TW499434B

TW499434B - Antigestagenically active steroids with a fluorinated 17Α-alkyl chain

Info

Publication number: TW499434B
Application number: TW087101642A
Authority: TW
Inventors: Wolfgang Schwede; Arwed Cleve; Ulrich Klar; Gunter Neff; Kristof Chwalisz
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1997-02-07
Filing date: 1998-02-07
Publication date: 2002-08-21
Also published as: JP4324249B2; ZA98985B; US20050080060A1; EA199900644A1; ATE216397T1; AU6100598A; CA2280041A1; NZ336989A; CA2280041C; US7148213B2; IS5147A; BG63875B1; SK283155B6; EP0970103A1; WO1998034947A1; BG103603A; SI0970103T1; UA66783C2; EP0970103B1; HK1040718B

Description

A7 五、 B7 發明説明經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A 2發明係關於具有氟化17心烷基鏈之抗妊娠活性類固醇其製法，含有彼等之醫藥製劑及其製造藥劑之用途。本發明係關於通式][之17心氟烷基類固醇 R1

R5 其中 R1代表甲基或乙基，及代表式（311?11111。基團，其中11爲2、3、4、5或6, m > 1 且 m+0 = 2n+l， R3代表自由態經醚化或經酯化之羥基， R4與R5各代表氫原子，一起代表另一個键結或亞甲基， St代表郅份式A、b或c之類固醇性ABC-環系統

B

C 其中 R6意指氫原子，直鏈Cl_c4烷基或分枝狀c3-c4烷基或卤原子， R7意指氫原子，直鏈CjrC：4烷基或分枝狀c：rc4烷基，或本紙張尺度適财目目家標準（CNS ) A4規丨_——·-丨Φ-------— -II- — —蹲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（ 2 A7 B7 若St代表類固醇性ABC-環系統A或B，則另外 R6與R7 —起意指另一個鍵結， X意指氧原子，羥亞胺基圈=N_〇H或兩個氫原子， R8意指γ基團，或芳基，其係視情況在數個位置上被丫基團取代，其中γ爲氫原子、鹵原子、_0H、_N〇2、_ 、Q-Cio烷氧基、Cl-Ci〇烷醯氧基、苯甲醯氧基、 C1〇燒醯基、Ci-CM羥烷基或苯甲醯基，且R9a與R9b 爲相同或不同，並與R9以相同方式表示氫原子或Cr Cl 0抵基’ 及對19311915基團而言，亦爲其與酸類之生理學上可相容鹽類，以及對其中R9意義爲氫之<〇2仗9基團而言，亦爲其與驗類之生理學上可相容鹽類。用以指示基團R6與R7之波狀線條，係意謂討論中之取代基可在…或少位置上。在本發明範園内所提及之烷基，係爲甲基，乙基，正_或異-丙基，正-、異-或第三-丁基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂其他CrCu烷基、γ、R9、Rh、R9b，均另外具有較高碳同系物，例如戊基、新戊基、己基至癸基。但疋，應明暸Ci 〇規基亦涵蓋具有至高個碳原子之碳環族或烷基環烷基，例如環丙基、環戊基、環庚基、甲基環丙基、甲基環戊基或甲基環己基。對所有上述情況而言，甲基或乙基係爲較佳的。

Ci 〇燒氧基，係爲被加長一個氧原子且係衍生自上文 ____ -5-___ 本紙張尺度適用 ( CNS ) A4^ ( 210X297^f ) '—一 - 499434 A7 -______ B7 五、發明説明（3 ) - 所提及烷基之基團，因此，例如爲甲氧基，乙氧基，正_ 或異-丙氧基，正_、異·或第三_丁氧基。 Q -Ci 〇烷醯基係被定義爲直鏈與分枝狀q _C1 〇烷羧酸之醯基，因此，例如爲甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基或異丁醯基等。 q -Ci G烷醯氧基，係爲上述烷醯基被加長一個氧原子之基團，因此，例如爲乙醯氧基、丙醯氧基及丁醯氧基。若指出鹵原子作爲取代基，則其可爲氟、氯或溴原子。氟係爲較佳的。對基團R2而言，長度η = 2·4之全氟化側鏈係爲較佳的，且在後者之中’五氟乙基單位依次係爲特佳的。 R3主要代表自由態羥基。在以經醚化或經酯化之羥基作爲17/?_取代基之情況中，後者較佳係被q 0燒基醚化或被q 〇燒醯基酯化。對此烷基或烷醯基而言，與上文相同之意義仍適用。羥基之醚化作用或酯化作用，係根據熟諳此藝者所熟悉之方法進行〇 R4與R5較隹係各代表氫原子，或一起代表另一個鍵結。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---：---L------ (請先閲讀背面之注意事項再¾寫本頁) 若R8爲Y基團，則其較佳爲CkCi〇烷醯基或（μ羥基）_Ci_ C10燒基，在此等基團中，乙醯基與丙醯基係爲特佳的。較佳碳環族或雜環族芳基爲苯基，μ或2-莕基，或3-呋喃基，2-或3-苯并呋喃基，2_或3_嘍吩^，厶、3_或4_吡淀基。作爲經取代芳基R8者，可列舉其主要爲4_氰基苯基與4-鹵苯基，尤其是4-氟苯基。 _____ _6麵本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格（210x^97公釐） '~~ - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499434 A7 ——- _— —_ Β7 五、發明説明（4 ) ^ '一~ 在所有被指出作爲較佳R8基團者之中，RS意義係爲γ，且Υ依次等於乙醯基，係爲特佳的。下文指出之化合物，係爲根據本發明特佳的： ΐΜ-(4-乙醯苯基）_1?々經基_17〜(11，2,2,2-五氟乙基）雌斗烯冰酮； 4'-[17/?-羥基_3_酮基_17心(1,12,22_五氟乙基）雖斗烯七少基 ][1，Γ-聯苯基]_4_甲腈； U卢_(4_氟基[1，1·-聯苯基]_4_基幾基-17從_(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌_4_烯-3-酮； 17点_無基_17從_(1，1，2,2,2-五氟乙基沖^㈣3“比淀基）苯基]雌-4-晞_3_酮； 11/?_(4_乙醯苯基）·17Ρ_#呈基 _17仪-(1，1，2,2,2·五氟乙基）雌 _4，15-二烯-3-酮； 4’_[17/?_#垔基-3_酮基_17心(1，1，2,2,2_五氟乙基）雌_4，15_二烯_11少基][1，Γ-聯苯基]4-甲腈； 11/^-(4_氟基[1，1*-聯苯基]_4_基）_17/?_禮基-17心(1，1，2,2,2_五氟乙基）雌-4，15_二晞-3-酮； 17/?_襄基_17從_(1，1，2,2,2_五氟乙基）_11々-[4_(3_外匕淀基）苯基]雌-4，15_二烯-3_酮； 11々-(4-乙醯基苯基）-17/?羥基_17以-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌_4,9_ «-缔-3_酬； 4417心羥基-3-酮基_17從_(1，1，2,2,2_五氟乙基、雌_4,9_二烯-11/3- 基][1，Γ-聯苯基]_4_甲腈； 11卢-(心氟基[1，Γ-聯苯基]_4_基羥基-17α_(1，1，2,2,2-五氟乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） ---r--ί----—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 _· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499434 A7 ____B7__ 五、發明説明（5 ) ~ 基）雌-4,9-二婦-3-酮； 17卢-#莖基_17沒_(1，1，2,2,2_五氟乙基）·11 y9_[4_(3_i?比淀基）苯基]雌· 4,9-—缔-3-81¾ ; 乙醯苯基）-17/3邊基 _17從_(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌-4,9，15· 三埽-3-酮； 4’-[17卢邊基_3_酮基_17從-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌_4,9，15_三烯_u卢 •基][UL聯苯基]-4-甲腈； 11少(4·_氟基[1，Γ_聯苯基]-4-基）_17心經基-17…(1，1，2,2,2_五氟乙基）雌-4,9，15-三晞-3_酮； 17y3_經基-17以-(1，1，2,2,2_五氟乙基）_lly9_[4_(3·峨啶基）苯基]雌_ 4,9，15-三烯-3-酮； 6*-乙醯基-9，11…二氫_17/?·羥基_17從_(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4恥萘[3，，2，，1，:10,9，11]雌-4-烯-3_酮； 4-[9，11…二氫-170-謹基-3-酮基-17從-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_4Ή_蕃 [3’，2’，1*:10,9，11]雌 _4·晞-6·-基]苯甲腈，· 9，11…二氫-6·-(4-氟苯基）-17/?·羥基-17…(1，1，2二2-五氟乙基）_ 4，11-茬[3’，2，，1’:10,9，11]雌-4-晞-3-酮； 9，11 二氳-17々羥基-17々·(1，1，2,2,2-五氟乙基）-6H3-吡啶基> 4，11_茬卩7，1，:10,9，11]雌_4-烯-3_酮； 6·-乙醯基-9，11沒-二氫-17/?·經基-17以-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4丨11-莕[3*，2’，1，:10,9，11]雌-4，15-二晞-3-酮； 4_[9，11 泛二氫-170-幾基-3-酮基-17 仪_(1，1，2,2,2·五氟乙基）-4Ή-莕 [3|，2\11:1〇,9，11]雌-4，15-二烯-6'-基]苯甲腈； 9，11…二氫_6f-(4-氟苯基）-17卢-羥基-17…(1，1，2,2,2-五氟乙基）- __-8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） --l·-------Φ —丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) fr 499434 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 4’迅蓁卩\2，，1，:1〇,9，11]雌-4，15-二烯-3_酮； 9，11從-二氫-17々-羥基-17從-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-6匕(3-吡淀基> 4*&蓁[3，，2’，1，:10,9，11]雌_4，15-二烯-3_酮； 17/?_經基-11/?_(4_經苯基）_17 從-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雕-4,9_二婦 _ 3，； 17点邊基·11/?_(4_羥苯基）_17心(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌斗烯-3_酮 9，11心二氫-6·，17 0_二羥基_17心(1，1，2,2,2_五氟乙基）_4轧蓁 [3*，2·，Γ:10,9，11：μ^-4·#·3-_; 11/?-[4-(乙醯氧基）苯基]_17/?_#莖基-17沈-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌<_ 4,9_二烯-3-酮； 110-[4-(乙醯氧基）苯基]_17/?_經基-17沒-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌_1< 4-稀 -3-酬； 6*-乙醯氧基_9，11…二氫·17々-羥基-17…(1，1，2,2,2-五氟乙基）_ 4Ή_^：[3’，2·，1，:10,9，11]·-Φ#·3·_; 17/3-幾基_11/5-[4_(巍甲基）苯基]-17心(1，1，2,2,2_五氟乙基）雌_49_ —»* '歸^3·酬； Π/?·#呈基·11^[4_(羥甲基）苯基]_17心(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌_4_ 缔-3-晒； 9，11從二氫-17/?-羥基-6·-羥甲基-17仪_(1，1，2,2,2-五氟乙基）_4Ή_ 莕[3，，2，，1，:10,9，11]雌 _4_烯-3-酮； 4-[17/9·羥基-3_酮基_17心(1，1，2,2,2-五氟乙基<)雌_4,9_二烯七心基]苯甲醛； 4_[17卢_每基酮基-17<^-(1，1，2,2,2_五氟乙基）雌_4_缔七卢_基]苯 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---r--^----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ- .__ 499434 A7 B7 五、發明説明（甲酸 9，11…二氫·17々-羥基_3_酮基-17…(1，1，2,2>五氟乙基）-4，11-莕 [3|，2|，1<:1〇,9，11]雌-4-烯-6，-醛； 4_[17/?-羥基-3_酮基-17“-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌_4,9-二烯-11/3-基]苯甲酸甲酯； 4-[17卢基-3-酮基-17…(1，1，2,2>五氟乙基）雌-4-烯-Ily5-基]苯甲酸甲酯； 9，11心二氬-17卢-羥基_3-酮基-17“-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4，11-萘 [3’，2|上1〇,9，11]雌斗烯|致酸甲酯； 17/?_羥基-11々-[4-(1邊乙基）苯基]-17.(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌_ 4,9-—婦-3-艱1 ; 經基-11/H4-(1-羥乙基）苯基]-17^(1，1，2,2,2_五氟乙基）雌-4-晞-3-酮； 9，11…二氫-17/3-羥基_6,♦羥乙基）_17沒-⑹又以五氟乙基）_ 4’m[3’，2’，r:10,9，ll^-4«#-3·^。 ---rIL---衊丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11

