NO323857B1 - 2-substituerte pregna-1,3-5(10)-trien og chola-1,3,5(10)-trienderivater og deres biologiske aktivitet - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye sterolderivater, mer spesielt 2-substituerte ring A aromatiske sterolderivater som har en forholdsvis kort 17-stilling

hydrokarbylsidekjede som terminerer i en

karboksaldehydgruppe eller en eventuelt substituert hydroksylgruppe som angitt i krav 1. Slike forbindelser har blitt funnet å ha cellemodulerende aktivitet og kan fore-vise verdifulle antiproliferative og antiangiogene effekter. Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene og deres anvendelse.

WO-A-0068246 bringer for dagen en serie 3-steroler og 0-beskyttede derivater som har en aromatisk A-ring og 17-stilling sidekjede som terminerer med en amin-, amid- eller hydroksylgruppe bundet til et tertiært karbonatom. Disse forbindelser foreviser potente effekter på moduleringen av cellevekst og differensiering, for eksempel som demonstrert ved deres evne til å hemme vekst av cancerceller in vitro og in vivo, samtidig som de innehar et fordelaktig terapeu-tisk forhold i kraft av deres lave nivåer av hyperkalsemi-aktivitet, for eksempel som bestemt ved deres effekter på serum kalsium og fosfornivået i rotter. I dette henseende minner forbindelsenes aktivitet om den til forskjellige vitamin D-analoger til tross for det faktum at de har en intakt tetracyklisk kjerne og mangler både seco-steroid-trien systemet i vitamin D-analoger og evnen til å etter-ligne en konjugert konformasjonell isomer derav.

Det er også kjent at 2-metoksyøstradiol, som lik 2-metoksy-østeron er en naturlig metabolitt av østradiol, forhindrer proliferasjon og fremmer cancercellers død in vivo. Studier har antydet at disse effekter i det minste delvis medieres av hemming eller feildirigering av tubulin polymerisasjon på en måte lignende den forevist av colchicin; således har metabolitten blitt observert å binde til colchicin bindingsstedet i tubulin.

Som bemerket av Cushman et al. i J". Med. Chem. 38(12), s. 2041-2049 [1995], har 2-metoksyøstradiol også blitt funnet å hemme angiogenese (dannelsen av nye blodkar); dette er potensielt en ekstremt viktig egenskap i cancerbehandling, siden angiogenese er krevet for veksten av faste tumorer. Både Cushman et al. (op. eit.) og Lovely et al. i J. Med. Chem. 39(9), s. 1917-1923 [1996] rapporterte syntesen og evalueringen for cytotoksisitet av forskjellige 2-metoksy-østradiolanaloger; alle de undersøkte forbindelser var 17-oner eller eventuelt substituerte 17-oler.

De antiproliferative og antiangiogene effekter av 2-metoksyøstradiol er diskutert av Pribluda et al. i Cancer and Metastatic Reviews 19(1-2), s. 173-179 [2000], hvor det fastlegges at den gjør både tumorcelle og endotellcelle rom til mål ved å indusere apoptose i hurtig prolifierende celler og hemmer blodkardannelse på flere trinn i den angiogene kaskade. Den er også blitt sagt å hemme metasta-tisk spredning i flere modeller.

Dubey et al. i Biochem. Biophys. Comm. 278(1), s. 27-33

[2000] rapporterer at endogene metoksyøstradioler medierer de antimitogene effekter av østradiol på vaskulære glatt-muskelceller via østrogenreseptor-uavhengige mekanismer.

WO-A-9933859 bringer for dagen mange forskjellige 1,3,5-østratriener som har heteroatominneholdende hydrokarbyl sidekjeder i 17-stillingen. Forbindelsene sies å være øst-rogenantagonister og det er ingen antydning om at de kan fremvise antiproliferative eller antiangiogene effekter eller colchicin-lignende interferens med tubulin polymerisasjon.

WO-A-9933858 bringer for dagen 3-sulfamoyloksy-1,3,5 - østratriener som inneholder relativt korte hydrokarbyl sidekjeder i 17-stillingen og som sies å virke som inhibi-torer av steroidale sulfamataseenzymer. Igjen er det ingen antydning om at de kan fremvise antiproliferative eller antiangiogene effekter eller colchicin-lignende interferens med tubulin polymerisasjon.

Den foreliggende oppfinnelse er basert på det uventede funn at en rekke 2-substituerte ring A aromatiske sterolderivater som har en forholdsvis kort 17-stilling hydrokarbylsidekjede som terminerer i en karboksaldehyd (-CHO) gruppe eller en eventuelt 0- og/eller C-substituert hydroksymetylgruppe fremviser potent cellemodulerende aktivitet. Vevskulturassayet viser at slike forbindelser foreviser doseresponskurver karakteristiske for colchicin, som antyder at deres antiproliferative aktivitet i det minste delvis skyldes colchicin-lignende interferens med tubulin po-lymer isas jon. Forbindelser av oppfinnelsen kan derfor hemme angiogenese på analog, men mer potent måte sammenlignet med forbindelser slik som 2-metoksyøstradiol. Forbindelsene viser også redusert, men fremdeles signifikant binding til østrogenreseptorer, som antyder at de kan ha ytterligere anvendelser tilsvarende de til andre ikke-uterotrofiske østrogenresponsmodulatorer.

I henhold til en utførelse av oppfinnelsen tilveiebringes det forbindelser med formel (I)

hvori:

R<1> representerer et hydrogenatom eller en 0-beskyttende gruppe;

R<2> representerer et hydroksyl, Ci-6 alkoksy, karboksaldehyd, Ci-6 alk-l-enyl eller hydroksy- eller Ci-6 alkoksy-substituert Ci-6 alkylgruppe;

R<3> representerer en metylgruppe som har a- eller p-konfigu-rasjon;

X representerer en C1-3 alkylengruppe eller en valensbinding;

Y representerer en karboksaldehydgruppe eller en gruppe med formel -C(R<4>) (R5) OR1 hvor R<1> er som definert over og R<4> og R<5>, som kan være like eller forskjellige, er hver valgt fra hydrogenatomer, alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper slik at det totale karboninnhold i R<4> og R<5> ikke overskrider tre atomer, med det forbehold at X er en valensbinding når både R4 og R<5> er forskjellig fra hydrogen; og

den stiplede linje betegner at en dobbeltbinding eventuelt kan være til stede i 16(17)-stillingen.

O-beskyttende grupper tilstedeværende som R<1->grupper kan, for eksempel, omfatte enhver passende spaltbar O-beskyttende gruppe slik som er kjent i faget. Representative grupper inkluderer (i) foreterende grupper slik som silylgrupper (for eksempel tri(lavere alkyl)silylgrupper slik som trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl eller t-butyldimetylsilyl; tri(aryl)silylgrupper slik som trifenylsilyl; og blandede alkyl-arylsilylgrupper), lavere (for eksempel Ci-6) alkylgrupper, eventuelt avbrutt av et oksygen-atom (for eksempel slik som metyl, etyl, metoksymetyl eller metoksyetoksymetyl) eller substituert med en lavere (for eksempel C3-8) cykloalkylgruppe (for eksempel som i cyklo-pentylmetyl) eller med en acyloksygruppe (for eksempel med en lavere alkanoyloksygruppe, for eksempel som i pivaloyloksymetyl), og cykliske etergrupper (for eksempel slik som tetrahydropyranyl), og (ii) forestrende grupper slik som lavere (for eksempel Ci-6) alkanoyl (for eksempel slik som acetyl, propionyl, isobutyryl, pivaloyl eller hemisuccinyl), aroyl (for eksempel inneholdende 7-15 karbonatomer, slik som benzoyl eller 4-fenylazobenzoyl), lavere (for eksempel Ci-6) alkansulfonyl (for eksempel slik som metansulfonyl eller halogenert metansulfonyl, arensulfonyl (for eksempel slik som p-toluen sulfonyl), og sulfamoyl, for eksempel grupper med formel (R<6>) (R<7>)N.S02- hvor R6 og R7 er hver uavhengig valgt fra hydrogenatomer og lavere (for eksempel Ci-6) alkylgrupper eller sammen danner en lavere (for eksempel C3-i0) alkylenkjede eventuelt avbrutt av ett eller flere heteroatomer valgt fra 0, N og S. Det vil bli verdsatt at R<1> i 3-stillingen kan være den samme som eller forskjellig fra enhver R<1> i 17-stillings-sidekjeden.

