CZ194798A3 - Deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ194798A3 CZ194798A3 CZ981947A CZ194798A CZ194798A3 CZ 194798 A3 CZ194798 A3 CZ 194798A3 CZ 981947 A CZ981947 A CZ 981947A CZ 194798 A CZ194798 A CZ 194798A CZ 194798 A3 CZ194798 A3 CZ 194798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- hydroxyl
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 162
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 38
- -1 alkynyl anion Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims 5
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 abstract description 5
- XMDLIEZJERQGEY-ZHFUSYIKSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1s,3as,7ar)-1-ethyl-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)CC)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XMDLIEZJERQGEY-ZHFUSYIKSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 36
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 13
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 4
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 4
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 2
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 25-hydroxy-3 epi cholecalciferol Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002284 anti-glucocorticosteroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001911 anti-progestational effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical class [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-M hydroperoxide group Chemical group [O-]O MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- WMWSRIHFAVOHSW-UHFFFAOYSA-N lithium;ethane-1,2-diamine;ethyne Chemical compound [Li+].[C-]#C.NCCN WMWSRIHFAVOHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N selenic acid Chemical compound O[Se](O)(=O)=O QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082569 selenite Drugs 0.000 description 1
- 150000003346 selenoethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- DCGLONGLPGISNX-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-1-ynyl)silane Chemical compound CC#C[Si](C)(C)C DCGLONGLPGISNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů 1-hydroxypregnakalciferolu, zvláště derivátů 1-hydroxypregnakalciferolu s antiprogesteronovým účinkem.
Dosavadní stav techniky
Je již dlouho známo, že vitamin D3 hraje klíčovou roli v metabolismu vápníku. Objev, že vitaminy D podléhají hydroxylaci in vivo vedl k syntéze mnoha analogů vitaminu D, jejichž výzkum ukázal, že hydroxylové skupiny v poloze 1a a v poloze buď 24R- nebo 25jsou nezbytné k tomu, aby sloučeniny nebo jejich metabolity měly podstatný vliv na metabolismus vápníku.
Následující práce ukázaly, že přírodní metabolit 1a,25-dihydroxy vitamin D3 vykazoval účinek na buněčnou modulaci, včetně stimulace zrání a diferenciace buněk, a imunosupresívní účinky, a měl také zesilující účinek na imunologické děje, neboť stimuloval produkci baktericidních metabolítú kyslíku a chemotaktickou odpověď
2o leukocytů.
Terapeutický potenciál 1a,25-hydroxy vitaminu D3 v těchto oblastech je však vážně omezena jeho silným účinkem na metabolismus vápníku. Dávky dostatečné pro vyvolání požadovaného modulačního účinku na buňky, imunosupresívní nebo imunopotenciační účinky, vedou nakonec k nepřijatelné hyperkalcemii. Bylo proto věnováno značné úsilí syntéze analogů se sníženými účinky na metabolismus vápníku, které však stále mají vliv na ’2’ • · ·· • « · · · · * · · »* ·· buněčný metabolismus, například jak se souhrnně uvádí ve WO 95/16672.
DeUuca a spolupracovníci (Tetrahedron Letters 35(151 1994), sír. 2295 - 2298 a Program Abstracts, 77th Annuaí Meeting ct the
Endocrine Society (1995), Abstract No. P2-662, sír. 456) ukázali, že v jejich výzkumech těchto analogu vitaminu D testovali různé 20oxcpregnakalciferoly a zjistili, že jsou neaktivní co se týče účinku na metabolismus vápníku. Protože je známo, že tyto sloučeniny sdílely některé strukturní rysy s progesteronem a vzhledem k vývoji sloučenin ío jako je RU ^86, 19-nor steroidu vzorce
a dále měly tyto sloučeniny silný antíprogesteronový a antigíukokortikosteroidní účinek, testovali tyto sloučeniny také na schopnost vázat se na receptor progesteronu. Bylo zjištěno, že 20oxopregnakalciferoly, a v menší míře 22-aldehyd a 22;c hydroxykalciferoly se váži na progesteronový receptor. Z „mnoha dalších testovaných analogů vitaminu D neměly žádné jiné významnou vazebnou aktivitu. 1a-hydroxy-20-oxopregnakalc:feroi a jemu odpovídající 19-nor analogy se konkrétně uvádějí jako látky, které nemají tento vazebný účinek.
Naopak k RU 486, o 20-oxopregnakalc:ferolu se uvádí, že se neváže na receptor pro glukokortikoidy, ale bylo zjištěno, že in vitro potlačuje růst lidských buněk rakoviny prsu (T47D) (Program Abstracts, 76th Annual Meeting of the Endocrine Society (1994), Abstract No. 1744, str. 636).
Předkládaný vynález je založen na překvapivém zjištění, že velké množství 1-hydroxypregnakalciferolú, v úplném rozporu s objevy DeLuca a dalších, působí ve skutečnosti silně antagonisticky na účinek progesteronu, jak je dokázáno například antikoncepčním účinkem, antiprogesteronovým testem a inhibicí růstu rakoviny prsních žláz buněčných linií T47D a MCF-7, Ještě překvapivěji bylo zjištěno, že antiprogesteronové účinky co se týče těchto 1-hydroxysloučenín mohou být překonány účinky odpovídajících 1-dezoxysloučenin.
Nehledě na sloučeninu 1a-hydroxy-20-oxopregnakaic;ferol, iq pokud mohla být popsána u DeLuca a dalších, jsou tyto 1hydroxypregnakalciferoly a jejich O-chráněné deriváty nové a představují znak vynálezu.
Podstata vynálezu is Podle jednoho hlediska vynálezu se tedy poskytují sloučeniny obecného vzorce (I):
(jde R1 označuje popřípadě chráněnou hydroxylovou skupinu os nebo nižší alkoxylovou skupinu a R2 označuje nižší alkinylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou, chráněnou hydroxylovou nebo nižší alkoxylovou skupinou; nebo R1 znamená skupinu -C(Ra)(R3)CH3, kde RA je nižší alkinylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylovou, chráněnou hydroxylovou nebo nižší alkoxylovou skupinou a Rs je popřípadě chráněná hydroxylová skupina nebo nižší alkoxylová skupina, nebo RA a Rs spolu znamenají oxoskupinu, a R2 znamená atom vodíku, popřípadě chráněnou s hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu; a R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, vždy označují atom vodíku nebo 0ochrannou skupinu) a odpovídající 5,6-trans (tj. SE-izomery) těchto sloučenin s podmínkou, že jestliže R1 znamená skupinu
-C(Ra)(Rb)CH3, kde RA a RB spolu znamenají oxoskupinu a skupina w -OR4 je v α-konfiguraci, je skupina R2 různá od atomu vodíku.
Kde jakákoliv ze skupin R1, R2 a Rs označuje nebo obsahuje nižší alkoxylové skupiny, mohou jimi být například Ci.s alkoxylové skupiny jako methoxy, ethoxy, propoxy a butoxy skupiny, které mohou mít, kde je to vhodné, přímý nebo rozvětvený řetězec.
is Kde R2 nebo RA znamená nižší alkinylovou skupinu, může tato skupina obsahovat například až šest atomů uhlíku, a může jí být například alk-1 -in-1 -ylová skupina jako je ethinyl, 1 -propinyl, 1-butinyl, 1-pentinyl nebo 1-hexinyl, nebo ω-alkinylová skupina jako je propargyl. Hydroxyl nebo nižší alkoxylové substituenty mohou být
2o přítomny, jako například ve skupinách 3-hydroxypropinyl a 3methoxypropinyl.
Kde skupiny R3 a R4 znamenají O-ochranné skupiny, může jít například o odštěpitelné O-ochranné skupiny, které jsou běžně známy v oboru. Vhodné skupiny zahrnují etherifikační skupiny jako jsou silylové skupiny (např. tri(nižší alkyl)silylové skupiny jako je trimethylsilyl, triethylsilyl, triizopropylsiiyl nebo t-butyldimethylsilyl; tri(aryl)silylové skupiny jako trifenylsilyl; a směsné alkyl-arylsilyiové skupiny); nižší (například Ci-6) alkylové skupiny popřípadě přerušené atomem kyslíku, jako je methyl, methoxymethyf nebo
3o methoxyethoxymethyl; a cyklické skupiny jako je tetrahydropyranyl. Esterifikující O-ochranné skupiny zahrnují nižší (například
Cvejalkanoyl jako je acetyl, propionyl, izobutyryl nebo pivaloyl; aroyl (například obsahující 7 až 15 atomů uhlíku) jako je benzoyl nebo 4fenylazobenzoyl; nižší alkansulfonyl jako je (popřípadě halogenovaný) methansulfonyl; a arensulfonyl, jako je p-toluensulfonyl.
O-chráněné deriváty jsou použitelné jako meziprodukty při výrobě aktivních 1,3p-diolú vzorce (I). Navíc, kde jsou skupiny chránící atom kyslíku metabolicky labilní in vivo, tyto ethery a estery vzorce (I) mohou být použitelné přímo při léčení.
5,6-trans izomery sloučenin obecného vzorce (I) jsou použitelné io jako meziprodukty při výrobě odpovídajících 5,6-cis izomerú, například jak se popisuje podrobněji dále. Kde R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo metabolicky labilní skupiny jako 5,6-trans izomery mohou sloučeniny také vykazovat biologickou účinnost, i když řádově nižší než odpovídající 5,6-cis izomery, a mohou být tedy použitelné v terapii.
Antiprogestační účinek jak 1a-hydroxy-20-oxopregnakalciferolu, tak i aktivních sloučenin obecného vzorce (I) jak je definováno výše napovídají možnosti jejich použití jako například antiproliferativních prostředků, například při léčení a/nebo prevenci tumorů nebo
2o hyperplasií odpovídajících na hormony (jako je rakovina prsu, prostaty nebo vaječníků, fibroidy nebo endometrióza) nebo jako látek pro potlačení účinku progesteronu, například u edému, akné, melasmy nebo při řízení plodnosti (jako např. při indukci potratu nebo při antikoncepci) u lidí nebo zvířat. Vynález tedy zahrnuje použití těchto sloučenin jak při léčení tak i prevenci výše uvedených stavů a použití těchto sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků pro takové léčení nebo prevenci.
