CZ296328B6

CZ296328B6 - 17alfa-fluoralkylsteroidy, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich pouzití

Info

Publication number: CZ296328B6
Application number: CZ0280599A
Authority: CZ
Inventors: Schwede@Wolfgang; Cleve@Arwed; Klar@Ulrich; Neef@Günter; Chwalisz@Kristof; Schneider@Martin; Fuhrmann@Ulrike; Hess-Stumpp@Holger
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-02-07
Filing date: 1998-02-09
Publication date: 2006-02-15
Also published as: JP4324249B2; ZA98985B; US20050080060A1; EA199900644A1; ATE216397T1; AU6100598A; CA2280041A1; NZ336989A; CA2280041C; US7148213B2; IS5147A; BG63875B1; TW499434B; SK283155B6; EP0970103A1; WO1998034947A1; BG103603A; SI0970103T1; UA66783C2; EP0970103B1

Abstract

Antigestagenne úcinné steroidy s fluorovaným 17.alfa.-alkylovým retezcem, obecného vzorce I, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich pouzití pro výrobu léciv.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká antigestageně účinných steroidů s fluorovaným 17a-alkylovým řetězcem, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a jejich použití pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny s antigestagenním účinkem (kompetitivní antagonisty protesteronu) byly poprvé zveřejněné v roce 1982 (RU 486 = EP-A 0 057 115) a od té doby byly mnohokrát popsané. V dosud popsaných sloučeninách se však nenacházejí žádné takové, které by měly vícenásobně fluorovaný, alespoň dva uhlíkové atomy obsahující 17a-alkylový postranní řetězec. Pouze ve WO 83/03099 je řečeno, že zde popisované 3-keto-A⁴’⁹-19-nor-steroidy mohou nést 17a-alkylový postranní řetězec, který může být substituovaný atomem halogenu. Fluor je halogen zde není jmenován. Konkrétní příklady se 17a-alkylovým postranním řetězcem, obsahujícím alespoň dva uhlíkové atomy, se zde vůbec nevyskytují.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou 17oc-fluoralkylsteroidy obecného vzorce I

ve kterém

R¹ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R² značí zbytek vzorce CnFmH₀, přičemž n značí číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6, m je číslo větší než 1 a m+o je číslo 2n+l,

R³ značí volnou, etherifikovanou nebo esterifíkovanou hydroxylovou skupinu,

R⁴ a R⁵ značí vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu nebo methylenovou skupinu a

St značí steroidální ABC-kruhový systém dílčích vzorců A, B nebo C

-1 CZ 296328 B6 ve kterých

R⁶ značí vodíkový atom, přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu,

R⁷ značí vodíkový atom, přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, nebo když St značí steroidální ABC-kruhový systém A nebo B, tak kromě toho značí

R⁶ a R⁷ společně dodatečnou vazbu,

X značí kyslíkový atom, hydroxyiminoskupinu =N-OH nebo dva vodíkové atomy a

R⁸ značí zbytek Y nebo arylový zbytek, substituovaný skupinou Y, přičemž

Y značí vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, azidoskupinu (-N₃), kyanoskupinu, skupinu -NR^9aR^9b, skupinu -NHSO₂R⁹ nebo -COOR⁹, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, benzyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu, přičemž

R^9a a R^9b jsou stejné nebo různé a značí stejně jako R⁹ vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, jakož i při zbytcích -NR^9aR^9b také jejich fyziologicky přijatelné soli s kyselinami a při zbytcích -COOR⁹, kde R⁹ značí vodíkový atom, také jejich fyziologicky přijatelné soli s bázemi.

Vlnité čáry, znázorněné u zbytků R⁶ a R⁷, znamenají že odpovídající substituenty mohou být v poloze a- nebo v poloze β-.

U alkylových skupin, uvažovaných v rámci předloženého vynálezu jako R⁶ a R⁷, se jedná o methylovou, ethylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, izobutylovou nebo terc-butylovou skupinu.

U ostatních alkylových skupin s 1 až 10 uhlíkovými atomy Y, lf, R^9aa R^9b se přiřazují ještě vyšší homology, jako je například pentylová, neopentylová a hexylová až decylová skupina.

Pod alkylovými skupinami s 1 až 10 uhlíkovými atomy by se měly ale také rozumět karbocyklické a alkylcykloalkylové skupiny s až 10 uhlíkovými atomy, například cyklopropylová, cyklopentylová, cykloheptylová, methylcyklopropylová, methylcyklopentylová nebo methylcyklohexylová skupina. Pro všechny předcházející případy je výhodná methylová nebo ethylová skupina.

Alkoxyskupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy jsou o kyslíkový atom prodloužené, od výše uvedených alkylových skupin odvozené zbytky, tedy například methoxyskupina, ethoxyskupína, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina nebo terc-butoxyskupina.

Pod pojmem alkanoylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy se rozumí acylové zbytky přímých nebo rozvětvených alkankarboxylových kyselin, tedy například formulová, acetylová, propionylová, bufyrylová nebo izobufyrylová skupina a podobně.

Alkanoyloxyskupiny s 1 až 10 uhlíkovými atomy jsou o kyslíkový atom prodloužené zbytky výše uvedených alkanoylových zbytků, tedy například acetyloxyskupina, propionyloxyskupina nebo butyryloxyskupina.

-2CZ 296328 B6

Pokud je uvažován jako substituent atom halogenu, přichází zde v úvahu atom fluoru, chloru nebo bromu, výhodně atom fluoru.

Pro zbytky R² jsou výhodné perfluorované postranní řetězce o délce n = 2 až 4 a z těchto je obzvláště výhodná perfluorethylová jednotka.

R³ značí v první řadě volnou hydroxyskupinu. V případě etherifikované nebo esterifíkované hydroxyskupiny jako 17P-substituentu je tedy výhodně esterifíkovaná alkylovou skupinou s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo esterifíkovaná alkanoylovou skupinou s 1 až 10 uhlíkovými atomy. Pro tyto alkylové, popřípadě alkanoylové skupiny platí stejné významy, jaké byly uvedené výše. Etherifíkace, popřípadě esterifikace hydroxylové skupiny se provádí pomocí metod, které jsou pro odborníky běžné.

R⁴ a R⁵ značí výhodně vždy vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu.

Kdyžje R⁸ skupina Y, tak je to výhodně alkanoylová nebo (l-hydroxy)-alkylová skupina s 1 až uhlíkovými atomy, přičemž z těchto zbytků je obzvláště výhodná acetylová a propionylová skupina.

Výhodné karbocyklické nebo heterocyklické arylové zbytky jsou fenylová skupina, 1-naftalinylová skupina, 2-naftalinylová skupina, 2-furanylová skupina, 3-furanylová skupina, 2-benzofuranylová skupina, 3-benzofuranylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2pyridinylová skupina, 3-yridinylová skupina nebo 4-pyridinylová skupina. Jako substituované arylové zbytky R⁸ je možno v první řadě uvést 4-kyanofenylovou skupinu a 4-halogenfenylové skupiny, zvláště 4-fluorfenylovou skupinu.

Mezi všemi zbytky, uváděnými pro R⁸ jsou výhodné, je opět výhodné R⁸ ve významu Y a Y značí acetylovou skupinu.

