KR20000070835A - 플루오르화된 17α-알킬 사슬이 있는 항제스타겐성 스테로이드 - Google Patents

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에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만
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Abstract

신규한 17α-플루오로알킬 스테로이드는 하기 화학식 I를 갖는다. 또한, 상기 스테로이드가 NR9aR9b라디칼을 함유할 때, 이들 스테로이드와 산과의 생리적으로 허용되는 염, 및 R9가 수소인 -CO2R9라디칼을 함유할 때, 이들 스테로이드와 염기와의 생리적으로 허용되는 염이 개시되어 있다. 이러한 신규한 화합물은 특히 강한 항제스타겐성 활성을 나타내며, 제약 조성물을 제조하는 데 적합하다.
<화학식 I>
식중, R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고, R2은 n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고, m > 1 및 m + o = 2n+1인 화학식 CnFmHo의 라디칼을 나타내고, R3은 에테르화된 또는 에스테르화된 유리 히드록시기를 나타내고, R4및 R5은 각각 수소 원자, 또는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌기를 나타내고, St는 부분적인 하기 화학식 A, B 또는 C의 스테로이드 ABC-고리계를 나타낸다.
<화학식 A>
<화학식 B>
<화학식 C>
식중, R6은 수소 원자, 직쇄 C1-C4또는 분지 C3-C4알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R7은 수소 원자, 직쇄 C1-C4또는 분지 C3-C4알킬기를 의미하고, 또는, 만약 St가 스테로이드 ABC-고리계 A 또는 B를 나타내면, R6및 R7은 함께 추가의 결합을 형성할 수 있고, X는 산소 원자, 히드록시이미노기 =N~OH 또는 두 개의 수소 원자를 나타내고, R8은 라디칼 Y 또는 선택적으로 여러번 Y로 치환된 아릴 라디칼을 나타내고, 이 때 Y는 수소 원자, 할로겐 원자, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C1-C10알카노일옥시, 벤조일옥시, C1-C10알카노일, C1-C10히드록시알킬 또는 벤조일기이고, R9a및 R9b은 동일하거나 상이하며 R9처럼 수소 원자 또는 C1-C10알킬기를 나타낸다.

Description

플루오르화된 17α-알킬 사슬이 있는 항제스타겐성 스테로이드 {Antigestagenic Steroids with a Fluorinated 17α-Alkyl Chain}
본 발명은 플루오르화된 17α-알킬 사슬이 있는 항제스타겐성 활성 스테로이드, 이의 제조 방법, 상기 스테로이드를 함유하는 제약 제형 및 제약제제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 17α-플루오로알킬 스테로이드, 및 화학식 I에서 Y가 -NR9aR9b라디칼인 경우, 산과 생리적으로 상용성이 있는 그의 염, 및 Y가 -CO2R9라디칼(여기서, R9는 수소임)인 경우, 염기와 생리적으로 상용성이 있는 그의 염에 관한 것이다.
식중,
R1은 메틸 또는 에틸기를 나타내고,
R2은 화학식 CnFmHo(여기서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, m > 1 및 m + o = 2n+1이다)의 라디칼을 나타내고,
R3은 에테르화된 또는 에스테르화된 유리 히드록시기를 나타내고,
R4및 R5은 각각 수소 원자, 함께 추가의 결합 또는 메틸렌기를 나타내고,
St는 부분적인 하기 화학식 A, B 또는 C의 스테로이드 ABC-고리계를 나타낸다.
(식중,
R6은 수소 원자, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지 C3-C4알킬기 또는 할로겐 원자를 의미하고,
R7은 수소 원자, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지 C3-C4알킬기를 의미하고, 또는
만약, St가 스테로이드 ABC-고리계 A 또는 B를 나타내면, 추가로
R6및 R7은 함께 추가의 결합을 의미하고,
X는 산소 원자, 히드록시이미노기 =N~OH 또는 두 개의 수소 원자를 의미하고,
R8은 라디칼 Y 또는 선택적으로 몇개의 위치에서 Y로 치환된 아릴 라디칼을 의미하고, 이 때 Y는 수소 원자, 할로겐 원자, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C1-C10알카노일옥시, 벤조일옥시, C1-C10알카노일, C1-C10히드록시알킬 또는 벤조일기이고, R9a및 R9b은 동일하거나 상이하며 R9와 동일하게 수소 원자 또는 C1-C10알킬기를 나타낸다)
라디칼 R6및 R7을 가리키는 물결무늬선은 해당 치환기가 α- 또는 β-위치일 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 범위내에서, R6및 R7로서 언급되는 알킬기에서, 이들은 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, t-부틸기이다.