Zatímco antiproliferativní účinek sloučenin podle předkládaného vynálezu je poněkud nižší než účinek analogů 1a-hydroxy vitaminu D s modulačním účinkem na buňky, např. jak se popisuje v naší mezinárodní patentové přihlášce No. WO-A-9309093, WO-A-9426707, • 4
WO-A-9503273, WO-A-9516672 a WO-A-9525718, je nicméně signifikantní a může být použit terapeuticky, protože sloučeniny mají extrémně nízký vliv na metabolismus vápníku a mají tedy výhodný terapeutický poměr. Mohou tedy nalézt použití v některé z aplikací popisovaných ve výše uvedených WO-A-9309093, WO-A-9426707, WO-A-9503273, WO-A-9516672 a WO-A-9525718, jejichž obsah se zde zahrnuje odkazem, například jako imunosupresívní a/nebo protizánětlivé prostředky.
Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat rozdílné profily účinnosti co se týče jejich antineoplastických, antifertii itních, antiproiif erativních, imunosupresívních a/nebo protizánětlivých účinků apod. Pro volbu nejvhodnějších konkrétních sloučenin ke konkrétnímu terapeutickému použití je možno známým způsobem použít rutinních biochemických testů.
Aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být přítomny v prostředcích pro podávání jakoukoliv běžnou cestou, například orálně (včetně sublingválního podávání), parenterálně, rektálně nebo inhalačne; takto vytvořené farmaceutické prostředky představují rovněž předmět vynálezu.
2o Prostředky pro orální podávání mohou v případě potřeby obsahovat jeden nebo více fyziologicky kompatibilních nosičů a/nebo pomocných látek a mohou být pevné nebo kapalné. Prostředky mohou mít jakoukoliv vhodnou formu včetně například tablet, potahovaných tablet, kapslí, pastilek, vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů, elixírů a suchých produktů vhodných pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným kapalným vehikulem před použitím. Prostředky mohou být s výhodou připraveny ve formě dávkovači jednotky. Tablety a kapsle podle vynálezu mohou v případě potřeby obsahovat běžné složky jako jsou pojivá, například sirup, akácie,
3o želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; kluzné látky, například stearan horečnatý, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; rozvolňovadla, například bramborový škrob; nebo přijatelná smáčedla jako je iauryIsuIfát sodný. Tablety mohou být v oboru známými způsoby potahovány.
Kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující prostředky, například sorbitolový sirup, methylcelulóza, sirup glukóza/cukr, želatina, hydroxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, stearan hlinitý ve formě gelu nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační prostředky, například lecitin, sorbitan monooleát nebo akácie; nevodná vehikuia, mezi která mohou patřit jedlé oleje, například rostlinné oleje jako arašídový olej, mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, oleje z rybích jater, estery olejů jako polysorbát 80, propylenglykol nebo ethylenglykol; a ochranné látky, například methyl- nebo propyl- p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová. Kapalné prostředky mohou být s výhodou zapouzdřeny například v želatině za poskytnutí produktu v jednotkové dávkovači formě.
Prostředky pro parenterální podávání mohou být vytvořeny s použitím injikovatelných kapalných nosičů jako je sterilní apyrogenni
2o voda, sterilní bezperoxidový ethyloleát, dehydratovaný alkohol nebo propylenglykol nebo směs dehydratovaný alkohol/propylenglykol a mohou být injikovány intravenózně, intraperitoneálně nebo intramuskulárně.
Prostředky pro rektální podávání mohou být vytvořeny s použitím běžné čípkové báze jako je kakaové máslo nebo jiný glycerid.
Prostředky pro inhalační podávání se vhodně vytvářejí jako dávkovači formy schopné samostatného dávkování, například ve formě odměřené dávky, například jako suspenze v hnacím prostředku
3o jako je halogenovaný uhlovodík, naplněná do aerosolové nádobky opatřené dávkovacím rozprašovacím ventilem.
Může být výhodné přidat do prostředků podle vynálezu pro zvýšení jejich doby skladování antioxidant, například kyselinu askorbovou, butylovaný hydroxyanisol nebo hydrochinon.
Jestliže se některý z výše uvedených prostředků připravuje ve 5 formě jednotlivé dávky, může tato dávka obsahovat 0,5 až 2500 pg, například 1 až 500 pg aktivní sloučeniny podle vynálezu na jednotlivou dávkovači formu. Prostředky mohou v případě potřeby obsahovat jednu nebo více dalších účinných složek, například antiprogesteronú jako je RU 486, estrogenů nebo antagonistů io estrogenů.
Vhodná denní dávka aktivní sloučeniny podle vynálezu může být například v rozmezí 1 až 5000 pg, např. 2 až 1000 pg za den, v závislosti na faktorech jako je vážnost léčeného stavu a věk, hmotnost a stav pacienta.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny jakoukoliv vhodnou metodou, zahrnující například jeden nebo více z následujících kroků:
A) ízomerace odpovídající 5,6-trans sloučeniny s výhodou v 1,3di(O-chráněné) formě. Izomerizace může být například uskutečněna
2o působením jódu spolu se sirníkem nebo selenidem nebo ozářením ultrafialovým zářením, s výhodou v přítomnosti tripletového senzitizátoru. Samotné tyto 5,6-trans sloučeniny mohou být vyrobeny oxidací odpovídající 1-dezoxy-5,6-trans sloučeniny použitím selenitového esteru nebo oxidu seleničitého nebo kyseliny selenové v přítomnosti alkoholu, například jak se popisuje v GB-A-2038834, jejíž obsah se zde zahrnuje odkazem. Tento způsob bude vytvářet odpovídající 1a- a 1 β-hydroxysloučeniny jako hlavní, popřípadě vedlejší produkty; tyto mohou být snadno odděleny, například chromatograficky. 1-dezoxy-5,6-trans výchozí materiál může být
3o v případě potřeby připraven in sítu izomerizací odpovídající 1-dezoxy5,6-cis sloučeniny za oxidačních podmínek.
B) Oxidace sloučeniny (I) nebo odpovídajícího 5,6-trans izomerů, ve kterém RA a Rs znamenají spolu oxoskupinu a R2 označuje atom vodíku, s výhodou 1,3-di(O-chráněné) formě, nebo odpovídající 1-dezoxy sloučeniny za poskytnutí sloučeniny, ve které
R2 znamená hydroxylovou skupinu. Taková oxidace múze být například uskutečněna například s použitím Barton/Gardnerových podmínek hydroxylace, například probubláváním vzduchu roztokem sloučeniny v jednom nebo více polárních organických rozpouštědel, například zvolených z cyklických etherů jako je tetrahydrofuran a terciárních amidů jako je Ν,Ν-dimethylformamid, v přítomnosti silné báze, například nižšího alkoxidu alkalického kovu, jako je t-butoxid draselný, s výhodou v přítomnosti odpovídajícího nižšího alkanolu, například t-butanolu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti sloučenin fosforu s nižším mocenstvím schopných redukovat hydroperoxidovou skupinu na skupinu hydroxylovou, například fosfinu nebo fosfitu, například tri(nižší alkyl)fosfitu, jako je triethyffosfit ((C2H5O)3P). Překvapivě bylo zjištěno, že ani tyto silné oxidační podmínky ani reaktivní 17-hydroperoxidový meziprodukt, který se přechodně vytváří, nereagují nebo nedegradují citlivý trienový systém
2o přítomný v molekule. Tato neočekávaně účinná a užitečná hydroxylačnt cesta tedy tvoří další předmět předkládaného vynálezu. Kde se s použitím tohoto způsobu připravuje 1-dezoxy sloučenina, může být následně 1-hydroaxylována, například oxidací s použitím vhodné sloučeniny selenu, jak se popisuje v odst. (A) výše pro zavedení 1cc-hydroxylové skupiny.
C) Reakce s výhodou 1,3-di(0-chráněné) sloučeniny vzorce (I) nebo odpovídajícího 5,6-trans izomerů, ve kterém R1 a R2 společně nebo Ra a RB společné označují oxoskupinu s nižším alkinylovým aniontem, za poskytnutí sloučeniny vzorce (I), ve které R1 nebo RA je
3o nižší aíkinyl a R2 nebo RB je hydroxylová skupina. Nižší alkinylový aniont může být přidán ve formě soli (např. soli s alkalickým kovem jako je sůl lithná) nebo vhodného nižšího alkínu, v případě potřeby ve formě komplexu s vhodnou látkou, např. diaminem, jako je nižší alkylendiamin jako je ethylendiamin, 1,2-diaminopropan nebo 1,3diaminopropan, nebo může být vytvořen v případě potřeby in sítu působením silné báze jako je amid sodný, diizopropylamid lithný nebo π-butyllithium na odpovídající nižší alkin. Alternativně může být aniont vytvořen in šitu z odpovídajícího silylovaného nižšího alkinu reakcí se zdrojem fluoridového iontu, například bezvodým kvarterním amoniumfluoridem, jako je tetrabutylamoniumfluorid. Jestliže se tato reakce provádí se sloučeninou (I), ve které RA a R3 spolu znamenají oxoskupinu a R2 označuje hydroxylovou skupinu (například připravenou jako v odst. (B) výše), bude tato hydroxylová skupina v průběhu reakce odpovídajícím způsobem silylována. Jestliže se vhodně zvolí ochranné skupiny, například jestliže jsou polohy 1 a 3 chráněny jako triizopropylsilyloxyskupiny a R2 hydroxylová skupina jako trimethylsilyloxy, skupina uvedená jako druhá může být selektivně odštěpena například mírnou kyselou hydrolýzou, například s použitím kyseliny octové nebo zředěné kyseliny chlorovodíkové.
D) Alkylace s výhodou 1,3-di(Q-chráněné) sloučeniny (I) nebo odpovídajícího 5,6-transizomeru, ve kterém R1, R2 nebo R3 označuje
2o hydroxylovou skupinu, za vytvoření odpovídající sloučeniny, ve které R1, R2 nebo R3 označuje nižší alkoxylovou skupinu. Takovou alkylaci je možno pohodlně uskutečnit reakcí s alkylačním činidlem jako je nižší alkylsulfonát nebo halogenid (např. chlorid, bromid nebo výhodněji jodid) v přítomnosti báze jako je kovový hydrid, například
2s hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný nebo draselný.