#1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在17…位置上之氟化側鏈之建立，係以類似已在許多· 況中關於其他側鏈所述之方法，藉由式。之有機屬化合物對通式Π之17_酮之親核性加成進行，其中Μ代金屬，其意義爲例如Li、.Na、K、Mg__素（_素…、] 、1)或其他金屬，且n、m&〇具有已在通式ι中指示之音

499434 Μ Β7 五、發明説明（8 ) 。較佳係爲添加Grignard試劑（CnFmHcMg-鹵素）或鋰-有機化合物，譬如LiCnFmH。。爲引進全氟化侧鏈，自其相應之碘化物開始，利用甲基鋰/溴化鋰錯合物，產生鋰-有機試劑（J· Org. Chem· 1987, 52, 2481，與 Tetrahedron Lett· 1985, 26, 5243)，係爲特別合適的。在通式Π中指出之取代基Rl、R4、R5及St，具有已在通式I中指示之意義，其中存在於St中之官能基，可視情況根據熟諳此藝者已知之方法進行保護。尤其是羰基，譬如3_ _基族群，於大部份情況中係以適當方式保護，例如藉由形成相應縮酮，或還原成羥基，及視情況使此羥基轉化成酸或酯。作爲縮酮保護基者，可指出例如次乙二氧基或2,2-二甲次丙基-1，3-二氧基。其他標準酮基保護基亦經考慮。在經保護羥基之情況中，後者可以例如甲氧甲基、甲氧乙基、四羥基哌喃基或矽烷基醚之形式進行保護。經由保護基之分裂及自由態羥基之氧化，則獲得酮基。在17…側鏈已被加入後，於適當階段中，接著以已知方式移除保護基，且視情沉使羥基氧化成其相應酮基。經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 ---；---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #1 但是，17…侧鏈之加入亦可以選擇性方式，在其他自由態羰基存在下進行，例如，亦可爲3-酮基。用於產生通式I化合物之通式Π起始物質，係描述於一系列完整之專利、專利申請案及刊物中：< EP-A 0 057 115、EP-A 0 129 499、EP-A 0 259 2489、EP-A 0 186 834、EP-A0 447 014、EP-A0 116 974、EP-A0 190 759、ΕΡ-Α0 —................. -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X297公i ' -- 499434 A7 B7 五、發明説明（9 ) 147 361、EP-A 192 598、EP-A 0 283 428、EP-A 0 404 283、WOA 89/00578 > WO-A 91/18917 > WO-A 91/18918 > WO-A 92/11277 - WO-A 92/11278、WO-A 93/23020，類固醇期刊 44 (1984)，349，以及活躍於此領域中之熟諳此藝者所已知之其他有關聯書籍參考資料。在上述工業財產權証中，亦描述基團114、115、110、《7及 R8之引進，其係以類似此處欲請求專利權之基團存在。一般而言，具有自由態17-酮基之側鏈之加入，可在合成中之任何中間階段下進行。若氟化17心烷基侧鏈之引進，係在早期合成中間階段中進行，則在St中指出之其他基團R6、R7及R8之建立，可於此17 侧鏈存在下，根據已知方法進行，其係描述於上述專利、專利申請案及刊物中。新穎通式I化合物爲有價値之醫藥活性成份。其特徵爲極強抗妊娠活性。其爲競爭性黃體酮拮抗劑，因其會從黃體酮受體中置換黃體酮。同時，其他内分泌副作用，譬如雄激素、雌激素或抗糖皮質激素活性，若存在也僅只是很小程度。因此，此等化合物可使用於醫藥目的上。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 n _11 —一______-一_______ .....I- II ........... !-- -........-I ................... i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 辞· 具有抗妊娠活性之化合物（競爭性黃體酮拮抗劑）係在 1982年第一次得知（RU486 = EP-A0057 115)，且自此之後已被廣泛地描述在例如已述及之專利，及所發現之書籍引文中〇在先前揭示之化合物中，無一具有含至少2個碳原子之多重氟化17…烷基側鏈。只有在WO 83/03099中陳述其中所 _-12-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499434 A7 _— ____B7 五、發明説明（1〇 ) 揭示之3-酮基-去甲類固醇可帶有17心烷基侧鏈，其可視情況被_原子取代。氟並未被指出有至少2個碳之17d基鏈之具體實例，在並未存在: 此種具有強抗妊娠活性類型之活性成份，適合用以引致流產，因其會從受體上置換黃體酮，黃體酮係爲保持懷孕所必須的。因此，對於其在交媾後生育控制之用途上是有價値且有利的。根據本發明之通式I化合物，亦適合用於製造女性避孕之製劑（WO-A 93/23020、WO-A 93/21927)。此外，其可用以抵抗激素不規則性，引起月經及引致分娩。在婦科學領域中之其他適應徵型式，係爲激素置換療法（WO_A 94/18983)、伴隨著痛經與子宮内膜組織異位形成之病徵之治療（EP-A 0 260 3〇3)以及肌瘤。此外，根據本發明之化合物係高度適合用以治療激素依存性之癌類。根據本發明之通式I抗妊娠活性化合物，亦可併用抗雄激素活性化合物，以製造醫藥製劑，用以治療激素依存性之腫瘤（ΕΡ·Α0 310 542)，引致分娩，終止懷孕及治療婦科病症 (ΕΡ_Α 0 310 541)，以及女性避孕（w〇 96/19997)。經檢驗作爲抗妊娠劑者係爲： Α : 11心(4_乙酿苯基邊基·17心(1，1，2,2,2_五氟乙基）雄+ 烯_3_酮（實例1) ' Β ·· 11少(4_乙醯苯基)-1?少羥基-17…(1，1，2,2,2_五氟乙基）雖4,9_ 二烯-3-酮（實例3) ___ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） ----------罐 II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II*——-— #1. 499434 A7 --^___J1__ 五、發明説明（n ) C ·· 6’-乙醯基_9，11仪-二氳羥基-17…(1，1，2,2,2-五氟乙基）- 4私莕|^，21，1|:10,9，11]雌-4-烯_3-酮（實例5) D : 11卢-[4_(二甲胺基）苯基]_17y3-羥基_17心(1-丙炔基）雌4,9-二署烯-3·酮（RU 38 486) E : 11々-(4-乙醯苯基）-19,24_二去甲_17,23_環氧基-17汉-膽烷· 4,9,20-三烯·3·酮（Org 33 628) 下文試驗均對於老鼠根據已知方法進行。皮下與口服之流產試驗··參閱，例如EP-A 0 283 428。口服雄激素試驗：以待測化合物刺激前列腺重物，媒液 ··皮下，苯甲酸芊酯，蓖麻油（1+4) ; 口服，NaCl_myrj ;參考化合物，丙酸睪酮。發現高達10毫克待測化合物/動物 /天之劑量，前列腺重物實質上無刺激。對雌激素作用之口服子宮生長試驗··以待測化合物刺激子宮重物，媒液：皮下，苯甲酸苄酯/蓖麻油（1+4) ; 口服 NaCl-myrj ; 3·天處理經切除卵巢動物；參數：子宮重量與子宮内膜上皮高度；陰道塗抹負片；參考化合物：雌二醇 0.1微克。經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於抗糖皮質激素作用之口服抗胸腺溶解試驗：參閲，例如 EP-A0 283 428。 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499434 A7 B7 五、發明説明（12 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物A 化合物B 化合物C 化合物D 化合物E 對於老鼠之皮下流 0.3 (4/4) 0.3 (4/4) 0.3 (4/4) 3 (4/4) 0.3 (4/4) 產試驗，劑量[亳克 0.1 (4/4) 0.1 (4/4) 0.1 (4/4) 1 (3/4) 0.1 (3/4) /動物/天] ，（η流產 /η總數） 0.03 (4/4) 0.03 (4/4) 0.03 (4/4) 0.3 (0/6) 0.03 (0/4) 對於老鼠之口服流 0.3 (4/4) 0.3 (4/4) 0.3 (4/4) 3 (4/4) 0.3 (4/4) 產試驗^ 劑量[毫克 0.1 (4/4) 0.1 (4/4) 0.1 (4/4) 1 (2/4) 0.1 (4/4) /動物/天] ，（η流產 /η總數） 0.03 (4/4) 0.03 (4/4) 0.03 (4/4) 0.01 (4/4) 0.003 (4/4) 0.3 (0/4) 0.03 (0/4) 對於老鼠之口服雄 3 (3.3) 3⑼ 未測定 10 (7.2) 10 (4.4) 激素試驗，劑量[毫克/動物/ 天]，（％前列腺刺激） 1 (4.8) 1 (2.1) 3 (2.9) 1 (16) 3 (5.6) 1 (4.〇) 對於老鼠之口服子宮生長試驗，劑量[ 毫克/動物 / 天]，（％子宮重物刺激） 10 (3.7) 10 (2.6) 10 (4.4) 10 (6.4) 10 (2.4) 3 (1.3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ___-15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 499434 A7 B7 、發明説明（13 ) 對於老鼠之口服抗 10(11.5) 10 (18.2) 22 (18.8) 10 (76) 10 (44.7) 胸腺溶解試驗，劑 3 (7.4) 3 (21.6) 6.7(31.6) 3 (79) 3 (19.1) 量[亳克/ 動物/天] ，（消除地塞米松引致之胸腺抑制％) 1 (6.0) 1 (1.2) 2.2 (7.2) 1(19) 1 (4.3) 因此，本發明亦關於藥劑，其係以藥學上可相容之通式工化合物爲基礎，意即在所使用之劑量下無毒性之化合物，視情況併用抗雌激素，以及常用佐劑與媒液。 ---1—.----^9—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 取後’本發明亦關於通式I化合物，視情況與抗雌激素一起’於藥劑製造上之用途。根據本發明之化合物，可被製成醫藥製劑，根據此項技藝中已知之蓋倫方法，供經腸、經皮、非經腸或局部投藥使用。其可以片劑、塗層片劑、凝膠膠囊、顆粒、栓劑、植入物，可注射無菌水性或油性溶液、懸浮液或乳化液，軟膏、乳劑及凝膠之形式，或藉由陰遒内（例如陰道環）或子宮内系統（陰道栓劑、螺旋線）投藥。在此情況中，可將一或多種活性成份，與常用於蓋倫製劑中之佐劑混合，譬如阿拉伯膠、滑石、澱粉、甘露醇、甲基纖維素、乳糖’界面活性劑譬如Tweens或Myrj，硬脂酸鍰、水性或非水性媒劑、石蟠衍生物、v潤濕劑、分散劑、乳化劑、防腐劑及用於味道矯正之矯味物質（例如含醚油類）。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1T- 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 499434 hi _______B7 五、發明説明（14 ) 一劑量單位含有約αι-ιοο毫克活性成份。根據本發明化合物之劑量，在人類中爲每天約0.1-400毫克。下文實例係用以提供本發明之更詳細解釋：實例1 11/?·(各乙醯苯基）-17)3-轉基-17^Κ1，1，2,2,2-五氟乙基）雌各烯-3- m_ la) 3,3 ; 17，17雲雙[1，2·乙燒二基雙（氧基）]-ll 卢·|；4·[[(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）-橫醯基]氧基]苯基]雌-5_烯將9.2毫升1.6莫耳濃度之丁基鋰在己烷中之溶液，添加至 6克4_[3,3 ; 17，17_雙[1，2-乙烷二基雙（氧基）]雌-5-烯-11/?-基]盼，其製造係描述於WO 91/18917與WO 91/18918中，在100毫升無水四氫呋喃中於0°C下之溶液内。將其在0°c下攪拌30分鐘以上，然後添加5毫升氟化1，1，2,2,3,3,4,4,4_九氟-1-丁烷磺醯。將其在0°C下再攪拌一小時。然後，將反應混合物傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液中。以醋酸乙酯萃取，使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，並在眞空中蒸發至乾涸。粗產物於矽膠上使用己烷/醋酸乙酯之混合物進行管柱層析，產生8.2克la)，爲白色泡沫物。 iH-NMR^CDCh) : d = 7.45 d(J=9Hz，2H，芳基）；7.17 d(J=9Hz，2H，芳基）；5·55 dbr (J=5Hz，1H，H-6) ; 4.00-3.80m (8H，縮酮）；3.50 ddbr (J=7Hz + 5Hz，lH，H-ll) ; 0.53 s (3H，H_18)。 lb) 3，H1> 乙烷二基雙（氧基）]_11 失[4_[[(1，1，2,2^，3,4,4,4-九氟丁基）磺醯基]氧基]苯基]雌_5-烯_17-酮將8.2克la)中所述之化合物，與22克矽膠及2亳升飽和草 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)Χ297公釐) ' '-— 1_1 im emetmmmme Mmmmmmmmmmf H1L> κ·ϋ_— —ϋ··* ΙΒΙ·ϋ m·· aMM· MW (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 杯 #1. 499434 A7