이외에, 다른 C1-C10알킬기, Y, R9, R9a, R9b는 예를 들어 펜틸, 네오-펜틸, 헥실 내지 데실기와 같은 고급 동족체를 가진다.
그러나, C1-C10알킬기는 탄소수 10 이하의 카르보시클릭 또는 알킬시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 메틸시클로프로필, 메틸시클로펜틸 또는 메틸시클로헥실 라디칼을 또한 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 모든 경우에 메틸 또는 에틸기가 바람직하다.
C1-C10알콕시기는 한 산소 원자에 의해 길어지고 상기 언급된 알킬기로 부터 유도된 라디칼, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n- 또는 이소-프로폭시, n-, 이소- 또는 t-부톡시 라디칼이다.
C1-C10알카노일는 직쇄 및 분지 C1-C10알칸카르복실산의 아실 라디칼, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 이소-부티릴 라디칼 등으로 정의된다.
C1-C10알카노일옥시 라디칼은 한 산소 원자에 의해 길어진 상기 알카노일 라디칼의 라디칼, 예를 들면 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 및 부티릴옥시 라디칼이다.
치환기로서 할로겐 원자가 언급된다면, 이는 불소, 염소 또는 브롬 원자일 수 있다. 불소가 바람직하다.
R2라디칼의 경우, 길이 n=2 내지 4인 퍼플루오르화 측쇄가 바람직하며, 이들 중 펜타플루오로에틸 단위가 특히 바람직하다.
R3는 주로 유리 히드록시기를 나타낸다.
17β-치환기로서 에테르화된 또는 에스테르화된 히드록시기의 경우, 히드록시기는 바람직하게는 C1-C10알킬기로 에테르화되거나 또는 C1-C10알카노일기로 에스테르화된다. 이 알킬 또는 알카노일기의 경우, 상기와 동일한 의미가 적용된다. 히드록시기의 에테르화 또는 에스테르화 반응은 당업계의 숙련자에게 익숙한 방법에 따라 수행된다.
R4및 R5는 바람직하게는 각각 수소 원자 또는 함께 추가적인 결합을 나타낸다.
R8이 Y기라면, 이는 바람직하게는 C1-C10알카노일 또는 (1-히드록시)-C1-C10알킬기이고, 이러한 라디칼중에, 특히 아세틸 및 프로피오닐기가 바람직하다.
바람직한 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼은 페닐, 1- 또는 2-나프탈리닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-벤조푸라닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리디닐이다. 치환된 아릴 라디칼 R8로서, 주로 4-시아노페닐 및 4-할로페닐 라디칼, 특히 4-플루오로페닐 라디칼이 언급될 수 있다.
R8의 바람직한 것으로 언급된 모든 라디칼 중에, Y의 의미로 R8및 Y은 아세틸인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 특히 하기 언급되는 화합물이 바람직하다.
11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온,
4'-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-11β-일][1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴,
11β-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-(3-피리디닐)페닐]에스트르-4-엔-3-온,
11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,15-디엔-3-온,
4'-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,15-디엔-11β-일][1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴,
11β-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,15-디엔-3-온,
17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-(3-피리디닐)페닐]에스트라-4,15-디엔-3-온,
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17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-(3-피리디닐)페닐]에스트라-4,9-디엔-3-온,
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4'-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9,15-트리엔-11β-일][1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴,
11β-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9,15-트리엔-3-온,
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17β-히드록시-11β-(4-히드록시페닐)-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온,
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11β-[4-(아세틸옥시)페닐]-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온,
6'-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온,
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17β-히드록시-11β-[4-(히드록시메틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온,
9,11α-디히드로-17β-히드록시-6'-(히드록시메틸)-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온,
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4-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-11β-일]벤즈알데히드,
9,11α-디히드로-17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-6'-알,
4-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤조산메틸에스테르,
4-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-11β-일]벤조산메틸에스테르,
9,11α-디히드로-17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-6'-카르복실산메틸에스테르,
17β-히드록시-11β-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온,
17β-히드록시-11β-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온,
9,11α-디히드로-17β-히드록시-6'-(1-히드록시에틸)-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온.