Bude zřejmé, že po jakémkoliv z výše uvedených kroků může následovat odstranění jakékoliv O-ochranné skupiny, jak je nutné a/nebo žádoucí, a že kde se použije více než jednoho z výše uvedených kroků, mohou být použity v jakémkoliv vhodném pořadí.
so Obecně, 0-ochranná skupina přítomná v 1- a/nebo 3βpolohách, může být odstraněna například běžnými způsoby jako jsou ·♦· · způsoby dobře dokumentované v literatuře. Esterifikující acylová skupina může být odstraněna alkalickou hydrolýzou, například použitím alkoxidu alkalického kovu v alkanolu. Etherifikující skupiny jako jsou silylové skupiny mohou být odstraněny kyselou hydrolýzou nebo působením fluoridové soli, například tetraalkylamoniumfluoridu. Použití těchto vůči kyselinám labilních ale vůči alkáliím stabilních ochranných skupin, může být výhodné, jestliže se při reakcích používají silně alkalické podmínky, například v krocích (C) a (D) výše. Odstranění těchto ochranných skupin se bude typicky provádět jako konečný stupeň přípravy.
Bude zřejmé, že výchozí materiály pro krok (B) výše budou zahrnovat 1a-hydroxy-20-oxocholekalciferol a jeho O-chráněné deriváty, které jsou známé sloučeniny. Takové sloučeniny mohou být převedeny na odpovídající sloučeniny (I), ve kterých R1 a R2 spolu znamenají oxoskupinu, tj. vhodné výchozí látky pro krok (C) výše, například oxidací s použitím způsobů analogickým Barton/Gardnerově hydroxylaci, přičemž normálně na vzduch citlivý trienový systém sloučenin vykazuje překvapivou stabilitu za těchto podmínek oxidace. Tyto 17-ony vzorce (I), kde R1 a R2 spolu znamenají oxoskupinu jsou
2o samy o sobě nové a spolu s výše popsaným způsobem jejich výroby představují další předmět vynálezu. 1-dezoxyanalogy takových 17-onů mohou být jednoduše vyrobeny a následně 1-hydroxylovány například oxidací s použitím vhodné sloučeniny selenu jak se popisuje v odst. (A) výše pro uskutečnění 1-hydroxyiace.
Následující neomezující příklady slouží pro ilustraci vynálezu.
Všechny teploty jsou ve °C.
Příklady provedení vynálezu
Výroba 1
1a,33-bis-triizopropvlsilyloxy-17-oxo-9,10-sekoandrosta-5(E).7,10(19)trien [5,6-trans analog sloučeniny (I), kde R1 + R2 = O, R3 = R4 = (i-Pr)3Si1
Roztokem 1cc,33-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu [5,6-trans analog sloučeniny (I) kde R1 = CK3CO, R2 - H, R3 = R4 = (i-Pr)3Si] (620 mg) v t-butanolu (10 ml) obsahujícím tbutoxid draselný (6 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) udržovaném na io teplotě 0 °C byl probubláván vzduch. Po 3 hod byl přívod vzduchu uzavřen, reakční směs byla proplachována 20 min argonem, zahřívána pod zpětným chladičem 20 min, zředěna etherem a zpracována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (250 mg izolované chromatografií): UV (Et2O) 268, Xmin 228 nm; IR (CDCI3)
1630, 1730 cm’1; NMR (CDCb) δ 0,7 (s, 18-H's), 3,9-4,6 (m, 1,3-H’s),
4,6-5,0 (bs, 19-H’s), 5,3-6,3 (ABq, 6,7-H's).
Výroba 2
36-triizopropylsilvloxy-17-oxo-9,10-sekoandrosta-5(E),7,10(19)-trien
2o [1-dezoxy-5,6-trans analog sloučeniny (I), kde R1 + R2 = O, R3 = (i-Pr)3Si1
Roztokem 33-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu [1-dezoxy-5,6-trans analog sloučeniny (I), kde R1 = CH3CO, R2 = H, R3 = (i-Pr)3Si) (460 mg) v t-butanolu (10 ml) obsahujícím t-butoxid draselný (2,5 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) udržovaném při teplotě 0 °C byl probubláván vzduch. Další podíly butoxidu draselného (3 x 2,5 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) byly přidávány v půlhodinových intervalech, potom byl zastaven průchod vzduchu a reakční směs byla propláchnuta argonem po dobu 30 min, zředěna • 4 »»» · · ·
I ·· ’ etherem a zpracována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (190 mg izolované chromatograficky): IR (CDCI3) 1610, 1720 cm'1.
Tato sloučenina může být převedena na produkt výroby 1 oxidací jak se popisuje v GB-A-2038834 a vhodnou silylací takto získané 1a-hydroxysloučeniny.
Výroba 3
1a,33-bis-triizopropvlsilvloxy-17a-hydroperoxy-20-oxo-9,10sekopregna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny (i), kde io R1 = CHsCO, R2 = OOH, R3 = R4 = (i-Pr)3Sil
Roztokem 1a,33-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu [5,6-trans analog sloučeniny (I) kde R1 = CH3CO, R2= H, R3 = R4 = (i-Pr)3Si] (490 mg) v t-butanolu (7,5 ml) s obsahem t-butoxidu draselného (4 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) udržovaném při teplotě 0 °C byl probubláván vzduch. Po 2,5 hod byl průtok vzduchu zastaven, reakční směs byla 20 min proplachována argonem, zředěna etherem a zpracována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (250 mg izolované chromatograficky): IR (CDCI3) 3600-3100, 1620 cm'1. Tato sloučenina může být převedena na produkt výroby 1 zahřátím v přítomnosti báze, například alkoxidu alkalického kovu, jako je t-butoxid draselný.
Příklad 1
a) 1g,33-bis-triizopropylstlvloxy-17a-hvdroxv-20-oxo-9,1025 sekopregna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny (l), kde
R1 = CH3CO, R2 = OH, R3 = R4 = (i-Pr)3Sil
Roztokem 1a,3p-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu [5,6-trans analog sloučeniny (I) kde R1 = CH3CO, R2 = H, R3 = R4 = (i-Pr) 3Si] (440 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (2 ml), tbutanolu (0,7 ml) a N.N-dimethylformamidu (2 ml) obsahujícím triethylfosfit (0,7 ml) a t-butoxid draselný (2 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu) udržovaným při teplotě - 20 °C byl probubláván vzduch. Po 30 min byla reakční směs zředěna etherem a zpracována s za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (350 mg izolované chromatograf icky): UV (Et2O) Xmax 268, λ,™ 228 nm; IR (CDCb) 36203300, 1690, 1615 cm’1; NMR (CDCb) δ 0,6 (s, 18-H's), 2,22 (s, 21H's), 3,8-4,7 (m, 1,3-H's), 4,7-5,0 (bs, 19-H's), 5,5-6,5 (ABq, 6,7-H's).
Desilylace produktu (66 mg) s použitím tetrabutyl10 amoniumfluoridu v tetrahydrofuranu poskytla 1α,3β,17α-ίπΙινάΓθχν-20oxo-9,1Q-sekopregna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny (I) kde R1 = CH3CO, R2 = OH, R3 = R4 = H] (28 mg): UV (EtOH) Xmax270, \min 228 nm; IR (CDCb) 3620-3200, 1680, 1610 cm·'; NMR (CDCb) 5 0,62 (s, 18-H’s), 2,25 (s, 21-H's), 3,8-4,6 (m, 1,3-H’s), 4,7, is 5,0 (každý s, 19-H's), 5,6-6,7 (ABq, 6,7-H's).
b) 1 a,33-bis-triizopropylsilyloxy-17a-hydroxy-20-oxo-9,10sekopreqna-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina (I), kde R1 = CH3CO, R2 =
OH, R3 = R4 = (|-Pr)3Si1
Bis-silylether z (a) výše (60 mg) v benzenu (10 ml) obsahující fenazin (36 mg) byl fotoizomerizován UV zářením (1 hod) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (50 mg izolované chromatograficky): UV (Et2O) Xmax 262, 225 nm; IR (CDCb) 36203340, 1695, 1630 cm'1; NMR (CDCb) δ 0,56 (s, 18-H's), 2,23 (s, 2125 H's), 4,0-4,7 (m, 1,3-H's), 4,7, 5,4 (každý s, 19-H's), 5,8-6,5 (ABq,
6,7H's).
Desilylací tohoto produktu (50 mg) s použitím tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu byl získán 1α,3β,17αtrihydroxy-2Q-oxo-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina (I), kde R1 = CH3CO, R2 = OH, R3 = R4 = Hj (21 mg): UV (EtOH) Zmax 262, • ··:: : .:. ...........
/mm 226 nm; IR (CDCI3) 3640-3300, 1695, 1630 cm’1; NMR (CDCI3) δ 0,57 (s, 18-H's), 2,18 (s, 21-H’s), 3,7-4,6 (m, 1,3-H's), 4,7, 5,3 (každý s, 19-H’s), 5,8-6,4 (ABq, 6,7-H’s).
Příklad 2
a) 17a-hvdroxv-20-oxo-3B-triizopropvlsilyloxv-9l10-sekopreqna5(E),7,10(19)-trien [1-dezoxy-5,6-trans analog sloučeniny (I), kde R1 =
CH3CO, R2 = OH, R3 = (i-Pr)3Si1
Roztokem 20-oxo-3p-triizopropyls ilyloxy-5,6-transpregnakalciio ferolu [1-dezoxy-5,6-trans analog sloučeniny (I) kde R1 = CH3CO, R2 = H, R3 - (i-Pr)3Si] (130 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (0,75 ml), tbutanolu (0,25 ml) a N,N-dimethylformamidu (0,75 ml) obsahujícím triethylfosfit (0,1 ml) a t-butoxid draselný (0,75 ml 1M roztok v tetrahydrofuranu) udržovaném při - 20 C byl probubláván vzduch.