Hvor R<2> representerer en lavere alkoksygruppe, kan denne for eksempel være en rettkjedet eller forgrenet Ci-6 alkoksygruppe slik som en metoksy-, etoksy- eller propoksy-gruppe. Lavere alk-l-enyl grupper kan, for eksempel, inneholde 2-6 karbonatomer, for eksempel som i vinyl, prop-1-enyl og but-l-enyl grupper. Representative hydroksy- og Ci-6 alkoksy-substituerte Ci-6 alkylgrupper inkluderer hydroksymetyl, 1- og 2-hydroksyetyl, 1-, 2- og 3-hydroksypropyl og tilsvarende metoksy- og etoksy-substituerte grupper. Ci-6 alkoksy-substituerte Ci-6 alkylgrupper inneholder fortrinnsvis opp til 6 karbonatomer totalt.

Hvor R<3> i formel (I) er en metylgruppe i a-konfigurasjonen, har forbindelsene 20R-konfigurasjonen karakteristisk for naturlige steroler slik som kolesterol; hvor R3 er i p-konfigurasjonen har forbindelsene 2 0S-konfigurasjonen av de tilsvarende epi-derivater. Det vil bli verdsatt at oppfinnelsen også omfatter blandinger av de to isomerer.

Hvor X er en alkylengruppe kan denne være, for eksempel, en metylen-, etylen- eller trimetylengruppe.

Hvor Y representerer en gruppe med formel -C(R<4>) (R<5>)OR<1> kan denne fordelaktig være en eventuelt 0-beskyttet hydroksymetylgruppe eller en substituert hydroksymetylgruppe hvor en av R<4> og R<5> er metyl, etyl, vinyl, etynyl eller proparayl og den andre er hydrogen, eller hvor R<4> og R<5> begge er metyl.

Forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er hydrogen, en metabolsk labil O-beskyttende gruppe (for eksempel en lavere alkanoylgruppe slik som acetyl eller hemisuccinyl; en acy-loksymetylgruppe, for eksempel en lavere alkanoyloksyme-tylgruppe slik som pivaloyloksymetyl; eller en sulfonyl-gruppe, for eksempel som i en sulfat- eller sulfamatgruppe) eller en lavere alkyl som foretrer O-beskyttende grupper slik som metyl, etyl eller isobutyl kan være nyttige direkte i terapi. Anvendelsen av forbindelser hvor R<1> er en biolabil sulfamoylgruppe kan være fordelaktig, siden slike grupper vil tendere til å hemme steroidsulfataser som ellers kan degradere steroid-3-oler dannet ved fjerning av en slik beskyttelsesgruppe fra 3-stillingen. Forbindelser (I) som inneholder ikke-metabolsk labile O-beskyttende grupper (for eksempel voluminøse silyletergrupper slik som triisopropyl, t-butyldimetylsilyl eller trifenylsilyl) anvendes prinsipielt som syntetiske intermediater.

Den cellemodulerende aktivitet av aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen, kombinert med deres reelle mangel på ugunstige bieffekter, gjør dem interessante både alene og som supplementer i håndteringen av sykdommer assosiert med abnormal celleproliferasjon, slik som neoplastisk sykdom, spesielt myeloiske levkemier samt neoplastisk sykdom i hjernen, brystet, magen, det gastrointestinale system, prostata, pankreas, urogenitalsystemet (han og hun) og pul-monar neoplasi. Deres evne til å fremme lukking av museøre-punkturer antyder deres anvendelse, enten alene eller som supplementer, som midler for å fremme sårheling.

Deres cellemodulerende aktivitet antyder at aktive forbindelser av oppfinnelsen kan, lik andre østrogenresponsmodulatorer, ha ytterligere anvendbarhet enten alene eller som supplementer i kjemoterapien av infeksjon og i andre tera-peutiske modaliteter hvor mononukleære fagocytter er invol-vert, for eksempel i behandling av bensykdom (spesielt osteoporose, osteopeni og osteodystrofi som i rakitt eller renal osteodystrofi), autoimmun sykdom, vert-graft reaksjon, transplantatavvisning, inflammatoriske sykdommer (inklusive modulering av immunoinflammatoriske reaksjoner), neoplasier og hyperplasier, deres potensielle nytte i behandling av neoplasier og hyperplasier vises ved deres evne til å hemme vekst av mange forskjellige humane cancerceller. I tillegg kan de være nyttige i behandlingen av dermatologiske sykdommer (for eksempel inklusive akne, alo-pesi, eksem, pruritus, psoriasis og hudaldring, inklusive fotoaldring), hypertensjon, revmatoid artritt, psoriatrisk artritt, astma, kognitiv svekkelse og senil demens (inklusive Alzheimers sykdom), i fertilitetskontroll i både humane og animalske individer, i senkning av hevet serumkolesterol og i håndtering av forstyrrelser som involverer blodkoagulering (for eksempel ved oppløsning av eksisterende koagler og/eller forebygging av koagulering). Oppfinnelsen omfatter anvendelsen av disse forbindelser i terapien eller profylaksen av slike tilstander og i frem-stillingen av medikamenter for anvendelse i slik behandling eller profylakse.

Aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan formuleres for administrasjon ved enhver beleilig rute, for eksempel oralt (inklusive sublingvalt), parenteralt, rektalt eller ved inhalasjon; således formulerte farmasøytiske sammensetninger omfatter et trekk av oppfinnelsen.

Oralt administrerbare sammensetninger kan, hvis ønsket, inneholde en eller flere fysiologisk kompatible bærere og/eller eksepienser og kan være faste eller flytende. Sammensetningene kan ha enhver passende form inklusive, for eksempel, tabletter, belagte tabletter, kapsler, lozengere, vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emul-sjoner, siruper, eliksirer og tørrprodukter egnet for re-konstituering med vann eller et annet passende flytende vehikkel før anvendelse. Sammensetningene kan fordelaktig fremstilles i doseringsenhetsform. Tabletter og kapsler i henhold til oppfinnelsen kan, hvis ønsket, inneholde konvensjonelle ingredienser slik som bindemidler, for eksempel sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinyl-pyrollidon; fyllstoffer, for eksempel laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glysin; smøre-midler, for eksempel magnesiumstearat, talk, polyetylengly-kol eller silika; desintegrerende midler, for eksempel potetstivelse; eller akseptable fuktemidler slik som nat-riumlaurylsulfat. Tabletter kan belegges i henhold til velkjente fremgangsmåter i faget.

Flytende sammensetninger kan inneholde konvensjonelle addi-tiver slik som suspensjonsmidler, for eksempel sorbitol-sirup, metylcellulose, glukose/sukkersirup, gelatin, hyd-roksymetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstea-ratgel eller hydrogenert spiselig fett; emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitanmonooleat eller akasia; ikke-vandige vehikler, som kan inkludere spiselige oljer, for eksempel vegetabilske oljer slik som arakisolje, man-delolje, fraksjonert kokosnøttolje, fiskeleveroljer, oljeaktige estere slik som polysorbat 80, propylenglykol eller etylalkohol; og konserveringsmidler, for eksempel metyl-eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre. Flytende sammensetninger kan beleilig innkapsles i, for eksempel, gelatin for å gi et produkt i doseringsenhetsform.

Sammensetninger for parenteral administrasjon kan formuleres ved å anvende en injiserbar flytende bærer slik som sterilt pyrogenfritt vann, sterilt peroksidfritt etyloleat, dehydrert alkohol eller propylenglykol eller en dehydrert alkohol/propylenglykolblanding, og kan injiseres intrave-nøst, intraperitonalt eller intramuskulært. Sammensetninger for rektal administrasjon kan formuleres ved å anvende en konvensjonell suppositoriebasis slik som kakaosmør eller et annet glyserid.

Sammensetninger for administrasjon ved inhalasjon formuleres beleilig for selvdrivende levering, for eksempel i til-målt doseform, for eksempel som en suspensjon i et driv-middel slik som et halogenert hydrokarbon fylt i en aerosolbeholder utstyrt med en doseringsfordelingsventil.

Det kan være fordelaktig å inkorporere en antioksidant, for eksempel askorbinsyre, butylert-hydroksyanisol eller hydro-kinon i sammensetningene av oppfinnelsen for å øke deres holdbarhetstid ved lagring.

Der noen av sammensetningene over fremstilles i doserings-enhetsf orm kan disse for eksempel inneholde 2 |lg-100 mg aktiv forbindelse i henhold til oppfinnelsen per enhets-doseringsform; slike doseringsenheter kan for eksempel administreres 1-4 ganger per dag. Sammensetningene kan om ønsket innlemme en eller flere ytterligere aktive ingredienser.

En passende daglig dose av en aktiv forbindelse i henhold til oppfinnelsen kan for eksempel være i området 2 |lg - 400 mg per dag, avhengig av faktorer slik som alvorligheten av tilstanden som behandles og individets alder, vekt og til-stand.

Forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved enhver beleilig metode, for eksempel ved reaksjon av en forbindelse inneholdende en forløper for den ønskede 17-stilling sidekjede i et eller flere trinn og med en eller flere reaktanter som tjener til å danne den ønskede 17-stilling sidekjede, etterfulgt om nødvendig og/eller ønsket ved fjerning av enhver (alle) O-beskyttende gruppe(r). Således kan for eksempel forbindelser av oppfinnelsen fremstilles fra passende 2-substituerte, for eksempel 2-hydrok-sylerte eller 2-alkoksylerte, derivater av østron ved, for eksempel, Wittig-reaksjon med et etylidenfosforan for å konvertere 17-onet til den tilsvarende 17(20)Z-etylidenforbindelse, etterfulgt av prosedyren beskrevet av Krubiner og Oliveto, J. Org. Chem. 31, s. 24-26 [1965]. Alternativt kan den tilsvarende E-isomer erholdes ved å følge prosedyren til Midland og Kwon, Tetrahedron Lett. 23(20), s. 2077-2080 [1982]. De således erholdte alkener kan underkastes konvensjonelle stereospesifikke hydroboreringsreaksjoner etterfulgt av oksidativ opparbeiding med alkalihydrogenperoksidløsning (Krubiner, op. eit.) for å gi de tilsvarende 20-oler, som kan oksideres til 2 0-oner med krom trioksid (Krubiner, op. eit). Wittig-reaksjon med metoksymetylentrifenyl-fosforan etterfulgt av hydrolyse av enoleteren med vandig syre gir en ikke-stereospesifikk forbindelse (I) hvor X er en valensbinding og Y er en aldehydgruppe. Reduksjon med natriumborhydrid gir en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvori X er en valensbinding og Y er hydroksymetyl.

Forbindelser av oppfinnelsen som har en dobbeltbinding ved 16(17)-stillingen kan, for eksempel, fremstilles stereospe-sifikt ved å underkaste en passende E- eller Z-17(20)-ety-lidenf orbindelse fremstilt som beskrevet over for en stereospesifikk en-reaksjon. For eksempel inkluderer slike en-reaksjoner behandling med formaldehyd, bortrifluorid og eventuelt eddikanhydrid (Batcho et al., Heiv. Chim. Acta 64, s. 1682-1687 [1981] for å danne forbindelser med formel (I) hvor X er en valensbinding og Y er hydroksymetyl eller acetoksymetyl. I en alternativ en-reaksjon gir behandling med etylpropiolat/dietylaluminiumklorid (Dauben og Brookhart, J. Am. Chem. Soc. 103, s. 237-238 [1980]) etylestere av Al6,17-syrer som kan reduseres for å gi forbindelser hvor Y er hydroksymetyl. Der det passer kan A16,17-forbindelsene beskrevet over hydrogeneres stereospe-sifikt, for eksempel katalytisk, for å danne en enkeltbin-ding ved 16(17)-stillingen.

Acetylgruppen i forbindelser hvor Y er acetoksymetyl kan fjernes ved hydrolyse og erstattes med en utgående gruppe slik som tosyloksy. Homologiseringsreaksjoner kan deretter utføres for å øke størrelsen på X, disse inkluderer (i) behandling med et metallcyanid, hydrolyse av cyanogruppe for å gi en karboksygruppe eller reduksjon av cyanogruppen (for eksempel med et metallhydridreduksjonsmiddel slik som diisobutylaluminiumhydrid) for å gi en karboksaldehydgruppe, og hvor passende reduksjon av karboksy- eller karboksyaldehydgruppen (for eksempel ved å anvende natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid) for å gi en hydroksymetylgruppe som i sin tur kan underkastes tosylering og, om ønsket, ytterligere nukleofil erstatning; og (ii) behandling med et metallert derivat av en ester eller tioester av eddiksyre, med et derivat inneholdende en annen karbanionisk ekvivalent av eddiksyre (for eksempel et metallert derivat av acetonitril), eller med en metallert malonatester (hvor reaksjonsproduktet i siste tilfelle hydrolyseres delvis for å gi en monoester som kan dekarboksyleres ved oppvarming for å gi en karboksylat-ester), som reduserer det resulterende ester- eller tioesterprodukt til en alkohol (for eksempel ved å anvende litiumaluminiumhydrid), og som omdanner den resulterende hydroksylgruppe til en utgående gruppe, slik som en tosy-latgruppe eller et halogenatom, for eksempel som beskrevet i det foregående. Alternativt kan forbindelser hvor Y er en karboksaldehydgruppe homologiseres ved Wittig-reaksjon med metoksymetylentrifenyl- fosforan etterfulgt av hydrolyse av den resulterende enoleter, for eksempel med vandig syre.

Det vil bli verdsatt at slike prosedyrer kan gjentaes om nødvendig for å gi forbindelser (I) hvor X er en ønsket alkylengruppe.

Forbindelser hvor Y er en gruppe -C(R<4>) [R<5>) OR<1> hvor R<4 >og/eller R<5> er forskjellige fra hydrogen kan fremstilles på konvensjonelle måter, for eksempel fra et tilsvarende alde-hyd eller keton ved reaksjon med et passende organome-tallisk reagens, for eksempel et Grignard-reagens, metalla-cetylid, alkyllitium eller alkylsilan.

Forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan også fremstilles fra et 2-usubstituert østrogen ved å bygge opp den ønskede 17-stilling sidekjede og deretter introdusere den ønskede 2-substituent som et senere trinn, for eksempel ved å følge prosedyren til Cushman et al. (op. eit.). Nøkkel 2-formylforbindelsene anvendt i slike prosedyrer fremstilles beleilig ved dannelse av en 3-metoksymetyleter, selektiv litiering ved 2-stillingen og formylering med dimetylformamid i henhold til prosedyren til Lovely et al. (op. eit.).

Sulfamoyl R<1->grupper kan introduseres ved konvensjonelle metoder slik som reaksjon med et passende sulfamoylklorid i nærvær av en mild base, for eksempel som beskrevet av Schwartz et al. i Steroids 61, s. 710-717 [1996] eller som beskrevet i WO-A-9933858. Hvis det for eksempel er ønsket å introdusere en sulfamoylgruppe i 3-stillingen selektivt, kan enhver hydroksylgruppe i 17-stillingssidekjeden beskyt-tes under sulfamatering, for eksempel som en karboksylester (for eksempel et acetat) eller som en silyleter; slike beskyttelsesgrupper kan deretter fjernes ved hydrolyse uten å påvirke sulfamoylgruppen.

Generelt kan O-beskyttelsesgrupper for eksempel fjernes ved konvensjonelle metoder, slike som er veldokumentert i litteraturen. Således kan forestrede acylgrupper fjernes ved basisk hydrolyse, for eksempel ved å anvende et alkali-metallalkoksid i en alkanol. Foretrende grupper slik som silylgrupper kan fjernes ved syrehydrolyse eller behandling med et fluoridsalt, for eksempel et tetraalkylammonium-fluorid. Anvendelsen av slike syre-labile, men basestabile beskyttelsesgrupper kan være av spesiell fordel under homo-logiseringstrinn for å bygge opp en ønsket sidekjede, i lys av de sterkt basiske betingelser normalt anvendt for slike reaksjoner.

Innholdet i alle dokumentene referert til i denne beskri-velse er innlemmet heri per referanse.

De følgende ikke-begrensende eksempler tjener til å illus-trere oppfinnelsen. Alle temperaturer er i °C.

Fremstilling 1

2- metoksy- 3 - triisopropylsilyloksy- 19- nor- pregn- 1, 3, 5( 10), 17 ( 20) Z- tetraen

Natriumhydrid (294 mg, 50 %) i dimetylsulfoksid (6 ml) ble omrørt ved 7 0° i en time, deretter avkjølt til romtemperatur. Etyltrifenylfosfoniumjodid (2,75 g) i dimetylsulfoksid (10 m) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En løsning av 2-metoksy-østron-3-triisopropyl-silyleter (600 mg, fremstilt ved silylering av 3-OH-forbindelsen med triisopropylsilylklorid og imidazol i diklormetan natten over ved romtemperatur) i dimetylsulfoksid (10 m) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende løsning ble om-rørt i 3 0 minutter, hvoretter temperaturen ble hevet til 70° og omrøringen ble fortsatt natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og opparbeidet. Separasjon og rensing av produktene ved kromatografi ga tittelforbindelsen (125 mg, se under) og 3-OH-analogen (300 mg): IR (CDC13) Vmax 1590, 3520 cm"<1>; NMR (CDC13) 6 0,9 (s, 18-H's), 1,67 (d, =CH-CH's), 3,8 (s, 0CH's), 4,7-5,2 (q, =CHMe), 6,5, 6,7 (s, 1,4-H's).

