SK283155B6

SK283155B6 - 17alfa-Fluóralkylsteroidy, farmaceutické prostriedky tieto látky obsahujúce a ich použitie

Info

Publication number: SK283155B6
Application number: SK1038-99A
Authority: SK
Inventors: Wolfgang Schwede; Arwed Cleve; Ulrich Klar; G�Nter Neef; Kristof Chwalisz; Martin Schneider; Ulrike Fuhrmann; Holger Hess-Stumpp
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-02-07
Filing date: 1998-02-09
Publication date: 2003-03-04
Also published as: JP4324249B2; ZA98985B; US20050080060A1; EA199900644A1; ATE216397T1; AU6100598A; CA2280041A1; NZ336989A; CA2280041C; US7148213B2; IS5147A; BG63875B1; TW499434B; EP0970103A1; WO1998034947A1; BG103603A; SI0970103T1; UA66783C2; EP0970103B1; HK1040718B

Abstract

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1) sú antigestagénne účinné steroidy s fluorovaným 17alfa - alkylovým reťazcom. Uvedené zlúčeniny sú súčasťou farmaceutických prostriedkov a je možné ich použiť na výrobu liečiv.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka antigestagénne účinných steroidov s fluorovaným 17a-alkylovým reťazcom, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov tieto látky obsahujúcich a ich použitia pri výrobe liečiv.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny s antigestagénnym účinkom (kompetitívne antagonisty progesterónu) boli prvýkrát zverejnené v roku 1982 (RU 486 = EP - A 0 057 115) a od toho času boli mnohokrát opísané. V dosiaľ opísaných zlúčeninách sa však nenachádzajú žiadne také, ktoré by mali viacnásobne fluorovaný, aspoň dva uhlíkové atómy obsahujúci 17a-alkylový vedľajší reťazec. Iba vo WO 83/03099 je povedané, že tu opisované 3-keto-A^4,9-19-nor-steroidy môžu niesť 17a-alkylový vedľajší reťazec, ktorý môže byť substituovaný atómom halogénu. Fluór ako halogén tu nie je menovaný. Konkrétne príklady so 17a-alkylovým vedľajším reťazcom, obsahujúcim aspoň dva uhlíkové atómy, sa tu vôbec nevyskytujú.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú 17a-fluóralkylsteroidy všeobecného vzorca (1)

v ktorom

R¹ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R* znamená zvyšok vzorca C_nF_mH_o, pričom n znamená číslo 2, 3, 4, 5 alebo 6, m je číslo väčšie než 1 a m+o je číslo 2n+l,

R³ znamená voľnú, éterifikovanú alebo esterifikovanú hydroxylovú skupinu,

R⁴ a R⁵ znamená vodíkový atóm alebo spoločne dodatočnú väzbu, alebo metylénovú skupinu a

St znamená steroidálny ABC-kruhový systém čiastkových vzorcov (A), (B) alebo (C)

v ktorých

R⁶ znamená vodíkový atóm, priamu alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 4 uhlíkovými atómami alebo atóm halogénu,

R⁷ znamená vodíkový atóm, priamu alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 4 uhlíkovými atómami, lebo keď St znamená steroidálny ABC-kruhový systém A alebo B, tak okrem toho znamená

R⁶ a R⁷ spoločne dodatočnú väzbu,

X znamená kyslíkový atóm, hydroxyiminoskupinu = = N-OH alebo dva vodíkové atómy a

R⁸ znamená zvyšok Y alebo arylový zvyšok, substituovaný skupinou Y, pričom

Y znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, azidoskupinu (-N₃), kyanoskupinu, skupinu -NR^9aR^9b, skupinu -NHSO₂R⁹ alebo -COOR⁹, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkoxysku pinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinu, alkanoylovú skupinu s I až 10 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu, pričom

R^9a a R^9b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú rovnako ako R⁹ vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, ako i pri zvyškoch -NR^9aR^9b tiež ich fyziologicky prijateľné soli s kyselinami a pri zvyškoch -COOR⁹, kde R⁹ znamená vodíkový atóm, tiež ich fyziologicky prijateľné soli s bázami.

Vlnité čiary, znázornené vo zvyškoch R⁶ a R⁷, znamenajú, že zodpovedajúce substituenty môžu byť v polohe aalebo v polohe β-.

V alkylových skupinách, uvažovaných v rámci predloženého vynálezu ako R⁶ a R⁷, ide o metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-bufylovú, izobutylovú alebo terc-bufylovú skupinu.

V ostatných alkylových skupinách s 1 až 10 uhlíkovými atómami Y, R⁹, R^9a a R^9b sa priraďujú ešte vyššie homológy, ako jc napríklad pentylová, neopentylová a hexylová až decylová skupina.

Pod alkylovými skupinami s 1 až 10 uhlíkovými atómami by sa mali ale tiež rozumieť karbocyklické a alkylcykloalkylové skupiny s až 10 uhlíkovými atómami, napríklad cyklopropylová, cyklopentylová, cykloheptylová, metyleyklopropylová, metyleyklopentylová alebo metylcykĺohexylová skupina. Pre všetky predchádzajúce prípady je výhodná metylová alebo etylová skupina.

Alkoxyskupiny s 1 až 10 uhlíkovými atómami sú o kyslíkový atóm predĺžené, od uvedených alkylových skupín odvodené zvyšky, teda napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina alebo terc-butoxyskupina.

Pod pojmom alkanoylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atómami sa myslia acylové zvyšky priamych alebo rozvetvených alkánkarboxylových kyselín, teda napríklad formylová, acetylová, propionylová, butyrylová alebo izobutyrylová skupina a podobne.

Alkanoyloxyskupiny s 1 až 10 uhlíkovými atómami sú o kyslíkový atóm predĺžené zvyšky uvedených alkanoylových zvyškov, teda napríklad acetyloxyskupina, propionyloxyskupina alebo butyryloxyskupina.

Pokiaľ je uvažovaný ako substituent atóm halogénu, prichádza tu do úvahy atóm fluóru, chlóru alebo brómu, výhodne atóm fluóru.

Pre zvyšky R² sú výhodné perfluorované vedľajšie reťazce s dĺžkou n = 2 až 4 a z týchto je obzvlášť výhodná pentafluórefylová jednotka.

R³ znamená v prvom rade voľnú hydroxyskupinu. V prípade éterifikovanej alebo esterifikovanej hydroxyskupiny ako 170-substituenta je táto výhodne éterifikovaná alkylovou skupinou s 1 až 10 uhlíkovými atómami alebo esterifikovaná alkanoylovou skupinou s 1 až 10 uhlíkovými atómami. Pre tieto alkylové, pripadne alkanoylové skupiny platia rovnaké významy, ako boli uvedené. Éterifikácia, prípadne esterifikácia hydroxylovej skupiny sa uskutočňuje pomocou metód, ktoré sú pre odborníkov bežné.

R⁴ a R⁵ znamená výhodne vždy vodíkový atóm alebo spoločne dodatočnú väzbu.

Keď je R⁸ skupina Y, tak je to výhodne alkanoylová alebo (l-hydroxy)-alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atómami, pričom z týchto zvyškov je obzvlášť výhodná acetylová a propionylová skupina.

Výhodné karbocyklické alebo heterocyklické arylové zvyšky sú fenylová skupina, 1-naftalinylová skupina, 2-naftalinylová skupina, 2-furanylová skupina, 3-furanylová skupina, 2-benzofuranylová skupina, 3-benzofuranylová skupina, 2-tienylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina alebo 4-pyridi nylová skupina. Ako substituované arylové zvyšky R⁸ je možné v prvom rade uviesť 4-kyanofenylovú skupinu a 4-halogénfenylové skupiny, obzvlášť 4-fluórfenylovú skupinu.

Medzi všetkými zvyškami, uvádzanými pre R⁸ ako výhodné, je opäť výhodné R⁸ vo význame Y a Y znamená acetylovú skupinu.