Po 1 hod byla reakční směs zředěna etherem a zpracována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (115 mg izolované chromatograficky: UV (Et2O) Xmax 270, lmin 229 nm; IR (CDCI3) 36203300, 1690, 1615 cm'1; NMR (CDCI3) δ 0,6 (s, 18-H's), 2,22 (s, 21H’s), 3,3-4,1 (m, 3-H), 4,4, 4,9 (každý s, 19-H’s), 5,5-6,5 (ABq, 6,720 H’s).
Desilylací tohoto produktu (40 mg) s použitím tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu byl získán 3β,17αdihydroxy-20-oxo-9,10-sekopreqna-5(E),7,10(19)-trien [1 -dezoxy-5,6trans analog sloučeniny (I) kde R1 = CH3CO, R2 = OH, R3 = H] (28 mg):
UV (EtOH) 271, Xmín 229 nm; IR (CDCI3) 3640-3200, 1690, 1620 cm'1; NMR (CDCI3) δ 0,62 (s, 18-H’s), 2,27 (s, 21-H's), 3,4-4,1 (m, 3-H), 4,5, 5,0 (každý s, 19-H's), 5,6-6,6 (ABq, 6,7-H’s).
·»» · ··
b) 17a-hvdroxy-2Q-oxo-3B-tríizopropylsilyloxv-9,10-sekopreqna5(Z),7,1Q(19)-trien M-dezoxv analog sloučeniny (I), kde R1 = CH3CQ,
R2 = OH, R3 = (i-Pr)3Sil
Silylether z kroku (a) výše (75 mg) v benzenu (16 ml) obsahující s fenazin (57 mg) byl fotoizomerizován UV zářením (1 hod) za získání v názvu uvedené sloučeniny (55 mg izolované chromatograficky): UV (Et2O) 263, 226 nm; IR (CDCI3) 3620-3300, 1695, 1630 cm1;
NMR (CDCI3) 5 0,6 (s, 18-H's), 2,23 (s, 21-H's), 3,5-4,1 (m, 3-H), 4,5,
5,0 (každý s, 19-H’s), 5,6-6,2 (ABq, 6,7-H's).
io Desilylací tohoto produktu (55 mg) s použitím tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu byl získán 3β,17αdihydroxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5(Z),7,1 Q( 19)-trien [1 -dezoxy analog sloučeniny (I) kde R1 = CH3CO, R2 = OH, R3 = H]: UV(EtOH) lmax 262, kmin 225 nm; IR (C0CI3) 3640-3200, 1695 cm'1; NMR (CDCl3) δ 0,6 (s, 18-H's), 2,23 (s, 21-H's), 3,5-4,1 (m, 3-H), 4,5, 5,1 (vždy s, 19-H's), 5,6-6,2 (ABq, 6,7-H's).
1-dezoxysloučeniny vyrobené podle tohoto příkladu mohou být konvertovány na 1cc-hydroxysloučeniny podle vynálezu oxidací podle popisu v GB-A-2038834.
Příklad 3
a) 1 a,33-bis-triizopropylsiiyloxv-17a-ethinyl-17β-ήνύΓθχν-9,10sekoandrosta-5(E),7,10(19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny (I), kde
R1 = OH, R2 = CH = C, R3 = R4 = (i-Pr)3Si1
Roztok 1cc,3p-bis-triizopropylsilyloxy-17-oxo-9,10-sekoandrosta5(E),7,10(19)-trien z výroby 1 (115 mg) a acetylid lithný v komplexu s ethylendiaminem (184 mg) v dioxanu (3 ml) byl míchán při pokojové teplotě 4 hod. Reakce byla potom ukončena pomocí ledu, zředěna etherem a reakční směs byla zpracována. Chromatografií byl získán • 9 9 9 9 9 « • 9 · · 9 · *9 · 9 9 9 * · *· »9· 9
9 · • · *9 nezreagovaný výchozí materiál (36 mg) a v názvu uvedená sloučenina (35 mg): UV (EtO) Xmax 268, Xmin 226 nm; IR (CDCb) 3600, 3310, 1620 cm'1; NMR (CDCb) δ 0,7 (s, 18-H’s), 2,53 (s, =CH), 3,9-4,7 (m, 1,3-H's), 4,7-5,1 (bs, 19-H's), 5,5-6,5 (ABq, 6,7-H's).
b) 1a,30-bis-triizopropvlsilyloxv-17a-ethinvl-178-hydroxy-9,10sekoandrosta-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina (I), kde R1 = OH, R2 =
CH = C, R3 = R4 = (i-Pr)3Si|
Produkt z kroku (a) výše (50 mg) v benzenu (8 ml) s obsahem io fenazinu (28 mg) byl fotoizomerizován UV zářením(40 min) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (40 mg izolované chromatograficky): UV(Et2O) Xmax 259, λ,™ 224 nm.
c) 1al30,170-trihydroxy-17a-ethinyl-9!10-sekoandrosta-5(Z),7,10(19)15 trien [sloučenina (I), kde R1 = OH, R2 = CH ξ C, R3 = R4 = Hl
Produkt z kroku (b) výše (40 mg) byl desylilován působením tetrabutylamoniumfluoridu (0,4 ml) v tetrahydrofuranu (0,4 ml) po dobu 3 hod při pokojové teplotě a v názvu uvedená sloučenina (18 mg) byla izolována chromatograficky: UV (Et2O) /.max 261, Xmin 226 nm; IR (CDCb) 3600-3320, 3300, 1630 cm'1; NMR (CDCb) δ 0,7 (s, 18-H's), 2,53 (s, raCH), 3,9-4,6 (m, 1,3-H's), 4,8, 5,4 (každý s, 19-H's), 5,7-6,5 (ABq, 6,7-H's).
• · · · · · · 0· · · *··· · • I · · · *
Příklad 4
a) 1a,30-bis-triizopropvlsilvloxv-17a-ethinvl-173-methoxy-9,1Osekoandrosta-5(E),7,10(19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny (I), kde
R1 = OCH3, R2 = CH ~ C, R3 = R4 = (i-Pr)3Sij
Hydrid draselný (200 μΙ 35 % disperze v minerálním oleji) byl po kapkách přidáván k roztoku produktu z příkladu 3 (a) výše (190 mg) v tetrahydrofuranu (4 ml) obsahujícím 18-crown-6 (75 mg) a methyljodíd (200 μΙ) a směs byla udržována při teplotě - 10 °C. Po 40 min byla reakce zastavena vodou a zpracována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (185 mg Čištěné chromatografií): UV (Et2O) λ™χ 267, Xm,n 227 nm; IR (CCI4) 3300, 1620 cm’1; NMR (CCI4) δ 0,63 (s, 18-H's), 2,43 (s, =CH), 3,3 (s, OMe-H's), 4,0-4,7 (m, 1,3-H's), 4,7-5,0 (bs, 19-H's), 5,5-6,6 (ABq, 6,7-H's).
b) 1 a,36-bis-triizopropylsilyloxv-17g-ethinyl-173-methoxy-9,10sekoandrosta-5(2),7,10(19)-trien [sloučenina (I), kde R1 = OCH3l R2 =
CH = C, R3 = R4 - (i-Pr)3Si1
Produkt z kroku (a) výše (185 mg) v benzenu (28 ml) s obsahem fenazinu (102 mg) byl fotoizomerizován UV zářením (1,4 hod) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (165 mg čištěné chromatograficky): UV (Et2O) λ™* 260, kmiri 225 nm; IR (CCl4) 3300, 1630 cm'1; NMR (CCI4) δ 0,63 (s, 18-H's), 2,4 (s, =CH), 3,23 (s, OMeH's), 4,0-4,7 (m, 1,3-H's), 4,7, 5,3 (každý s, 19-H's), 5,8-6,3 (ABq, 6,7H's), • · * ·· ·
c) 1a,33-dihydroxv-17a-ethinvl-170-methoxv-9,1Q-sekoandrosta5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina (I), kde R1 = QCH3l R2 = CH = C, R3 =
R4 = H1
Produkt z kroku (b) výše (165 mg) byl desilylován působením s tetrabutylamoniumfluoridu (1,5 ml) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) po dobu 3 hod při pokojové teplotě a v názvu uvedená sloučenina (70 mg) byla izolována chromatograficky): UV (Et2O) Xmax 261, 225 nm; IR (CDCI3) 3620-3200, 3290, 1620 cm'1; NMR (CDCb) δ 0,7 (s, 18-H’s), 2,27 (s, =CH), 3,35 (s, OMe-H’s), 3,7-4,7 (m, 1,3-H’s), 4,8, 5,4 (každý ío s, 19-H's), 5,7-6,5 (ABq, 6,7-H’s).
Příklad 5
a) 1a,38-bis-triizopropYlsÍlvloxv-20-ethinvl-20-hydroxv-9,10sekopregna-5(E),7,10(19)-trien (5,6-trans analog sloučeniny (I), kde
R1 = CH3 C(OH) (C s CH), R2 = H, R3 = R4 - (i-Pr)3Sil
Roztok 1a,33-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferol [5,6-trans analog sloučeniny (I) kde R1 = CH3CO, R2 = H, R3 = R4 = (i-Pr)3Si] (321 mg) a komplexu acetylidu lithného v ethylendiaminu (230 mg) v dioxanu (10 ml) byl míchán při pokojové teplotě 1 hod. Reakce byla potom zastavena pomocí ledu, reakční směs byla zředěna etherem a zpracována. Chromatografií bylo získáno 50 mg nezreagovaného výchozího materiálu a v názvu uvedená sloučenina (245 mg): UV (Et2O) Ámax 268, λωιη 229 nm; IR (CDCb) 3580, 3300, 1615 cm'1; NMR (CDCb) δ 0,8 (s, 18-H’s), 2,33 (s,
2S hCH), 3,8-4,7 (m, 1,3-H’s), 4,7-5,0 (bs, 19-H's), 5,4-6,4 (ABq, 6,7-H’s).