Silylering av denne 3-0H-forbindelse (300 mg) som over og rensing av produktet ved kromatografi ga tittelforbindelsen (370 mg): IR (CDC13) Vmax 1600 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0,9 (s, 18-H's) 1,68 (d, =CH-CH's), 3,7 (s, 0CH's), 4,7-5,3 (q, =CH-Me), 6,4, 6,6 (S, 1,4-H's).

Eksempel 1

a) 2- metoksy- 3- triisopropylsilyloksy- 19- nor- chol-1, 3, 5( 10), 16- tetraen- 24- karboksylsyre- metylester [ Formel

( I) : R<1> = ( i- Pr) , Si, R<2> = CH3 0, R3 = a- CH3, X = ( CH2)2, Y = C0, 0CH3, A16 dobbeltbinding]

Etylaluminiumdiklorid (1,4 ml, 2,4 mmol, i toluen) ble tilsatt dråpevis til en løsning av produktet fra fremstilling 1 over (37 0 mg) i diklorometan (4 ml) inneholdende metylakrylat (144 (il) . Den resulterende blanding ble omrørt i 4 timer, hvoretter ytterligere metylakrylat (144 |ll) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt natten over. Reaksjons - blandingen ble deretter opparbeidet og produktet ble renset ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen (34 5 mg): IR (CDC13) Vmax 1600, 1720 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0,8 (s. 18-H's), 3,6 (s, 0CH's), 5,1-5,4 (bs, 16-H's), 6,4, 6,58 (s. 1,4-H's) .

b) 2- metoksy- 3- triisopropylsilyloksy- 19- nor- chol-1, 3, 5( 10), 16- tetraen- 24- ol [ Formel ( I) : R<1> = ( i- Pr)3 Si, R<2>=

CH3 0, R3 = a- CH3, X = ( CH2)2, Y = CH2 0H, A16 dobbeltbinding]

Litiumaluminiumhydrid (1 ml av en IM løsning i eter) ble tilsatt dråpevis til en løsning av esteren fra (a) over (2 65 mg) i eter (5 ml), hvoretter reaksjonsblåndingen ble omrørt i 30 minutter, fortynnet med eter og stanset med fuktig natriumsulfat, som ga ubearbeidet tittelforbindelse (248 mg) : IR (CDC13) Vmax 1600, 3380-3660 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0,8 (s, 18-H's), 3,3-3,8 (b, H0CH's), 3,7 (s, 0CH's), 5,1-5,4 (bs, 16-H's), 6,4, 6,6 (s, 1,4-H's). c) 2- metoksy- 3- hydroksy- 19- nor- chol- l, 3, 5( 10), 16- tetraen-24- Ql [ formel ( I) : R<1> = H, R<2> = CH3 0, R<3> = ( X- CH3, X = ( CH2)2,

Y = CH2 0H, Al6 dobbeltbinding]

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved desilylering av produktet fra (b) over ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran ved romtemperatur natten over: IR (CDC13) Vmax 1590, 3200-3660 cm"<1>; NMR (CDCI3) 8 0,8 (s, 18-Me), 1,15 (d, 21-Me) , 3,4-3,7 (t, 24-OH, OMe), 5,1-5,4 (ea m, 16-H), 6,5-6,63 (m, 1,4-H's) .

d) 2- metoksy- 3- triisopropylsilyloksy- 19- nor- chol-1, 3, 5( 10), 16- tetraen- 24- ol- 24- sulfamatester [ Formel ( I) : R<1>

= ( iPr3) Si, R2 = CH3 O, R<3> = a- CH3, X = ( CH2)2, Y = CH2 0. S02. NH2]

Sulfamoylklorid (60 mg) ble satt til en løsning av alkoholen fra (b) over (55 mg) og dimetylaminopyridin (62 mg) i metylenklorid (2 ml), og den resulterende blanding ble om-rørt i 2 timer. Opparbeiding og rensing ved preparativ tynnsjiktkromatografi ga tittelforbindelsen (60 mg): IR (CDC13) Vmax 1600, 3100-3600 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0,8 (s, 18-Me), 3,7 (s, OMe), 3,9-4,4 (bt, 24-H's), 4,5-5,0 (b, NH's), 5,1-5,5 (m, 16-H), 6,43, 6,63 (ea s, 1,4-H's).

e) 2- metoksy- 3- hydroksy- 19- nor- chol- l, 3, 5( 10), 16- tetraen-24- ol- 24- sulfamatester [ Formel ( I) : R<1> = H, R<2> = CH3 0, R<3> =

g- CH3, X = ( CH2)3, Y = CH20S02NH2]

Produktet fra (d) over ble desilylert som i (c) over for å gi tittel forbindelsen (39 mg) : IR (CDC13) Vmax 1590, 3200-3600 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0,8 (s, 18-Me), 1,08 (d, 21-H's), 3,8 (S, OMe), 3,9-4,4 (bt, 24-H's), 4,5-4,9 (b, NH's), 4,9-5,5 (m, 16-H), 6,53, 6,67 (ea s, 1,4-H's).

Eksempel 2

a) 2- metoksy- 3- triisopropylsilyloksy- 2 Oa- acetoksymetyl-19- nor- pregna- l, 3, 5( 10), 16- tetraen [ Formel ( I) : R<1>= ( i-Pr)3 Si, R<2> = CH3 0, R<3> = g- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 0C0CH3, A16 dobbeltbinding]

En blanding av bortrifluorideterat (6 [ Li) og eddikanhydrid (0,66 ml) i diklormetan (0,3 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 2-metoksy-3-triisopropylsilyloksy-19-nor-pregn-1,3,5(10),17(20)Z-tetraen fra fremstilling 1 (0,20 g) i diklormetan (1 ml) inneholdende eddikanhydrid (0,1 ml) og paraformaldehyd (13 mg). Blandingen ble omrørt i 2 timer, hvoretter mettet natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 3 timer. Produktet ble isolert ved ekstraksjon inn i diklormetan og renset ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen (205 mg) : IR (CDC13) Vmax 1605, 1725 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0, 73 (s, 18-H's), 1,97 (s, 0C0CH's), 3,6 (s, 0CH's), 3,7-4,3 (b, 22-H's), 5,2-5,5 (bs, 16-H's), 6,4, 6,57 (s, 1,4-H's).

b) 2- metoksy- 3- triisopropylsilyloksy- 2 0a- acetoksymetyl-19- nor- pregn- l, 3, 5 ( 10)- trien [ Formel ( I) : R<1>= ( i- Pr)3 Si, R<2>

= CH3 0, R<3> = g- CH3, X = valensbinding, Y = CH20C0CH31

En løsning av produktet fra (a) over (205 mg) i etanol (5 ml) inneholdende 5 % paladium på karbon (40 mg) ble omrørt under hydrogen i 16 timer. Filtrering og fjerning av løs-ningsmiddelet ga tittelforbindelsen blandet med ureagert startmateriale (195 mg) : IR (CDC13) Vmx 1600, 1720 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0,73 (s, 18-H's [startmateriale]), 0,8 (s, 18-H's [produkt]), 2,0 (s, 0C0CH's), 3,6 (s, 0CH's), 3,4-4,3 (b, 22-H's), 5,1-5,5 (bs, 16-H's), 6,4, 6,6 (s, 1,4-H's).

c) 2- metoksy- 3- triisopropylsilyloksy- 2 0a- hydroksymetyl-19- nor- pregn- l, 3, 5 ( 10)- trien [ Formel ( I) : R<1>= ( i- Pr)3 Si, R<2>

= CH3 0, R<3> = a- CH3, X = valensbinding, Y = CH20H] og 2- metoksy- 3 - tri isopropylsilyloksy- 2 0 a- hydroksymetyl- 19- nor-pregn- 1, 3, 5( 10), 16- tetraen [ Formel ( I) : R<1> = ( i- Pr)3 Si, R<2 >= CH3 0, R<3> = a- CH3, X = valensbinding, Y = CH20H, A16 dobbeltbinding

Litiumaluminiumhydrid (0,5 ml av en IM løsning i eter) ble tilsatt dråpevis til produktblandingen fra (b) over (195 mg) i eter (4 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i

3 0 minutter, behandlet med fuktig natriumsulfat og opparbeidet for å gi en ubehandlet blanding av tittelforbindel-sene (175 mg): IR (CDC13) VffiX 1600, 3620 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0,73 (s, 18-H's [startmateriale], 0,8 [s, 18-H's [produkter, ca. 1:1 blanding]), 3,7 (s, 0CH's), 3,2-3,7 (b, 22-H's), 5,1-5,5 (bs, 16-H's), 6,4, 6,6 (s, 1,4-H's). d) 2- metoksy- 3- hydroksy- 2 0a- hydroksymetyl- 19- nor- pregn-1, 3, 5 ( 10)- trien [ Formel ( I) : R<1> = H, R<2> = CH3 0, R<3> = a- CH3,