Podľa predloženého vynálezu sú obzvlášť výhodné nasledujúce zlúčeniny:

0-(4-acetyl fenyl)-17p-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-3-ón;

4'-[ 17P-hydroxy-3-oxo-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-l 1 P-yl][ 1,1 '-bifenyJ]-4-karbonitril;

p-(4'-fluór[l, 1 '-bifeny l]-4-yľ>-17p-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-3 -ón;

17p-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-11 P-[4-(3-pyridinyl)fenyl]estr-4-én-3-ón;

P-(4-acetylfenyl)-17P-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,15-dién-3-ón;

4'-[ 17P-hydroxy-3 -oxo-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,15-dién-l Ιβ-yl] [l,ľ-bifenyl]-4-karbonitril;

p-(4'-fluór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-17p-hydroxy-17a-(l ,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,15-dién-3-ón;

17P-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-11 β - [4-(3 -pyridinyl)fenyl]estra-4,15-dién-3-ón;

P-(4-acetylfenyl)-l 7p-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón;

4'-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-l Ιβ-yl] [l,ľ-bifenyl]-4-karbonitril;

β-(4'-fluór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-17β-hydroxy-17α-(l, 1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón;

17P-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-l 1 P-[4-(3-pyridinyl)fenyl]estra-4,9-dién-3-ón;

β-(4-3οείγ1 fenyl)-17β-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9,15-trién-3-ón;

4'-[ 17[l-hydroxy-3-oxo-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9,15-trién-1 Ιβ-yl] [l,ľ-bifenyl]-4-karbonitril;

β-(4 '-fluór [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-l 7P-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9,15-trién-3-ón;

^-hydroxy-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)-l 1 β-[4-(3-ργridinyl)fenyl]estra-4,9,15-trién-3-ón;

6’-acety 1-9,11 a-dihydro-I ?P-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-naft[3 ',2 ľ: 10,9,11 ]estr-4-én-3-ón;

4-[9,11 a-dihydro-173-hydroxy-3-oxo-l 7a-(l ,1,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-naft[3',2',ľ:10,9,l l]estr-4-én-6'-yl]benzonitril;

9,1 la-dihydro-6'-(fluórfenyl)-17P-hydroxy-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)-4'I I-naft[3',2', ľ: 10,9,1 l]estr-4-én-3-ón;

9,11 a-dihydro-17P-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluórety l)-6 '-(3 - pyr i d i ny 1 )-4 '11-naft- [3 ',2ľ: 10,9,11 ] estr-4-én-3-ón;

'-acetyl-9,11 α-dihydro-173-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-naft[3',2', ľ: 10,9,1 l]estra-4,15-dién-3-ón;

4-[9,11 a-dihydro-17P-hydroxy-3 -oxo-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-4’H-naft[3 ',2', 1': 10,9,1 l]estra-4,15-dién-6 -yljbenzonitril;

- 9,11 a-dihydro-6'-(fluórfenyl)-17P-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-nafi[3 ',2', ľ: 10,9,1 l]estra-4,15-dién-3-ón;

- 9,11 a-dihydro-17p-hydroxy-l7a-(l, 1,2,2,2-pentafluóretyl)-6 '-(3-pyridinyl)-4'H-naft[3 ',2', 110,9,11 ]estra-4,15-dién-3-ón;

- 17P-hydroxy-l ip-(4-hydroxyfenyl)-17a-(l,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón;

- 17P-hydroxy-11 p-(4-hydroxyfenyl)-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluórety 1) e str-4-én-3 -ón;

- 9,1 la-dihydro-6',17p-dihydroxy-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluóretyl)-4 H-naft[3 ',2', 1': 10,9,11 ]estr-4-én-3-ón;

- 1 ip-[4-(acetyloxy)fenyl]-17p-hydroxy-17a-(l,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón;

- 113-[4-(acetyloxy)fenyl]-173-hydroxy-17a-(l,1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-3-ón;

- 6 '-(acetyloxy)-9,1 la-dihydro-17P-hydroxy-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluórety 1)-4 'H-naft[3 ',2', ľ: 10,9,11 ] estr-4- én-3-ón;

- 17P-hydroxy-1 l[l-[4-(hydroxymetyl)fenyl]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón;

- 17p-hydroxy-l 1 |l-]4-(hydroxymctyl)fenyl]-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-3-ón;

9,1 la-dihydro-17p-hydroxy-6'-(hydroxymetyl)-17a-(l,l,2,2,2-pentafluórety l)-4'H-naft- [3' ,2', ľ: 10,9,11 ]estr-4-én-3-ón;

- 4-[ 17[l-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-l Ιβ-yljbenzaldehyd;

- 4-[ 17p-hydroxy-3-oxo-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-11 β-yljbenzaldehyd;

- 9,11 α-dihydro-17p-hydroxy-3-oxo-17α-(Ί, 1,2,2,2-pentafluórety l)-4 'H-naft-[3 ',21': 10,9,11 ] estr-4-én-6 '-al;

- etylester kyseliny 4-[ 17[l-hydroxy-3-oxo-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-l 1 [l-yl]benzoovej;

- etylester kyseliny 4-[l7|5-hydroxy-3-oxo-l7a-(l,1.2,2,2-pentafluórcty l)estr-4-én-11 β-yljbenzoo vej;

- etylester kyseliny 9,11 α-dihydro-17P-hydroxy-3-oxo- 17a-(1,1,2,2,2-pentafluórety l)-4 'H-naft[3 ',2', 1': 10,9,11]e str-4-én-6 '-karboxylovej;

17jl-hydroxy-11 P-[4-(l-hydroxymetyl)fenyl]-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón;

- 17P-hydroxy-11 β-[4-(1 -hydroxymetyl)fcnyl]-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-3-ón;

- 9,lla-dihydro-17p-hydroxy-6’-(l-hydroxyetyl)-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)-4 'H-naft[3 ',2', 1': 10,9,11 ]estr-4-én-3-ón.

Usadzovanie fluorovaných vedľajších reťazcov v polohe 17a sa uskutočňuje analogicky ako pri mnohých ďalších vedľajších reťazcoch nukleofilnou adíciou organokovových zlúčenín vzorca MC_nF_mH_o na 17-ketón všeobecného vzorca (Π)

(N), v ktorom majú R¹, R⁴, R⁵ a St uvedený význam, pričom

M má význam napríklad Li, Na, K, Mg-halogén (halogén = Cl, Br, I) alebo iných kovov a n, m a o majú uvedený význam, uvedený vo všeobecnom vzorci (1).

Výhodná je adícia Grignardových činidiel (C_nF_mH₀Mg-halogén), prípadne organolítnych zlúčenín typu LiC_nF_mH₀. Na zavedenie perfluorovaných vedľajších reťazcov je obzvlášť vhodné, keď vychádza generácia organolítnych činidiel zo zodpovedajúcich jodidov pomocou komplexu metyllítium/lítiumbromid (.T. Org. Chem. 1987, 52, 2481 a Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5243).

Substituenty R¹, R⁴, R⁵ a St majú významy uvedené už vo všeobecnom vzorci (I) pričom v St prítomné funkčné skupiny môžu byť chránené pomocou pre odborníkov známych metód. Obzvlášť karbonylové skupiny, ako je napríklad 3-ketoskupina, sa vo väčšine prípadov vhodným spôsobom chráni, napríklad tvorbou zodpovedajúceho ketalu alebo redukciou na hydroxyskupinu a prípadne prevedením tejto hydroxyskupiny na éter alebo ester.

Ako ketalové ochranné skupiny je možné napríklad uviesť etyléndioxyskupinu alebo 2,2-dimetylpropylén-l,3-dioxyskupinu. Do úvahy pripadajú tiež iné bežné ochranné skupiny ketoskupín. V prípade chránenej hydroskupiny môže byť táto chránená napríklad vo forme metoxymetyléteru, tetrahydroxypyranyléteru alebo silyléteru. Odštiepením ochrannej skupiny a oxidáciou voľnej hydroxyskupiny sa dôjde ku ketoskupine.

Vo vhodnom stupni po uskutočnenej adícii 17a-vedľajšieho reťazca sa potom ochranné skupiny známym spôsobom odstránia a prípadne sa hydroxyskupina oxiduje na korešpondujúcu ketoskupinu.

Adícia 17a-vedľajšieho reťazca sa môže ale tiež selektívne uskutočňovať za prítomnosti ďalších voľných karbonylových skupín, napríklad tiež 3-ketoskupiny.

Východiskové materiály všeobecného vzorca (II), slúžiace na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), sú opísané v celom rade patentov, patentových prihlášok a publikácií :

EP-A 0 057 115, EP-A 0 129 499, EP-A 0 259 2489, EP-A 0 447 014, EP-A 0 116 974, EP-A 0 190 759, EP-A 0 147 361, EP-A 129 598, EP-A 0 283 428, EP-A 0 404 283, WO-A 89/00578, WO-A 91/18917, WO-A 92/11277, WO-A 92/11278, WO-A 93/23020, Steroidy 44(1984), 349, ako i v literárnych publikáciách, ktoré šú pre odborníkov, pracujúcich v tejto oblasti, známe.