* · • ·
b) 1 a,33-bis-triizopropvlsilvloxv-2Q-ethinyl-2Q-hvdroxv-9,10sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien fsloučenina (I), kde R1 = CH3 C(OH) (C ξ CH), R2 = H, R3 = R4 = (i-Pr)3SI1
Produkt z kroku (a) výše (120 mg) v benzenu (18 ml) obsahujícím fenazin (65 mg) byl fotoizomerizován UV zářením (1,75 hod) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (100 mg čištěné chromatograficky): UV (Et2O) Xmax 263, Xmin 229 nm; IR (CDCI3) 3600, 3300, 1610 cm'1; NMR (CDCI3) δ 0,8 (s, 18-H’s), 3,9-4,6 (m, 1,3-H's), 4,6, 5,3 (vždy s, 19-H's), 5,8-6,3 (ABq, 6,7-H's).
c) ΣΟ-βίΜηνΜoc,3B,2Q-trihydroxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)-trien [sloučenina (I), kde R1 = CH3C(OH) (C = CH), R2 = R3 = R4 = Hl
Produkt z kroku (b) výše (100 mg) byl desílylován reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem (1 ml) v tetrahydrofuranu (1 ml) 4 hod při pokojové teplotě za získání v názvu uvedené sloučeniny (40 mg izolováno chromatograficky): UV (EtOH) Zmax 262, λ,™ 225 nm; IR (CDCI3) 3620-3320, 3300, 1600 cm'1; NMR (CDCI3) δ 0,83 (s, 18-H’s), 1,47 (s, 21-H's), 2,56 (s, =CH), 3,9-4,8 (m, 1,3-H's), 4,8, 5,4 (každý s, 19-H's), 5,8-6,6 (ABq, 6,7-H’s).
Příklad 6
a) la.Sg-bis-triizopropvIsilyloxv^O-ethinvI^O-methoxy-gjOsekopregna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny (I), kde
R1 = CH3 C(OCH3) (C = CH), R2 = H, R3 = R4 = (i-Pr)3Si1
Hydrid draselný (100 μΙ 35 % disperze v minerálním oleji) byl po kapkách přidáván k roztoku produktu z příkladu 5 (a) výše (120 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) s obsahem 18-crown-6 (50 mg) a methyljodidu (100 μΙ) a byl udržován při teplotě - 10 °C. Po 40 min byla reakce zastavena pomocí ledu a reakční směs byla zpracována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (120 mg čištěné chromatograficky): UV (Et2O) Ámax 268, Xmin 228 nm; IR (CDCb) 3280, 1615 cm‘1; NMR (CDCb) δ 0,78 (s, 18-H's), 1,37 (s, 21-H’s), 2,45 (s, =CH), 3,3 (s, 0Me-H's), 4,0-4,8 (m, 1,3-H's), 4,8-5,1 (bs, 19-H’s), 5,55 6,6 (ABq, 6,7-H's).
b) la.Sp-bis-triízopropylsilvIoxv^O-ethinyl-ZQ-methoxv-g.lOsekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina (I), kde R1 = CH3C(QCI-b) (C CH), R2 - H, R3 = RJ = (i-Prj^Sil io Produkt z kroku (a) výše(120 mg) v benzenu (18 ml) s obsahem fenazinu (65 mg) byl fotoizomerizován UV zářením (2 hod) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (100 mg čištěno chromatograficky): UV (Et2O) Xmax 262, λπ-,,π 227 nm; IR (CDCb) 3300, 1630 cm'1; NMR (CDCb) δ 0,73 (s, 18-H's), 1,37 (s, 21-H's), 2,43 (s, =CH), 3,27 (s, OMe-H's), 3,9-4,6 (m, 1,3-H's), 4,6, 5,3 (každý s, 19H's), 5,8-6,3 (ABq, 6,7-H’s).
c) 1a,30-d!hvdroxv-2Q-ethinyl-2O-methoxv-911Q-sekopregna5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina (I), kde R1 - CH3C(OCH3) (C = CH), R2
- R3 = R4 = Hj
Produkt z kroku (b) výše (100 mg) byl desílylován působením tetrabutylamoniumfluoridu (0,9 ml) v tetrahydrofuranu (0,9 ml) 3 hod při pokojové teplotě za získání v názvu uvedené sloučeniny (48 mg izolované chromatograficky): UV (EtOH) Xmax 262, Xmin 225 nm; IR (CDCb) 3620-3320, 3300, 1630 cm'1; NMR (CDCb) δ 0,73 (s, 18-H's), 1,38 (s, 21-H's), 2,63 (s, =CH), 3,27 (s, OMe-H’s), 3,8-4,6 (m, 1,3-H's), 4,7, 5,4 (každý s, 19-H’s), 5,6-6,6 (ABq, 6,7-H’s).
Příklad 7
a) 1a,33-bis-triizopropvlsilvloxv-20-propinvl-20-trimethylsilvloxy-9.10sekopreqna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny (I), kde
R1 = CH3 C(OSÍMe3) (C = CCH3), R2 = H, R3 = R4 = (i-Pr)3Si1
Roztok 1a,3p-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferol [5,6-trans analog sloučeniny (I) kde R1 = CH3CO, R2 = H, R3 = R4 = (i-Pr)3Si] (525 mg) a 1 -trimethylsilylpropin (242 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl při -15 ’C smísen s tetrabutylamoniumfluoridem (50 mg, sušen při 95 ’C a < 67 Pa 6 hod) v tetrahydrofuranu (1 ml), a míchán 1 hod při 0 °C, potom byl přidán další 1 -trimethylsilylpropin (242 mg) a tetrabutylamoniumfluorid (50 mg, sušen jako výše) v tetrahydrofuranu (1 ml) a ponechán ohřát na pokojovou teplotu. Po další hodině byl přidán ether a reakční směs byla zpracována. V názvu uvedená sloučenina (225 mg) byla izolována chromatografií na silikagelu s elucí 10 % toluenu v hexanu: UV (Et2O) Xmax 268, λωιη 228 nm; IR CCI4) 1620 cm’1; NMR (CCI4) δ 0,13 (s, SiMe3-H's), 0,7 (s, 18-H's), 1,33 (s, 21-H's), 1,76 (s, =CCH3), 3,8-4,7 (m, 1,3-H's), 4,7-5,4 (bs, 19-H’s), 5,4-6,5 (ABq, 6,7H’s).
Další elucí 1 % ethylacetátem v hexanu byl získán materiál (265 mg), o kterém se předpokládalo, že je analog v názvu uvedené sloučeniny s jednou z triizopropyisilylových skupin kruhu A nahrazenou trimethylsilylem: UV (Et2O) λω3χ 270, /mjn 229 nm; IR (CCI4) 1615 cm'1; NMR (CCI4) δ 0,13 (s, SiMe3-H's), 0,7 (s, 18-H’s), 1,33 (s, 21-H's), 1,73 (s, =CCH3), 3,8-4,6 (m, 1,3-H’s), 4,6-5,0 (d, 19x H's), 5,4-6,4 (ABq, 6,7-H's).
b) 1a,3B-bis-triizopropvlsilvloxv-20-propinvl-20-trimethylsilvloxy-9,1Qsekopregna-5ťZ),7,10(19)-trien [sloučenina (I), kde R1 = CH3
C(OSiMe3) (C CCH3), R2 = H, R3 = R4 = (i-Pr)3Sil
V názvu uvedená sloučenina v kroku (a) výše (225 mg) v benzenu (30 ml) obsahujícím fenazin (108 mg) byla fotoizomerizována UV zářením (1,5 h - roztok byl ozářen ve dvou lahvích) za získání v názvu uvedené sloučeniny (200 mg, čištěno chromatograficky): UV (Et2O) Xmax 262, 226 nm; IR (CCI4)
1630 cm'1; NMR (CCI4) δ 0,13 (s, SiMe3-H's), 0,63 (s, 18-H's), 1,33 (s, io 21-H’s), 1,76 (s, =CCH3), 3,8-4,6 (m, 1,3-H’s), 4,6, 5,3 (každý s, 19H's), 5,6-6,3 (ABq, 6,7-H's).
c) 1 a,30.2O-trihvdroxv-2Q-propinyl-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)trien [sloučenina (I), kde R1 = CH3 C(OH) (C = CCH3), R2 = R3 = R4 =
HJ
Produkt z kroku (b) výše (200 mg) byl desilylován působením tetrabutylamoniumfluoridu (2,6 ml) v tetrahydrofuranu 3 hod při pokojové teplotě a v názvu uvedená sloučenina (90 mg) byla izolována chromatograficky): UV (EtOH) Xmax 263, Xmin 225 nm; IR (CDCb) 3660-3100, 1620 cm'1; NMR (CDCI3) δ 0,8 (s, 18-H’s), 1,43 (s, 21-H's), 1,76 (s, =CCH3), 3,8-4,7 (m, 1,3-H’s), 4,8, 5,4 (každý s, 19H's), 5,7-6,5 (ABq, 6,7H’s).