Podle předloženého vynálezu jsou obzvláště výhodné následující sloučeniny:

P-(4-acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7oc-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

4-[17 P-hydroxy-3-oxo-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-l 1 β—yl] [1,1 '-bifenyl]^4karbonitril;

[3-(4'-fluor[ 1,1 '—bifenyl]—4—yl)— 17 β-hydroxy-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

β-hydroxy-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 [3-[4-(3-pyndinyl)fenyl]estr-4-en-3-on;

β-(4-acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7 α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15-dien-3-on;

4'-[ 17 β-1^Γθχγ-3-οχο-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15-dien-l 1 β—yl] [1,1 '-bifeny l]-4-karbonitril;

β-(4'-ΑυοΓ[ 1,1 '—bifenyl]—4—yl)—17 β-hydroxy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15dien-3-on;

β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β-[4-(3-ργΑάίηγ1)ίεηγ1]68ίτ3-4,15-dien-3-on;

β-(4-acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

4'-[ 17 [3-hydroxy-3-oxo-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-l 1 β—yl] [1,1 -bifenyl]4-karbonitril;

β-(4'-ί1υοΓ[ 1,1 '—bifenyl]—4—yl)—l 7 β-hydroxy-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4-dien3-on;

17β-hydroxy-17α-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β—[4—(3-pyridinyl)fenyl]estra-4,9-dien-3-on;

-3 CZ 296328 B6 p-(4-acety!fenyl)-l 7P-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-3-on; 4'-[ 17 P-hydroxy-3--oxo-l 7a-(l,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-l 1 β-yl] [1,1 '—bifenyl]—4—karboni trii ;

β-(4'-ί1υοΓ[ 1,1 '-bifenyl]—4-yl)-l 7 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15trien-3-on;

β-(4^ζ-ί1ίΐ0Γ[ 1,1 -bifenyl]—4yl]l 7 β-hydroxy-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15trien-3-on;

17β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 [3-[4-(3-pyridinyl)fenyl]estra-4,9,15-trien-3-on;

6'-acetyl-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',1': 10,9,1 l]estr-4-en3on;

4—[9,11 a-dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3 ',2', 1': 10,9,11 ]estr-4-en-6'-yl]benzonitril;

9,11 a-dihydro-6'-(fluorfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',l':10,9,ll]estr--4-en-3-on;

9,11 a-dihydro-17β-1^Γθχγ-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)—4'H-naft[3',2', 1': 10,9,11 ]estr—4en-3-on;

6'-acetyl-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3', 2', 1': 10,9,1 l]estra-4,15-dien-3-on;

4—[9,11 a-dihydro-17 β-1ιγάτοχγ-3-οχο-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3 ',2', 1': 10,9,1 1 ]estra-4,15-dien-6'-yl]benzonitril;

9,11 a-dihydro-6'-(fluorfenyl)-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft- [3',2', 1': 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on;

9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naft- [3' ,2', 1': 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on;

β-hydroxy-l 1 β-(4-hydroxyfenyl)-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

β-hydroxy-11 β-(4-1^Γθχγίεηγ1)-17 a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4- en-3-on;

9,1 la-dihydro-6', 17β-άι1^Γθχγ-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)^4'H-naft[3',2', 1': 10,9,11]estr-4-en-3-on;

11β-[4-(3οείγ1οχγ)ίεηγ1]-17β-1^Γθχγ-17α-(1,1,2,2,2-ρ6ηίαί1ηθΓεί1ιγ1)ε8ίτ3-4,9^ί6η-3-οη;

β-[4-(ηοεΐγ1οχγ)Γεηγ1]-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr—4-en-3-on;

6'-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3 ',2', 1': 10,9,11 ]estr-4-en-3-on;

17β-1ιγάΓθχγ-1 ^-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-

3- on;

β-hydroxy-l 1 β-[4-(Ηγ0Γθχγηιεί1ιγ1)ίεηγ1-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

9,11 a-dihydro-17 β-1^Γθχγ-6'-(1^Γθχγιηεί1ιγ1)-17 a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)^· ‘ H-naft[3',2', 1': 10,9,11 ]estr-4-en-3-on;

4- [ 17β-1ιγάΓθχγ-3-οχο-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyl;

4- [ 17 β-1ιγθΓθχγ-3-οχο-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-l 1 β-yljbenzaldehyl;

9,11 α-dihydro-l 7β-1^Γθχγ-3-οχο-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',1': 10,9,1 l]estr-4-en-6'-al;

-4CZ 296328 B6 methylester kyseliny 4-[ 17P-hydroxy-3-oxo-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien11 β-yljbenzoové;

methylester kyseliny 4-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-l 1βyljbenzoové;

methylester kyseliny 9,1 la-dihydro-173-hydroxy-3-oxo-17a-(l,1,2,2,2-pentafluorethyl)4'H-naft[3 ',2', 110,9,11 ]estr-4-en-6 '-karboxylové;

β-hydroxy-l 1 P-[4-(l-hydroxymethyl)fenyl]-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9dien-3-on;

β-hydroxy-l 1 β-[4-( l-hydroxymethyl)fenyl]-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

9,11 a-dihydro-17 p-hydroxy-6'-(l-hydroxyethyl)-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',r:10,9,ll]estr-4-en-3-on.

Usazování fluorovaných postranních řetězců v poloze 17a se provádí analogicky jako u mnoha dalších postranních řetězců nukleofílní adicí organokovových sloučenin vzorce MC_nF_nH₀ na 17-keton obecného vzorce II

ve kterém mají R¹, R⁴, R⁵ a St výše uvedený význam, přičemž

M má význam například Li, Na, K, Mg-halogen (halogen = Cl, Br, J) nebo jiných kovů a n, m a o mají výše uvedený význam, uvedený u obecného vzorce I.

Výhodná je adice Grignardových činidel (C_nF_mHoMg-halogen), popřípadě organolithných sloučenin typu LiC_nF_mH₀. Pro zavedení perfluorovaných postranních řetězců je obzvláště dobře vhodné, když vychází generace organolithných činidel z odpovídajících jodidů pomocí komplexu methyllithium/lithiumbromid (J. Org. Chem. 1987, 52, 2481 a Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5243).

Substituenty R¹, R⁴, R⁵ a St mají význam uvedené jit u obecného vzorce I přičemž v St přítomné funkční skupiny mohou být chráněné pomocí pro odborníky známých metod. Obzvláště karbonylové skupiny, jako je například 3-ketoskupina, se ve většině případů vhodným způsobem chrání, například tvorbou odpovídajícího ketalu nebo redukcí na hydroxyskupinu a popřípadě převedením této hydroxyskupiny na ether nebo ester.

Jako ketalové ochranné skupiny je možno například uvést ethylendioxyskupinu nebo 2,2-dimethylpropylen-l,3-dioxyskupinu. V úvahu připadají také jiné běžné ochranné skupiny ketoskupin. V případě chráněné hydroxyskupiny může být tato chráněna například ve formě methoxymethyletheru, tetrahydroxypyranyletheru nebo silyletheru. Odštěpením ochranné skupiny a oxidací volné hydroxyskupiny se dojde ke ketoskupině.

Ve vhodném stupni po provedené adici 17a-postranního řetězce se potom ochranné skupiny známým způsobem odstraní a popřípadě se hydroxyskupina oxiduje na korespondující ketoskupinu.

Adice 17a-postranního řetězce se může ale také selektivně provádět za přítomnosti dalších volných karbonylových skupin, například také 3-ketoskupiny.

Výchozí materiály obecného vzorce II, sloužící pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, jsou popsané v celé řadě patentů, patentový přihlášek a publikací:

-5CZ 296328 B6

EP-AO 057 115, EP-A O 129 499, EP-A O 259 2489, EP-A O 447 014, EP-A O 116 974, EP-AO 190 759, EP-AO 147 361, EP-A 129 598, EP-A283 428, EP-AO 404 283, WO-A 89/00578, WO-A 91/18917, WO-A 92/11277, WO-A 92/11278, WO-A 93/23020, Steroidy 44 (1984), 349, jakož i v literárních publikacích, které jsou pro odborníky, pracující v této oblasti, známé.

V uvedených materiálech je také popsané zavedení analogicky se vyskytujících zbytků, jako jsou zde nárokované zbytky R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸.