V uvedených materiáloch je tiež opísané zavedenie analogicky sa vyskytujúcich zvyškov, ako sú tu nárokované zvyšky R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸.

Všeobecne sa môže adícia vedľajšieho reťazca uskutočňovať na každom syntéznom medzistupni s voľnou 17-ketoskupinou.

Keď sa uskutočňuje zavedenie fluorovaného 17a-alkylového vedľajšieho reťazca v skoršom syntéznom medzistupni, tak sa môže uskutočňovať zavedenie ďalších zvyškov R^fi, R⁷ a R⁸ za prítomnosti tohto 17a-vedľajšieho reťazca pomocou známych spôsobov, čo je mimo iného opísané v uvedených patentoch, patentových prihláškach a literárnych publikáciách.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú cenné farmaceutické účinné látky. Vyznačujú sa veľmi silnou antigestagénnou účinnosťou, ide o kompetitívne antagonisty progesterónu, lebo progesterón z jeho receptorov vytláčajú. Súčasne sa nevyskytujú iné endokrinné vedľajšie účinky, ako je napríklad androgénna, estrogénna alebo antiglukokortikoidná aktivita, lebo sa tieto vyskytujú iba v nepatrnej miere.

Účinné látky tohto druhu so silnou antigestagénnou aktivitou sú vhodné na vyvolanie potratov, lebo vytláčajú z receptorov progesterón, potrebný na zachovanie tehotenstva. Sú preto cenné a zaujímavé so zreteľom na ich použitie na postkoitálnu kontrolu fertility.

Zlúčeniny všeobecného vzorca i podľa predloženého vynálezu sú tiež vhodné na výrobu preparátov na antikoncepciu pre ženy (WO-A 93/23020, WO-A 93/21927).

Môžu sa tiež použiť proti hormonálnym nepravidelnostiam, na vyvolávanie menštruácie a na započatie pôrodu. Ďalšie indikačné možnosti v oblasti gynekológie sú hormonálna substitučná terapia (WO-A 94/18983), ošetrenie ťažkostí, spôsobených dysmenorea a endometriózou (EP-A 0 266 303), ako i myómov.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú v progesterón-pozitívnych modeloch rakoviny prsníkov u hlodavcov a ľudí silnú protinádorovú aktivitu.

Antiproliferatívny účinok sa pozoruje in vitro na humánej T47D-bunkovej línii rakoviny prsníka. In vivo sa preukazujú nádory inhibujúce efekty na MXT-tumore prsníka pri myšiach a pomocou NMU (N-nitrozometylmočovina) alebo DMBA (dimetylbenzantracén) chemicky indukovaných modeloch karcinómu prsníkovej žľazy.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú teda výborne vhodné na ošetrenie od hormónov závislých karcinómov, ako je napríklad progesterónreceptor-pozitívny karcinóm prsníkovej žľazy.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v terapii od hormónov závislých karcinómov, ako na prvoradú terapiu (first-line) alebo tiež na druhoradú terapiu (second-line), obzvlášť po tamoxifén-failure.

Antigestagénne účinné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť tiež v kombinácii s antiestrogénne účinnými zlúčeninami na výrobu farmaceutických preparátov na ošetrenie od hormónov závislých tumorov (EP-A 0 310 542), na započatie pôrodu, na prerušenie tehotenstva, ako i na ošetrenie gynekologických porúch (EP-A 0 310 541) a na samičiu antikoncepciu (WO 96/19997).

Pri ošetrení od hormónov závislých tumorov je možné aplikovať antigestagén a antiestrogén súčasne alebo tiež sekvenčne. Pri sekvenčnej aplikácii sa výhodne najprv podáva antiestrogén a potom antigestagén.

Pre kombináciu s antigestagénmi podľa predloženého vynálezu prichádzajú pritom napríklad do úvahy nasledujúce antiestrogény : tamoxifén, ICI 182.780 (=7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluórpentylsulfinyl)nonyl]estra-l,3,5(10)-trién-3,17p-diol) a antiestrogénne zlúčeniny a inhibítory aromatáz, opísané v PCT/EP 97/04517, napríklad fadrozol, formestan, letrozol, anastrozol alebo atamestan.

Ako antigestagény boli skúšané :

A : 11 p-(4-acetylfenyl)-17P-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-3-ón; (pr. 1)

B: 11 p-(4-acetylfenyl)-l 7P-hydroxy-17a-(l ,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón (pr. 3)

C: 6'-acetyl-9,l la-dihydro-17P-hydroxy-17a-l,l,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-nafl[3',2',ľ:10,9,ll]estr-4-én-3-ón (pr. 5)

D: 1 ip-[4-(dimetylamino)fenyl]-17P-hydroxy-17a-(l-propinyl)estra-4,9-dién-3-ón (RU 38 486)

E: 1 ip-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-l 7a-chola-4,9,20-trién-3-ón (Org 33 628)

Nasledujúce testy boli všetky uskutočňované pomocou známych metód na krysách.

Potratový test s. c. apo.: Pozri napríklad EP-A 0 283 428

Androgénový test p. o. : Stimulácia hmotnosti prostaty testovanou zlúčeninou, vehikel: s. c. benzylbenzoát/ricínový olej (1+4); p. o. NaCl-Myrj; referenčná zlúčenina testosterónpropionát. Až do dávky 10 mg testovanej zlúčeniny na zviera a deň sa prakticky nepozorovala žiadna stimulácia hmotnosti prostaty.

Test rastu maternice p. o. na estrogénny účinok : Stimulácia hmotnosti maternice pôsobením testovanej zlúčeniny, vehikel: s. c. benzylbenzoát/ricinový olej (1+4); p. o. NaCl-Myrj; trojdenné ošetrovanie ovariektomovaných zvierat; parametre, hmotnosť maternice a výška epitelu endometria; vaginálny výter negatívny; referenčná zlúčenina: :estradiol 0,1 pg.

Antitymolyzový test p.o. na antiglukokortikoidný účinok : Pozri napríklad EP-A 0 283 428.

Výsledky testov sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka

	Zlúčenina A	Zlúčenina B	Zlúčenina C	Zlúčenina D	Zlúčenina E
Potratový test, krysy s. c. dávka [mg/zviera/ /deň] (n potrat/ /n celkovo)	03(4/4) 0,1 (4/4) 0,03(4/4)	03(4/4) 0,1 (4/4) 0,03(4/4)	03(4'4) 0,1 (4/4) 0,03(4/4)	3(4'4) 1(3/4) 03(0/6)	03(4'4) 0,1 (3/4) 0,03(0/4)
Potratový test, krysy p.o dávka [mg'zviera/ /deň] (n potrať /n celkovo)	03(4/4) 0,1 (4/4) 0,03(4/4)	03(4/4) 0,1 (4/4) 0,03(4/4)	03(4/4) 0,1 (4/4) 0,03(4/4) 0,01 (4/4) 0,03(4/4)	3(4/4) 1(2/4) 03(0/4)	03(4'4) 0,1 (4/4) 0,03(0/4)
Potratový test, krysy p.o. dávka [mg/zviera/ /deň] (% stimulácie prostaty)	3(33) 1(4,8)	3(0) 1(2,1)	n.	10(73) 3(23) 1(1,6)	10(4,4) 3(5,6) 1(4,0)
Test rastu maternice, krysy, p. o. dávka [mg/zviera/ /deň] (% stimulácie hmotnosti maternice)	10(3,7)	10(2,6)	10(4,4)	10(6,4)	10(2,4) 3(13)
Testantitymolizy, krysy p. o. dávka [mg/zviera/ /deň] (% zvýšenia dexa-	10(113) 3(7,4) 1(6,0)	10(183) 3(21,6) 1(13)	22(18,8) 6,7(31,6) 23(731	10(76) 3(79) 1(19)	10(44,7) 3(19,1) 1(43)

metazónom indukovanej supresie týmu)

n .= nezistené

Vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov na báze farmaceutický prijateľných, to znamená v používaných dávkach netoxických zlúčenín všeobecného vzorca (I), prípadne v spojení s antiestrogénmi, spoločne s obvyklými pomocnými látkami a nosičmi.

Nakoniec sa predložený vynález týka tiež použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I), prípadne spoločne s antiestrogénmi, na výrobu liečiv.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podľa známych metód galeniky spracovať na farmaceutické preparáty na enterálnu, perkutánnu, parentcrálnu alebo lokálnu aplikáciu. Môžu sa aplikovať vo forme tabliet, dražé, gólových kapsúl, granulátov, čapikov, implantátov, injikovateľných sterilných vodných alebo olejových roztokov, suspenzií, emulzií, mastí, krémov a želé alebo pomocou intravaginálnych (napríklad vaginálne krúžky) alebo intramatemicových (pesary, špirály) systémov.