X = valensbinding, Y = CH2 0H] og 2- metoksy- 3- hydroksy- 20a-hydroksymetyl- 19- nor- pregn- l, 3, 5( 10), 16- tetraen [ Formel ( I) : R<1> = H, R<2> = CH3 0, R<3>= g- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 0H, Al6 dobbeltbinding]

Produktblandingen fra (c) over (45 mg) i tetrahydrofuran (0,3 ml) ble desylilert ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (0,3 ml) ved romtemperatur natten over for å gi tittelforbindelsen: (28 mg, semirenset ved preparativ tynnsjiktkromatografi): IR (CDC13) Vmax 1600, 3400-3660 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0, 73 (s, 18-H's [startmateriale]), 0,83 (s, 18-H's [produkter, ca. 1:1 blanding]), 3,8 (S, 0CH's), 3,2-3,7 (b, 22-H's), 5,2-5,5 (bs, 16-H's), 6,4, 6,63 (s, 1,4-H's).

Eksempel 3

2- metoksy- 3- hydroksy- 2 Oa- hydroksymetyl- 19- nor- pregn-1, 3, 5( 10), 16- tetraen [ Formel ( I) : R<1> = H, R<2> = CH3 0, R<3> = g- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 0H, A16 dobbeltbinding]

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 2 (a) ved prosedyrene i eksempel 2 (c) og (d) : IR (CDC13) VmaX 1580, 3420-3660 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0, 83 (s, 18-Me), 1,07 (d, 21-Me), 3,3-4,0 (bm, 22-H's), 3,8 (s, OMe), 5,1-5,6 (bm, 16-H, OH), 6,47, 6,6 (2xd, 1,4-H's).

Eksempel 4

2- metoksy- 3- hydroksy- 2 Oa- acetoksymetyl- 19- nor- pregn-1, 3, 5 ( 10) , 16- tetraen [ Formel ( I) : R<1> = H, R<2> = CH3 0, R<3> = a-CH3, X = valensbinding, Y = CH2 0. C0. CH3, A16 dobbeltbinding]

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved desilylering av produktet fra eksempel 2(a) ved å anvende prosedyren i eksempel 2 (d) : IR (CDC13) Vmax 1580, 3420-3660 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0,77 (s, 18-Me), 1,05 (d, 21-Me), 2,0 (s, COMe), 3,2-4,3 (bm, 22-H's), 3,8 (s, OMe), 5,0-5,6 (bm, 16-H, OH), 6,47, 6,6 (2xd, 1,4-H's).

Eksempel 5

2- metoksy- 3- hydroksy- 2 Oa- hydroksymetyl- 19- nor- pregn-

1, 3, 5 ( 10)- trien [ Formel ( I) : R<1> = H, R<2> = CH3 Q, R<3> = a- CH3,

X = valensbinding, Y = CH2 0H]

En løsning av produktet fra eksempel 3 (60 mg) i etanol (6 ml) inneholdende 5 % paladium på tjærekull (2 0 mg) ble om-rørt under hydrogen natten over, hvoretter katalysatoren ble fjernet ved filtrering, løsningsmidlet ble dampet inn og det således erholdte råprodukt ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi for å gi tittelforbindelsen (44 mg): IR (CDCI3) Vmax 1580, 3420-3640 cm"<1>; NMR (CDCI3) 8 0,73 (s, 18-Me), 1,07 (d, 21-Me), 3,3-3,7 (bm, 22-H's), 3,83 (s, OMe), 6,5, 6,63 (2xd, 1,4-H's).

Eksempel 6

a) 2- metoksy- 3- hydroksy- 2 Oa- acetoksymetyl- 19- nor- pregn-1, 3, 5( 10), 16- tetraen- 3- 0- sulfamat [ Formel ( I) : R<1> =

NH2, S02, R<2> = CH3 0, R<3> = g- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 0, C0, CH3, Al6 dobbeltbinding]

Sulfamoylklorid (130 mg) ble satt til en løsning av produktet fra eksempel 4 (84 mg) og di-tert-butylaminopyridin

(134 mg) i metylenklorid (5 ml), og den resulterende blanding ble omrørt natten over. Blandingen ble deretter fortynnet med eter, vasket med vann, deretter saltløsning og tørket, hvoretter løsningen ble fjernet og råproduktet ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi for å gi ureagert startmateriale (14 mg) og tittelforbindelsen (61 mg): IR (CDC13) Vmax 1600, 1715, 3200-3500 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0,8 (s, 18-Me), 2,0 (s, COMe), 3,6-4,3 (bm, 22-H's, OMe), 5,1-5,4 (bm, 16-H, OH), 6,77, 6,9 (2xd, 1,4-H's).

b) 2- metoksy- 3- hydroksy- 2 0a- acetoksymetyl- 19- nor- pregn-1, 3, 5( 10)- trien- 3- 0- sulfamat [ Formel ( I) : R<1> = NH2, S02, R<2> =

CH3 O, R<3>= a- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 0. C0. CH3]

Tittelforbindelsen fremstilles ved disylilering av produktet fra eksempel 2(b) i overensstemmelse med fremgangsmåten i eksempel 2(d) og sulfamoylering av den således erholdte 3-hydroksyforbindelse som i (a) over. Alternativt kan produktet fra (a) over hydrogeneres i overensstemmelse med fremgangsmåten i eksempel 2(b).

Eksempel 7

a) 2- metoksy- 3- hydroksy- 2 0a- hydroksymetyl- 19- nor- pregn-1, 3, 5 ( 10), 16- tetraen- 3- 0- sulfamat [ Formel ( I) : R<1> = NH2. S02,

R2 = CH3 O, R<3> = a- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 0H, A16 dobbeltbinding

Produktet fra eksempel 6(a) (40 mg) i metanol (3 ml) og vann (1 ml) inneholdende natriumbikarbonat (3 8 mg) ble om-rørt natten over. Opparbeiding og rensing ved preparativ tynnsjiktkromatografi ga tittelforbindelsen (16 mg): IR (CDCI3) Vmax 3200-3600 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0, 83 (s, 18-Me), 3,3-3,83 (bm, 22-H's, OMe), 4,1-4,8 (bm), 5,2-5,6 (bm, 16-H, OH), 6,4, 7,1 (2xd, 1,4-H's).

b) 2- metoksy- 3- hydroksy- 2 Oa- hydroksymetyl- 19- nor- pregn-1, 3, 5( 10)- trien- 3- 0- sulfamat [ Formel ( I) : R<1> = NH2. S02, R<2>=

CH3 Q, R<3> = a- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 OH]

Tittelforbindelsen fremstilles ved å hydrolysere produktet fra eksempel 6(b) ved å anvende fremgangsmåten i (a) over eller ved hydrogenering av produktet fra (a) over ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 2(b).

Eksempel 8

a) 3- hydroksy- 20a- hydroksymetyl- 19- nor- pregn- l, 3, 5( 10)-trien- 3, 22- bis- metoksymetyleter [ formel ( I) : R<1> = CH3 0CH2,

R2 = H, R3 = a- CH3, X = valensbinding, Y = CH20CH20CH3]

Den tilsvarende 3,22-diol (850 mg), som kan fremstilles ved desilylering av produktet i fremstilling 3(b) i WO-A-00 6 8246, ble løst i tetrahydrofuran (23 ml) inneholdende diisopropyletylamin (3,9 ml) og ble behandlet kaldt (0°) med metoksymetylklorid (1 ml) tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble tillatt å varme til romtemperatur og ble deretter refluksert natten over. Opparbeiding og rensing ved kromatografi ga tittelforbindelsen (900 mg): IR (CDCI3) Vmax 1600 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0,7 (s, 18-Me), 1,08

(d, 21-Me), 3,27, 3,37 (ea s, OMe), 4,5, 5,0 (ea s, 0CH20) , 6,5-7,3 (m, 1,2,4-H's).

b) 2- formyl- 3- hydroksy- 20a- hydroksymetyl- 19 - nor- pregn-1, 3, 5( 10)- trien- 3, 22- bis- metoksymetyleter [ Formel ( I) : R<1> =

CH3 OCH2, R2 = H. CO, R<3> = a- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 0CH2 0CH3]