17α-위치에서 플루오르화된 측쇄의 도입은 상기 화학식 II의 17-케톤에 화학식 MCnFmHo(식중, M은 예를 들어 Li, Na, K, Mg-할로겐(할로겐 = Cl, Br, I)의 의미의 금속 또는 다른 금속을 나타내고, n, m 및 o는 화학식 I에서 이미 나타낸 의미를 가짐)의 유기금속 화합물의 친핵성 첨가 반응에 의한 다른 측쇄의 많은 경우에 설명되었던 방법과 유사하게 수행된다. 바람직한 것은 그리냐르(Grignard) 시약(CnFmHoMg-할로겐) 또는 LiCnFmHo와 같은 리튬-유기 화합물의 첨가이다. 퍼플루오르화된 측쇄의 도입의 경우, 메틸리튬/브롬화리튬 착물을 사용하여 상응하는 요오드화물로 부터 출발한 리튬-유기 시약의 제조(J. Org. Chem. 1987, 52, 2481 및 Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5243)가 특히 매우 적합하다.
화학식 II에서 언급된 치환기 R1, R4, R5및 St는 화학식 I에서 이미 나타낸 의미를 가지며, St내에 존재하는 관능기는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 선택적으로 보호될 수 있다. 대부분의 경우, 특히 카르보닐기, 예를 들면 3-케토기는 적합한 방법, 예를 들면 상응하는 케탈의 형성 또는 히드록시기로 환원하고 선택적으로 이 히드록시기를 에테르 또는 에스테르로 전환함으로써 보호된다.
케탈 보호기로서, 예를 들면 에틸렌디옥시 또는 2,2-디메틸프로필렌-1,3-디옥시기가 언급될 수 있다. 또한, 다른 표준 케토 보호기가 고려될 수 있다. 보호된 히드록시기의 경우, 이 히드록시기는 예를 들면 메톡시메틸, 메톡시에틸, 테트라히드록시피라닐 또는 실릴에테르의 형태로 보호될 수 있다. 보호기의 절단 및 유리 히드록시기의 산화에 의해, 케토기가 수득된다.
17α-측쇄가 첨가된 후, 적합한 단계에서 보호기는 공지된 방법으로 제거되고 선택적으로 히드록시기는 상응하는 케토기로 산화된다.
또한, 17α-측쇄의 첨가 반응은 선택적인 방법으로, 그러나 다른 유리 카르보닐기, 예를 들면 3-케토기의 존재하에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 화학식 II의 출발 물질은 하기의 일련의 특허, 특허 출원 및 공보에서 설명된다.
EP-A 0 057 115, EP-A 0 129 499, EP-A 0 259 2489, EP-A 0 186 834, EP-A 0 447 014, EP-A 0 116 974, EP-A 0 190 759, EP-A 0 147 361, EP-A 192 598, EP-A 0 283 428, EP-A 0 404 283, WO-A 89/00578, WO-A 91/18917, WO-A 91/18918, WO-A 92/11277, WO-A 92/11278, WO-A 93/23020, 스테로이드 44(1984), 349 및 본 분야에서 활동하는 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 적절한 참고문헌.
상기 언급된 산업 지적재산권에서, 본원에서 청구되는 라디칼에 유사하게 발생하는 라디칼 R4, R5, R6, R7및 R8의 도입이 또한 설명된다.
일반적으로, 유리 17-케토기가 있는 측쇄의 첨가 반응은 합성에서 임의의 중간 단계에서 수행될 수 있다.
플루오르화된 17α-알킬 측쇄의 도입이 초기 합성 중간 단계에서 수행된다면, St에서 언급된 추가의 라디칼 R6, R7및 R8의 도입은 특히 상기 언급된 특허, 특허 출원 및 공보에서 설명된 것과 같은 공지된 방법에 따라 이 17α-측쇄의 존재하에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 신규한 화합물은 제약 활성 성분이다. 이들은 매우 강한 항제스타겐성 활성의 특징이 있다. 이들은 프로게스테론의 수용체로 부터 프로게스테론을 치환하기 때문에 경쟁적 프로게스테론 길항물질(antagonist)이다. 동시에, 다른 내분비 부수 효과, 예를 들면 안드로겐성, 에스트로겐성 또는 항글루코코르티코이드성 (antiglucocorticoidal) 활성이 단지 작은 정도라도 일반적으로 존재한다.