五、發明説明（15 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製酸水溶液，在85毫升二氯甲烷中，於室溫下攪拌5小時。然後，將其在矽藻土上過濾。於眞空中藉蒸發濃縮，及使粗產物自二異丙基醚藉結晶化作用純化。獲得5 3克lb)，爲白色結晶。 hNMR^CDClO : d = 7.45 d(J=9Hz，2H，芳基）；7.19 d(J=9Hz，2H，芳基）；5·59 dbr (J=5Hz，1H，H_6) ; 4.00-3.88 m (4H，縮酮）；3·52 ddbr (J=7Hz + 5Hz，1H，H_ll) ; 〇·55 s (3H，H-18)。 lc) 3,3_[1，2·乙烷二基雙（氧基，2,2,3,3,4,44-九氟丁基) 磺醯基]氧基]苯基]-17…(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌-5-烯-17/?-醇將1毫升凝結之碘化五氟乙烷與691毫克lb)在10毫升無水乙醚中之溶液，在-78°C下混合。在此溫度下，添加4.77亳升1.5莫耳濃度之甲基鋰-溴化鋰錯合物在乙醚中之溶液。然後，將其在-78°C下攪拌一小時以上。接著，將反應混合物傾倒在飽和重碳酸鈉水溶液中。以醋酸乙酯萃取，使用飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，及在眞空中藉蒸發濃縮。所獲得之粗產物於矽膠上使用己烷/醋酸乙酯之混合物層析，產生719毫克lc)，爲白色泡沫物。 1H-NMR (CDC13 ) : d = 7.45 d (J=9Hz，2H，芳基）；7.19 d (J=9Hz，2H，芳基）；5.54 dbr (J=5Hz，1H，H-6) ; 3·88·4·00 m (4H，縮酮）；3.53 ddbr (J=7Hz + 5Hz，lH，H-ll) ; 0.60 s (3Η，Η·18)。 ld) ll/?_(4_乙醯苯基）-3,3_[l，2_乙烷二基雙（氧基）]_17從-(1，1，2,2,2_五氟乙基）雌-5-烯_17卢-醇將719亳克lc)、0.45毫升（1-乙氧基乙晞基）三丁基錫烷、 41毫克肆（三苯膦）鈀⑼、263毫克氣化鋰及0.1毫升吡啶， -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ILί —-------I——IT-—‘--，——— 0— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 499434 第87101642號申請專利案中文說明書修正頁(90年6月） A7 B7 年狐經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（） 16 在12毫升二氧陸圜中之溶液，回流15小時。然後，將反應混合物倒入水中。以醋酸乙酯萃取，並將飽和氯化銨水溶液以及3¾升飽和草水落液添加至有機相中^將其在室溫下攪拌30分鐘以上。然後，分離有機相，並以飽和碳酸氫#3水溶液以及以飽和氯化鈉水溶液洗滌。以硫酸鈉乾燥，並在真空中藉蒸發彡辰縮。所獲得粗產物於珍膠上以己烷/醋酸乙酯之混合物管柱層析，產生44〇亳克ld)。 1H-NMR (CDC13) : 5= 7.88 d (J=9Hz，2H，芳基）；7·47 d (J=9Hz，2H，芳基）；5.55dbr(J=5Hz，lH，H-6); 3.88-4.00 m(4H，縮酮）；3.55ddbr (J-7Hz + 5Hz，1H，H-ll) ; 2.61 s (3H，乙醯基）；〇·62 s (3H，H-18) e le) 11沒-(4-乙酸苯基）_17万-#呈基-17 a-(l，l，2,2,2-五氟乙基）雌_4_烯_ 3-酮使440耄克Id)溶解於10毫升丙酮中。添加1毫升4N鹽酸水溶液，並將其在室溫下攪拌1.5小時以上。然後，將反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉溶液上。以二氯曱烷萃取，有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，及在真空中藉蒸發濃縮。所獲得粗產物於矽膠上以己烷/醋酸乙酯之混合物管柱層析，產生311亳克le)，為白色泡沫物。 1H-NMR (CDC13) : 5= 7·89 d (J=9Hz，2H，芳基）；7.53 d (J=9Hz，2H，芳基）；5.89sbr(lH，H-4) ; 3.50ddbr(J=7Hz+5Hz，lH，H-ll) ; 2.84 m (1H，H-10) ; 2.60s (3H，乙醯基）；0.70 s (3H，H-18)。實例2 乙酿革甚）_17 β_氬基-17〇；_(1,1,2丄3哀4乂4-九悬.丁基）雌-4- 烯各酮 -19- 本紙張尺度適用中國國家埽準（CMS ) Α4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 、τ 499434 A7 B7 五、發明説明（17 ) 2a) 3,3·[1，2-乙坑二基雙（氧基）]_17 從-(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）-11 /?-[4-[[(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）續醯基]氧基]苯基]雌各晞-17々醇類似實例lc)，使691亳克lb)在15毫升無水乙醚中，與試劑反應，該試劑係製自0·52毫升1-碘基-1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷，與1.67毫升1·5莫耳濃度之甲基鋰-溴化鋰錯合物在乙醚中之溶液。於矽膠上以己烷/醋酸乙酯混合物層析後，獲得8：38毫克2a)，爲白色泡沫物。 1H-NMR (CDC13 ) : d = 7.44 d (J=9Hz，2H，芳基），· 7· 18 d (J=9Hz，2H，芳基）；5.55dbr(J=5Hz，lH，H-6) ; 3.88-4.00m(4H，縮酮）；3.53ddbr (J=7Hz + 5Hz，lH，H-ll) ; 0.61s (3H，H-18)。 2b) 11 _(4·乙醯基苯基）-3,3_[i，2_乙烷二基雙（氧基）]_17以一 (1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)雌-5-烯-17点-醇類似實例Id)，使838毫克2a)與0.46毫升（1-乙氧基乙晞基) 三丁基錫燒、43毫克肆（三苯膦）鈀⑼、272毫克氯化鋰及 0.1毫升峨淀，在12亳升二氧陸圜中反應。在一般處理，以及以飽和氯化銨水溶液與飽和草酸水溶液處理，並於矽膠上以己烷/醋酸乙酯之混合物管柱層析後，獲得505毫克2b) ，爲白色泡沫物。 1H-NMR (CDC13 ) : β = 7·85 d (J=9Hz，2H，芳基）；7.46 d (J=9Hz，2H，芳基）；5.55 dbr (J=5Hz，1H，H-6) ; 3.884.00 m (4H，縮酮）；3.55 ddbr (J=7Hz + 5Hz，1H，H41) ; 2·61 s (3H,乙醯基）；0·63 s (3H，H-18)。 2c) lly5-(4-乙醯苯基）-17卢-羥基-17…(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）雌 4-、烯-3-酮 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499434 第87101642號申請專利案丨參正中文說明書修正頁(90年6月） A7 年月曰·^方i ——__^ r ^\ ] ytu_. 五、發明説明（） 18 類似實例le) ’使505毫克2b)與4N鹽酸在丙酮中反應。於矽膠上以己烷/醋酸乙酯之混合物管柱層析後，獲得372毫克2c)，為白色泡沫物。 1H-NMR (CDC13) : 5= 7·89 d (J=9Hz，2H，芳基）；7.55 d (J=9Hz，2H，芳基）；5.88sbr(lH，H-4) ; 3.51 ddbr(J=7Hz + 5Hz，1H，H-11) ; 2.85 m (1H，H-10) ; 2.60 s(3H，乙醯基）；〇j〇s (3h，H-18)。實例3 11卢-(4垂乙醯苯基VI7石戀輕基-17α·(1·1·2,2·2-五患乙基佛一Μ-二締麵 3-酮 3a) 3,3-[2,2_一甲基-I，3·丙燒二基雙（氧基）]β17 五氟乙基）-11沒_[4-(2,5,5_三甲基_1，3-二氧伍圜_2_基）苯基]_5 雌斗缔_ 5，17点-二醇類似實例lc)，使1·〇8克3,3〇二甲基_u_丙燒二基雙（氧基）]-5-經基-11沒44-(2,5,5-三甲基-1，3-二氧伍圜_2_基）苯基]_5义雌_ 9-烯-17-酮，其製造係描述於EP 0190759之實例6c)中，在19毫升無水乙醚中與試劑反應，該試劑係製自19亳升μ碘基· 1，1，2,2,2-五氟基乙烷’與8.7毫升L5莫耳濃度之甲基鋰-溴化經錯合物在乙醚中之溶液。於珍膠上以己垸/醋酸乙醋之混合物管柱層析後，獲得644毫克標題化合物，為無色泡沐物0 1H-NMR (CDC13) : 5 = 7·29 d (J=9Hz，2Η，芳基）；7·23 d ㈣Ηζ，2Η，芳基）；4.42 s (1Η，5-ΟΗ) ; 4.35dbr(J=7Hz，lH，H-ll) ; ι·52δ(3Η 芳基縮酮）；1.26s(3H5 芳基縮酮）；L〇4s(3H，3-縮酮）；〇89s (3H，3-縮酮）；〇.57s(3H，芳基縮酮）；〇.51s(3H，H-18)。 -21 - 本紙張尺度ίΐ用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公楚)~ ' — ---^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499434 __________________ 第87101642號申請專利案佟.