Generálně se může adice postranního řetězce provádět na každém syntesním mezistupni s volnou 17-ketoskupinou.

Když se provádí zavedení fluorovaného 17a-alkylového postranního řetězce v dřívějším syntesním mezistupni, tak se může provádět zavedení dalších zbytků R⁶, R⁷ a R⁸ za přítomnosti tohoto 17a-postranního řetězce pomocí známých způsobů, což je mimo jiné popsáno ve výše uvedených patentech, patentových přihláškách a literárních publikacích.

Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou cenné farmaceutické účinné látky. Vyznačující se velmi silnou antigestagenní účinností. Jedná se o kompetitivní antagonisty progesteronu, neboť progesteron z jeho receptorů vytěsňují. Současně se nevyskytují jiné endokrinní vedlejší účinky, jako je například androgenní, estrogenní nebo antiglukokortikoidní aktivita, nebo se tyto vyskytují pouze v nepatrné míře.

Účinné látky tohoto druhu se silnou antigestagenní aktivitou jsou vhodné pro vyvolání potratů, neboť vytěsňují z receptorů progesteron, potřebný pro zachování těhotenství. Jsou proto cenné a zajímavé se zřetelem na jejich použití pro postcoitální kontrolu fertility.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu jsou také vhodné pro výrobu preparátů pro antikoncepci pro ženy (WO-A 93/23020, WO-A 93/21927).

Mohou se také použít pro hormonální nepravidelnostem, pro vyvolání menstruace a pro započetí porodu. Další indikační možnosti v oblasti gynekologie je hormonální substituční terapie (WO-A 94/18983), ošetření obtíží, způsobených dysmenorrhoe a endometriosy (EP-A 0 266 303), jakož i myomů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují v progesteron-positivních modelech rakoviny prsu u hlodavců a lidí silnou protinádorovou aktivitou.

Antiproliferativní účinek se pozoruje in vitro na humánní 747D-buněčné linii rakoviny prsu. In vivo se prokazují nádory inhibující efekty na MXT-mammatumoru u myší a u pomocí NMU (N-nitrosomethylmočovina) nebo DMBA (dimethylbenzanthracen) chemicky indukovaných modelech mammakarcinomu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tedy výborně vhodné pro ošetření na hormonech závislých karcinomů, jako je například progesteronreceptor-positivní mammakarcinom.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v terapii na hormonech závislých karcinomů, jak pro prvořadou terapii (fírst-lione) nebo také pro druhořadou terapii (second-line), obzvláště po tamoxifen-failure.

Antigestagenně účinné sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se mohou použít také v kombinaci s antiestrogenně účinnými sloučeninami pro výrobu farmaceutických preparátů pro ošetření na hormonech závislých tumorů (EP-A 0 310 542), pro započetí porodu,

-6CZ 296328 B6 pro přerušení těhotenství, jakož i pro ošetření gynekologických poruch (EP-A 0 310 541) a pro samičí antikoncepci (WO 96/19997).

Při ošetření na hormonech závislých tumorů je možno aplikovat antigestagen a antiestrogen současně nebo také sekvenčně. Při sekvenční aplikaci se výhodně nejprve podává antiestrogen a potom antigestagen.

Pro kombinaci s antigestageny podle předloženého vynálezu přicházejí při tom například v úvahu následující antiestrogeny: tamoxifen, ICI 182.780 (= 7cc-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfmyl)ninyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,17P-diol) a antiestrogenní sloučeniny a inhibitory aromates, popsané v PCT/EP 97/04517, například fadrozol, formestan, letrozol, anastrozol nebo atamastan.

Jako antigestageny byly zkoušeny:

A: 1 ip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on; (př. 1) B: 1 ip-(4-acetylfenyl)-17[3-hydroxy-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on (Př- 3)

C: 6'-acetyl-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7 a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',l':10,9,l l]estr-4-en-3-on (př. 5)

D: 11 P-[4-(dimethylamino)fenyl]-17p-hydroxy-17a-(l-propionyl)estra-4,9-dien-3-on (RU 38 486)

E: 11 P-(4-acetyl fenyl)-! 9,24-dinor-l 7,23-epoxy-l 7a-chola-4,9,20-trien-3-on (Org. 33 628)

Následující testy byly všechny prováděny pomocí známých metod na krysách.

Potratový test s.c. a p.o.: Viz například EP-A 0 283 428

Androgenový test p.o.: Stimulace hmotnosti prostaty testovanou sloučeninou, vehikel: s.c. benzylbenzoát/ricinový olej (1+4); p.o. NaCl-Myrj; referenční sloučenina testosteronpropionát. Až do dávky 10 mg testované sloučeniny na zvíře a den se prakticky nepozorovala žádná stimulace hmotnosti prostaty.

Test růstu dělohy p.o. na estrogenní účinek: Stimulace hmotnosti dělohy působením testované sloučeniny, vehikel: s.c. benzylbenzoát/ricinový olej (1+4); p.o. NaCl-Myrj; třídenní ošetření ovarektomovaných zvířat; parametry: hmotnost dělohy a výška epithelu endometria; vaginální výtěr negativní; referenční sloučenina: estradiol 0,1 pg.

Antithymolysový test p.o. na antiglukokortikoidní účinek: Viz například EP-A 0 283 428.

Výsledky testů jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka

	Sloučenina A	Sloučenina B	Sloučenina C	Sloučenina D	Sloučenina E
Potratový test, krysy s.c.	0,3 (4/4)	0,3 (4/4)	0,3 (4/4)	3 (4/4)	0,3 (4/4)
dávka [mg/zvíře/den]	0,1 (4/4)	0,1 (4/4)	0,1 (4/4)	1 (3/4)	0,1 (3/4)
(n potrat / n celkově)	0,03 (4/4)	0,03 (4/4)	0,03 (4/4)	0,3 (0/6)	0,03 (0/4)
Potratový test, krysy p.o.	0,3 (4/4)	0.3 (4/4)	0,3 (4/4)	3 (4/4)	0,3 (4/4)
dávka [mg/zvíře/den]	0,1 (4/4)	0,1 (4/4)	0,1 (4/4)	1 (2/4)	0,1 (4/4)
(n potrat / n celkově)	0,03 (4/4)	0,03 (4/4)	0,03 (4/4) 0,01(4/4) 0,003 (4/4)	0,3 (0/4)	0,03 (0/4)
Potratový test, krysy p.o. dávka [mg/zvíře/den] (% stimulace prostaty)	3 (3,3) 1 (4,8)	3(0) 1 Úd)	n.	10 (7,2) 3 (2,9) 1 (1.6)	10(4,4) 3 (5,6) 1 (4,0)
Test růstu dělohy, krysy p.o. dávka [mg/zvíře/den] (% stimulace hmotnosti dělohy)	10(3,7)	10(2,6)	10(4,4)	10(6,4)	10(2,4) 3(1,3)
Test antithymolisy, krysy	10(11,5)	10(18,2)	22(18,8)	10 (76)	10(44,7)
p. o. dávka [mg/zvíře/den]	3 (7,4)	3(21.6)	6,7 (31,6)	3 (79)	3(19.1)
(% zvýšení dexarnethasonem indukované suprese thymu)	1 (6,0)	1 (1,2)	2,2 (7,2)	1 (19)	1 (4,3)

n. = nezjištěno

Vynález se týká také farmaceutických prostředků na bázi farmaceuticky přijatelných, to znamená v používaných dávkách netoxických, sloučenin obecného vzorce I, popřípadě ve spojení s antiestrogeny, společně s obvyklými pomocnými látkami a nosiči.