Účinná látka alebo účinné látky sa pritom môžu zmiešať s v galenike obvyklými pomocnými látkami, ako je napríklad arabská guma, mastenec, škrob, manitol, metylcelulóza, laktóza, tenzidy, ako sú tweeny alebo Myrj, stearát horečnatý, vodné alebo nevodné nosiče, deriváty parafínu, zmáčadlá, dispergačné, emulgačné a konzervačné činidlá a aromatické látky na korekciu chuti (napríklad éterické oleje)·

Jednotka dávky obsahuje asi 0,1 až 100 mg účinnej látky alebo účinných látok. Dávkovanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu je u ľudí asi 0,1 až 400 mg za deň.

Nasledujúce príklady uskutočnenia slúžia na bližšie objasnenie vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

HP-(4-Acetylfenyl)-173-hydroxy-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-3 -ón

l.a) 3,3;17,17-bis[l,2-Etándiylbis(oxy>l 1β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluórbutyl)sulfonyl]oxy]fenyl]estr-5-én

Do roztoku 6 g 4-[3,3;17,17-bis[l,2-etándiylbis(oxy)estr-5-én-lip-yl]fenolu, ktorého výroba je opísaná vo WO 91/18917 a WO 91/18918, v 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 9,2 ml 1,6 M roztoku butyllítia v hexáne. Reakčná zmes sa nechá miešať počas 30 minút pri teplote 30 °C a potom sa pridá 5 ml 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluór-1 -butánsulfonylfluoridu, načo sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, premyje sa vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylester kyseliny octovej sa získa 8,2 g zlúčeniny 1 .a) vo forme bielej penovitej látky.

'H NMR (CDClj) : 5=7,45 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,17 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,00-3,80 m (8H, ketal); 3,50 ddbr (J=7 Hz, 1H, H-ll); 0,53 s (3H, H-18).

l.b) 3,3-| 1.2-Etándiylbis(oxy)]-11 β-[4-[[( 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluórbutyl)-sulfonyl]oxy]fenyl]estr-5-én-17-ón

8,2 g zlúčeniny, opísanej v príklade l.a), sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti s 22 g silikagélu a 2 ml nasýteného vodného roztoku kyseliny šťaveľovej v 85 ml dichlórmetánu, načo sa zmes prefiltruje cez celit. Filtrát sa vo vákuu zahustí a surový produkt sa čistí kryštalizáciou z diizopropyléteru. Získa sa takto 5,3 g zlúčeniny l.b) vo forme bielej kryštalickej látky.

'H NMR (CDClj) : 6=7,45 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,19 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,59 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 4,00-3,88 m (4H, ketal); 3,52 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, IH, H-l 1); 0,55 s (3H, H-l8).

l.c) 3,3-[l,2-Etándiylbis(oxy)]-lip-[4-[[(l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluórbutyl)-sulfonyl]oxy]fenyl]-17a-(l ,1,2,2,2,-pentafluóretyl)estr-5-én-l 7β-ο1 ml kondenzovaného pentafluóretyljodidu sa zmieša pri teplote -78 °C s roztokom 691 mg zlúčeniny l.b) v 10 ml absolútneho dietyléteru, načo sa pri tejto teplote pridá 4,77 ml 1,5 M roztoku komplexu metyllftium-lítiumbromid v dietyléteri. Potom sa reakčná zmes mieša počas jednej hodiny pri teplote -78 °C, načo sa vleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom sa táto zmes extrahuje etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej sa získa 719 mg zlúčeniny 1 .c) vo forme bielej penovitej látky.

’II NMR (CDClj) : 6=7,45 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,19 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,54 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal); 3,53 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, IH, H-l 1); 0,60 s (3H, H-18).

.d) 1 ip-(4-Acetylfenyl)-3,3-[l,2-etándiylbis(oxy)]-17cc-(l ,1,2,2,2-pentafluóretyl)-estr-5-én-17β-ο1

Roztok 719 mg zlúčeniny l.c), 0,45 ml (1-etoxyetenyl)tributylcínanu, 41 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0), 263 g chloridu litneho a 0,1 ml pyridínu v 12 ml dioxánu sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes vleje do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej a do organickej fázy sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a 3 ml nasýteného vodného roztoku kyseliny šťaveľovej, načo sa reakčná zmes mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa organická fáza oddelí, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii získaného surového produktu na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej sa získa 440 mg zlúčeniny l.d).

'H NMR(CDClj): 6=7,88 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,47 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal); 3,55 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, IH, H-l 1); 2,61 s (3H, acetyl); 0,62 s (3H, H-18).

.e) 11 β-(4-Acetylfenyl)-173-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluórety l)estr-4-én-3 -ón

440 mg zlúčeniny l.d) sa rozpusti v 10 ml acetónu, pridá sa 1 ml 4 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa dichórmetánom, organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparí. Po stĺpcovej chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej sa získa 311 mg zlúčeniny l.e) vo forme bielej penovitej látky.

'H NMR (CDClj) : δ = 7,89 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,53 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,89 sbr (IH, H-4); 3,50 ddbr (J=7 Hz + + 5 Hz, IH, H-l 1); 2,84 m (IH, H-l0); 2,60 s (3H, acetyl); 0,70 s (3H, H-18).

Príklad 2 p-(4-Acctylfenyl)-17P-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluórbutyl)estr-4-én-3-ón

2.a) 3,3-[ 1,2-EtándiyIjbis(oxy)]-17α-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluórbutyl)-11 β-[4-[[( 1,1,2,2,3,3,4,4,4nonalluórbutyl)sul-fonyl]oxy]fényl]estr-5-én-17[i-ol

Analogicky ako je opísané v príklade 1 .c) sa nechá reagovať 691 mg zlúčeniny l.b) v 15 ml absolútneho dietyléteru s činidlom, vzniknutým z 0,52 ml 1-jód-l, 1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluórbutánu a 1,67 ml 1,5 M roztoku komplexu metyllítium-lítiumbromid v dietyléteri. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej sa získa 838 mg zlúčeniny 2.a) vo forme bielej penovitej látky.

’H NMR (CDClj): δ=7,44 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal); 3,53 ddbr (J=7 Hz, IH, H-l 1); 0,61 s (3H, H-18).

2.b) 1 lp-(4-Acetylfenyl)-3,3-[l,2-etándiylbis(oxy)]-l 7a-

-(1, l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluórbutyl)estr-5-én-17 β-ol

Analogicky ako je opísané v príklade 1 .d) sa nechá reagovať 838 mg zlúčeniny 2.a) s 0,46 ml (1-etoxyetenyljtributylcínanu, 43 mg tetrakis(trifenylfosfln)paládia (0), 272 mg chloridu litneho a 0,1 ml pyridínu v 12 ml dioxánu. Po spracovaní, ako i po spracovaní s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a nasýteným vodným roztokom kyseliny šťaveľovej a stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej sa získa 505 mg zlúčeniny 2.b) vo forme bielej penovitej látky.

'H NMR (CDClj) : δ = 7,85 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,46 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal); 3,55 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, IH, H-l 1); 2,61 s (3H, acetyl); 0,63 s (3H, H-18).

2. c) lip-f4-AcaylfcnylFl7[J-hydroxy-17a-(l,l/2^,3,3,4,4,4-r)onafluórbuty l)estr-4-én-3 -ón

Analogicky ako je opísané v príklade 1 .c) sa nechá reagovať 505 mg zlúčeniny 2.b) so 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetóne, pričom sa po stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej získa 372 mg zlúčeniny 2.c) vo forme bielej penovitej látky.

'H NMR (CDClj): δ = 7,89 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,55 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,88 sbr (IH, H-4); 3,51 ddbr (J=7 Hz + + 5 Hz, IH, H-11); 2,85 m (IH, H-l0); 2,60 s (3H, acetyl); 0,70 s (3H, H-18).