中文說明書修正頁(90年6月） ^ H 五、發明説明（） 19 3b) 11糸(4-乙醯苯基）-17广#基-17a-(U，252,2_五氟乙基）雌_4,9·二晞-3_酮將635亳克3a)中所述之化合物在9毫升甲醇中，與〇·4毫升半濃硫酸水溶液，在室溫下攪拌兩小時。然後，將其傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以醋酸乙酯萃取。將有機相以飽和氯化#3水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過滤及在真& 中藉蒸發濃縮。於矽膠上以己烷/醋酸乙酯之混合物管枝層析，產生428毫克標題化合物，為無色泡沫物。閃點· 260.4 C ( > — 異丙基酸），[Λ ]2 d =+181 3〇 (CHC1 c = 0.535)。實例4 1Μ_(4_乙醯莩基）-17企塞基-17 Κ1，1,2,2·2_五氧乙某鄉_4ί〇ι1 = 婦-3-酮 4a) 3,3·[2,2-一甲基丙 fe 二基雙（氧基）]_n a_(u，2,2,2-五氟乙基）-11 石-[4-(2,5,5_二甲基-1，3-一氧伍圜-2-基-苯基]-5 α-雄-9,15. 二婦-5，17糸二醇類似貫例lc) ’使1.15克3,3_[2,2-二甲基-l，3_丙燒二基雙（氧基）]各獲基41 /5-[4_(2,5,5-三甲基-1，3-二氧伍圜冬基）苯基]-5…雌_ 9，15_一晞-17-酮，其製造係描述於w〇 89/0〇578之實例lb)中，在20笔升無水乙醚與1〇耄升無水四氫吱喃中，與試劑反應’此試劑係製自2.0毫升1-碘基五氟乙烷，與9·3亳升1.5莫耳濃度之甲基鐘-溴化經錯合物在乙醚中之溶液。於碎膠上以己燒/醋酸乙醋之混合物管柱層析後，獲得1.6 克標題化合物，為無色泡沫物。 * nn iL m> tamam§ n^i ml I I (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁j 打