Konečně se předložený vynález týká také použití sloučenin obecného vzorce I, popřípadě společně s antiestrogeny, pro výrobu léčiv.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou podle o sobě známých metod galeniky zpracovat na farmaceutické preparáty pro enterální, perkutánní, parenterální nebo lokální aplikaci, mohou se aplikovat ve formě tablet, dražé, gelových kapslí, granulátů, čípků, implantátů, injikovatelných sterilních vodných nebo olejových roztoků, suspensí, emulsí, mastí, krémů a želé, nebo pomocí intravaginálních (například vaginální kroužky) nebo intraděložních (pasery, spirály) systémů.

Účinná látka nebo účinné látky se při tom mohou smísit s pomocnými látkami v galenice obvyklými, jako je například arabská guma, mastek, škrob, mannitol, methylcelulosa, laktosa, tensidy, jako jsou tweeny nebo Myrj, stearát hořečnatý, vodné nebo nevodné nosiče, deriváty parafínu, smáčedla, dispergační, emulgační a konservační činidla a aromatické látky pro korekci chuti (například etherické oleje).

Jednotka dávky obsahuje asi 0,1 až 100 mg účinné látky nebo účinných látek. Dávkování sloučenin podle předloženého vynálezu činí u lidí asi 0,1 až 400 mg za den.

Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění vynálezu.

-8CZ 296328 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

P-(4-acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentaíluorethyl)estr-4-en-3-on;

a) 3,3; 17,17-bis[ 1,2-ethandiylbis(oxy)-l 1 β-[4-[[( 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonalfluorbutyl)sulfonyl] oxy]fenyl]-estr-5-en

K roztoku 6 g 4-[3,3;17,17-bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]estr-5-en-l Ιβ-yljfenolu, jehož výroba je popsána na WO 91/18917 a WO 91/18918, ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 9,2 ml 1,6 ml roztoku butyllithia v hexanu. Reakční směs se nechá míchat po dobu 30 minut při teplotě 30 °C a potom se přidá 5 ml 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonalfluor-l-butansulfonylfluoridu, načež se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0°C. Potom se reakční směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylester kyseliny octové, promyje se vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografíí surového produktu na silikagelu za použití směsi hexan/ethylester kyseliny octové se získá 8,2 g sloučeniny la) ve formě bílé pěnovité látky.

’Η-NMR (CDClj): δ = 7,45 (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,17 d (J = 9 HZ, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz; 1H, H-6); 4,00-3,80 (8H, ketal; 3,50 ddbr (J=7 Hz, 1H, H-l 1); 0,53 s (3H, H-18).

lb) 3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-l^-[4-[[l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]fenyl] estr-5-en-17-on

8,2 g sloučeniny, popsané v příkladě la), se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti se 22 g silikagelu a 2 ml nasyceného vodného roztoku kyselin šťavelové v 85 ml dichlormethanu, načež se směs přefiltruje přes celíte. Filtrát se ve vakuu zahustí a surový produkt se čistí krystalisací z diizopropyletheru. Získá se takto 5,3 g sloučeniny lb) ve formě bílé krystalické látky.

'H-NMR (CDC1₃): δ=7,45 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,19 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,59 dbr (J=5 Hz, 1H, 1H, H-6); 4,00-3,88 m (4H, ketal; 3,52 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-l 1); 0,55 s (3H, H-18).

c) 3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-l 1 β—[4—[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy] fenyl]-17 oc-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-5-en-17 β-οΐ ml kondensovaného pentafluorethyljodidu se smísí při teplotě -78 °C s roztokem 691 mg sloučeniny lb) v 10 ml absolutního diethyletheru, načež se při této teplotě přidá 4,77 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Potom se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C, načež se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom se tato směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po chromatografíí surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 719 mg sloučeniny lc) ve formě bílé pěnovité látky.

'H-NMR (CDCI3): δ = 7,45 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,19 (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,54 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal; 3,53 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-l 1); 0,60 s (3H, H-18).

Id) 11 β-(4-Η06ίγ1ίε^1)-3,3-[ 1,2-ethandiylbis(oxy)]-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-5εη-Πβ-οΙ

Roztok 719 mg sloučeniny lc), 0,45 ml (l-ethoxyethenyl)tributylcínanu, 41 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O), 263 g chloridu lithného a 0,1 ml pyridinu ve 12 ml dioxanu se zahřívá za varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Potom se reakční směs vlije do vody, extrahuje se

-9CZ 296328 B6 ethylesterem kyseliny octové a k organické fázi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a 3 ml nasyceného vodného roztoku kyseliny šťavelové, načež se reakční směs míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se organická fáze oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografíi získaného surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 440 mg sloučeniny ld).

'H-NMR (CDC1₃): δ=7,88 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,47 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88—4,00 m (4H, ketal; 3,55 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1 H, H-ll); 2,61 s (3H, acetyl); 0,62 s(3H, H-18).

e) 11 p-(4-acetylfenyl)-l 73-hydroxy-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on

440 mg sloučeniny ld) se rozpustí v 10 ml acetonu, přidá se 1 ml 4N vodné kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Po sloupcové chromatografíi surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 311 mg sloučeniny le) ve formě bílé pěnovité látky.

’Η-NMR (CDCI3): δ=7,89 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,53 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,89 sbr (1H, H-4); 3,50ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-l 1); 2,84 m (1H, H-10); 2,60 s (3H, acetyl); 0,70 s (3H, H-18).

Příklad 2 lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonalfluorbutyl)estr-4-en-3-on;

2a) 3,3—[ 1,2-ethandiylbis(oxy)]-l7a-(l,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)-l 1 β-[4[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4—nonafluorbutyl)-sulfonyl] oxy] fenyl]-estr-5-en-l 7 β-οΐ

Analogicky jako je popsáno v příkladu lc) se nechá reagovat 691 mg sloučeniny lb) v 15 ml absolutního diethyletheru s činidlem, vzniklým z 0,52 ml l-jod-l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutanu a 1,67 ml 1,5 ml roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 838 mg sloučeniny 2a) ve formě bílé pěnovité látky.

’Η-NMR (CDClj): δ=7,44 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (8H, ketal; 3,53 ddbr (J=7 Hz, 1H, H-l 1); 0,61 s (3H, H-18).

2b) 1 lp-(4-acetylfenyl)-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-17a-(l ,1,2,2,3,3,4,4,4-nonalfluorbutyl) estr-5-en-17p-ol

Analogicky jako je popsáno v příklad ld) se nechá reagovat 838 mg sloučeniny 2a) s 0,46 ml (l-ethoxyethenyl)tributylcínanu, 43 mg tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0), 272 mg chloridu lithného a 0,1 ml pyridinu ve 12 ml dioxanu. Po zpracování, jakož i po zpracování s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a nasyceným vodným roztokem kyseliny šťavelové a sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 505 mg sloučeniny 2b) ve formě bílé pěnovité látky.

'H-NMR (CDCb): δ=7,85 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,46 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H,

H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal; 3,55 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 2,61 s (3H, acetyl); 0,63 s(3H, H-18).

-10CZ 296328 B6

2c) 11 p-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)estr-A-en-3-on

Analogicky jako je popsáno v příkladě le) se nechá reagovat 505 mg sloučeniny 2b) se 4N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž se po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové získá 372 mg sloučeniny 2c) ve formě bílé pěnovité látky.

‘H-NMR (CDCls): δ 7,89 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,55 d (J=9Hz, 2H, aryl); 5,88 sbr (1H, H-4); 3,51 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-l 1); 2,85 (1H, H-10); 2,60 s (3H, acetyl); 0,70 s (3H, H-18).