따라서, 본 화합물은 의약 용도로 사용될 수 있다.
항제스타겐성 활성이 있는 화합물(경쟁적 프로게스테론 길항물질)은 1982년(RU 486 = EP-A 0 057 115) 처음으로 공지된 후로 특히 상기 언급된 특허 및 관련된 참고문헌에서 광범위하게 설명되어 왔다.
이전에 개시된 화합물 중에서, 탄소수 2이상의 다중 플루오르화된 17α-알킬 측쇄가 있는 화합물은 없다. 유일하게 WO 83/03099에서 개시된 3-케토-△4,9-19-nor 스테로이드는 선택적으로 할로겐 원자로 치환될 수 있는 17α-알킬 측쇄를 지닐수 있다고 설명된다. 불소는 할로겐으로서 언급되지 않는다. 이전에는 2이상의 탄소를 갖는 17α-알킬 사슬이 있는 구체적인 예는 전혀 존재하지 않았다.
강한 항제스타겐성 활성이 있는 이러한 유형의 활성 성분은 수용체로 부터 임신을 유지하는데 필요한 프로게스테론을 치환하기 때문에, 낙태를 유도하는데 적합하다. 따라서, 이 성분은 성교후의 산아 조절용으로 유의하며 이점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 여성 피임용 제제의 제조에 적합하다(WO-A 93/23020, WO-A 93/21927).
이외에, 이 성분은 월경의 개시 및 출산의 유도를 위한 호르몬 불규칙성(irregularity)에 대응하는데 사용될 수 있다. 부인학 분야에서, 다른 유형의 처방으로는 호르몬 보결 요법(WO-A 94/18983), 월경곤란증 및 자궁내막증을 수반하는 증상 뿐만 아니라 근종의 치료이다.
본 발명에 따른 화합물은 프로게스테론 수용체-양성 설치류 및 인간 유방암 표본에서 강한 항-종양 작용을 나타낸다.
시험관내 인간 T47D-유방 세포주에서 항증식 작용이 관찰되었다. NMU(N-니트로소메틸우레아) 또는 DMBA(디메틸벤즈안트라젠)에 의해 화학적으로 유도되는 생쥐의 MXT-유방 종양 및 쥐의 유방 암종의 표본에서 종양-억제 효과가 생체내에서 감지되었다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 호르몬-의존성 암종, 예를 들면 프로게스테론-수용체-양성 유방암의 치료에 매우 적합하다.
호르몬-의존성 암종의 치료에서, 본 발명에 따른 화합물은 제1-라인 치료 및 제2-라인 치료, 특히 타목시펜(tamoxifen)-실패 후, 모두에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 항제스타겐성 활성 화합물은 호르몬-의존성 종양의 치료용(EP-A 0 310 542), 출산 유도용, 임신의 종결용 및 부인학적 질환의 치료용(EP-A 0 310 541) 및 여성 피임용(WO 96/19997)의 제약 제형의 제조를 위해 항에스트로겐성 활성 화합물과 배합하여 사용될 수 있다.
호르몬-의존성 종양의 치료에서, 항제스타겐 및 항에스트로겐은 동시적 또는 그밖에 연속적 투여용으로 제공될 수 있다. 연속적 투여에서, 바람직하게는 먼저 항에스트로겐 및 그 다음 항제스타겐이 투여된다.
이 경우 본 발명에 따라 항제스타겐과 배합용으로, 예를 들면 타목시펜, ICI 182,780(= 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)-노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올), PCT/EP97/04517에서 설명된 항에스트로겐성 화합물 및 아로마타제 억제제, 예를 들면 파드로졸(fadrozole), 포르메스탄(formestane), 레트로졸(letrozole), 아나스트로졸(anastrozole) 또는 아타메스탄(atamestane)와 같은 항에스트로겐이 고려될 수 있다. .
항제스타겐으로서 하기가 실험되었다.