7499434 第87101642號申請專利案中文說明書修正頁(90年6月） β7 20 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR (CDC13) : 5= 7·31 d (J=9Hz，2H，芳基）；7·24 d (J=9Hz，2H，芳基）；6.31 dbr (J=6Hz，1H，H_15) ; 5·58 dddbr (J=6Hz + 3·5Ηζ + 1·5Ηζ， 1H,H-16) ； 4.49 s (1H5 5-OH) ； 4.40 dbr (J=8Hz5 1H, H-ll) ； 1.52s(3H5 芳基縮酮）；1.26 s (3H，芳基縮酮）；l.〇3s (3H，3-縮酮）； 0.89s (3H，3-縮酮）；0.68 s (3H，H-18) ; 0.58 s (3H，芳基縮酮）。牝）11沒-(4_乙醯苯基）-17广羥基-17仏(1，1，2,252-五氟乙基）雌-4,9，15-三婦-3-酉同類似3b)中所述之方法，使L15克4a)中所述之化合物在 16·5毫升甲醇中，與0.73毫升半濃硫酸水溶液反應成572毫克標題化合物，為無色泡沫物。閃點：213.9°C (二異丙基醚），[a]22D = +210.5o(CHCl3， c = 0.615)。實例5 ML化彡氫氟苯基）-17 沒魂基签 13’,2’,1’ ： 10·9·111 哔-4-烯 _3_酮 5a) 9，11 a-二氫-3,3-[2,2-二甲基-1，3-丙烷二基雙（氧基）]-6*- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [[(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）磺酸基]氧基]-17<^(1，1，2,2,2_五氟乙基）-4Ή-莕并[3，，2，，1，： 1〇,9，11]_5 a-雌烷-5，17 牟二醇將約4亳升碘化五氟乙烷在2〇毫升無水醚中之溶液，在_ 78°C下，於乾燥氬大氣下，與13 4毫升17莫耳濃度之第三_ 丁基鋰在己烷中之溶液混合，並將其攪拌3〇分鐘。然後，逐滴添加2.0克（2.62毫莫耳）9，11 a-二氫_3,3-[2,2-二甲基-1，3-丙烷二基雙（氧基）]-5-羥基-6，-[[(1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基）磺醯基]氧基]-4Ή-茶并[3’，2’，1’ ： i〇,9，ii]-5 a-雌烷-17-酮，其係以類似 -23- 本紙張尺度通用T國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499434 A7 ________ B7_ 五、發明説明（21 ) DE4216003 (實例lb)中所述之方法製成，在60亳升無水甲苯中之溶液，並在2小時内將其加熱至-10 C。將其倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以醋酸乙酯萃取數次，將合併之有機萃液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉乾燥。將過濾及移除溶劑後所獲得之殘留物，在約300毫升微細矽膠上，以己烷與醋酸乙酯梯度系統，藉層析純化。分離1.40克 (1·59亳莫耳，61% )標題化合物，爲無色固體，以及730毫克（0.96毫莫耳，36% )起始物質。 i&NMRCCDC^):汐=0.41 (3Η)，0·93 (3Η)，1·00(3Η)，1·20_1·36(2Η)， 1.42·1·81 (11Η)，1·93 (2Η)，2·07·2·28 (3Η)，2.31-2.48 (1Η)，2.61-2.77 (2Η)， 3.15 (1Η)，3·21 (1Η)，3.45_3·65 (4Η)，4·48 (1Η)，6·98 (1Η)，7·04 (1Η)， 7.47 (1Η) ppm ο 5b) 9，11…二氫·3,3_[2,2_二甲基-1，3-丙烷二基雙（氧基)]·6，_(4_氟苯基）-17 …(1，1，2,2,2-五氟基乙基）-4Ή·苯幷 p，，2f，l· : 10,9，11]-5 以雌貌-5，17y3-二醇將400毫克（453微莫耳）根據實例5a製成之化合物，在7毫升無水甲苯與3亳升無水乙醇之混合物中之溶液，連續與 43亳克氯化鋰、〇·66毫升2M碳酸鈉溶液、82毫克（4-氟苯基）二羥基硼烷及50毫克肆（三苯膦）鈀（〇)混合，並在氬大氣下加熱1·5小時至95°C。將反應混合物以水稀釋，以酷酸乙酯萃取，合併之有機萃液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥。於過濾及移除溶劑後所獲得之(殘留物，係在約 150毫升微細矽膠上，使用己烷與醋酸乙酯之梯度系統，藉層析純化。分離264毫克（389微莫耳，86% )標題化合物，：_____- 24 -____ 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 ' n n Lr n l m m n In I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1T 499434 499434 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __________B7 _ 五、發明説明（22 ) 爲無色固體。 1H-NMR (CDC13 ) ： d = 0.49 (3H)? 0.93 (3H)9 0.99 (3H)? 1.21-2.28 (18H)? 2.30-2.47 (1H)? 2.76 (2H)? 3.17 (1H)? 3.26 (1H)? 3.47-3.66 (4H)? 4.48 (1H)? 7·11 (2H)，7·23 (1H)，7·33 (1H)，7.45 (1H)，7·54 (2H) ppm。 5c) 9，11…二氫_6'_(4_氟苯基）_17々·羥基·17…(1，1，2,2,2_五氟乙基）-411-蓁[3’，2’1’：10,9，11]雖-4_婦_3-嗣將26〇毫克（383微莫耳）根據實例5b)製成之化合物，在13 毫升丙酮中之溶液，與700微升4N鹽酸水溶液混合，並加熱4小時至50°C。將其倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以二氯甲燒萃取數次，將合併之有機萃液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉乾燥。將過濾及移除溶劑後所獲得之殘留物，在約100毫升微細矽膠上，以己烷與醋酸乙酯之梯度系統’藉層析純化，分離206毫克（359微莫耳，94% )標題化合物，爲結晶性固體。 iH-NMR (CDC13) : d = 0.55 (3H)，1.22 (1H)，1.33-1.50 (2H)，1.54-1.89 (5H)，1·92_2·54 (8H)，2·66 (1H)，2.81 (1H)，2.87 (1H)，3·31 (1H)，3·43 (1H)， 5·90 (1H)，7· 12 (2H)，7·27 (1H)，7·37(1Η)，7.45-7.60 (3H) ppm。實例6 夺二乙醯基_9，U没_二氫護基-17汉-(1，1,2,2·2_五氟乙基）·4，Η·蓁【3’，2\1|:1〇,9,11〗雌-4-烯-3-酮將600 ^:克（680微莫耳）根據實例5a)製成之化合物，在7毫升無水N，N-二甲基甲醯胺中之溶液，於乾<燥氬大氣下，連續與69毫克氯化鋰、381微升（1_乙氧基乙烯基）三丁基錫烷及25毫克肆（三苯膦）鈀（〇)混合，並將其加熱15小時至11〇 _____ -25- 本紙張尺度適用悄國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） '~ -- ‘I |_ί -I Λψ II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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•I 499434 A7 B7 23 i、發明説明（ °c。於冷卻後，將其與10毫升丙酮、1.5毫升4N鹽酸水溶液混合，使其在23°C下反應2小時，然後加熱3小時以上至 50 C。將其倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以二氯甲燒萃取數次，將合併之有機萃液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉乾燥。自過濾及移除溶劑後所獲得之殘留物中，藉結晶化作用自二氯甲烷與丙酮獲得206毫克標題化合物，其仍受污染’將其在10個分析用薄層板上進 >一步純化。使用己烷與醋酸乙酯之混合物，作爲移動溶劑；使用二氯甲燒與甲醇之混合物作爲溶離劑。分離160毫克（306微莫耳， 45% )標題化合物，爲無色固體。 ^•NMRCCDC^) ： ci = 0.47 (3H)? 1.21 (1H)? 1.3M.51 (2H)? 1.53-1.85 (5H)，1·98 (2H)，2· 12_2·52 (6H)，2.54 (3H)，2.64 (1H)，2.82 (1H)，2.88 (1H)， 3.31 (1H)，3·42 (1H)，5.91 (1H)，7·54 (1H)，7·71 (1HX 7·77 (1H) ppm。實例7 心二氫護基-3-酮基 _17汉-(1，1，2,2,2_五氟乙某、-4，1:1-金 I^2Sr ·· 10,9,111雌冬烯-6，-基ΐ苯甲腈 7a) 4_[9，11 二氫 _5，17卢羥基-3,3-[2,2·二甲基-1，3-丙烷二基雙（氧基]-I7 從_(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4Ή_苯[3·，2*，Γ : 10,9，11]_5 心雌烷-6· 基]苯甲腈將400毫克（453微莫耳）根據實例5b)製成之化合物，以類似實例5b)之方式，與4-(5,5-二甲基-1，3,2_二氧硼烷基_2_基）苯甲腈反應，及在處理與純化後，分離3〇1亳克（439微莫耳， 97% )標題化合物，爲結晶性固體。 7b) 4-[9，11 從-二氫 _17卢_幾基 _3_酮基 _17 從-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4，11- m mu —KBi— l_lt mv^ nm 111 «1— Km Km mi ml Bm ^ Jr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -—. 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 26 本紙張尺度適用中國國家德樂（ΓΝ.ς ) 招故r姓\ T3r Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499434 A7 B7 五、發明説明（24 ) 蓁[3·，2’，Γ : 10,9，11]雌-4-烯-6·_基]苯甲腈將296毫克（431微莫耳）根據實例7a)製成之化合物，以類似實例5c)之方式反應，並在處理與純化後，分離228毫克 (392微莫耳，91% )標題化合物，爲結晶性固體。 ^-NMRCCDC^) ： ^ =0.53 (3H), 1.22 (1H)? 1.35-1.51 (2H), 1.55-1.88 (5H)，1.92-2.14 (3H)，2.14-2.53 (5H)，2·65 (1H)，2.81 (1H)，2.88 (1H)，3.32 (1H)，3·45 (1H)，5·91 (1Η)，7·32 (1Η)，7·42 (1Η)，7·55 (1H)，7·70 (4H) ppm。實例8 17冷-巍基-11/?-(4-無苯基)-17戌-(1，1，2,2,2)·五氟乙基）雖-4,9-二烯_3- 8a) 3,3-[2,2-二甲基_1，3-丙烷二基雙（氧基）]_5·羥基-11卢-[4-(苯基甲氧基）苯基]-5仪雄-9-稀' -17•嗣將1.17克鐵碎片在保護氣體下引進4毫升無水四氫咬喃中，並與一滴1，2-二溴乙烷混合。在反應已靜止後，逐滴慢慢添加12.7克1-溴基-4-(苯基甲氧基）苯（關於製法，參閱 J. Amer· Chem· Soc· 42, 657 (1920))在80毫升無水四氫吱喃中之溶液。使反應混合物回流，直到鎂已完全反應爲止。然後，使其冷卻至0°C，並與2.39克氣化銅（I)混合。慢慢逐滴添加 3克3,3-[2,2-二甲基_1，3_丙烷二基雙（氧基）]-5，10_環氧基-5從，10從_ 雌-9(11)·烯 _17_ 酮（關於其製法，參閱 Tetrahedron Lett. 26, 2069· 2072 (1985))在80毫升無水四氳呋喃中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後傾倒在飽和氯化銨水溶液中。將水相以醋酸乙酯萃取，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉乾燥。將其過濾及在眞空中藉蒸發濃 -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----·,---Φ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 499434 第87101642號申請專利案中文說明書修正頁(9〇年6月） _-------飢 6:"1ΰ„ - 五、發明説明（） 25 縮。於矽膠上以己烷/醋酸乙酯之混合物管柱層析，產生 3.7克標題化合物，為無色泡沫物。 iH-NMRCCDCU) : 5= 7.50-7.27 m(5H，芊基）；7.13 d (J=9Hz，2H，芳基）；6·88 d (J=9Hz，2H，芳基）；5.02 s (2H，芊基）；4.45 3(1氐5-〇印；4.27北1：(】=6.5出，1氏11-11);1.06 3(311，3-縮酮）；0.875(3氏3«· 縮酮）；0.50s(3H，H-18)。 8b) 3,3-[2,2-二甲基-1，3-丙烷二基雙（氧基）]-17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-11冷-[4-(苯基甲氧基）苯基]-5 α-雌冬烯-5，17牟二醇類似實例lc)，使1.35克8a)中所述之化合物，在48毫升無水甲苯中，與試劑反應，此試劑係製自U8克1-碘基_ 1，1，2,2>五氟乙燒與2·4毫升1·5莫耳濃度之甲基麵-溴化鍾錯合物在乙醚中之溶液。於矽膠上以己烷/醋酸乙酯之混合物管柱層析後，獲得730毫克標題化合物，為無色泡沫物。 W-NMR^CDC^) : (5= 7.50-7.30 m(5H，苄基）；7.12 d(J=9Hz，2H，芳基）；6.88 d(J=9Hz，2H，芳基）；5.02 s (2H，苄基）；4.45 3(班，5-OH) ; 4.29dbr(JN6Hz，lH，H-ll) ; 1.06 s (3H，3-縮酮）；0.87 s (3H，3- 縮酮）；0.56s(3H，H-18)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 8c) 3,3-[2,2-二甲基-1，3-丙烷二基雙（氧基）]-l7a_(U，252,2-五氟乙基 Η1 /3_(4_羥苯基）-5 α-雌-9-烯-5，17 A二醇使730毫克在8b)中製成之化合物溶解於11毫升甲醇中，並與341亳克甲酸銨及73亳克10%鈀/活性碳混合。將反應混合物在室溫下攪拌兩小時，然後在矽藻土（Celite(R))上過濾。以醋酸乙酯充分地再洗滌殘留物。使濾液在真空中藉蒸發濃縮。獲得631毫克8c)化合物，在未經處理下使其進 -28- 本紙張尺度麵巾關家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡) ~ ~ ~ 499434 第87101642號申請專利案中文說明書修正頁(90年6月） Β7 五、發明説明（26) 一步反應。 8d) 17 A羥基-11 /3-(4-羥苯基）-17 〇^(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌_4,9-二烯-3-酮將631毫克8c)中所述之化合物，以類似3b)中所述之方法，在11毫升甲醇中，與0.48毫升半濃硫酸水溶液反應成 428毫克標題化合物，為無色泡沫物。 1H-NMR (CDC13) : 5= 7.00 d (J=9Hz，2H，芳基）；6.75 d (J=9Hz，2H， #S);5.94sbr(lH，OH);5.80s(lH，H-4);4.38dbr(J=7Hz，lH，H-11) ; 0.61s (3H，H-18)。實例9 11石44麵（乙醯氧基）苯基1-17反-羥基·17α·α·1·2·2·2·五氟乙基）雌麵 4,9_二烯 _3_ 酮使300毫克8d)中所述之化合物溶解於12毫升吡啶中，並與61微升醋酐在室溫下攪拌四小時。將反應混合物傾倒在飽和氯化銨水溶液上。水相以醋酸乙酯萃取，合併有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉乾燥。將其過濾及在真空中藉蒸發濃縮。於矽膠上以己烷/醋酸乙酯之混合物管柱層析，產生248毫克標題化合物，為無色泡朱物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H-NMR (CDC13) : 5= 7.18 d (J=9Hz，2H，芳基）；7.02 d (J=9Hz，2H，芳基）；5.79 s (1Η，Η-4) ; 4.45 dbr(J=6HZ5lH，H-l 1) ; 2.29 s (3H，乙醯基）；0.61s(3H，H-18)。實例10 ^9- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 17企·羧基-11石444羥 -29- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499434 A7 B7 --- ——-— 五、發明説明（27 ) 10a)3,3-[2,2-二甲基-1，3-丙烷二基雙（氧基）]-5-羥基-11/?-[4-[(甲氧甲氧基）甲基]苯基]-5…雌-9-烯47-酮以類似8a)中所述之方法，自6.0克3,3-[2,2-二甲基-1，3-丙燒二基雙（氧基）]-5，1〇-環氧基-5 α，1〇α-雄-9(11)-晞-17-嗣’在160亳升無水四氫呋喃中，22.32克1-溴基-4-[(甲氧甲氧基）甲基]苯（關於其製法，參閲 Synth· Commun· 20, 1469-1472(1990))，在 160 亳升無水四氫吱喃中，2.35克鍰碎片，在10毫升無水四氫吱喃中，及4.78克氯化銅（I)，並於矽膠上以己烷/醋酸乙醋之混合物管柱層析後，獲得7·14克標題化合物，爲無色泡沫物。 1H-NMR (CDC13 ) : d = 7.27 d (J=9Hz，2Η，芳基）；7·24 d (J=9Hz，2Η，芳基）；4.72 s (2H，縮酸）；4·56 s (2H，苄基）；4.48 s (1H，5-OH); 4.33 dbr (J=6.5Hz，1H，H-ll) ; 3.42 s (3H，甲氧基）；1·〇7 s (3H，3_縮酮） ;0.87 s (3H，3-縮酮）；0.49 s (3H，H_18)。 10b)3,3_[2,2·二甲基-1，3-丙烷二基雙（氧基五氟乙基)-110-[4-[(甲氧甲氧基）甲基]苯基]雌_9_烯-5，17y5·二醇類似實例lc)，使4·85克10a)中所述之化合物，在200亳升無水甲苯中，與試劑反應，此試劑係製自18 2克μ碘基_ 1，1，2,2,2-五氟乙貌與43.3毫升1.5莫耳濃度之甲基鋰-溴化鍾錯合物在乙醚中之溶液。於砍膠上以己燒/醋酸乙酯之混合物管柱層析後，獲得4.13克標題化合物，爲無色泡沫物。 1H-NMR (CDC13) : β = 7·25 d (J=9Hz，2Η，芳基 ^ ; 7.20 d (J=9Hz，2Η，芳基）；4.71s (2H，縮醛）；4.54s (2¾ 芊基）；4.46 s (m，5-OH); 4.32 dbr (J=6Hz，1H，H-ll) ; 3.41 s (3H，甲氧基）；1 〇6 s (3H，3·縮酮） ---- -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ]97公釐） ^ -- -----------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 499434 第087101642號申請專利案中文說明書修正頁(91年5月） A7 n ____ B7 五、發明説明（28 ) ;0.86 s (3H，3-縮酮）；0.52 s (3H，H-18)。 1〇(〇17仏羥基-11/5-[4-(羥甲基）苯基]-17心(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌-4,9-二婦·3-酮使4.13克在10b)中所述之化合物，以類似3b)中所述之方法，在65毫升甲醇中，與2.84毫升半濃硫酸水溶液反應成 2.26克標題化合物，為無色泡沫物。 1H-NMR (CDC13) : 5= 7.27 d (J=9Hz，2H，芳基）；7.17 d (J=9Hz，2H，芳基）；5.78 s (1H，H-4) ; 4·64 s (2H，苄基）；4.45曲叩=6.5112，111，11-11) ; 0.59 s (3H，H-18)。實例11 M17 j8-羥基-3-酮基-17 os-α丄2,2,2-五氟乙某〗雌乂9_麴j t糸篡1芨甲酸甲酯 lla) 4_[17/3-#至基-3-酮基-17 α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌 4,9-二烯-11 /5· 基]苯甲醛將497毫克10c)中製成之化合物，與431毫克氯鉻酸吡錠在 10毫升二氯甲烷中，於室溫下攪拌兩小時，然後將其以碎膠過濾。殘留物以醋酸乙酯充分再洗滌。滤液在真空中藉蒸發濃縮。於矽膠上以己烷/醋酸乙酯之混合物管柱層析後，獲得415毫克標題化合物，為無色泡沫物。 1H-NMR (CDC13) : 5= 9.97 s (1H，甲醯基）；7·81 d (J=9Hz，2H，芳