Příklad 3 β-(4—acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-17 α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

3a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β—[4— [[(2,5,5-ίτίηΐ6ί1ιγ1-1,3-άίοχουη-2-γ1)-ί6^1]-5α-ε8ίΓ-9-εη-5,17β^ίο1

Analogicky jako je popsáno v příkladu lc) se nechá reagovat 1,08 g 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-l 1 3-[4-(2,5,5-trimethyl-l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]-5a-estr.-9en-17-onu, jehož příprava je popsána v EP 0 190 759, příklad 6c), v 19 ml absolutního diethyletheru s činidlem získaným z 1,9 ml l-jod-l,l,2,2,2-pentafluorethanu a 8,7 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Získá se takto po sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové 644 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

‘H-NMR (CDC1₃): δ=7,29 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,23 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,42 s (1H, 5-OH); 4,35 dbr (J=7 Hz, 1H, H-l 1); 1,52 s (3H, arylketal); 1,26 s (3H, arylketal); 1,04 s (3H, 3-ketal); 0,89 s (3H, 3-ketal); 0,57 (s, (3H, H-18).

3b) 11 β-(4^06ίγ1ίεηγ1)-17 β-hydroxy-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on

635 mg sloučeniny, popsané v příklad 3 a), se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti v 9 ml methylalkoholu s 0,4 ml vodné polokoncentrované kyseliny sírové, načež se směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 428 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

T.t.: 260,4 °C (diizopropylether), [cc]_d ²²= +181,3° (CHCE, c=0,535).

Příklad 4 β-(4-acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7 α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-3-on

4a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1β-[4[[(2,5,5-trimethyl-l ,3-dioxolan-2-yl)-fenyl]-5oc-estra-9,15-dien-5,17 β-diol

Analogicky jako je popsáno v příkladě lc) se nechá reagovat 1,15 g 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-l 1 β-[4-(2,5,5—trimethyl— 1,3-dioxolan-2-yl)fenyl]-5a-estra9,15-dien-17-onu, jehož příprava je opsána ve WO 89/00578, příklad lb), ve 20 ml absolutního

- 11 CZ 296328 B6 diethyltheru ze 2,0 ml l-jod-l,l,2,2,2-pentafluorethanu a 9,3 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Získá se takto po sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové 1,16 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

’Η-NMR (CDClj): δ=7,31 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,24 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,31 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,58 dddbr (J=6 Hz + 3,5 Hz + 1,52 Hz, 1H, H-16); 4,49 s (1H, 5-OH); 4,440 dbr (J=8 Hz, 1H, H-ll); 1,52 s (3H, arylketal); 1,26 (3H, arylketal); 1,03 s (3H, 3-oktal); 0,89 s (3H, 3-ketal); 0,68 s (3H, H-18); 0,58 s (3H, arylketal).

4b) 11β-(4—acetylfenyl)-17P~hydroxy-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-3-on

1,15 g sloučeniny, popsané v příklad 4a), se nechá reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladu 3b) v 16,5 ml methylalkoholu s 0,73 ml vodné polokoncentrované kyseliny sírové, přičemž se získá 572 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

T.T: 213,9 °C (diizopropylether), [oc]_D ²² = +210,5° (CHC1₃, c = 0,615)

Příklad 5

9,11 a-dihydro-6'-(4-flourfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7<x—( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on;

5a) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-6'-[[(l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl)sulfonyl]oxy]-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)^TH-naft[3',2', 1': 10,9,11 ]5cc-estran-5,17β—diol

Roztok asi 4 ml pentafluorethyljodidu ve 20 ml bezvodého diethyletheru se smísí při teplotě -78 °C pod ochrannou atmosférou vysušeného argonu se 13,4 ml 1,7 M roztoku terc.-butyllithia v hexanu směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se přikape roztok 2,0 g (2,62 mmol) 9,1 la-dihydro-3,3-(2,2-dimethyl-l ,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6'-[[( 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonalfluorbutyl)sulfonyl]oxy]-4'H-naft[3',2',l';10,9,l l]-5oc-estran-17-onu, který je možno vyrobit analogickým způsobem, jaký je popsán vDE 42 16 003, příklad lb, v 60 ml bezvodého toluenu a reakční směs se nechá v průběhu 2 hodin ohřát na teplotu -10 °C. Potom se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se několikrát ethylesterem kyseliny octové, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Produkt, získaný po filtraci a odtažení rozpouštědla se čistí pomocí chromatografíe na asi 300 ml jemného silikagelu kyseliny octové. Izoluje se takto 1,40 g (1,59 mmol, 61 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky, jakož i 730 mg 0,96 mmol, 36 %) výchozího materiálu.

‘H-NMR (CDC1₃): δ=0,41 (3H); 0,93 (3H); 1,00 (,3H); 1,20-1,36 (2H), 1,42-1,81 (11H), 1,93 (2H), 2,07-2,28 (3H), 2,31-2,38 (1H), 2,61-2,77 (2H), 3,15 (1H), 3,21 (1H), 3,45-3,65 (4H), 4,48 (1H), 6,98 (1H), 7,04 (1H), 7,47 (1H) ppm.

5b) 9,11 a-dihydro-3,3-(2,2-dimethyl-l ,3-propandiylbis(oxy)]-6'-(4-fluorfenyl)-l 7 a(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft-[3',2', 1': 10,9,1 l]5a-estran-5,17 β-diol

Roztok 400 mg (453 pmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5a, ve směsi ze 7 ml bezvodého toluenu a 3 ml bezvodého ethylalkoholu se smísí postupně se 43 ml chloridu lithného, 0,66 ml

M roztoku uhličitanu sodného, 82 mg kyseliny (4-fluorfenyl)boronové a 50 mg tetrakis(trifenylfosfín)palladia(O) a reakční směs se zahřívá pod argonovou atmosférou po dobu 1,5 hodiny na

-12CZ 296328 B6 teplotu 95 °C. Potom se zředí vodou, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Produkt, získaný po filtraci a odtažení rozpouštědla, se čistí pomocí chromatografie na asi 150 ml jemného silikagelu za použití gradientového systému z hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Izoluje se takto 264 mg (389 pmol, 61 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky.

‘H-NMR (CDC1₃): δ=0,49 (3H); 0,93 (3H); 0,99 (3H); 1,21-2,28 (18H), 2,30-2,47 (1H), 2,76 (2H), 3,17 (1H), 2,26 (1H), 3,47-3,66 (4H), 4,48 (1H), 7,11 (2H), 7,23 (1H), 7,33 (1H), 7,45 (1H), 7,54 (2H) ppm.

5c) 9,11 α-dihydro-6'-(4-fluorfenyl)-17B-hydroxy-l7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'Hnaft[3 ',2', 1': 10,9,11 ]estr-4-en-3-on;

Roztok 260 mg (383 pmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5b), ve 13 ml acetonu se smísí se 700 μΐ vodné 4 N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se po dobu 4 hodin na teplotu 50 °C. Potom se směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se několikrát dichlormethanem, spojené organické extrakty se promyjí vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Produkt, získaný po filtraci a odtažení rozpouštědla, se čistí pomocí chromatografie na asi 100 ml jemného silikagelu za použití gradientového systému z hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Izoluje se takto 206 mg (359 pmol, 94 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě krystalické pevné látky.

‘H-NMR (CDCls): δ=0,55 (3H), 1,22 (1H), 1,33-1,50 (2H), 1,54-1,89 (5H), 1,92-2,54 (8H), 2,66 (1H), 2,81 (1H), 2,87 (1H), 3,31 (1H), 3,43 (1H), 5,90 (1H), 7,12 (2H), 7,27 (1H), 7,37 (1H), 7,45-7,60 (3H)ppm.