A: 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온 (실시예 1)
B: 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 (실시예 3)
C: 6'-아세틸-9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온 (실시예 5)
D: 11β-[4-(디메틸아미노)페닐]-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온 (RU 38 486)
E: 11β-(4-아세틸페닐)-19,24-디노르-17,23-에폭시-17α-콜라-4,9,20-트리엔-3-온 (Org 33 628)
하기 실험은 모두 공지된 방법에 따라서 쥐에서 수행되었다.
낙태 실험, 피하 투여 및 경구 투여: 예를 들면 EP-A 0 283 428을 참조
안드로겐 실험, 경구 투여: 실험 화합물로 전립선 중량의 자극, 부형제: 피하 투여 벤질벤조에이트/피마자유(1+4), 경구 투여 NaCl-미르즈(myrj), 대조 화합물 테스토스테론 프로피오네이트. 10 mg의 실험 화합물/동물/일의 투여량 이하에서 실질적인 전립선 중량의 자극이 관찰되지 않는다.
에스트로겐성 작용의 자궁 성장 실험, 경구 투여: 실험 화합물로 자궁 중량의 자극, 부형제: 피하 투여 벤질벤조에이트/피마자유(1+4), 경구 투여 NaCl-미르즈(myrj), 난소 절제된(ovariectomized) 동물의 3일간 치료, 기준: 자궁 중량 및 자궁내막 상피 크기, 질도말표본(vaginal smear) 음성, 대조 화합물: 에스트라디올 0.1 ㎍.
항글루코코르티코이드 작용에 대한 항흉선조직융해(antithymolysis) 실험, 경구 투여: 예를 들면 EP-A 0 283 428 참조
화합물 A 화합물 B 화합물 C 화합물 D 화합물 E
쥐의 낙태 실험, 피하 투여투여량[mg/동물/일](n 낙태/n 합계) 0.3 (4/4)0.1 (4/4)0.03 (4/4) 0.3 (4/4)0.1 (4/4)0.03 (4/4) 0.3 (4/4)0.1 (4/4)0.03 (4/4) 3 (4/4)1 (3/4)0.3 (0/6) 0.3 (4/4)0.1 (3/4)0.03 (0/4)
쥐의 낙태 실험, 경구 투여투여량[mg/동물/일](n 낙태/n 합계) 0.3 (4/4)0.1 (4/4)0.03 (4/4) 0.3 (4/4)0.1 (4/4)0.03 (4/4) 0.3 (4/4)0.1 (4/4)0.03 (4/4)0.01 (4/4)0.003 (4/4) 3 (4/4)1 (2/4)0.3 (0/4) 0.3 (4/4)0.1 (4/4)0.03 (0/4)
쥐의 안드로겐 실험, 경구 투여투여량[mg/동물/일](% 전립선자극) 3 (3.3)1 (4.8) 3 (0)1 (2.1) 측정되지않음 10 (7.2)3 (2.9)1 (1.6) 10 (4.4)3 (5.6)1 (4.0)
쥐의 자궁 성장 실험, 경구 투여투여량[mg/동물/일](% 자궁중량 자극) 10 (3.7) 10 (2.6) 10 (4.4) 10 (6.4) 10 (2.4)3 (1.3)
쥐의 항흉선조직융해 실험, 경구 투여 투여량[mg/동물/일](% 덱사메타손-유도된 흉선 억제의 제거) 10 (11.5)3 (7.4)1 (6.0) 10 (18.2)3 (21.6)1 (1.2) 22 (18.8)6.7 (31.6)2.2 (7.2) 10 (76)3 (79)1 (19) 10 (44.7)3 (19.1)1 (4.3)
따라서 본 실험은 또한 화학식 I의 제약상 상용성이 있는 화합물, 예를 들면 선택적으로, 일반적으로 사용되는 보강제 및 부형제과 함께 항에스트로겐과 연관되어 사용되는 투여량에서 무독성인 화합물을 기재로 한 제약제제에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 또한 선택적으로 항에스트로겐과 함께, 제약제제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 당업계에 공지된 생약 방법에 따라 장내적, 경피적, 비경구적 또는 국부 투여용 제약 제제로 가공될 수 있다. 이 제약 제제는 정제, 코팅된 정제, 겔 켑슐, 과립, 좌약, 이식물, 주사할 수 있는 멸균 수용액 또는 유성 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 연고, 크림 및 겔의 형태로, 또는 질내 시스템(intravaginal system)(예를 들면, 질 고리) 또는 자궁내 시스템(intrauterine system)(페사리, 나선체)에 의해 투여될 수 있다.