Príklad 3 β-(4-Acetylfenyl)-17p-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluórety l)estra-4,9-dicn-3 -ón

3. a) 3,3-[2,2-Dimetyl-l ,3-propándiylbis(oxy)]-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-lip-[4-(2,5,5-trimetyl-l,3-díoxolán-2-yl)fenyl]-5a-estr-9-cn-5,17β -diol

Analogicky ako je opísané v príklade l.c) sa nechá reagovať 1,08 g 3,3-[2,2-dímetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-5-hydroxy-1 1 P-[4-(2,5,5-trimctyl-l ,3-dioxolán-2-yl)fenyl]-5a-estr-9-én-17-ónu, ktorého príprava je opísaná v EP 0 190 759, príklad 6.c), v 19 ml absolútneho dietyléteru s činidlom získaným z 1,9 ml l-jód-l,l,2,2,2-pentafluóretánu a 8,7 ml 1,5 M roztoku komplexu metyllítium-lítiumbromid v dietyléteri. Získa sa takto po stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej 644 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H NMR (CDClj): δ = 7,29 d (J 9 Hz, 2H, aryl); 7,23 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,42 s (IH, 5-OH); 4,35 dbr (J=7 Hz, IH, H-ll); 1,52 s (3H, arylketal); 1,26 s (3H, arylketal); 1,04 s (3H, 3-ketal); 0,89 s (3H, 3-ketal); 0,57 s (3H, H-18).

3. b) 113-(4-Acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(l,1,2,2,2-pentafluórety l)estra-4,9-dién-3 -ón

635 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 3.a), sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti v 9 ml metylalkoholu s 0,4 ml vodnej polokoncentrovanej kyseliny sírovej, načo sa zmes vleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej sa získa 428 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

T. t.: 260,4 °C (diizopropyléter), [a]_D ²²= + 181,3° (CHClj, c=O,535).

Príklad 4 iP-(4-Acetylfenyl)-l7[3-hydroxy-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9,15-trién-3-ón

4. a) 3,3-[2,2-Dimetyl-1,3-propándiylbis(oxy)]-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-lip-[4-(2,5,5-trimetyl-l,3-dioxolán-2-yl)fenyi]-5a-estra-9,15-dién-5,17β-άίο1

Analogicky ako je opísané v príklade l.c) sa nechá reagovať 1,15 g 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-5-hydroxy-11 β-[4-(2,5,5-trimetyl-1,3-dioxolan-2-y l)fen ylj-5ci-estra-9,15-dién-17-ónu, ktorého príprava je opísaná vo WO 89/00578, príklad l.b), v 20 ml absolútneho dietyléteru a 10 ml absolútneho tetrahydrofuránu s činidlom, získaným z 2,0 ml l-jód-l,l,2,2,2-pentafluóretánu a 9,3 ml 1,5 M roztoku komplexu metyllítium-lítiumbromid v dietyléteri. Získa sa takto po stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej 1,16 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H NMR (CDClj): δ = 7,31 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,24 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,31 dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,58 dddbr (J=6 Hz + 3,5 Hz + 1,5 Hz, IH, H-16); 4,49 s (IH, 5-OH); 4,40 dbr (J=8 Hz, IH, H-l 1); 1,52 s (3H, arylketal); 1,26 s (3H, arylketal); 1,03 s (3H, 3-ketal); 0,89 s (3H, 3-ketal); 0,68 s (3H, H-18); 0,58 s (3H, arylketal).

4.b) 11 P-(4-Acetylfenyl)-17P-hydroxy-17oi-(l,1222-pentafluóretyl)estra-4,9,15-trién-3-ón

1,15 g zlúčeniny, opísanej v príklade 4.a), sa nechá reagovať analogicky ako je uvedené v príklade 3.b) v 16,5 ml metylalkoholu s 0,73 ml vodnej polokoncentrovanej kyseliny sírovej, pričom sa získa 572 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

T. t. : 213,9 °C (diizopropyléter), [a]_D= i 210,5 “(CHClj, c= 0,615)

Príklad 5

9,1 la-Dihydro-6'-(4-fluórfenyl)-17p-hydroxy- 17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-4 'H-naft[3 ',2', ľ: 10,9,11 ]estr-4-én-3-ón

5.a) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l ,3-propándiylbis(oxy)j-6'-[[(l,l,2,2,3,3,-4,4,4-nonafluórbutyl)sulfonyl]oxy]-17a-(l,l,2,2,2,-pentafluór-etyl)-4'H-naft[3',2',l':l 0,9,1 l]-5a-estran-5,17P-diol

Roztok asi 4 ml pentafluóretylj odídu v 20 ml bezvodého dietyléteru sa zmieša pri teplote -78 °C pod ochrannou atmosférou vysušeného argónu s 13,4 ml 1,7 M roztoku terc-butyllítia v hexáne, zmes sa mieša počas 30 minút. Potom sa prikvapká roztok 2,0 g (2,62 mmol) 9,11a-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6'- [[(1,1,2,2,3.3,4,4,4-nonafluórbuíyl)-sulfonyl]oxy|-4 Ή-naft[3',-2',ľ:10,9,l l]-5a-estran-17-ónu, ktorý' je možné vyrobiť analogickým spôsobom, aký je opísaný v DE 42 16 003, príklad l.b, v 60 ml bezvodého toluénu a reakčná zmes sa nechá v priebehu 2 hodín ohriať na teplotu -10 °C. Potom sa vleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa niekoľkokrát etylesterom kyseliny octovej, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Produkt, získaný po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí pomocou chromatografie na asi 300 ml jemného silikagélu s použitím gradientového systému z hexánu a etylesteru kyseliny octovej. Izoluje sa takto 1,40 g (1,59 mmol, 61 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej pevnej látky, ako i 730 mg 0,96 mmol, 36 % východiskového materiálu.

’H NMR (CDClj): δ = 0,41 (3H); 0,93 (3H); 1,00 (3H);

1.20- l,36(2H), 1,42-1,81 (11H), 1,93 (2H), 2,07-2,28 (3H), 2,31-2,38 (IH), 2,61-2,77 (2H), 3,15 (IH), 3,21 (IH), 3,45-3,65 (4H), 4,48 (IH), 6,98 (IH), 7,04 (IH), 7,47 (IH) ppm.

5.b) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dimctyl-l ,3-propándiylbis(oxy)]-6'-(4-fluórfenyl)-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-naft[3 ',2', 1 ’: 10,9,1 l]-5a-estran-5,17 β-diol

Roztok 400 mg (453 pmol) zlúčeniny, vyrobené podľa príkladu 5.a, v zmesi zo 7 ml bezvodého toluénu a 3 ml bezvodého etylalkoholu sa zmieša postupne s 43 ml chloridu lítneho, 0,66 ml 2M roztoku uhličitanu sodného, 82 mg kyseliny (4-fluórfenyl)borónovej a 50 mg tetrakis(trifenylľosfín)paládia(O) a reakčná zmes sa zahrieva pod argónovou atmosférou počas 1,5 hodiny na teplotu 95 °C. Potom sa zriedi vodou, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Produkt, získaný po filtrácii a odstránení rozpúšťadla, sa čistí pomocou chromatografie na asi 150 ml jemného silikagélu s použitím gradientového systému z hexánu a etylesteru kyseliny octovej. Izoluje sa takto 264 mg (389 pmol, 61 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej pevnej látky.

‘H NMR (CDClj): δ = 0,49 (3H); 0,93 (3H); 0,99 (3H);

1.21- 2,28 (18H), 2,30-2,47 (IH), 2,76 (2H), 3,17 (IH), 2,26 (IH), 3,47-3,66 (4H), 4,48 (IH), 7,11 (2H), 7,23 (IH), 7,33 (IH), 7,45 (IH), 7,54 (2H)ppm.

5.c) 9,lla-Dihvdro-6'-('4-fluórfcnyl)-170-hydroxy-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-naft[3',2ľ: 10,9,1 l]cstr-4-én-3-ón

Roztok 260 mg (383 pmol) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 5.b), v 13 ml acetónu sa zmieša so 700 pl vodnej 4N kyseliny chlorovodíkovej a zahrieva sa počas 4 hodín na teplotu 50 °C. Potom sa zmes vleje do nasýteného vod ného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa niekoľkokrát dichlórmctánom, spojené organické extrakty sa premyjú vodným nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Produkt, získaný po filtrácii a odstránení rozpúšťadla, sa čistí pomocou chromatografie na asi 100 ml jemného silikagélu s použitím gradientového systému z hexánu a etylesteru kyseliny octovej. Izoluje sa takto 206 mg (359 pmol, 94 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme kryštalickej pevnej látky. 'H NMR (CDClj): δ = 0,55 (3H), 1,22 (IH), 1,33-1,50 (2H), 1,54-1,89 (5H), 1,92-2,54 (8H), 2,66 (IH), 2,81 (IH), 2,87 (IH), 3,31 (IH), 3,43 (IH), 5,90 (IH), 7,12 (2H), 7,27 (IH), 7,37 (IH), 7,45-7,60 (3H) ppm.