Příklad 6

6'-acetyl-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3' ,2', Γ: 10,9,11 ]estr-4-en-3-on;

Roztok 600 mg (680 pmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5a), v 7 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se smísí pod suchou argonovou atmosférou postupně se 69 mg chloridu lithného, 381 μΐ (l-ethoxyethenyl)tributylcínanu a 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se zahřívá po dobu 1,5 hodiny na teplotu 110 °C. Po ochlazení se smísí s 10 ml acetonu a 1,5 ml vodné 4 N kyseliny chlorovodíkové, nechá se reagovat po dobu 2 hodin při teplotě 23 °C a potom se znovu zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 50 °C. Potom se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát dichlormethanem, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Ze zbytku, získaného po filtraci a odtažení rozpouštědla, se získá krystalizaci z dichlormethanu a acetonu 206 mg ještě znečištěné v názvu uvedené sloučeniny, která se dále čistí na 10 analytických destičkách s tenkou vrstvou, přičemž jako pohyblivá fáze slouží směs hexanu a ethylesteru kyseliny octové a jako eluční činidlo směs dichlormethanu a methylalkoholu. Izoluje se 160 mg (306 pmol, 45 %) vnázvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky.

‘H-NMR (CDC1₃): δ 0,47 (3H), 1,21 (1H), 1,31-1,51 (2H), 1,53-1,85 (5H), 1,98 (2H), 2,12-2,52 (6H), 2,54 (3H), 2,64 (1H), 2,82 (1H), 3,31 (1H), 3,42 (1H), 5,91 (1H), 7,54 (1H), 7,71 (1H),

7,77 (1H) ppm.

-13 CZ 296328 B6

Příklad 7

4—[9,11 α-dihydro-l 7 [3-hydroxy-3-oxol 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',1': 10,9,1 l]estr-4-en-6'yl]benzonitril

7a) 4-[9,11 a-dihydro-5,17fi-hydroxy-3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiylbis(oxy)]-l7 a(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4TI-naft[3'.2', Γ: 10,9,11 ]-5a-estran-6'yl]benzonitril

400 mg (453 μηιοί) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5a), se nechá reagovat analogicky jako v příkladě 5b) za použití 4-(5,5-dimethyl-l,3,2-dioxoborinan-2-yl)benzonitrilu a po zpracování a čištění se izoluje 301 mg (439 pmol, 97 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě krystalické pevné látky.

7b) 4—[9-11 a-dihydro-17p-hydroxy-3-oxo-l7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3' ,2', 110,9,11 ]estr-4-en-6'-yl]benzonitnl

296 mg (431 μιηοΙ) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 7a), se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladu 5c) a po zpracování a čištění se izoluje 228 mg (392 μηιοί, 91 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě krystalické pevné látky.

'bl-NMR (CDC1₃): δ=0,53 (3H), 1,22 (1H), 1,35-1,51 (2H), 1,55-1,88 (5H), 1,92-2,14 (3H), 2,14-2,53 (5H), 2,65 (1H), 2,81 (1H), 2,88 (1H), 3,32 (1H), 3,45 (1H), 5,91 (1H), 7,32 (1H), 7,42 (1H), 7,55 (1H), 7,70 (4H) ppm.

Příklad 8 β-hydroxy-l 1 P-(4-hydroxyfenyl)-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on

8a) 3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-l 1 P-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-5aestr-9-en-17-on

1,17 g hořčíkových hoblin se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 3 ml absolutního tetrahydrofuranu a smísí se s kapkou 1,2-dichlormethanu. Po nástupu reakce se pomalu přikape roztok 12,7 g l-brom~4-(fenylmethoxy)-benzenu (výroba viz J. Amer. Chem. Soc., 42, 657 (1920)) v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, dokud hořčík úplně nezreaguje. Potom se ochladí na teplotu 0 °C a smísí se se 2,39 g chloridu měďného a pomalu se přikape roztok 3 g 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]5,10-epoxy-5a,10a-estr-9(l l)-en-17-onu (výroba viz Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985) v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Roztok se přefiltruje, ve vakuu se zahustí a po sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 3,7 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (CDC1₃): 5=7,50-7,27 m (5H, benzyl); 7,13 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,88 (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,02 s (2H, benzyl); 4,45 s (1H, 5-OH); 4,27 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-ll); 1,06 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,50 s (3H, H-18).

8b) 3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiylbis(oxy)]-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 7β-[4(fenylmethoxy)fenyl]-5 a-estr-9-en-5,17 β-diol

Analogicky, jako je popsáno v příkladě lc), se nechá reagovat 1,35 g sloučeniny, popsané v příkladu 8a), ve 48 ml absolutního toluenu s činidlem, vytvořeným z 1,18 g 1—jod—1,1,2,2,2- 14CZ 296328 B6 pentafluorethanu a 2,4 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru, přičemž se po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové získá 730 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (CDC1₃): 0=7,50-7,30 m, (5H, benzyl); 7,12 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,88 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,02 s (2H, benzyl); 4,45 s (1H, 5-OH); 4,29 dbr (J=6 Hz, 1H, H-l 1); 1,06 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,56 s (3H, H-l 8).

8c) 3-3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiylbis(oxy)]-l7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β-(4hydroxyfenyl)-5 cc-estr-9-en-5,17 β-diol

730 mg sloučeniny, vyrobené podle příkladu 8b), se rozpustí v 11 ml methylalkoholu a smísí se se 341 mg mravenčanu amonného a 73 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom sed přefiltruje přes celite. Získaný zbytek se důkladně promyje ethylesterem kyseliny octové a filtrát se ve vakuu zahustí. Získá se takto 631 mg v názvu uvedené sloučeniny, která se v surovém stavu může nechat dále reagovat.

8d) 17 β-hydroxy-l 1 fi-(4-hy droxy fenyl)-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on

631 mg sloučeniny, popsané v příkladě 8c), se nechá reagovat analogicky, jako je popsáno v příkladě 3 b), v 11 ml methylalkoholu s 0,48 ml vodné polokoncentrované kyseliny sírové na 428 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (CDC1₃): δ=7,00 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,75 d (J=9 Hz, 2H, ayl); 5,94 sbr (1H, OH); 5,80 s (1H, H-4); 4,38 dbr (J=7 Hz, 1H, H-l 1); 0,61 s (3H, H-l8).

Příklad 9 β-[4-(acetyloxy)fenyl]-l 7 β-hydroxy-l 7 α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on

300 mg sloučeniny, popsané v příkladu 8d), se rozpustí ve 12 ml pyridinu a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti se 61 μΐ anhydridu kyseliny octové, načež se reakční směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Roztok se přefiltruje, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové, přičemž se získá 248 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (CDCIj): δ 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,02 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (lH,H-4); 4,45 dbr (J=6 Hz, 1H, H-l 1); 2,29 s (3H, acetyl); 0,61 s (3H, H-l 8).

Příklad 10

17fi-hydroxy-l ^-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-17oc-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien3-on

10a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-l 1 β-14-IXmethoxymethoxy)methyl] fenyl]-5 cc-estr-9-en-5,17-on

Ze 6,0 g 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5,10-epoxy-5oc,10a-estr-9(l l)-en-17-on ve 160 ml absolutního tetrahydrofuranu, 22,32 g l-brom-4—[(methoxymethoxy)methyljbenzenu (výroba viz Synth. Commn. 20, 1469-1472 (1990) ve 160 ml absolutního tetrahydrofuranu,

- 15 CZ 296328 B6

2,35 g hořčíkových hoblin v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu a 4,78 g chloridu měďného se získá analogicky, jako je popsáno v příkladu 8a), po chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové 7,14 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

’Η-NMR (CDC1₃): δ=7,27 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,24 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,72 s (2H, acetal); 4,56 s (2H, benzyl); 4,33 dbr (J=6,5 Hz, 1H H-l 1); 3,42 s (3H, methoxy); 1,07 s (3H, 3-ketal; 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,49 s (3H, H-l 8).