이 경우, 활성 성분 또는 활성 성분들은 예를 들면 아라비아 고무, 탈크, 전분, 만니톨, 메틸셀룰로스, 락토스, 트윈스(Tweens) 또는 미르즈(Myrj)와 같은 계면활성제, 스테아르산 마그네슘, 수성 또는 비-수성 부형제, 파라핀 유도체, 습윤제, 분산제, 유화제, 방부제 및 미각 교정용 향미 물질(예를 들면, 에테르성 기름)과 같은 생약에 일반적으로 사용되는 보강제와 혼합될 수 있다.
투여 단위는 약 0.1-100 mg의 활성 성분(들)을 함유한다. 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 인간의 경우 일일 약 0.1-400 mg이다.
하기 실시예를 사용하여 본 발명의 더욱 상세한 설명을 제공한다.
<실시예 1>
11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온
1a) 3,3;17,17-비스[1,2-에탄디일비스(옥시)]-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)-술포닐]옥시]페닐]에스트르-5-엔
헥산 중의 1.6몰의 부틸리튬 용액 9.2 ml을 0℃에서 100 ml의 무수 테트라히드로푸란 중의, WO 91/18917 및 WO 91/18918에서 설명되는 방법에 의해 제조된 6 g의 4-[3,3;17,17-비스[1,2-에탄디일비스(옥시)]에스트르-5-엔-11β-일]페놀의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 30 분 이상 교반한 후, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-1-부탄술포닐 플루오라이드 5 ml을 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 이상 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고 진공하에서 건조상태로 증발시켰다. 실리카겔 상에서 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 백색 포움(foam)으로서 8.2 g의 1a)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.45 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.17 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.55 dbr (J=5Hz, 1H, H-6), 4.00-3.80 m (8H, 케탈), 3.50 ddbr (J=7Hz + 5Hz, 1H, H-11), 0.53 s (3H, H-18).
1b) 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)술포닐]옥시]페닐]에스트르-5-엔-17-온
1a)하에서 설명된 8.2 g의 화합물을 실온에서 5 시간 동안 22 g의 실리카겔 및 85 ml의 디클로로메탄 중의 2 ml의 옥살산 포화 수용액과 교반시켰다. 그 후, 셀라이트(Celite) 상에 여과시켰다. 진공에서 증발하여 농축시키고, 조생물을 디이소프로필 에테르로 결정화하여 정제하였다. 5.3 g의 1b)가 백색 결정으로 수득되었다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.45 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.19 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.59 dbr (J=5Hz, 1H, H-6), 4.00-3.88 m (4H, 케탈), 3.52 ddbr (J=7Hz + 5Hz, 1H, H-11), 0.55 s (3H, H-18).
1c) 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)술포닐]옥시]페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-5-엔-17β-올
1 ml의 응축된 펜타플루오로에틸 요오다이드를 -78℃에서 10ml의 무수 디에틸에테르 중의 691 mg의 1b) 용액과 혼합시켰다. 상기 온도에서 디에틸에테르 중의 1.5몰 메틸리튬-브롬화리튬 착물의 용액 4.77 ml을 첨가하였다. 그 후, -78℃에서 1시간 이상 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에 건조시키고 진공하에서 건조상태로 증발시켰다. 실리카겔 상에서 수득된 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 백색 포움으로서 719 mg의 1c)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.45 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.19 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.54 dbr (J=5Hz, 1H, H-6), 3.88-4.00 m (4H, 케탈), 3.53 ddbr (J=7Hz + 5Hz, 1H, H-11), 0.60 s (3H, H-18).