Příklad 8
a) 1a.36-bis-triizopropvlsilvloxv-17a-(3-triizopropvlsilvloxvpropin-1yl)176-trÍmethvlsilyloxy-9,10-sekoandrosta-5(E),7,10( 19)-trien [5,6trans analog sloučeniny (I), kde R1 = OSÍMe3 R2 = -C s Cs CH?OSi(i-Prk R3 = R4 = (i-Pr)3Si1
Roztok 1 cc, 3 β-bis-triizo propy Isily loxy-17-oxo-9,1O-sekoandrosta5(E),7,10(19)-trien z výroby 1 (350 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) s obsahem suchého tetrabutylamoniumfluoridu (50 mg) byl ponechán reagovat s 1 -trimethylsilyl-3-triizopropylsilyloxypropinem, (340 mg) io podle postupu v příkladu 7 (a) za získání v názvu uvedené sloučeniny (260 mg, izolováno chromatografií na koloně): UV (Et2O) Xmax 268, Xmin 227 nm; IR (CDCU) 1620 cm’1; NMR (CDCí3) δ 0,13 (s, SiMe3-H’s), 0,6 (s, 18-H's), 3,8-4,6 (m, 1,3-H's, =0-0ΐ±>0-), 4,6-5,0 (bs, 19-H's),
5,3-6,3 (ABq, 6,7-H's).
b) 1a,3B-bis-triizopropylsilyloxv-17a-(3-tríizopropylsilyloxypropin-1-yl)17B-trímethvlsilyloxy-9,10-sekoandrosta-5(Z),7,10(19)-trien fsloučenina (I), kde R1 = 0SiMe3 R2 = -C h C-CH2OSi(i-Pr)3, R3 = R4 = (i-PrlaSH
Sloučenina z kroku (a) výše (120 mg) v benzenu s obsahem fenazinu (47 mg) byla fotoizomerizována jako v příkladu 7 (b) za získání v názvu uvedené sloučeniny (85 mg, čištěno chromatograficky): UV (Et2O) 261, Xmin 224 nm; IR (CDCI3) 1620 cm'1; NMR (CDCI3) δ 0,13 (s, SiMe3-H's), 0,57 (s, 18-H's), 3,9-4,6 (m, 1,3-H's, ^C-CHbO-), 4,6-5,3 (2xbs, 19-H's), 5,5-6,3 (ABq, 6,7-H's).
c)_1a,3B,17B-trihvdroxv-17a-(3-hvdroxypropin-1-vl)-9,10-sekoandrosta-5(Z),7,10(19)-tríen [sloučenina (I), kde R1 = OH, R2 = -C =
C-CH2OH, R3 = R4 = Hl
Sloučenina z kroku (b) výše (85 mg) v tetrahydrofuranu (1,2 ml) byla desilylována tetrabautylamoniumfluoridem (1,2 ml) v tetrahydrofuranu (1,2 ml) postupem podle příkladu 7 (c) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (21 mg, izolované preparativní tenkovrstvou chromatografíí): UV (EtOH) \max 262, Xmin 225 nm; NMR (CD3OD) δ 0,63 (s, 18-H’s), 3,3-4,4 (m, 1,3-H’s, HC-CH2O-), 4,4-5,4 (2xbs, 19-H’s), 5,7-6,4 (ABq, 6,7-H’s).
Příklad 9
a) 1a,3B-bis-trÍizopropylsilyloxy-20-(3-triizopropylsilvloxypropin-1-yl)20-trimethvlsilyloxy-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trien f5,6-trans analog sloučeniny (I), kde R1 = -CfOSiMejl (C = C-CH2OSi(i-Pr)3)CH3, R2 = H, R3 = R4 = ťi-Pr)3Si1
Roztok 1a,3p-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu (575 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) byl smísen se suchým tetrabutylamoniumfluoridem (100 mg) a 1 -trimethylsilyl-320 triizopropyisilyloxypropinem (ve dvou částech, 575 mg a 256 mg) podle postupu v příkladu 7 (a) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (315 mg, izolována chromatografíí na koloně): IR (CDCI3) 1610 cm'1; NMR (CDCI3) δ 0,73 (s, 18-H’s), 1,4 (s. 21- H’s), 3,9-4,7 (m, 1,3-H’s, ^C-CtbO-), 4,7-5,4 (bs, 19-H’s), 5,3-6,6 (ABq, 6,7-H’s).
b) 1a,36-bis-triizopropylsilvloxv-20-(3-triizopropylsilvloxvpropin-1-vl)2Q-trimethylsilyloxv-9l10-sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina (I), kde R1 = -C(OSiMe3) (C C-CH2QSi(i-Pr)3)CH3, R2 = H, R3 = R4 =
ÍLPrhSil
Sloučenina z kroku (a) výše (315 mg) v benzenu (17 ml) s obsahem fenazinu (122 mg) byla fotoizomerizována jako v příkladu 7 (b) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (225 mg, izolována chromatograficky): UV lmax 261, Xmm 225 nm; IR (CDCI3) 1620 cm'1; NMR (CDCI3) δ 0,17 (s, SiMe3-H's), 0,7 (s, 18-H's), 3,8-4,5 (m, 1,3-H's, io ^C-CHbO-), 4,5-5,3 (2xbs, 19-H’s), 5,5-6,4 (ABq, 6,7-H’s).
c) 1 ot,33,2Q-trihvdroxy-20-(3-hvdroxvpropin-1 -yi)-9,1O-sekopreqna5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina (I), kde R1 = -C(OH) (C s C CH?0H)CH3, R2 = R3 = R4 = HI
Sloučenina z kroku (b) výše (225 mg) v tetrahydrofuranu (2,9 ml) byla desilylována tetrabutyiamoniumfluoridem (2,9 ml) v tetrahydrofuranu (2,9 ml) jako v příkladu 7 (c) za získání v názvu uvedené sloučeniny (45 mg, izolována chromatograficky): UV (EtOH) λ™. 261, Ámin 225 nm; NMR (CDCI3, CD3OD) δ 0,73 (s, 18-H's), 1,4 (s,
21-H's), 3,7-4,5 (m, 1,3-H’s, hC-CH^O-), 4,6-5,3 (2xbs, 19-H’s), 5,5-6,4 (ABq, 6,7-H's).
Příklad 10
a)_1α,3β-Ν3-1πίζορΓθρνΐ5ϊΙνΙοχν-20-ρΓθρ3ΓανΙ-20-1^Γθχν-9,1025 sekopregna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny (lj, kde
R1 = -C(OH) (CH2-C s C-H)CH3, R2 = H, R3 = R4 = (i-Pr)3Si1
Roztok 1a,33-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu (445 mg) v tetrahydrofuranu (12 ml) byl při pokojové teplotě po kapkách přidáván k roztoku propargyl alumina [připraveného přídavkem roztoku propargyl bromidu (769 mg 80 % hmotnostních roztoku v toluenu) v etheru (5 ml) ke směsi práškového hliníku (93 mg) a chloridu rtuťnatého v etheru (1 ml), a zahříváním pod zpětným chladičem 5 hod]. Reakční směs byla uchovávána při s pokojové teplotě 30 min, zředěna etherem, byl přidán vlhký síran sodný a směs byla zfiltrována a filtrát byl koncentrován ve vakuu.
Produkt (100 mg, izolován chromatograficky po skladování v mrazicím boxu 4 týdny) měl spektrum UV (Et2O) Xmax 27ι, λ™ 228 nm; IR(CDCb) 3700-3300, 3280, 1610 cm'1; NMR (CDCb) 6 0,66 (s, 18-H’s), 3,8-4,5 io (m, 1,3-H’s), 4,5-4,8 (bs, 19-H’s), 5,2-6,3 (ABq, 6,7H’s).
b) _1oL,38-bis-triizopropvlsilvloxy-20-propargyl-2Q-hvdroxy-9,10sekopregna-5(Z),7,1Q(19)-trien [sloučenina (I), kde R1 = -C(OH) (CH2C h C-H)CH3, R2 = H, R3 = Ra = (i-PrhSil
Sloučenina z (a) výše (100 mg) v benzenu (7 ml) s obsahem fenazinu (53 mg) byla fotoizomerizována jako v příkladu 7 (b) za získání v názvu uvedené sloučeniny (60 mg, izolována chromatograficky): UV (Et2O) Áma, 262, Zmin 225 nm; IR (CDCI3) 36603200, 3300, 1600 cm'1; NMR (CDCI3) δ 0,6 (s, 18-H's), 1,36 (21-H’s), a 3,8-4,6 (m, 1,3-H's), 4,6-5,3 (2xbs, 19-H's), 5,5-6,4 (ABq, 6,7-H's).
c) 1 a,38,20-trihvdroxv-20-propargyl-9110-sekopreqna-5(Z),7,10( 19)trien [sloučenina (I), kde R1 = -C(OH) (CH2-C ξ C-H)CH3i R2 = R3 = R4
ΞΗ]
Sloučenina z bodu (b) výše (60 mg) v tetrahydrofuranu (0,6 ml) byla desilylována tetrabutylamoniumfluoridem (0,6 ml) v tetrahydrofuranu (0,6 ml) jako v příkladu 7 (a) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (45 mg, izolována chromatograficky): UV (EtOH) Xmax 263, \min 225 nm; IR (CDCb) 3640-3200, 3300, 1620 cm'1; NMR (CDCb) δ 0,66 (s, 18-H's), 1,33 (21-H’s), 3,6-4,4 (m, 1,3-H's), 4,6-5,2 (2xbs, 19-H's), 5,5-6,4 (ABq, 6,7-H's).
Příklad 11
a) 16,33-bis-triizopropvlsilvloxv-20-propinyl-20-trimethylsilvloxv-9,10sekopregna-5ťE),7,10(19)-trien |5,6-trans analog sloučeniny (I), kde
R1 = -C(OSiMe3) (C = C-CH3)CH3, R2 = H, R3 = R4 = (i-Pr)3_Sil
Roztok 1 p,33-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnakalciferolu (419 mg) a 1 -(trimethylsilyl)propinu (145 mg) io v tetrahydrofuranu (2 ml) byl dvakrát smísen při teplotě 0 °C se sušeným tetrabutylamoniumfluoridem (2 x 50 mg) v tetrahydrofuranu (2 x 1 ml) podle postupu v příkladu 7 (a) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (135 mg, izolována chromatograficky): W (Et2O) \max 265, Zmin 227 nm; IR (CCI„) 1620 cm'1; NMR (CCb) δ 0,13 (s,
SiMe3-H's), 0,73 (s, 18-H’s), 1,36 (s, 21-H’s), 1,76 (s, =C-CH3), 3,3-4,4 (m, 1,3-H's), 4,7-5,2 (bs, 19-H's), 5,4-6,5 (ABq, 6,7-H's).