10b) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-l7oc-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β-[4[(methoxymethoxy)methyl]fenyl]-5a-estr-9-en-5,17-on

Analogicky jako je popsáno v příklad lc) se nechá reagovat 4,85 g sloučeniny, popsané v příkladě 10a), ve 200 ml absolutního toluenu s činidlem, vytvořeným z 18,2 g 1-jod-1,1,2,2,2pentafluorethanu a 43,3 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid vdiethyletheru. Po sloupcové chromatografíí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 4,13 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

’Η-NMR (CDCh): δ=7,25 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,20 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,71 (2H, acetal); 4,54 s (2H, benzyl); 4,46 s (1H, 5-OH); 4,32 dbr (J=6 Hz, 1H, H-ll); 3,41 s (3H, methoxy); 1,06 s (3H, 3-ketal; 0,86 s (3H, 3-ketal); 0,52 s (3H, H-18).

10c) 17p-hydroxy-l ip-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9dien-3-on

4,13 g sloučeniny, popsané v příkladě 10b), se nechá reagovat analogicky, jako je popsáno v příkladě 3b), v 65 ml methylalkoholu se 2,84 ml vodné polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové na 2,26 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

’Η-NMR (CDCI3): δ=7,27 d (J=9HZ, 2H, aryl); 7,17 d (J=9Hz, 2H, aryl); 5,78 s (1H, H-^l); 4,64 s (2H, benzyl); 4,45 dbr (J=6,5 Hz, 1H H-l 1); 0,59 s (3H, H-18).

Příklad 11

4- [ 17 P-hydroxy-3-oxo-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd

497 mg sloučeniny, uvedené podle příkladu 10c), se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se 431 mg pyridiniumchlorchromátu v 10 ml dichlormethanu, načež se přefiltruje přes silikagel a získaný zbytek se důkladně promyje ethylesterem kyseliny octové. Filtrát se ve vakuu zahustí a po sloupcové chromatografíí získaného zbytku na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 415 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

’Η-NMR (CDCI3): δ=9,97 s (1H, fromyl); 7,81 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,81 s (1H, H-4); 4,52 dbr (J=7HZ, 1H H-ll); 0,58 s (3H, H-18).

Příklad 12

Methylester kyseliny 4-[ 17β-1^Γθχγ-3-οχο-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien11 β-yljbenzoové

Roztok 125 mg sloučeniny, vyrobené podle příkladu 11, ve 2,5 ml methylalkoholu se přidá k roztoku 81,4 mg kyanidu draselného v 1,25 ml methylalkoholu, ktéto směsi se přidá 390 mg oxidu manganičitého a 22 ml ledové kyseliny octové a reakční směs se míchá po dobu jedné

-16CZ 296328 B6 hodiny při teplotě místnosti. Směs se potom přefiltruje přes celíte, filtrát se vyjme do směsi ethylesteru kyseliny octové a vody a vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 120 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

‘H-NMR (CDC1₃): δ=7,94 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,27 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (1H, H-4); 4,49 dbr (J=6 Hz, 1H, H-l 1); 3,89 s (3H, methoxy); 0,57 s (3H, H-l8).

Příklad 13 β-hydroxy-l 1 p-[4-(l-hydroxyethyl)fenyl]-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien3-on

13a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-lip-[4-[l-[(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)-oxy] ethyl] fenyl]-5 cc-estr-9-en-17-on

Z 1,6 g 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5,10-epoxy-5a,10a-estr-9(ll)-en-17-onu ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu, 7,4 g 2-[l-(4-bromfenyl)ethoxy]-tetrahydro-2H-pyranu (výroba viz Arzneim. Forsch. 25, 1495-1501 (1975)) ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu, 1,3 g hořčíkových hoblin ve 2 ml absolutního tetrahydrofuranu a 1,3 g chloridu měďného se získá analogicky, jako je popsáno v příkladě 8a), po sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové 2,06 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě směsi diastereomerů na posici acetalu a benzylu.

‘H-NMR (CDCI3): δ=7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,90-4,72 (2H, acetal a benzylether); 4,44 s (1H, 5-OH); 4,30 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-l 1); 1,45/1,42 d (J=6 Hz, 3H, methyl); 1,05 s (3H, 3-ketal; 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,46 s (3H, H-l 8).

13b) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-l7cc-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β—[4—[1— [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] ethyl] fenyl]-5a-estr-9-en-5,17 β-diol

Analogicky jako je popsáno v příkladě lc) se nechá reagovat sloučenina, popsaná v příkladě 13a), v 50 ml absolutního toluenu s činidlem, vytvořeným ze 4,9 g 1-jod-l, 1,2,2,2-pentafluorethanu a 11,7 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Po sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 1,22 g v názvu uvedené sloučeniny jako směs diastereoizomerů na posici acetalu a benzylu.

’Η-NMR (CDCh): δ=7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,90-4,74 m (2H, acetal a benzylether); 4,42 s (1H, 5-OH); 4,31 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-ll); l,46/l,42d (J=6 Hz, 3H, methyl); 1,05 s (3H, 3-ketal); 0,87 (3H, 3-ketal); 0,51 s (3H, H-l 8).

c) 17 β-hydroxy-l 1 β-[4-( l-hydroxyethyl)fenyl]-l 7α-(1,1,2,2,2-pentaíluorethyl)estra-4,9dien-3-on

1,22 g sloučeniny, popsané v příkladu 13b), se nechá reagovat analogicky, jako je popsáno v příkladě 3b), v 18 ml methylalkoholu se 778 μΐ vodné polokoncentrované kyseliny sírové, přičemž se získá 693 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky. Jedná se o směs epimerů na benzylkarbinolu.

‘H-NMR (CDCI3): δ=7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,15 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (1H, H-4);

4,88 qbr (J=6Hz, 1H, benzyl; 4,45 dbr (J=6 Hz, 1H, H-ll); 1,49 d (J=6Hz, 3H, methyl); 0,60 s (3H, H-18).

- 17CZ 296328 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 17a-fluoralkylsteroidy obecného vzorce I (1), ve kterém

R¹ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R² značí zbytek vzorce CnF_mH_o, přičemž n značí číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6, m je číslo větší než 1 a m+o je číslo 2n+l,

R³ značí volnou, etherifíkovanou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinu,

R⁴ a R⁵ značí vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu nebo methylenovou skupinu a

St značí steroidální ABC-kruhový systém dílčích vzorců A, B nebo C ve kterých

R⁶ značí vodíkový atom, přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu,

R⁷ značí vodíkový atom, přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, nebo když St značí steroidální ABC-kruhový systém A nebo B, tak kromě toho značí

R⁶ a R⁷ společně dodatečnou vazbu,

X značí kyslíkový atom, hydroxyiminoskupinu =N-OH nebo dva vodíkové atomy a

R⁸ značí zbytek Y nebo arylový zbytek, substituovaný popřípadě vícekrát skupinou Y, přičemž

-18CZ 296328 B6

Y značí vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, azidoskupinu (~N₃), kyanoskupinu, skupinu -NR^9aR^9b, skupinu -NHSO₂R⁹ nebo -COOR⁹, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu, přičemž