En løsning av s-butyllitium i tetrahydrufuran (3,3 ml, 4,3 mM) ble tilsatt dråpevis ved -78° til en løsning av eteren fra (a) over (440 mg) i tetrahydrofuran (6,6 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved -7 8° i 2 timer, behandlet med vannfri dimetylformamid (2 ml) og deretter tillatt å varme til romtemperatur natten over. Opparbeiding og rensing ved kromatografi ga tittelforbindelsen (323 mg): IR (CDCI3) Vmax 1600, 1730 cm"<1>; NMR (CDC13) 6 0,7 (s, 18-Me), 1.08 (d, 21-Me), 3,3, 3,43 (ea s, OMe), 4,5, 5,13 (ea s, OCH20) , 6,73, 7,57 (ea s, 1,4-H's), 10,2 (s, 0=CH) .

c) 2, 3- dihydroksy- 20a- hydroksymetyl- 19- nor- pregn-1, 3, 5( 10)- trien- 3, 22- bis- metoksymetyleter [ Formel ( I) : R<1> =

CH3 0CH2, R<2>= HO, R<3>= g- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 OCH2 OCH3]

En løsning av m-klorperbenzosyre (2 04 mg) i metylenklorid (2 ml) ble satt til dråpevis til en løsning av formylforbindelsen fra (b) over (220 mg) i metylenklorid (4 ml) inneholdende dinatriumhydrogenfosfat (245 mg). Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og ble deretter opparbeidet for å gi et 2-format-intermediatpro-dukt. Dette intermediat ble løst i metanol (4 ml) og løs-ningen ble deoksygenert med argon. Vandig natriumhydroksyd (1 ml, IM) ble tilsatt og den resulterende løsning ble om-rørt i 2 timer og deretter brakt til pH 7. Opparbeiding og rensing ved preparativ tynnsjiktkromatografi ga tittelforbindelsen (152 mg): IR (CDC13) Vmax 1590, 3200-3600 cm"<1>; NMR (CDCI3) 8 0,7 (s, 18-Me), 1,14 (d, 21-Me), 3,27, 3,42 (ea s, OMe), 4,5, 5,0 (ea s, 0CH20) , 5,5-5,7 (bm, OH), 6,5, 6.9 (ea s, 1,4-H's).

d) 2- etoksy- 3- hydroksy- 20a- hydroksymetyl- 19- nor- pregn-1, 3, 5( 10)- trien- 3, 22- bis- metoksymetyleter [ Formel ( I) : R<1> =

CH3 0CH2, R<2> = C2H5 0, R<3> = a- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 0CH2 0CH3]

En løsning av 2-hydroksyforbindelsen fra (c) over (90 mg) i vannfri dimetylformamid (2,5 ml) inneholdende vannfri kaliumkarbonat (30 0 mg) ble omrørt i 10 minutter, deretter behandlet med etyljodid (378 mg) etterfulgt av tetrabutyl-ammoniumjodid (4 mg). Den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 5 timer, hvoretter mer tetrabutylammo-niumjodid (378 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over. Opparbeiding og rensing ved preparativ tynnsjiktkromatografi ga tittelforbindelsen (72 mg): IR (CDC13) Vmax 1590 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0, 73 (s, 18-Me), 1,1 (d, 21-Me), 1,4 (t, Et), 3,35, 3,5 (ea s, OMe), 3,7-4,7 (q, Et), 4,58, 5,08 (ea s, OCH20) , 5,5-5,7 (bm, OH) , 6,75 (s, 1,4-H's) . e) 2- etoksy- 3- hydroksy- 2Oa- hydroksymetyl- 19- nor- pregn-1, 3, 5 ( 10)- trien [ Formel ( I) : R<1> = H, R<2> = C2H5 Q, R<3> = a- CH3,

X = valensbinding, Y = CH2 0H]

Bis-eteren fra (d) over (72 mg) i tetrahydrofuran (1,6 ml) inneholdende saltsyre (0,8 ml, 6N) ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager, etter denne tid ble fortsatt startmaterialet observert å være nærværende. Opparbeiding og rensing ved preparativ tynnsjiktkromatografi ga ureagert startmateriale (25 mg) og tittelforbindelsen (20 mg): NMR (CDCI3) 8 0,72 (s, 18-Me), 3,2-3,7 (bm, 22-H's), 3,7-4,3

(q, Et), 5,2-5,5 (bm, OH), 6,47, 6,61 (ea s, 1-,4-H's).

f) 2- formyl- 3- hydroksy- 2Oa- hydroksymetyl- 19 - nor- pregn-1, 3, 5 ( 10)- trien [ Formel ( I) : R<1>= H, R<2>= H, C0, R<3> = a- CH3,

X = valensbinding, Y = CH2 OH]

En løsning av formylforbindelsen fra (b) over (100 mg) i tetrahydrofuran (2 ml) ble behandlet med saltsyre (6 ml, 6N) og blandingen ble lagret i 2 dager ved romtemperatur, etter denne tid ble startmaterialet fortsatt observert å være til stede. Opparbeiding og rensing ved preparativ tynnsjiktkromatografi ga tittelforbindelsen (54 mg): IR (CDC13) Vmax 1600, 1650, 3100-3660 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0,8

(s, 18-Me), 3,2-3,9 (m, 22-H's), 6,6-7,2 (ea s, 1,4-H's), 9,63 (s, 0=CH).

g) 2- hydroksymetyl- 3- hydroksy- 2Oa- hydroksymetyl- 19- nor-pregn- l, 3 , 5 ( 10) - trien [ Formel ( I) : R<1> = H, R<2> = H0CH2, R<3> =

a- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 0H]

Litiumaluminiumhydrid (0,75 ml av IM løsning i tetrahydrofuran) ble satt til dråpevis til en løsning av 2-formylforbindelsen fra (f) over (32 mg) i tetrahydrofuran (1,5 ml) ved 0°. Den resulterende løsning ble tillatt å varme til romtemperatur og ble deretter omrørt i 3 timer. Opparbeiding og rensing ved preparativ tynnsjiktkromatografi ga tittel forbindelsen (10 mg) : IR (CDC13) Vmax 3500-3660 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0,73 (s, 18-Me), 3,2-3,8 (m, 22-H's), 4,4-4,8 (bm, 2-CH20H), 6,6-7,2 (ea s, 1,4-H's).

h) 2- propenyl- 3- hydroksy- 2Oa- hydroksymetyl- 19- nor- pregn-1, 3, 5 ( 10)- trien [ Formel ( I) : R<1> = H, R2 = CH3, CH=CH, R<3> = a-CH3, X = valensbinding, Y = CH2 0H]

Tittelforbindelsen erholdes ved å tilsette en løsning av 2-formylforbindelsen fra (f) over i tetrahydrofuran til en løsning av ylidet dannet ved å reagere etyltrifenylfos-foniumbromid i tetrahydrofuran med litium bis-trimetyl-silylamid. Alternativt kan den beskyttede 2-formylforbin-delse fra (b) over reageres med det samme ylid, etterfulgt av fjerning av metoksymetyl beskyttelsesgruppene som i (f) over.

Eksempel 9

a) 2- metoksy- 3- triisopropylsilyloksy- 2 0a- hydroksymetyl-19- nor- pregn- l, 3, 5,( 10)- trien [ Formel ( I) : R<1> = ( i- Pr3) Si, R<2> = CH3 0, R<3> = a- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 0H] 2 0a-acetoksymetylproduktet fra eksempel 2(a) (360 mg) ble først deacetylert ved behandling med litiumaluminiumhydrid (1,2 ml, 2,5 ekv.) i eter (7 ml) i 30 minutter ved romtemperatur. Den således erholdte ubearbeidede 20a-hydrok-symetylforbindelse (200 mg) ble deretter hydrogenert over 5 % paladium på karbon (40 mg) i etanol (10 ml). Filtrering og fjerning av løsningsmiddelet ga tittelforbindelsen (175 mg): IR (CDCI3) Vmax 1600, 3300-3640 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0,73 (s, 18-Me), 3,1-3,5 (m, 22-H; s, OMe), 6,43, 6,6(ea s, 1,4-H's) .

b) 2- metoksy- 3- triisopropylsilyloksy- 19- nor- pregn-1, 3, 5,( 10)- trien- 2 0a- karboksaldehyd [ Formel ( I) : R<1>= ( i-Pr3) Si, R<2> = CH3 0, R<3> = a- CH3, X = valensbinding, Y = CHO]