基），7.39 d (J-9Hz，2H，芳基），5·81 s (1H，H-4) ; 4·52 dbr (J=7Hz，1H H-ll) ; 〇.58s (3H，H-18)。 llb) 4-[17 A# 基-3-酮基-17 α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌，_二埽 _n & 基]苯甲酸甲酯 51558-910509.DOC - 31 -

499434 第87101642號申請專利案中文說明書修正頁(90年6月） A7 B7

五、發明説明（） 29 將125毫克11a)中製成之化合物，在2.5亳升甲醇中之溶液，添加至81.4亳克氰化鉀在L25毫升甲醇中之溶液内。添加390毫克氧化錳（IV)與22毫升冰醋酸至反應混合物中，然後在室溫下揽拌一小時❶將其以Celite(R)過滤，使滤液溶於醋酸乙酯/水中，並將水相以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過滤及在真空中藉蒸發濃縮。於矽膠上以己垸/醋酸乙酯之混合物管柱層析後，獲得120亳克標題化合物，為無色泡沫物。 1H-NMR (CDC13) ·· (5= 7.94 d (J=9Hz，2H，芳基）；7.27 d (J=9Hz，2H，芳基）；5.79 s (1H，H-4) ; 4.49 dbr (J=6Hz，1H，H-ll) ; 3.89 s (3H，甲氧基）；0.57 s (3H，H_18)。實例12 禮基-11 石44-(1-羥乙基 1笨基 1-17 α-(1,1,2·2,2-五氣乙篡、_ 二烯-3-酮 12a)3,3-[2,2-二甲基-1，3-丙燒二基雙（氧基）]_5_經基 _11 /3-[4-[1-[(四氫-2Η-哌喃-2-基）氧基]乙基]苯基]-5 α-雌冬晞-17-酮經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似8a)中所述之方法，自1.6克3,3-[2,2-二甲基-1，3-丙烷二基雙（氧基)]-5，10-環氧基-5α，10α-雌-9(11)-烯-17-酮，在40毫升無水四氫呋喃中，7·4克2-[1-(4-溴苯基）乙氧基]四氫-2Η-哌喃（關於其製法，參閱 Arzneim· Forsch· 25, 1495-1501 (1975))，在 40 亳升無水四氫呋喃中，1.3克鎂碎片，在2毫升無水四氫呋喃中，及1.3克氯化銅（I)，並於矽膠上以己烷/醋酸乙酯之混合物管柱層析後，獲得2·06克標題化合物，為在縮醛與g 基位置上之非對映異構物混合物。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 499434 A7 _____B7_ 五、發明説明（3〇 ) 1H-NMR (CDC13 ) : d = 7.28 d (J=9Hz，2H，芳基）；7.18 d (J=9Hz，2H，芳基）；4.90-4.72 m (2H，縮醛與芊基醚）；4·44 s (1H，5-OH); 4·30 dbr (J=6.5Hz，1H，H-ll) ; 1.45/1.42 d (J=6Hz，3H，甲基）；1.05 s (3H， 3'__);0.87s(3H，3'__);0.46s(3H，H-18)。 l2b)3,3_[2,2·二甲基 _1，3_ 丙烷二基雙（氧基）]·17 …(l，l，2,2,2·五氟乙基）-11 y5_[4-[l-[(四氳_2Hh派喃基）氧基]乙基]苯基]-5從雄-9_ 晞·5，17少二醇類似實例lc)，使1.45克12a)中所述之化合物，在50毫升無水甲苯中，與試劑反應，此試劑係製自4·9克1-碘基-1，1，2,2,2-五氟乙烷，與11·7亳升1·5莫耳濃度甲基鋰-溴化鋰錯合物在乙醚中之溶液。於矽膠上以己烷/醋酸乙酯之混合物管柱層析後，獲得1.22克標題化合物，爲在乙醯基與苄基位置上之非對映異構物混合物。 iH-NMR^CDCls) : 7.28 d(J=9Hz，2H，芳基7.18 d(J=9Hz，2H，芳基）；4.90-4.74 m (2H，縮醛與芊基醚）；4.42 s (1H，5-OH); 4.31dbr(J=6.5Hz，lH，H-ll) ; 1.46/1.42d(J=6Hz，3H，甲基）；l.〇5s (3H， 3-縮酮）；0.87 8(311，3-縮酮）；0.518(311，11-18)。 l2c)l7々·羥基_11/H4_(1-羥乙基）苯基]-Π…(1，1，2,2,2-五氟乙基)雌_ 4,9-二烯-3-酮類似3b)中所述之方法，使1.22克12b)中所述之化合物，在18毫升甲醇中，與778微升半濃硫酸水溶液反應成693亳克標題化合物，爲無色泡沫物。在苄基甲< 醇上獲得差向立體異構物混合物。 iH-NMRCCDCb) : 7.28 d(J=9Hz，2H，芳基）；7.15 d(J=9Hz，2H， -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） ----^---------— ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 499434 A7 B7 五、發明説明（31 ) 芳基）；5.79 s (1H，H-4) ; 4.88 qbr (J=6Hz，1H，苄基）；4.45 dbr (J=6Hz， 1Η，Η·11) ; 1.49d(J=6Hz，3H，甲基）；0.60 s (3Η，Η·18)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腎衣. 詐經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

Claims

499434 A8 87101 642號專利申請案 B8 QQ 申請專利範園修正本(91年5月）m 申請專利範圍

1. 一種通式I之17α_氟烷基類固醇

I 其中 R1代表甲基或乙基， R2代表式CnFmH。基圈，其中η為2、3、4、5或6，111>1 且 m+o = 2η+1 5 R3代表自由態羥基，或經Ci-Cu烷基醚化或經CpCio烷醯基酯化之羥基， R4與R5各代表氫原子，一起代表另一個鍵結或亞甲基， St代表部份式A、B或C之類固醇性ABC-環系統