[Pregnakalciferolový výchozí materiál byl připraven z 13,3p-bistriizopropylsilyloxy vitaminu D2 podle postupu Claverlyho a dalších (WO 90/09991), nebo silylací menšinového 1β-0Η produktu získaného
2o 1 -hydroxylací 20-oxo-3p-triizopropylsilyloxy-5,6-transpregnakalciferolu podle postupu v GB-A-2038834. 1 β,3p-bis-triizopropylsilyloxy vitamin D2 samotný byl připraven izolací a silylací menšinového produktu 1β-0Η získaného 1-hydroxylací vitaminu D2 postupem podle GB-A-2038834.]
b) 10,3P-bis-triizopropvlsilvloxv-2O-propinvl-2O-trimethylsilvloxv-9,1Qsekopregna-5(Z),7,10(19)-trien (sloučenina (I), kde R1 = -CfQSiMea) (C a C-CH3JCH3, R2 = H, R3 = R4 = (i-Pr)3Sij
Sloučenina z kroku (a) výše (135 mg) v benzenu (18 ml) 5 s obsahem fenazinu (65 mg) byla fotoizomerizována jako v příkladu 7 (b) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (130 mg, čištěna chromatograficky): UV (Et2O) Xmax 257, λη-ύπ 225 nm; NMR (CCI4) δ 0,13 (s, SiMe3-H’s), 0,7 (s, 18-H's), 1,36 (s, 21-H's), 1,76 (s, =C-CH3), 3,44,3 (m, 1,3-H’s), 4,6, 5,5 (každé bs, 19-H's), 5,5-6,3 (ABq, 6,7-H's).
c) 18,38,20-trihvdroxy-20-propinvl-9.1Q-sekopregna-5(Z)<7,10(19)trien [sloučenina fl), kde R1 = -C(OH) (C = C-CH3)CH3, R2 = R3 = R4 .= tíl
Silylether z příkladu (b) výše (130 mg) byl desilylován is tetrabutylamoniumfluoridem (1,8 ml) v tetrahydrofuranu (1,8 ml) jako v příkladu 7 (c) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (60 mg, izolována chromatograficky): UV (EtOH) \max 261, 224 nm; IR (CDCI3) 3660-3100, 1620 cm'1; NMR (CDCI3) 0,77 (s, 18-H's), 1,4 (s, 21-H's), 1,77 (s, =C-CH3), 3,4-4,5 (m, 1,3-H’s), 4,8, 5,3 (každé bs, 1920 H's), 5,7-6,6 (ABq, 6,7-H’5).
Příklad 12
a) 13,33-bis-triizopropvlsiÍvloxy-20-ethinvl-20-hydroxv-9,10sekopreqna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-trans analog sloučeniny (I), kde
R1 = C(OH) (C CH)CH3, R2 = H, R3 = R4 = (i-Pr)3Sil
Roztok 1 p,3p-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-5r6-transpregnakalciferolu (420 mg) a acetylid lithný v komplexu s ethylendíaminem (598 mg) v dioxanu (7 ml) byl zpracován jako v příkladu 5 (a) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (210 mg, izolována • · t chromatograficky): UV (Et2O) <max 266, Xmin 227 nm; IR (CCI4 ) 36003200, 3000, 1615 cm'1; NMR (CCI4) 5 0,77 (s, 18-H’s), 1,4 (s, 21-H's), 2,26 (s, =CH), 3,3-4,2 (m, 1,3-H's), 4,6-5,1 (bs, 19-H's), 5,4-6,4 (ABq, 6, 7-H’s).
b) 16,36-bis-triizopropvlsilyloxv-20-ethinyl-20-hydroxy-9,1Qsekopreqna-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina (I), kde R1 = C(QH) (C =
CH)CH:1, R2 = H, R3 = R4 ,= (i-Pr)3Si1
Ethinylová sloučenina z kroku (a) výše (170 mg) v benzenu io (26 ml) s obsahem fenazinu (92 mg) byla fotoizomerizována jako v příkladu 7 (b) ozářením (2,5 hod) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (150 mg, čištěné chromatograficky): UV (Et2O) kmax 257, ž.min 224 nm; IR (CCI4) 3620-3200, 3300, 1630 cm'1; NMR (CCI4) δ 0,77 (s, 18-H’s), 1,43 (s, 21-H's), 2,3 (s, ^C-H), 3,4-4,2 (m, 1,3-H's), 4,6,
5,1 (každé bs, 19-H's), 5,6-6,2 (ABq, 6,7-H’s).
c) 20-ethinyl-1 B.36,20-trihydroxv-9,10-sekopreqna-5(Z),7,10(19)-trien [sloučenina (I), kde R1 = C(OH) (C = CH)CH3l R2 - R3 - R4 = H]
Silylether z kroku (b) výše (150 mg) byl desilylován jako v 20 příkladu 7 (c) s použitím tetrabutylamoniumfluoridu (1,5 ml) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (68 mg, izolována chromatograficky): UV (EtOH) λ™* 260, Xmin 224 nm; IR (CDCI3) 36603100, 3280, 1620 cm'1; NMR (CDCI3 ) δ 0,8 (s, 18-H's), 1,48 (s, 21H's), 2,47 (s, =C-H), 3,7-4,5 (m, 1,3-H's), 4,7, 5,3 (každé bs, 19-H’s),
5,7-6,3 (ABq, 6,7-H's).
Příklad 13
a) 1a,3B-bis-triÍzopropylsilvloxy-20-oxo-9,10-sekopregna5(Z),7,10(19)-trien fsloučenina (I), kde R1 = CH3CO-, R2 = H, R3 - R4 = (i-PrbSíl
Sloučenina 1a,3p-bis-triizopropylsilyloxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trien připravená podle metody Claverfy a další (WO 90/09991) (170 mg) v benzenu (27 ml) s obsahem fenazinu (89 mg) byla fotoizomerizována jako v příkladu 7 (b) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (130 mg, izolována chromatograficky):
UV (Et2O) 261, \min 226 nm; IR (CDCb) 1690, 1620 cm’1; NMR (CDCI3) δ 0,46 (s, 18-H's), 2,03 (21-H's), 3,7-4,6 (m, 1,3-H's), 4,6-5,2 (2xbs, 19-H's), 5,5-6,4 (ABq, 6,7-H’s).
b) 1 a,38-dihvdroxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5(Z),7,10( 19)-trien fsloučenina (I), kde R1 = CH3CQ-, R2 = R3 = R4 = ΗΊ
Sloučenina z kroku (a) výše (130 mg) v tetrahydrofuranu (1,2 ml) byla desilylována tetrabutylamoniumfluoridem (1,2 ml) v tetrahydrofuranu (1,2 ml) jako v příkladu 7 (c) za získání v názvu uvedené sloučeniny (53 mg, izolována chromatograficky): UV (EtOH)
Ámax 263, Xmin 226 nm; IR (CDCb) 3660-3200, 3300, 1700, 1640 cm'1; NMR (CDCb) δ 0,5 (s, 18-H's), 2,07 (21-H’s), 3,7-4,4 (m, 1,3-H's), 4,75,4 (2xbs, 19-H's), 5,6-6,6 (ABq, 6,7H's).
Zastupuje:
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY *·* * • ·Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich odpovídající 5,6-trans izomery, kde:R' znamená hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo Cm alkoxylovou skupinu a R2 označuje Cm alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylem, chráněným hydroxylem nebo Cm alkoxylovou skupinou;nebo R1 znamená skupinu -C(RA)(Ra)CH3, kde RA je Cm alkinylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylem, chráněným hydroxylem nebo Cm alkoxylovou skupinou a R3 je hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo Cm alkoxylová skupina, nebo Ra a R3 spolu znamenají oxoskupinu, a R2 znamená atom vodíku nebo hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo Cm alkoxylovou skupinu;a R3 a R4 jsou vždy zvoleny z atomů vodíku a O-ochranných skupin;• · * · »·« * · s podmínkou, že jestliže R1 znamená skupinu -C(RA)(RB)CH3, ve které RA a R8 spolu znamenají oxoskupinu a skupina -OR3 4 je v konfiguraci a, tak R2 je různé od vodíku.5 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde:R1 * znamená hydroxyl, trř(Cn.6 alkyl)silyloxy nebo methoxylovou skupinu a R2 znamená Ci.6 alkinylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou hydroxyl, tri(Ci.6 alkyl)silyloxy nebo methoxy; nebo io R1 znamená skupinu -C(RA)(RB)CH3, kde RA je Ci-6 alkinylová skupina popřípadě substituovaná skupinou hydroxy, tri(C-i-6 alkyl)silyloxy nebo methoxy a RB je skupina hydroxy, trr(Ci-e alkyl)silyloxy nebo methoxy nebo RA a R8 spolu znamenají oxoskupinu a R2 znamená atom vodíku nebo skupinu hydroxy,15 tri(Ci.s alkyl)silyloxy nebo methoxy.3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde R2 nebo RA znamenají C-i-6 alk-1-in-1-ylovou skupinu a skupina -OR4 je v konfiguraci a.4. Sloučeniny, kterými jsou:1a,33,17a-trihydroxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5{E),7,10(19)trien;1a,33,17a-trihydroxy-20-oxo-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)trien;1 α,3β, 17p-trihydroxy-17a-ethinyl-9,10-sekoandrosta5(Z),7,10(19)-trien;• 0 • · ··· ···1 a,33“díhydroxy-17a-ethinyl-17p-methoxy-9,10-sekoandrosta5(Z),7,10(19)-trien;20-ethinyl-1a,3p,20-trihydroxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)trien;s 1a,3p,dihydroxy-20-ethinyl-20-methoxy-9,10-sekopregna5(Z),7,10(19)-trien; a1a,3p,20-trihydroxy-20-propinyl-9,10-sekopregna5(Z),7,10(19)-trien.io 5. Sloučeniny, kterými jsou1 a,3(3,17p-trihydroxy-17a-(3-hydroxypropin-1-yl)-9,10sekoandrosta-5(Z),7,10(19)-trien;1 a,33,20-trihydroxy-20-(3-hydroxypropin-1 -yl)-9,10sekopregna-5(Z),7,10(19)-trien;15 1 a,33,20-trihydroxy-20-propargyl-9,1O-sekopregna5(Z),7,10(19)-trien;13,33,20-trihydroxy-20-propinyl-9,10-sekopregna5(Z),7,10(19)-trien; a20-ethinyl-1p,3p,20-trihydroxy-9,10-sekopregna-5(Z),7,10(19)2o trien.6. Účinné sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich 5,6-trans izomery definované v některém z předcházejících nároků, včetně aktivních sloučenin obecného vzorce (I), pro které25 neplatí podmínka uvedená v nároku 1, pro použití jako protinádorové, antiproliferativní, imunosupresívní a/nebo protizánětlivé prostředky a prostředky proti plodnosti.7. Použití účinné sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího 5,6trans izomerů definovaného v některém z nároků 1 až 5, včetně aktivní sloučeniny obecného vzorce (I), pro kterou5 neplatí podmínka uvedená v nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití jako protinádorového, antiproliferativního, imunosupresívního a/nebo protizánětlivého prostředku a prostředku proti plodnosti.io 8. Farmaceutické prostředky vyznačující se tím, ž e obsahují aktivní sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její 5,6-trans izomer definovaný v některém z nároků 1 až 5, včetně aktivní sloučeniny obecného vzorce (I), pro kterou neplatí podmínka uvedená v nároku 1, ve směsi s jedním nebo15 více fyziologicky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.9. Způsob léčení člověka nebo zvířete dosažením terapeutického nebo profylaktického antineoplastického, antifertilitního, antiproliferativního, imunosupresívního a/nebo protizánětlivého