Alkoholen fra (a) over (175 mg) i metylenklorid (4 ml) ble behandlet med pyridiniumdikromat (165 mg) i 2,5 timer. Siden reaksjonen ble observert å være ufullstendig (50 %, tynnsjiktkromatografikontroll) ble ytterligere pyridiniumdikromat (165 mg) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2,5 timer, ved denne tid ble mesteparten av startmaterialet observert å ha blitt forbrukt. Opparbeiding og rensing ved preparativ tynnsjiktkromatografi ga tittelforbindelsen (125 mg): IR (CDCI3) Vmax 1600, 1710 cm"<1>; NMR (CDC13) 6 0, 73 (s, 18-Me), 3,67 (s, OMe), 6,4, 6,6 (ea s, 1,4-H's), 9,38 (d, CH=0).

c) 2- metoksy- 3- triisopropylsilyloksy- 2Qg-( 1- hydroksyetyl ) - 19- nor- pregn- 1 , 3 , 5 ( 10 ) - trien [ Formel ( I) : R<1>= ( i-Pr3) Si, R2 = CH3 O, R<3> = g- CH3, X = valensbinding, Y = CH( CH3) 0H]

Metylmagnesiumbromid (0,53 ml av en 1,4M løsning i tetra-hydrof uran/toluen) ble satt til dråpevis til en løsning av aldehydet fra (b) over (12 5 mg) i eter ved 0°. Etter 3 0 minutter ved 0° og 3 0 minutter ved romtemperatur ble reaksjonen terminert ved tilsetting av mettet vandig ammonium-klorid og produktet ble opparbeidet for å gi tittelforbindelsen (125 mg) : IR (CDC13) Vmax 1590, 3500-3640 cm"<1>; NMR (CDCI3) 8 0,7 (s, 18-Me), 3,3-3,67 (m, CHOH; s, OMe), 6,4, 6,6 (ea s, 1,4-H's).

d) 2- metoksy- 3- hydroksy- 2Qg-( 1- hydroksyetyl)- 19- nor-pregn- l, 3 , 5 ( 10) - trien [ Formel ( I) : R<1> = H, R<2> = CH3 0, R<3> =

g- CH3, X = valensbinding, Y = CH( CH3) 0H]

Produktet fra (c) over (45 mg) ble desilylert ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid (0,3 ml) i tetrahydrofuran (0,3 ml) (tynnsjiktkromatografikontroll, ca. 4 timer). Opparbeiding og rensing ved preparativ tynnsjiktkromatografi ga tittelforbindelsen (24 mg): IR (CDC13) Vmax 1580, 3460-3640 cm"<1>; NMR (CDC13) 6 0, 75 (s, 18-Me), 1,05 (d, 21-Me), 3,4-4,1 (m, CHOH; s, OMe), 6,5, 6,65 (ea s, 1,4-H's).

e) 2- metoksy- 3- hydroksy- 20a-( l- hydroksyprop- 2- ynyl)- 19-nor- pregn- l , 3 , 5 ( 10 ) - trien [ formel ( I) : R<1> = H, R<2> = CH3 0, R<3>

= a- CH3, X = valensbinding, Y = - CH( 0H) C=CH]

Tittelforbindelsen fremstilles ved behandling av aldehydet fra (b) over med natriumacetylid, etterfulgt av desilylering som i (d) over.

f) 2- metoksy- 3- hydroksy- 20a-( l- hydroksybut- 3- ynyl)- 19-nor- pregn- l , 3 , 5 ( 10 ) - trien [ Formel ( I) : R<1> = H, R<2> = CH3 0, R<3>

= g- CH3, X = valensbinding, Y = CH ( OH) CH2 C=CH]

Tittelforbindelsen fremstilles ved behandling av aldehydet fra (b) over med proparagylaluminiumreagens fremstilt som beskrevet i eksempel 3(b) i WO-A-0068246, etterfulgt av desilylering som i (d) over.

g) 2- metoksy- 3- hydroksy- 20a-( 2- hydroksyprop- 2- yl)- 19- nor-pregn- l, 3 , 5 ( 10) - trien [ Formel ( I) : R<1> = H, R<2> = CH3 Q, R<3> =

g- CH3, X = valensbinding, Y = - C( OH) ( CH3)2]

Tittelforbindelsen erholdes ved oksidasjon av 20a-(1-hydroksyetyl)-forbindelsen fra (c) over ved å anvende pyridiniumdikromat i overensstemmelse med fremgangsmåten i (b) over, etterfulgt av reaksjon med metylmagnesiumbromid som i (c) over og desilylering som i (d) over.

h) 2- metoksy- 3- triisopropylsilyloksy- 19- nor- pregn-1, 3, 5( 10)- trien- 20p- karboksaldehyd [ Formel ( I) R<1>= ( i-Pr3) Si, R<2> = CH3 0, R<3> = P- CH3, X = valensbinding, Y = CHO]

Tittelforbindelsen ble erholdt ved isomerisering av aldehydet fra (b) over ved behandling med 1,8-diazabi-cyklo[5,4,0]undek-7-en på en lignende måte som den beskrevet i fremstilling 5 i WO-A-9516672 og isolering av den nettopp dannede isomer ved kromatografi (silikagel G, toluen/heksan, mer polar isomer).

i) 2- metoksy- 3- hydroksy- 19- nor- pregn- l, 3, 5( 10)- trien- 20p-karboksaldehyd [ formel ( I) : R<1> = H, R2 = CH3 0, R<3> = p- CH3, X = valensbinding, Y = CHO]

Tittelforbindelsen dannes ved desilylering av epi-aldehydet fra (h) over i overensstemmelse med fremgangsmåten i (d) over.

j) 2- metoksy- 3- hydroksy- 2Op- hydroksymetyl- 19- nor- pregn-1, 3, 5 ( 10)- trien [ Formel ( I) : R<1> = H, R2 = CH3 0, R<3> = p- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 0H]

Tittelforbindelsen erholdes ved reduksjon av epi-aldehydproduktet fra (h) over med natriumborhydrid, etterfulgt av desilylering som i (d) over.

k) 2- metoksy- 3- triisopropylsilyloksy- 20a-( 2- oksoetyl)- 19-nor- pregn- l , 3 , 5 ( 10 ) - trien [ Formel ( I) : R<1>= ( i- Pr3) Si, R<2>= CH3 O, R<3> = a- CH3, X = CH2, Y = CHO]

Tittelforbindelsen fremstilles fra aldehydproduktet i (b) over ved reaksjon med metoksymetylentrifenyl-fosforan etterfulgt av syrehydrolyse av den mellomliggende enoleter, på lignende måte som den beskrevet i fremstilling 1 i WO-A-9945024. 1) 2- metoksy- 3- hydroksy- 2Oa-( 2- oksoetyl)- 19- nor- pregn-1, 3, 5 ( 10)- trien [ formel ( I) : R<1>= H, R2 = CH3 Q, R3 = a- CH3,

X = CH2, Y = CHO]

Tittelforbindelsen fremstilles ved desilylering av produktet i (k) over som i (d) over.

m) 2- metoksy- 3- hydroksy- 20a-( 2- hydroksyetyl)- 19- nor-pregn- l, 3 , 5 ( 10) - trien [ formel ( I) : R<1> = H, R<2> = CH3 Q, R<3> = a- CH3, X = CH2, Y = CH2 0H]

Tittelforbindelsen fremstilles ved reduksjon av aldehydproduktet i (k) over med natriumborhydrid, etterfulgt av desilylering som i (d) over.

Eksempel 10

2- metoksy- 3- hydroksy- 2 0a- hydroksymetyl- 19- nor- pregn-1, 3, 5( 10), 16- tetraen- 3, 22- bis- O- sulfamat [ Formel ( I) : R<1> = NH2, SQ2, R<2> = CH3 Q, R3 = g- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 OS02 NH2, A16 dobbeltbinding

Sulfamoylklorid (62 mg) ble satt til en løsning av produktet fra eksempel 3 (16 mg) og dimetylaminopyridin (60 mg) i metylenklorid (1 ml), og den resulterende blanding ble omrørt natten over. Blandingen ble deretter fortynnet med eter, vasket med vann deretter saltløsning og tørket, hvoretter løsningsmiddelet ble fjernet og råproduktet ble renset med preparativ tynnsjiktkromatografi for å gi tittel forbindelsen (10 mg) : IR (CDC13) Vmax 1620, 3100-3600 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0,8 (s, 18-Me), 1,12 (d, 21-Me), 3,77 (OMe), 5,0-5,5 (bm, 16-H), 6,73, 6,87 (ea s, 1,4-H's).