Príklad 6

6-Acetyl-9,11 α-dihydro-17|l-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluórety l)-4 'H-naft[3 ',2ľ: 10,9,11 ]estr-4-én-3-ón

Roztok 600 mg (680 pmol) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 5.a), v 7 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmieša pod suchou argónovou atmosférou postupne so 69 mg chloridu lítneho, 381 μΐ (l-etoxyetenyl)tributylcínanu a 25 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) a reakčná zmes sa zahrieva počas 1,5 hodiny na teplotu 110 °C. Po ochladení sa zmieša s 10 ml acetónu a 1,5 ml vodnej 4N kyseliny chlorovodíkovej, nechá sa reagovať počas 2 hodín pri teplote 23 °C a potom sa znovu zahrieva počas 3 hodín na teplotu 50 °C. Potom sa vleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa trikrát dichlórmetánom, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Zo zvyšku, získaného po filtrácii a odstránení rozpúšťadla, sa získa kryštalizáciou z dichlórmetánu a acetónu 206 mg ešte znečistenej v názve uvedenej zlúčeniny, ktorá sa ďalej čistí na 10 analytických doštičkách s tenkou vrstvou, pričom ako pohyblivá fáza slúži zmes hexánu a etylesteru kyseliny octovej a ako elučné činidlo zmes dichlórmetánu a metylalkoholu. Izoluje sa 160 mg (306 pmol, 45 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej pevnej látky.

'H NMR(CDClj) : δ = 0,47 (3H), 1,21 (IH), 1,31-1,51 (2H), 1,53-1,85 (5H), 1,98 (2H), 2,12-2,52 (6H), 2,54 (3H), 2,64 (IH), 2,82 (IH), 3,31 (IH), 3,42(1H), 5,91 (IH), 7,54 (IH), 7,71 (IH), 7,77 (IH) ppm.

Príklad 7

4-(9,11 α-Dihydro-17[l-hydroxy-3-oxo-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-4 'H-naft[3 ',2', 1': 10,9,11 ]estr-4-én-6'-yl]berizonitril

7.a) 4-(9,1 la-Dihydro-5,17p-hydroxy-3,3-[2,2-dimetyl-1,3-propándiylbis(oxy)]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-naft[3',2'l': 10,9,1 l]-5a-estran-6'-yl]-benzonitril

400 mg (453 μτηοΐ) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 5.a), sa nechá reagovať analogicky ako v príklade 5.b) s použitím 4-(5,5-dimetyl-l,3,2-dioxaborinan-2-yl)benzonitrilu a po spracovaní a čistení sa izoluje 301 mg (439 pmol, 97 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme kryštalickej pevnej látky.

7.b) 4-(9,1 la-Dihydro-17P-hydroxy-3-oxo-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-naft[3',2',ľ:10,9,ll]estr-4-én-6'-yl]benzonitril

296 mg (431 pmol) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 7.a), sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 5.c) a po spracovaní a čistení sa izoluje 228 mg (392 pmol. 91 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme kryštalickej pevnej látky.

'H NMR (CDClj): δ = 0,53 (3H), 1,22 (IH), 1,35-1,51 (2H), 1,55-1,88 (5H), 1,92-2,14 (3H), 2,14-2,53 (5H), 2,65 (IH), 2,81 (IH), 2,88 (IH), 3,32 (IH), 3,45 (IH), 5,91 (IH), 7,32 (IH), 7,42 (IH), 7,55 (IH), 7,70 (4H) ppm.

Príklad 8

17P-Hydroxy-11 |i-(4-hydroxyfcnyl)-17α-( 1,1,2,2,2-pentafl uóretyl)estra-4,9-dién-3 -ón

8.a) 3,3-[2,2-Dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-5-hydroxy-l 1β-(4-(fenylmetoxy)-fenyl]-5a-estr-9-én-17-ón

1,17 g horčíkových hoblín sa pod atmosférou ochranného plynu predloží do 4 ml absolútneho tetrahydrofuránu a zmieša sa s kvapkou 1,2-dichlórmetánu. Po nástupe reakcie sa pomaly prikvapká roztok 12,7 g 1-bróm-4-(fenylmetoxyjbenzénu (výroba pozri J. Amer. Chem. Soc., 42, 657 (1920)) v 80 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom, dokiaľ horčík úplne nezreaguje. Potom sa ochladí na teplotu 0 °C a zmieša sa s 2,39 g chloridu med’ného a pomaly sa prikvapká roztok 3 g 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-5,10-epoxy-5a,10a-estr-9(l l)-én-17-ónu (výroba pozri Tertahedron Let. 26, 2069-2072 (1985) v 80 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa vleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Vodná fáza sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organické fázy sa spoja, premyjú sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Roztok sa prefiltruje, vo vákuu sa zahustí a po stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej sa získa 3,7 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H NMR(CDClj): δ = 7,50-7,27 m (5H, benzyl); 7,13 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,88 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,02 s (2H, benzyl); 4,45 s (IH, 5-OH); 4,27 dbr (J=6,5 Hz, IH, H-l 1); 1,06 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,50 s (3H.H-18).

8.b) 3,3-[2,2-Dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)-1 ^-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-5a-estr-9-én-5,l 7β-diol

Analogicky ako je opísané v príklade 1-c) sa nechá reagovať 1,35 g zlúčeniny, opísanej v príklade 8-a), v 48 ml absolútneho toluénu s činidlom, vytvoreným z 1,18 g 1-jód-1,1,2,2,2-pentafluóretánu a 2,4 ml 1,5 M roztoku komplexu metyllítium-lítiumbromid v dietyléteri, pričom sa po stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej získa 730 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky. Ή NMR (CDClj) : δ = 7,50-7,30 m (5H, benzyl); 7,12 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,88 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,02 s (2H, benzyl); 4,45 s (IH, 5-OH); 4,29 dbr (J=6 z, IH, H-11); 1,06 s (3H, 3-ketal): 0,87 s (3H, 3-ketal): 0,56 s (3H, H-l8).

8.c) 3,3-(2,2-Dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-17a-(l,lA2,2-pentafluóretyl)-l 1 P-(4-hydroxyfenyl)-5a-estr-9-én-5,17p-díol

730 mg zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 8.b), sa rozpusti v 11 ml metylalkoholu a zmieša sa s 341 mg mravčanu amónneho a 73 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje cez celit. Získaný zvyšok sa dôkladne premyje etylesterom kyseliny octovej a filtrát sa vo vákuu zahustí. Získa sa takto 631 mg v názve uvedenej zlúčeniny, ktorá sa v surovom stave môže nechať ďalej reagovať.

8.d) 17[i-Hydroxv-11 |3-(4-hydroxyfenyl)-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón

631 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 8.c), sa nechá reagovať analogicky, ako je opísané v príklade 3. b), v 11 ml metylalkoholu s 0,48 ml vodnej polokoncentrovanej kyseliny sírovej na 428 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H NMR (CDClj): δ = 7,00 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,75 d (J=9 Hz, 2H, aryl): 5,94 sbr (IH, OH); 5,80 s (IH, H-4); 4,38 dbr (J=7 Hz, IH, H-l 1); 0,61 s (3H, H-18).

Príklad 9 β-[4-( Ace t yl ox y) fény 1 ] -17β-ύ ydro x y-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón

300 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 8.d), sa rozpustí v 12 ml pyridínu a mieša sa počas 4 hodín pri teplote miestnosti so 61 μΐ anhydridu kyseliny octovej, načo sa reakčná zmes vleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vodná fáza sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organické fázy sa spoja, premyjú sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Roztok sa prefiltruje, vo vákuu sa zahustí a získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej, pričom sa získa 248 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

Ή NMR (CDClj): δ = 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,02 d (1=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (IH, H-4); 4,45 dbr (J=6 Hz, IH, H-l 1); 2,29 s (3H, acetyl); 0,61 s (3H, H-18).