R^9a a R^9b jsou stejné nebo různé a značí stejně jako R⁹ vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, jakož i při zbytcích -NR^9aR^9b také jejich fyziologicky přijatelné soli s kyselinami a při zbytcích -COOR⁹, kde R⁹ značí vodíkový atom, také jejich fyziologicky přijatelné soli s bázemi.
2. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém St značí steroidální kruhový systém dílčího vzorce A.
3. 17cc-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém St značí steroidální kruhový systém dílčího vzorce B.
4. 17cc-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém St značí steroidální kruhový systém dílčího vzorce C.
5. 17cc-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém n značí číslo 2, 3 nebo 4.
6. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 5 obecného vzorce I, ve kterém o značí číslo 0.
7. 17oc-fluoralkylsteroidy podle nároku 6 obecného vzorce I, ve kterém n značí číslo 2.
8. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R³ značí volnou hydroxyskupinu.
9. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁸ značí některý ze zbytků Y.
10. 17oc-fluoralkylsteroidy podle nároku 9 obecného vzorce I, ve kterém Y značí acylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy.
11. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém Y značí formylovou, acetylovou nebo propionylovou skupinu.
12. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 9 obecného vzorce I, ve kterém Y značí hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy.
13. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 12 obecného vzorce I, ve kterém Y značí hydroxymethylovou nebo 1-hydroxyethylovou skupinu.
14. 17oc-fluoralkylsteroidy podle nároku 9 obecného vzorce I, ve kterém Y značí hydroxyskupinu.
15. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 9 obecného vzorce I, ve kterém Y značí acetyloxyskupinu.
16. 17cc-fluoralkylsteroidy podle nároku 9 obecného vzorce I, ve kterém Y značí methoxykarbonylovou skupinu.

-19CZ 296328 B6
17. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁸ značí arylovou skupinu, substituovanou skupinou Y.
18. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 17 obecného vzorce I, ve kterém je arylová skupina fenylová, naftylenylová, furanylová, benzofuranylová, thienylová nebo pyridinylová skupina.
19. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 18 obecného vzorce I, ve kterém R⁸ značí 4-kyanofenylovou skupinu.
20. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 18 obecného vzorce I, ve kterém R⁸ značí 4-halogenfenylovou skupinu.
21. 17cc-fluoralkylsteroidy podle nároku 20 obecného vzorce I, ve kterém R⁸ značí 4-fluorfenylovou skupinu.
22. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁴ a R⁵ značí vodíkové atomy.
23. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁴ a R⁵ značí dodatečnou vazbu.
24. 17cc-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁶ a R⁷ značí vodíkový atom.
25. 17cc-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou

113-(4-acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7 α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

4'-[ 17 p-hydroxy-3-oxo-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-l 1 β-yl] [1,1 '-bifenyl]-4karbonitril;

11 P-(4'-fluor[ 1,1 '-bifenyl]-4~yl)—17 β-hydroxy-l 7 α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4—en-3-on;

17 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β-[4-(3-pyridmyl)fenyl]estr-4-en-3-on;

11 β-(4-ηοείγ1ίεηγ1)-17 β-hydroxy-l 7 α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15-dien-3-on;

4'—[ 17 β-1ιγάΓθχγ-3-οχο-17α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15-dien-l 1 β-yl] [1,1 '-bifenyl]-4-karbonitril;

11 β-(4'-ί1υοτ [ 1,1 '~bifenyl]-4-yl)-l 7 β-hydroxy-l 7 a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15dien-3-on;

17β-1ιγ0Γθχγ-17α-(1,1,2,2,2-ρεηΐ3ί1ιιθΓεί1ιγ1)-11β-[4—(3-pyridmyl)fenyl]cstra-4,15-dien-3-on;

11 β-(4-ηοείγ1ίεηγ1)-17 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

4'-[ 17β-1ιγ4Γθχγ-3-οχο-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-l 1 β-yl] [1,1 '-bifenyl]4-karbonitril;

11 β(4'—fluor [ 1,1 '—bifenyl]—4—yl)— 17 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4-dien3-οη;

17 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 β-[4-(3-ργπάίηγ1)ίεηγ1]ε8ίΓΗ-4,9-<1ίεη-3-οη;

11 β-(4-Ηοείγ1ίεηγ1)-17 β-hydroxy-l 7α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-3-on;

4'-[ 17 β-hydroxy-S-oxo-17 α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-11 β-yl] [1,1 -bifenyl]-4-karbonitril;

-20CZ 296328 B6

113-(4'-fluor[ 1,1bifenyl J—4—yl)— 17 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15trien-3-on;

17 β-hydroxy-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-l 1 3-[4-(3-pyridinyl)fenyl]estra-4,9,15-trien-3-on; 6'-acetyl-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7α-(1,1,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3' ,2', Γ: 10,9,11 ] estr-4-en-3-on;

4-[9,11 a-dihydro-17 3-hydroxy-3-oxo-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',1':10,9,1 l]estr-4-en-6'-yl]benzonitril;

9,11 a-dihydro-6'-(fluorfenyl)-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2',l':10,9,ll]estr-4-en-3-on;

9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2', Γ: 10,9,11 ]estr-4en-3-on;

6'-acetyl-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)4'H-naft[3',2', Γ: 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on;

4-[9,11 a-dihydro-17 3~hydroxy-3-oxo-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3',2', Γ: 10,9,11 ]estra-4,15-dien-6'-yl]benzonitril;

9,1 la-dihydro-6'-(fluorfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)4 Ή-naft[3',2', Γ: 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on;

9,11 a-dihydro-173-hydroxy-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-6'-(3-pyridinyl)-4'H-naft[3',2',l':10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on;

173-hydroxy-l 13-(4-hydroxyfenyl)-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

17 β-hydroxy-l 13-(4-hydroxyfenyl)-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4- en-3-on;

9,11 a-dihydro-6', 17 β-dihydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft- [3',2', Γ: 10,9,11 ]estr-4-en-3-on;

113-[4-(acetyloxy)fenyl]-l 7 β-hydroxy-l 7 a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

113-[4-(acetyloxy)fenyl]-l 7 β-hydroxy-l 7 a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

6'-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft[3 ',2', 110,9,11 ]estr-4-en-3-on;

17 β-hydroxy-l 13-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-

3- on;

173-hydroxy-l 13-[4-(hydroxymethyl)fenyl-17a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

9,11 a-dihydro-173-hydroxy-6'-(hydroxymethyl)-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-4‘H-naft[3',2', 110,9,11 ]estr-4-en-3-on;

4— [ 17 3-hydroxy-3-oxo-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-l 1 β-yljbenzaldehyd;

4-[l 73~hydroxy-3-oxo-l 7a-(l, 1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-l 1 β-yljbenzaldehyd;

9,11 a-dihydro-17 3-hydroxy-3-oxo-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4'H-naft- [3 ',2', 110,9,11 ]estr-4-en-6'-al;

methylester kyseliny 4-[ 173~hydroxy-3-oxo-l 7a-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien11 β-yljbenzoové;

methylester kyseliny 4-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-l 1βyl]benzoové;

methylester kyseliny 9,1 la-dihydro-173-hydroxy-3-oxo-17a-(l,1,2,2,2-pentafluorethyl)4'H-naft[3', 2', 1': 10,9,1 l]estr-4—en-6 -karboxylové;

-21 CZ 296328 B6

17P-hydroxy-l 1 β—[4—( l-hydroxymethyl)fenyl]-l 7α-( 1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9dien-3-on;

17(3-hydroxy-l 1 [3-[4~(l-hydiOxymethyl)fenyl]-l 7a-(l,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

9,11 a-dihydro-17 P-hydroxy-6'-( l-hydroxyethyl)-l 7a-( 1,1,2,2,2~pentafluorethyl)A'H-naft[3' ,2', Γ: 10,9,11 ]estr-4-en-3-on.
26. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jeden 17oc-fluoralkylsteroid obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i farmaceuticky přijatelný nosič.
27. Farmaceutické prostředky podle nároku 26, vyznačující se tím, že dodatečně obsahují alespoň jednu sloučeninu s antiestragenním účinkem.
28. Použití 17oc-fluoralkylsteroidů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
29. Použití podle nároku 28 dodatečně se sloučeninou s antiestrogenním účinkem.