnou oxidací odpovídajícího 20-oxocholekalciferolu nebo jeho O-chráněného derivátu nebo 1-dezoxy analogu v přítomnosti silné báze, následovanou v případě nutnosti hydroxylací v poloze 1.