Príklad 10

17[1-Hydroxy-11 P-[4-(hydroxymetyl)fenyl]-17a-( 1,1,2,2,2-pcntafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón lO.a) 3,3-[2,2-Dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-5-hydroxy-11 P-[4-[(metoxymetoxy)metyl]fenyl]-5a-estr-9-én-17-ón

Zo 6,0 g 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-5,10-epoxy-5a,10a-estr-9(l l)-én-17-ónu v 160 ml absolútneho tetrahydrofuránu, 22,32 g l-bróm-4-[(metoxymetoxy)metyl]benzénu (výroba pozri Synth. Commun. 20, 1469-1472 (1990)) v 160 ml absolútneho tetrahydrofuránu, 2,35 g horčíkových hoblín v 10 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 4,78 g chloridu med’ného sa získa analogicky, ako je opísané v príklade 8.a), po chromatografíi na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej sa získa 7,14 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky., ’H NMR (CDClj): δ = 7,27 d (1=9 Hz, 2H, aryl); 7,24 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,72 s (2H, acetal); 4,56 s (2H, benzyl); 4,48 s (IH, 5-OH); 4,33 dbr (J=6,5 Hz, IH, H-l 1); 3,42 s (3H, metoxy); 1,07 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,49 s (3H, H-18).

lO.b) 3,3-[2,2-Dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)-lip-[4-[(metoxymetoxy)metyl]fenyl]-5a-estr-9-én-5,17P-diol

Analogicky ako je opísané v príklade l.c) sa nechá reagovať 4,85 g zlúčeniny, opísanej v príklade lO.a), v 200 ml absolútneho toluénu s činidlom, vytvoreným z 18,2 g 1-jód-1,1,2,2,2-pentafluóretánu a 43,3 ml 1,5 M roztoku komplexu metyllítium-lítiumbromid v dietyléteri. Po stĺpcovej chromatografíi na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej sa získa 4,13 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H NMR (CDClj): δ = 7,25 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,20 d (1=9 Hz, 2H, aryl); 4,71 s (2H, acetal); 4,54 s (2H, benzyl); 4,46 s (IH, 5-OH); 4,32 dbr (J=6 Hz, IH, H-l 1); 3,41 s (3H, metoxy); 1,06 s (3H, 3-ketal); 0,86 s (3H, 3-ketal); 0,52 s (3H, H-18).

10. c) 17P-Hydroxy-ll[L[4-(hydroxymetyl)fcnyl]-17cx-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-estra-4,9-dién-3-ón

4,13 g zíúčeniny, opísanej v príklade lO.b), sa nechá reagovať analogicky, ako je opísané v príklade 3.b) v 65 ml metylalkoholu s 2,84 ml vodnej polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 2,26 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H NMR (CDClj): δ = 7,27 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,17 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,78 s (IH, H-4); 4,64 s (2H, benzyl); 4,45 dbr (J=6,5 Hz, 1 H, H-l 1); 0,59 s (3H, H-18).

Príklad 11

4-[ 17P-Hydroxy-3 -oxo-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluórety ljestra-4,9-dién-11 β-yljbenzaldehyd

497 mg zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 10. c), sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti so 431 mg pyridíniumchlórchromátu v 10 ml dichlórmetánu, načo sa prefiltruje cez silikagél a získaný zvyšok sa dôkladne premyje etylesterom kyseliny octovej. Filtrát sa vo vákuu zahustí a po stĺpcovej chromatografíi získaného zvyšku na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej sa získa 415 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

'H NMR (CDClj): δ = 9,97 s (IH, formyl); 7,81 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,39 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,81 s (IH, H-4); 4,52 dbr (J=7 Hz, 1 H, H-l 1); 0,58 s (3H, H-18).

Príklad 12

Metylester kyseliny 4-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-11 β-yljbenzoovej

Roztok 125 mg zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu

11, v 2,5 ml metylalkoholu sa pridá do roztoku 81,4 mg kyanidu draselného v 1,25 ml metylalkoholu, do tejto zmesi sa pridá 390 mg oxidu manganičitého a 22 ml ľadovej kyseliny octovej a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa potom prefiltruje cez celit, filtrát sa vyberie do zmesi etylesteru kyseliny octovej a vody a vodná fáza sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a vo vákuu sa zahustia. Po stĺpcovej chromatografíi na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej sa získa 120 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky.

’H NMR (CDClj) : δ = 7,94 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,27 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (IH, H-4); 4,49 dbr (J=6 Hz, IH, H-l 1); 3,89 s (3H, metoxy); 0,57 s (3H, H-18).

Príklad 13

17β-Hydroxy-11 β-[4-( 1 -hydroxyetyl)fenyl]-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón

13.a) 3,3-[2,2-Dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-5-hydroxy-11 β-[4-[1 -[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]etyl]fenyl]-5a-estr-9-én-17-ón

Z 1,6 g 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-5,10-epoxy-5a,10a-estr-9(ll)-én-17-ónu v 40 ml absolútneho tetrahydrofuránu, 7,4 g 2-[l-(4-brómfenyl)etoxy]tetrahydro-2H-pyránu (výroba pozri Arzneim. Fórach. 25, 1495-1501 (1975)) v 40 ml absolútneho tetrahydrofuránu, 1,3 g horčíkových hoblín v 2 ml absolútneho tetrahydrofuránu a

1,3 g chloridu meďného sa získa analogicky, ako je opísané v príklade 8.a), po stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej, 2,06 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme zmesi diastereomérov na pozíciu acetal a benzylu.

'H NMR(CDCIj): δ = 7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J=9 Hz, 211, aryl); 4,90-4,72 m (2H, acetal a benzyléter); 4,44 s (1H, 5-OH); 4,30 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-l 1); 1,45/1,42 d (J=6 Hz, 3H, metyl); 1,05 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,46 s (3H, H-l8).

13.b) 3,3-[2,2-Dimetyl-l,3-propándiylbis(oxy)]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluórcty 1)-11 (J-[4-[l-[(tetrahydro-2ll-pyrán-2-yl)oxy]etyl]fenyl]-5a-estr-9-én-5,17p-diol

Analogicky ako je opísané v príklade 1 .c) sa nechá reagovať zlúčenina, opísaná v príklade 13.a), v 50 ml absolútneho toluénu s činidlom, vytvoreným z 4,9 g 1-jód-1,1,2,2,2-pentafluóretánu a 11,7 ml 1,5 M roztoku komplexu metyllítium-lítiumbromid v dietyléteri. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej sa získa 1,22 g v názve uvedenej zlúčeniny ako zmes diastereoizomérov na pozícii acetalu a benzylu.

'H NMR (CDClj): δ = 7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,90-4,74 m (2H, acetal a benzyléter); 4,42 s (1H, 5-OH); 4,31 dbr (J=6 Hz, 1H, H-11); 1,46/1,42d (J=6 Hz, 3H, metyl); 1,05 s (3H, 3-ketal); 0,87 (3H, 3-ketal); 0,51 s (3H, H-l 8).

13.c) 17[J-Hydroxy-11 β-[4-( 1-hydroxyetyl)fcnyl]-l 7«-( 1,1,2,2.2-pentafluóretyl)-estra-4,9-dién-3-ón

1,22 g zlúčeniny, opísanej v príklade 13.b), sa nechá reagovať analogicky, ako je opísané v príklade 3.b), v 18 ml metylalkoholu so 778 pl vodnej polokoncentrovanej kyseliny sírovej, pričom sa získa 693 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej penovitej látky. Ide o zmes epimérov na benzylkarbinole.

Ή NMR (CDClj): δ = 7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,15 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (1H, H-4); 4,88 qbr (J=6 Hz, 1H, benzyl; 4,45 dbr (J=6 Hz, 1H, H-l 1); 1,49 d (J=6 Hz, 3H, metyl); 0,60 s (3H, H-18).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 17a-Fluóralkylsteroidy všeobecného vzorca (I) v ktorom

R¹ znamená metylovú alebo etylovú skupinu, R² znamená zvyšok vzorca C_nF_mH_o, pričom n znamená číslo 2, 3, 4, 5 alebo 6, m je číslo väčšie než 1 a m+o je číslo 2n+l,

R³ znamená voľnú, éterifikovanú alebo esterifikovanú hydroxylovú skupinu,

R⁴ a R⁵ znamená vodíkový atóm alebo spoločne dodatočnú väzbu alebo metylénovú skupinu a

St znamená steroidálny ABC-kruhový systém čiastkových vzorcov (A), (B) alebo (C) v ktorých

R⁶ znamená vodíkový atóm, priamu alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 4 uhlíkovými atómami alebo atóm halogénu,

R⁷ znamená vodíkový atóm, priamu alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 3 až 4 uhlíkovými atómami, alebo keď St znamená steroidálny ABC-kruhový systém A alebo B, tak okrem toho znamená

R⁶ a R⁷ spoločne dodatočnú väzbu,

X znamená kyslíkový atóm, hydroxyiminoskupinu =N-OH alebo dva vodíkové atómy a

R^s znamená zvyšok Y alebo arylový zvyšok, substituovaný pripadne viackrát skupinou Y, pričom