- 2D účinku, který zahrnuje podávání účinného množství účinné sloučeniny obecného vzorce (i) nebo jejího 5,6-trans izomerů definovaných v některém z nároků 1 až 5, včetně účinné sloučeniny obecného vzorce (I), pro kterou neplatí podmínka uvedená v nároku 1 pacientovi.10. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, který zahrnuje jeden nebo více následujících kroků:A) izomerizace odpovídajícího 5,6-trans izomerů;• to •toto to v · ·· ··B) oxidace sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího 5,6transizomeru nebo odpovídající 1-dezoxysloučeniny, ve které R1 znamená skupinu -C(RA)(RB)CH3, kde RA a RB spolu znamenají oxoskupinu a R2 znamená atom vodíku, za získání5 sloučeniny, ve které R2 znamená hydroxylovou skupinu, následovaná v případě potřeby hydroxylací v poloze 1;C) reakce sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího 5,6trans izomeru, kde R1 a R2 společně nebo RA a R0 společně znamenají oxoskupinu s Ci.6 alkinylovým aniontem za io poskytnutí sloučeniny, ve které R1 nebo RA je Ci.6 alkinyl a R2 nebo Rb je hydroxylová skupina; aD) reakce sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího 5,6trans izomeru, kde R1, R2 nebo RB znamená hydroxylovou skupinu, s alkyiačním činidlem za poskytnutí sloučeniny, ve15 které R1, R2 nebo RB znamená Cve alkylovou skupinu;následovaných v případě nutnosti a/nebo potřeby odstraněním ochranných skupin.11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím,20 ž e v kroku (B) se sloučenina obecného vzorce (I) nebo její5,6-trans izomer nebo odpovídající 1-dezoxysloučenina, ve které R1 znamená skupinu -C(RA)(RS)CH3, kde RA a RB spolu znamenají oxoskupinu a R2 znamená atom vodíku, oxiduje vzduchem za přítomnosti silné báze a fosfinu nebo fosfitu za25 poskytnutí sloučeniny, ve které R2 znamená hydroxylovou skupinu.12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že v kroku (C) se použije výchozího materiálu obecného
- 3o vzorce (I) nebo jeho 5,6-trans izomeru, kde R1 a R2 spolu- οι ··· t znamenají oxoskupinu, přičemž výchozí materiál se připravuje vzdušnou oxidací odpovídajícího 20-oxocholekalciferolu nebo jeho O-chráněného derivátu nebo 1-dezoxy analogu v přítomnosti silné báze, následovanou v případě nutnosti
- 5 hydroxylací v poloze 1.13. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (i) a jejich 5,6-trans izomerů, ve kterých R1 a R2 spolu znamenají oxoskupinu a R3 a R4 jsou vždy zvoleny z atomů vodíku a O-ochranných skupin, io vyznačující se tím, že zahrnuje vzdušnou oxidaci odpovídajícího 20-oxocholekalciferolu nebo jeho 0chráněného derivátu nebo 1-dezoxyanalogu v přítomnosti báze a potom následuje v případě nutnosti hydroxylace v poloze 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9526208.5A GB9526208D0 (en) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ194798A3 true CZ194798A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ290930B6 CZ290930B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=10785847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981947A CZ290930B6 (cs) | 1995-12-21 | 1996-12-23 | Deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutický prostředek |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6372926B2 (cs) |
| EP (1) | EP0874815B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000503636A (cs) |
| KR (1) | KR19990076664A (cs) |
| CN (1) | CN1086694C (cs) |
| AT (1) | ATE200663T1 (cs) |
| AU (1) | AU710680B2 (cs) |
| CA (1) | CA2241011A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290930B6 (cs) |
| DE (1) | DE69612568T2 (cs) |
| DK (1) | DK0874815T3 (cs) |
| ES (1) | ES2155948T3 (cs) |
| GB (1) | GB9526208D0 (cs) |
| GR (1) | GR3036132T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9903786A3 (cs) |
| IL (1) | IL125027A0 (cs) |
| NO (1) | NO982816L (cs) |
| NZ (1) | NZ324775A (cs) |
| PT (1) | PT874815E (cs) |
| WO (1) | WO1997023453A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610874B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003087048A2 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Instytut Farmaceutyczny | Preparation of 24 alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds |
| WO2005067673A2 (en) * | 2004-01-06 | 2005-07-28 | The University Of Tennessee Research Foundation | Enzymatic method to produce 7-dehydropregnenolone, vitamin d3-like compounds and derivatives thereof |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| WO2006100285A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Bioxell Spa | Use of vitamin d compounds to treat endometriosis |
| TW200714580A (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-16 | Formosa Lab Inc | Process for preparing vitamin D analogs |
| WO2010088304A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-08-05 | Cytotech Labs, Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
| MX366076B (es) | 2009-08-14 | 2019-06-27 | Berg Llc | Vitamina d3 y analogos de la misma para tratar alopecia. |
| JP5563324B2 (ja) * | 2010-02-03 | 2014-07-30 | フォーモサ・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド | マキサカルシトール中間体およびその製造方法 |
| SG10201709894RA (en) | 2013-05-29 | 2018-01-30 | Berg Llc | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6034543B2 (ja) | 1977-07-01 | 1985-08-09 | 中外製薬株式会社 | ビタミンｄ誘導体 |
| GB9214202D0 (en) | 1992-07-03 | 1992-08-12 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| GB9220439D0 (en) * | 1992-09-28 | 1992-11-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US5397776A (en) * | 1993-08-20 | 1995-03-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D compounds with anti-progesterone activity |
-
1995
- 1995-12-21 GB GBGB9526208.5A patent/GB9526208D0/en active Pending
-
1996
- 1996-12-23 PT PT96943236T patent/PT874815E/pt unknown
- 1996-12-23 ZA ZA9610874A patent/ZA9610874B/xx unknown
- 1996-12-23 CZ CZ19981947A patent/CZ290930B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 NZ NZ324775A patent/NZ324775A/xx unknown
- 1996-12-23 DE DE69612568T patent/DE69612568T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 US US09/051,483 patent/US6372926B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 WO PCT/GB1996/003218 patent/WO1997023453A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-23 AT AT96943236T patent/ATE200663T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 CN CN96180032A patent/CN1086694C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 JP JP9523433A patent/JP2000503636A/ja not_active Ceased
- 1996-12-23 IL IL12502796A patent/IL125027A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 ES ES96943236T patent/ES2155948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 DK DK96943236T patent/DK0874815T3/da active
- 1996-12-23 EP EP96943236A patent/EP0874815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 AU AU12025/97A patent/AU710680B2/en not_active Ceased
- 1996-12-23 CA CA002241011A patent/CA2241011A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-23 KR KR1019980704776A patent/KR19990076664A/ko not_active Ceased
- 1996-12-23 HU HU9903786A patent/HUP9903786A3/hu unknown
-
1998
- 1998-06-18 NO NO982816A patent/NO982816L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-06-27 GR GR20010400985T patent/GR3036132T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-07 US US10/091,594 patent/US20020188142A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU710680B2 (en) | 1999-09-30 |
| PT874815E (pt) | 2001-07-31 |
| KR19990076664A (ko) | 1999-10-15 |
| DE69612568D1 (de) | 2001-05-23 |
| EP0874815B1 (en) | 2001-04-18 |
| DK0874815T3 (da) | 2002-03-04 |
| EP0874815A1 (en) | 1998-11-04 |
| NO982816D0 (no) | 1998-06-18 |
| ZA9610874B (en) | 1997-06-18 |
| AU1202597A (en) | 1997-07-17 |
| IL125027A0 (en) | 1999-01-26 |
| GB9526208D0 (en) | 1996-02-21 |
| JP2000503636A (ja) | 2000-03-28 |
| CN1209120A (zh) | 1999-02-24 |
| CN1086694C (zh) | 2002-06-26 |
| GR3036132T3 (en) | 2001-09-28 |
| CA2241011A1 (en) | 1997-07-03 |
| NO982816L (no) | 1998-08-21 |
| CZ290930B6 (cs) | 2002-11-13 |
| HUP9903786A3 (en) | 2000-09-28 |
| US6372926B2 (en) | 2002-04-16 |
| DE69612568T2 (de) | 2001-09-06 |
| US20020010163A1 (en) | 2002-01-24 |
| HUP9903786A2 (hu) | 2000-03-28 |
| ATE200663T1 (de) | 2001-05-15 |
| ES2155948T3 (es) | 2001-06-01 |
| WO1997023453A1 (en) | 1997-07-03 |
| US20020188142A1 (en) | 2002-12-12 |
| NZ324775A (en) | 1999-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU779743B2 (en) | Steroid compounds with a C17-alkyl side chain and an aromatic A-ring for use in therapy | |
| JP3703099B2 (ja) | ビタミンｄアミド誘導体 | |
| AU690565B2 (en) | Vitamin D analogues | |
| CZ111294A3 (en) | Amide derivatives of d vitamin, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use for the preparation of a medicament | |
| JP3779991B2 (ja) | ビタミンｄアミンおよびアミド誘導体 | |
| CZ194798A3 (cs) | Deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| KR100361556B1 (ko) | 비타민-d아미드유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041223 |