C 其中： R6意指氫原子，直鏈Ci-C4烷基或分枝狀<：3<：4烷基或鹵原子， 5i558-910628.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R7意指‘氫原子，直鏈燒基或分枝狀c3-c4燒基，或若St代表類固·醇性Age環系統a或B，則另外 R6與R7—起意指另一個键結， X意指氧原子，經亞胺基團=N-OH或兩個氫原子， R8意指-OH、c! -C6烷酷基、Ci -C6烷醯氧基、Cl -c6羥烷基、C! -C6燒氧羰基及苯基其係經一個鹵原子或_ c N 所取代，及其生理學上可相容鹽類。 2·根據申請專利範圍第i項之17α-氟烷基類固醇，其中st 代表部份式A之類固醇環系統。 3·根據申請專利範圍第1項之17 α-氟烷基類固醇，其中St 代表部份式B之類固醇環系統。 4·根據申請專利範圍第1項之17α-氟烷基類固醇，其中St 代表部份式C之類固醇環系統。 5·根據申請專利範圍第1項之17 氟烷基類固醇，其中 η = 2、3 或4。 6·根據申請專利範圍第5項之ι7α-氟烷基類固醇，其中〇 = 0 0 7·根據申請專利範圍第6項之17 α-氟烷基類固醇，其中 n = 2 ° 8·根據申請專利範圍第1項之17 氟烷基類固醇，其中反3 為自由態經基。 9·根據申請專利範圍第i項之17α•氟烷基類固醇，其中代表醯基。

裝 ΊΤ #

499434 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8

10·根據申請專利範圍第9項之17α-氟烷基類固醇，其中rS 代表甲醯基、乙醯基或丙醯基。 11·根據申請專利範圍第i項之17心氟烷基類固醇，其中代表(^-(^羥烷基。 12·根據申請專利範圍第u項之17α_氟烷基類固醇，其中尺8 代表擭甲基或幾乙基。 13·根據申請專利範圍第1項之17α_氟烷基類固醇，其中汉8 代表羥基。 ' Η·根據申請專利範圍第1項之17仏氟烷基類固醇，其中y 代表乙醯氧基。 ' 15·根據申請專利範圍第1項之17α·氟烷基類固醇，其中^ 代表甲氧羰基^ ^ 16·根據申請專利範圍第1項之17α_氟烷基類固醇，其中^ 為4-戴基苯基。 17·根據申請專利範圍第16項之17α-氟烷基類固醇，其中r8 為4-自+基。 18.根據申請專利範圍第17項之17α_氟烷基類固醇，其中尺8 為4-氣苯基。 19·根據申請專利範圍第1項之17α_氟烷基類固醇，其中尺4 與R5各代表氫原子。 ' 20·根據申請專利範圍第1項之17α_氟烷基類固醇，其中y 與R5 —起代表另一個鍵結。 21·根據申請專利範圍第1項之π α-氟烷基類固醇，其中R6 與R7各為氫原子。 _51S56«91〇e28.doc_ - 3 _ 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210X297公釐)

裝訂

499434 A8 B8 C8 ______D8 六、申請專利範園 22·根據申請專利範圍第丨項之17α-氟烷基類固醇，其意即 11石-(4-乙醯苯基）-17沒-羥基-17 (2-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌_4-烯-3-酮； 11 /5-(4f-氟基[1，Γ-聯苯基]-4-基）-17 沒-經基 _17 心(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌晞-3-酮； Π糸羥基-17仏(1，1，2,2,2-五氟乙基）_11糸[4-(3-吡啶基）苯基] 雌冰婦-3-酮； 11点-(4-乙醯苯基）-17沒-羥基-17 <^-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌-4，15-二晞各酮； 1W-氟基[1，Γ-聯苯基]-4-基）-17 Α羥基-17〇;_(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌-4，15-二婦-3-酮； 17丰羥基-17 〇：-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-11沒-[4-(3_吡啶基）苯基] 雌-4,15-二烯 _3-酮； 11点-(4-乙醯苯基）-17沒-羥基-πα-(ΐ，ΐ，2,2,2-五氟乙基）雌-4,9-二婦-3-酮； 11 /5·(4·-氟基[1，Γ-聯苯基]_4-基）-17/3-羥基 _17心(1，1，2,2,2-五氣乙基-4,9-二細 -3-0¾ ; 17牟羥基-17〇：-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-11石-[4-(3-吡啶基）苯基] 雌-4,9_二埽-3-酮； Π 3·(4-乙醯苯基）_17沒-羥基—π 1(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌-4,9，15-三埽；酮； 11少(心氟基[1，Γ-聯苯基]冰基）-17 羥基-17 α-(1，1，2,2,2-五氣乙基）)雄-4,9，15_三締-3_嗣； 17 /5-羥基-17义(1，1，2,2,2-五氟乙基）-11糸[4-(3-吡啶基）苯基] 51558.910628.doc_ _ _ 4 . 本紙張尺度適用中s S家標準(CNS) Α4規格(21G X 297公釐)~ 499434 A8 B8 C8 _— _ D8 __一六、申請專利範園雌-4,9，15-三缔酮；’ 6，-乙醯基_9，11 α-二氫-17沒-幾基_17心(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4Ή-莕[3，，2，，Γ: 1〇,9，11]雌-4-烯-3-酮； 4-[9，11〇：-二氫-17沒-羥基-3_酮基-17(3：-(1，1，2,2,2-五氟乙基> 4Ή-莕[3%Γ : 1〇,9，11]雌-4_缔-6·-基]苯甲腈； 9，11 α-二氫冬(4-氟苯基）-17点·羥基-17心(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4Ή-莕[3·，2·,Γ : 10,9，11]雌-4-烯各酮； 9，11 α-二氫-17 心羥基 _17 «-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-6，-(3-毗碇基）-4Ή-莕[3·，2’，Γ : 10,9，11]雌-4-婦-3-酮； 6’-乙醯基-9，11心二氫-17广羥基-17心(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4Ή-莕[3，，2f，l· : 1〇,9，11]雌-4，15-二婦-3_酮； 4-[9，11 α-二氫-17沒-羥基各酮基-Ι7α_(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4Ή-莕[3’，2*，Γ ·· 1〇,9，11]雌-4，15-二缔-6·基]苯甲腈； 9，11 α-二氫氟苯基）-17 石-經基-17 α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4Ή-莕[3，，2’，1，： 10,9，11]雌-4,15-二婦-3-酮； 9，11 α-二氫-17 点-羥基-17 以-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-6，-(3-吡啶基）-4Ή-莕[3’，2·，Γ : 10,9，11]雌-4,15-二烯-3-酮； 17心羥基-11沒-(4-羥苯基）-17心(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌_4,9_ 二晞-3-酮； 17糸羥基-11牟(4-羥苯基）-17仏(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌斗埽_ 3-酮； 9，11 α-二氫-6，，17 沒-二羥基-17 α-(1，1，2,2,2-五氟乙基 [3，，2，，Γ: 10,9，11]雌-4-烯-3-酮； 11/5-[4-(乙醯氧基）苯基]-17/5-羥基-17心(1，1，2,2,2_五氟乙基） 51556-910628.doc_ " ^ " _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐) 499434 A8 B8 C8 ___；____ D8 申請專利範園雌-4,9-一缔各酮； 11牟[4-(乙醯氧基）苯基]-17糸羥基_17叫1，1，2,2,2-五氟乙基）雌-4-婦-3-酮； 6’-乙醯氧基-9，11 α-二氫-17 士羥基-17 〇;-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4Ή-萘[3*，2’，1，： 1〇,9，11]雌斗婦-3-酮； 17/3-羥基-11点-[4-(羥甲基）苯基]-17(2-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌-4,9麵二烯各酮； 17 /3-羥基-11沒-[4-(羥甲基）苯基]-17 α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌-4-婦-3-酮； 9，11心二氫-17石-羥基-6’-羥甲基-17心(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4Ή-苔[3’，2·，Γ: 10,9，11]雌_4-婦-3-酮； 4-[17沒-輕基-3-酮基 _17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌-4,9-二婦-11 糸基]苯甲醛； 4-[17沒-羥基-3-酮基-17 α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌-4-烯-11沒-基]苯甲醛； 9，11 α-二氫 _17 羥基各酮基-17 α·(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4，11-莕[3’，2Vl·: 10,9，11]雌冰缔-6’-醛； 4_[17石-經基-3-酮基-17仏(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌-4,9-二婦-11 糸基]苯甲酸甲酯； 4-[17冷-羥基-3-酮基-17邙-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌_4-晞-11冷· 基]苯甲酸甲酯； 17石-羥基-11沒-[4-(1-羥乙基）苯基]-Ι7α：-(1，152,2,2-五氟乙基）雌-4,9-二烯-3-酮； 17沒-羥基-11沒-[4-(1-羥乙基）苯基]-17仏(1，1，2,2,2-五氟乙基） 51558-910628.doc - 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) — " 499434 ABCD 申請專利範園雌-4-婦-3-酮； 9，11 α-二氫-17沒-羥基羥乙基）-17心(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4Ή-莕[3’，2·，Γ: 10,9，11]雌-4-烯-3-酮。 23. —種具抗妊娠活性之醫藥組合物，其含有一或多種根據申請專利範圍第1項通式I之17α-氟烷基類固醇，以及藥學上可相容之媒劑^ 24. 根據申請專利範圍第1項通式I之17α-氟烷基類固醇，其係用於製造抗妊娠活性之醫藥組合物。 51558-910628.d〇c 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)