Eksempel 11

a) 2- metoksy- 3- triisopropylsilyloksy- 2 0a- hydroksymetyl-19- nor- pregn- l, 3, 5( 10), 16- tetraen- 22- 0- sulfamat [ Formel ( I) : R<1>= ( i- Pr3) Si, R2 = CH3 0, R<3>= a- CH3, X = valensbinding, Y = CH2 OS02NH2, Al6 dobbeltbinding]

Sulfamoylklorid (60 mg) ble tilsatt til en løsning av 2-metoksy- 3 -tri isopropylsilyloksy-2 Oa-hydroksymetyl-19-nor-pregn-1,3,5 (10) ,16-tetraen [Formel (I): R<1> = (i-Pr3)Si, R<2> = CH30, R<3> = a-CH3, X = valensbinding, Y = CH20H, A16 dobbeltbinding, erholdt fra det første trinn i eksempel 9(a)] (50 mg) og dimetylaminpyridin (60 mg) i metylenklorid (2,5 ml) og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter fortynnet med eter, vasket med vann deretter saltløsning og tørket, hvoretter løsningsmiddelet ble fjernet og råproduktet ble renset ved preparativ tynn-sjikt kromatografi for å gi tittelforbindelsen (55 mg): IR (CDC13) Vmax 1590, 3200-3500 cm"<1>; NMR (CDC13) 8 0, 83 (s, 18-Me), 3,7 (s, OMe), 4,4-4,8 (bm, NH's), 5,2-5,5 (bm, 16-H), 6,4, 6,6 (ea s, 1,4-H's).

b) 2- metoksy- 3- hydroksy- 2 Oa- hydroksymetyl- 19- nor- pregn-1, 3, 5( 10), 16- tetraen- 22- 0- sulfamat [ formel ( I) : R<1>= H, R<2>

= CH3 0, R<3> = a- CH3, X = valensbinding, Y = CH20S02NH2, Al6 dobbeltbinding]

Silyleteren fra (a) over (55 mg) ble desilylert ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid i tetahydrofuran ved romtemperatur i 3 timer og opparbeidet og renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi for å gi tittelforbindelsen (30 mg) : IR (CDC13) VffiX 1590, 3200-3600 cm"<1>.

Claims (10)

1. Forbindelser med formel (I) hvori: R<1> representerer et hydrogenatom eller en O-beskyttende gruppe; R2 representerer et hydroksyl, Ci-6 alkoksy, karboksaldehyd, Ci-6 alk-l-enyl eller hydroksy- eller Ci-6 alkoksy-substituert Ci-6 alkylgruppe; R3 representerer en metylgruppe som har a- eller p-konfigu-rasjon; X representerer en C1-3 alkylengruppe eller en valensbinding; Y representerer en karboksaldehydgruppe eller en gruppe med formel -C(R<4>) (R5) OR1 hvor R<1> er som definert over og R<4> og R<5>, som kan være like eller forskjellige, hver er valgt fra hydrogenatomer, alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper slik at det totale karboninnhold i R<4> og R<5> ikke overskrider tre atomer, med det forbehold at X er en valensbinding når både R4 og R<5> er forskjellige fra hydrogen; og den stiplede linje betegner at en dobbeltbinding eventuelt kan være nærværende i 16(17)-stillingen.

2. Forbindelser ifølge krav 1, hvori R2 representerer en hydroksy- eller Ci-6 alkoksygruppe og Y er en karboksaldehydgruppe eller en gruppe med formel -C(R<4>) (R5) OR1 hvor R<1 >er som definert i krav 1 og R4 og R<5> begge representerer hydrogenatomer.

3. Forbindelser ifølge krav 1, hvori Y er en gruppe med formel -C(R<4>) (R5) OR1 hvor R<1> er som definert i krav 1, en av R4 og R<5> er metyl, etyl, vinyl, etynyl eller propargyl og den andre hydrogen, eller R4 og R<5> representerer begge me-tylgrupper.

4. Forbindelser ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori hver R<1> er valgt fra hydrogenatomer, Ci-6 alkylgrupper og metabolsk labile O-beskyttende grupper.

5. Forbindelser ifølge krav 4, hvori de metabolsk labile O-beskyttende grupper er sulfamoylgrupper.

6. Forbindelser ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor R<2> er valgt fra metoksy, etoksy, pro-poksy, vinyl, prop-l-enyl, but-l-enyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, metoksymetyl, metoksyetyl, me-toksypropyl, etoksymetyl, etoksyetyl og etoksypropyl grupper.

7. Forbindelsene: 2-metoksy-3-hydroksy-19-nor-chol-l,3,5(10),16-tetraen-24-ol; 2-metoksy-3-hydroksy-19-nor-chol-l,3,5(10),16-tetraen-24-ol-24-sulfamatester; 2-metoksy-3-hydroksy-2 Oa-hydroksymetyl-19-nor-pregn-1,3,5(10)-trien; 2-metoksy-3-hydroksy-20a-hydroksymetyl-19-nor-pregn-1,3,5 (10),16-tetraen; 2-metoksy-3-hydroksy-2 Oa-acetoksymetyl-19-nor-pregn-1,3,5 (10),16-tetraen; 2-metoksy-3-hydroksy-2 0a-acetoksymetyl-19-nor-pregn-1,3,5(10) ,16 -tetraen-3-0-sulfamat; 2-metoksy-3-hydroksy-2 Oa-acetoksymetyl-19-nor-pregn-1,3,5 (10)-trien-3-0-sulfamat; 2-metoksy-3-hydroksy-2Oa-hydroksyrnetyl-19-nor-pregn-1,3,5 (10),16 -tetraen-3-0-sulfamat; 2-metoksy-3-hydroksy-2 Oa-hydroksymetyl-19-nor-pregn-1,3,5 (10)-trien-3-0-sulfamat; 2-etoksy-3-hydroksy-20a-hydroksymetyl-19-nor-pregn-1,3,5(10)-trien; 2 -hydroksymetyl-3 -hydroksy-2 0a-hydroksymetyl-19-nor-pregn-1,3,5(10)-trien; 2-propenyl-3-hydroksy-2Oa-hydroksymetyl-19-nor-pregn-1,3,5 (10)-trien; 2-metoksy-3-hydroksy-20a-(1-hydroksyetyl)-19-nor-pregn-l, 3,5 (10)-trien; 2-metoksy-3-hydroksy-20a-(l-hydroksyprop-2-ynyl)-19-nor-pregn-l, 3,5(10)-trien; 2-metoksy-3-hydroksy-20a-(l-hydroksybut-3-ynyl)-19-nor-pregn-l, 3,5 (10)-trien; 2-metoksy-3-hydroksy-20a-(2-hydroksyprop-2-yl)-19-nor-pregn-l, 3,5 (10)-trien; 2-metoksy-3-hydroksy-19-nor-pregn-l,3,5(10)-trien-20p-karboksaldehyd; 2-metoksy-3-hydroksy-2Op-hydroksymetyl-19-nor-pregn-1,3,5(10)-trien; 2-metoksy-3-hydroksy-20a-(2-oksoetyl)-19-nor-pregn-1,3,5 (10)-trien; 2-metoksy-3-hydroksy-20a-(2-hydroksyetyl)-19-nor-pregn-l, 3,5 (10)-trien; 2-metoksy-3-hydroksy-20a-hydroksymetyl-19-nor-pregn-1,3,5(10),16-tetraen-3,22-bis-O-sulfamat; og 2-metoksy-3-hydroksy-2 Oa-hydroksymetyl-19-nor-pregn-1,3,5 (10) ,16-tetraen-22-0-sulfamat.

8. Aktive forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav for anvendelse i håndtering av neoplastisk sykdom; som midler for å fremme sårheling; i behandling av bensykdommer, autoimmun sykdom, vert-graft-reaksjon, transplantatavvisning, inflammatoriske sykdommer, neoplasier eller hyperplasier, dermatologiske sykdommer, hypertensjon, revmatoid artritt, psoriatrisk artritt, astma, kognitiv svekkelse eller senil demens; i fertilitetskontroll i humane eller animalske individer; i senkning av hevet serumkolesterol eller i håndtering av forstyrrelser som involverer blodkoagulasjon eller som et antiangiogent middel.

9. Anvendelse av en aktiv forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for frem-stillingen av et medikament for anvendelse i håndtering av neoplastisk sykdom; som midler for å fremme sårheling; i behandling av bensykdommer, autoimmun sykdom, vert-graft-reaksjon, transplantatavvisning, inflammatoriske sykdommer, neoplasier og hyperplasier, dermatologiske sykdommer, hypertensjon, revmatoid artritt, psoriatrisk artritt, astma, kognitiv svekkelse eller senil demens; i fertilitetskontroll i humane eller animalske individer; i senkning av hevet serumkolesterol eller i håndtering av forstyrrelser som involverer blodkoagulasjon eller som et antiangiogent middel.

10. Farmasøytiske sammensetninger omfattende en aktiv forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 i blanding med en eller flere fysiologiske akseptable bærere eller eksepienter.