Y znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, azidoskupinu (-N₃), kyanoskupinu, skupinu -NR^9aR^9b, skupinu -NHSO₂R⁹ alebo -COOR⁹, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkanoyloxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu, pričom

R^9a a R⁹“ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú rovnako ako R⁹ vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, ako i pri zvyškoch -NR^9aR^9b tiež ich fyziologicky prijateľné soli s kyselinami a pri zvyškoch -COOR⁹, kde R⁹ znamená vodíkový atóm, tiež ich fyziologicky prijateľné soli s bázami.
2.17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom St znamená steroidálny kruhový systém čiastkového vzorca (A).
3. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom St znamená steroidálny kruhový systém čiastkového vzorca (B).
4. 17a-Fluóralkylstcroidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom St znamená steroidálny kruhový systém čiastkového vzorca (C).
5. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom n znamená číslo 2, 3 alebo 4.
6. 17cc-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 5 všeobecného vzorca (I), v ktorom o znamená číslo 0.
7. 17cc-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 6 všeobecného vzorca (I), v ktorom n znamená číslo 2.
8. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ znamená voľnú hydroxyskupinu.
9. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁸ znamená niektorý zo zvyškov Y.
10. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 9 všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená acylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami.
11. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 10 všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená formylovú, acetylovú alebo propionylovú skupinu.
12. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 9 všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami.
13. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 12 všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená hydroxymetylovú alebo 1 -hydroxyetylovú skupinu.
14. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 9 všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená hydroxyskupinu.
15. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 9 všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená acetyloxyskupinu.
16. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 9 všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená metoxykarbonylovú skupinu.
17. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁸ znamená arylová skupinu, substituovanú skupinou Y.
18. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 17 všeobecného vzorca (I), v ktorom arylovou skupinou je fenylová, naftalcnylová, furanylová, benzofuranylová, tienylová alebo pyridinylová skupina.
19. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 18 všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁸ znamená 4-kyanofenylovú skupinu.
20. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 18 všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁸ znamená 4-halogénfenylovú skupinu.
21. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 20 všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁸ znamená 4-fluórfenylovú skupinu.
22. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁴ a R⁵ znamenajú vodíkové atómy.
23. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁴ a R³ znamenajú dodatočnú väzbu.
24. 17a-Fluóralkylsteroidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁶ a R⁷ znamenajú vodíkový atóm.
25. 17a-FluóraIkylsteroidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorými sú

11 P-(4-acetyl fenyl)-17p-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-3-ón;

4'-[17P-hydroxy-3-oxo-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-l 1 β-yljfl, 1 '-bifenyl]-4-karbonitril;

11 P-(4'-fluór[ l,ľ-bifenyl]A-yl)-l 7fi-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-3-ón:

17P-hydroxy-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)-l lp-[4-(3-pyridinyl)fenyl]estr-4-én-3-ón;

11 [l-(4-acetyl fenyl)-17[3-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluórety 1 )estr a- 4,15-dién-3 -ón;

4'-[ 17P-hydroxy-3-oxo-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,15-dién-l Ιβ-yl] [l,ľ-bifenyl]-4-karbonitril;

11 p-(4'-fluór[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)- 17p-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,15-dién-3-ón;

17P-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluórctyl)-11 β - [4-(3-pyridiny l)fenyl] estra-4,15-dién-3-ón;

11 P-(4-acetylfenyl)-l 7P-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón;

4'- [ 17 P-hydroxy-3 -oxo-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluórety l)estra-4,9-dién-l Ιβ-yl] [l,ľ-bifenyl]-4-karbonitril;

11 p-(4'-fluór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-17P-hydroxy-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón;

17P-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-11 p-[4-(3-pyridinyl)fcnyl]estra-4,9-dién-3-ón;

11 P-(4-acetylfenyl)-l 7P-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9,15-trién-3-ón;

4'-[ 17P-hydroxy-3 -oxo-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9,15-trién-l 1 β-yl] [1,1 '-bifenylj-4-karbonitril;

HP-(4'-fluór[l,ľ-bifenyl]-4-yl)-17P-hydroxy-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9,15-trién-3-ón;

17P-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-11 P-[4-(3-pyridinyl)fenyl] estra-4,9,15-trién-3-ón;

6'-acetyl-9,l la-dihydro-17p-hydroxy-17a-(l ,1,2,2,2-pentaΠ uórety l)-4 'H-naft[3 ',2ľ: 10,9,11 ]estr-4-én-3-ón;

4-[9,11 α-dihydro-17P-hydroxy-3-oxo-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-nafi[3',2',ľ:10,9,l l]estr-4-én-6'-yl]benzonitril;

9,11 a-dihydro-6 '-(fluórfenyl)-17P-hydroxy-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-naft[3 ',2ľ: 10,9,11 ]estr-4-én-3-ón;

9,11 a-dihydro-17P-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-nafl[3',2',ľ:10,9,ll]estr-4-én-3-ón;

6 '-acetyl-9,11 a-dihydro-17p-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluórety l)-4 'H-naft[3 ',2ľ: 10,9,11 ] estra-4,15-dién-3-ón;

4-[9,11 a-dihydro-17P-hydroxy-3-oxo-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-naft[3 ',2', ľ: 10,9,11 ]estra-4,15-dién-6'-yljbenzonitril;

9,11 a-dihydro-6'-(fluórfenyl)-17P-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-4 'H-naft[3 ',2ľ: 10,9,11 ]estra-4,15-dién-3-ón;

9,11 a-dihydro-17P-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naft[3',2',ľ:10,9,ll]estra-4,15-dién-3-ón;

17P-hydroxy-11 P-(4-hydroxyfenyl)-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón;

17P-hydroxy-11 P-(4-hydroxyfenyl)-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-3-ón;

9,11 a-dihydro-6', 17P-dihydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-naft[3 ',2 1': 10,9,11 ] estr-4-én-3-ón;

11 P-[4-(acetyloxy)fenyl]-17P-hydroxy-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón;

11 p-[4-(acetyloxy)fenyl]-17p-hydroxy-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-3-ón;

6'-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-17P-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-4’H-naft[3',2',ľ:10,9,l l]estr-4-én-3-ón;

17P-hydroxy-l 1 p-[4-(hydroxymetyl)fenyl]-l 7a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-3-ón;

17p-hydroxy-11 P-[4-(hydroxymetyl)fenyl]-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-3-ón;

9,1 la-dihydro-17P-hydroxy-6'-(hydroxymetyl)-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluóretyl)-4 'H-naft-[3 ',2', 1': 10,9,11 ]estr-4-én-3-ón;

4-[l 7P-hydroxy-3-oxo-17a-( 1, l,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-l lp-yl]benzaldehyd;

4-[ 17P-hydroxy-3-oxo-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluórety l)estr-4-én-11 P-yl]benzaldehyd;

9,11 a-dihydro-17 p-hydroxy-3-oxo-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-naft-[3',2',l':10,9,ll]estr-4-én-6'-al;

etylester kyseliny 4-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(l,l,2,2,2-pentafluóretyl)estra-4,9-dién-l 1 β-yljbenzoovej;

etylester kyseliny 4-[17p-hydroxy-3-oxo-17«-ŕl.l,2,2,2-pentafl uóretyl)estr-4-én-11 β-yl ] benzoovej;

etylester kyseliny 9,1 la-dihydro-173-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-naft[3 ',2110,9,11 ] estr-4-én-6'-karboxylovej;

17β4^Γθχγ-11 β-[4-( 1 -hydroxymetyljfenyl]-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluórctyl)cstra-4,9-dién-3-ón;

17β4ψάπ^-11 β-[4-( 1 -hydroxymetyljfenyl]-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluóretyl)estr-4-én-3-ón;

9,1 la-dihydro-^-hydroxy-6Xl-hydroxyetyl)-17a-(l,l ,2,2,2-pentafluóretyl)-4'H-naft[3 ',2', ľ: 10,9,11 ]estr-4-én-3-ón.
26. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jeden 17a-fluóralkylsteroid všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ako i farmaceutický prijateľný nosič.
27. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 26, vyznačujúce sa tým, že dodatočne obsahujú aspoň jednu zlúčeninu s antiestrogénnym účinkom.
28. Použitie 17a-fluóralkylsteroidov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiv.
29. Použitie podľa nároku 28 dodatočne so zlúčeninou s antiestrogénnym účinkom.