1d) 11β-(4-아세틸페닐)-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-5-엔-17β-올
12 ml의 디옥산 중의 719 mg의 1c), 0.45 ml의 (1-에톡시에테닐)트리부틸스탄난, 41 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 263 mg의 염화리튬 및 0.1ml의 피리딘 용액을 1.5시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 에틸아세테이트로 추출하였고, 염화암모늄 포화 수용액 뿐만 아니라 3 ml의 옥살산 포화 수용액을 유기상에 첨가하였다. 실온에서 30분 이상 교반시켰다. 그 후, 유기상을 분리하고 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에 건조시키고 진공에서 증발하여 농축시켰다. 실리카겔 상에서 수득된 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 440 mg의 1d)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.88 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.47 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.55 dbr (J=5Hz, 1H, H-6), 3.88-4.00 m (4H, 케탈), 3.55 ddbr (J=7Hz + 5Hz, 1H, H-11), 2.61 s (3H, 아세틸), 0.62 s (3H, H-18).
1e) 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온
440 mg의 1d)을 10 ml의 아세톤 중에 용해시켰다. 4N의 수성 염산 1ml을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액에 부었다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공에서 증발하여 농축시켰다. 실리카겔 상에서 수득된 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 백색 포움으로서 311 mg의 1e)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.89 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.53 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.89 sbr (1H, H-4), 3.50 ddbr (J=7Hz + 5Hz, 1H, H-11), 2.84 m (1H, H-10), 2.60 s (3H, 아세틸), 0.70 s (3H, H-18).
<실시예 2>
11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)에스트르-4-엔-3-온
2a) 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-17α-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)술포닐]옥시]페닐]에스트르-5-엔-17β-올
실시예 1c)와 유사하게, 15 ml의 무수 디에틸에테르 중의 691 mg의 1b)를 1-요오도-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄 0.52 ml 및 디에틸에테르 중의 1.5몰 메틸리튬-브롬화리튬 착물 용액 1.67 ml으로 부터 형성된 시약과 반응시켰다. 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 백색 포움으로서 838 mg의 2a)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.44 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.18 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.55 dbr (J=5Hz, 1H, H-6), 3.88-4.00 m (4H, 케탈), 3.53 ddbr (J=7Hz + 5Hz, 1H, H-11), 0.61 s (3H, H-18).
2b) 11β-(4-아세틸페닐)-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-17α-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나펜타플루오로부틸)에스트르-5-엔-17β-올
실시예 1d)와 유사하게, 838 mg의 2a)을 12 ml의 디옥산 중의 0.46 ml의 (1-에톡시에테닐)트리부틸스텐난, 43 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 272 mg의 염화리튬 및 0.1 ml의 피리딘과 반응시켰다. 염화암모늄 포화 수용액 및 옥살산 포화 수용액으로 작업 및 처리하고, 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 칼럼 크로마토그래피한 후에, 백색 포움으로서 505 mg의 2b)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.85 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.46 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.55 dbr (J=5Hz, 1H, H-6), 3.88-4.00 m (4H, 케탈), 3.55 ddbr (J=7Hz + 5Hz, 1H, H-11), 2.61 s (3H, 아세틸), 0.63 s (3H, H-18).
2c) 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)에스트르-4-엔-3-온
실시예 1e)와 유사하게, 505 mg의 2b)를 아세톤 중의 4N의 염산과 반응시켰다. 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피한 후에, 백색 포움으로서 372 mg의 2c)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.89 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.55 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.88 sbr (1H, H-4), 3.51 ddbr (J=7Hz + 5Hz, 1H, H-11), 2.85 m (1H, H-10), 2.60 s (3H, 아세틸), 0.70 s (3H, H-18).
<실시예 3>
11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
3a) 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-5α-에스트르-9-엔-5,17β-디올
실시예 1c)과 유사하게, 19 ml의 무수 디에틸에테르 중에서, EP 0190759의 실시예 6c)에서 설명된 방법에 따라 제조된 1.08 g의 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시-11β-[4-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-5α-에스트르-9-엔-17-온을 1-요오도-1,1,2,2,2-펜타플루오로에탄 1.9 ml 및 디에틸에테르 중의 1.5몰 메틸리튬-브롬화리튬 착물 용액 8.7 ml으로 부터 형성된 시약과 반응시켰다. 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피한 후, 무색 포움으로서 644 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.29 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.23 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 4.42 s (1H, 5-OH), 4.35 dbr (J=7Hz, 1H, H-11), 1.52 s (3H, 아릴케탈), 1.26 s (3H, 아릴케탈), 1.04 s (3H, 3-케탈), 0.89 s (3H, 3-케탈), 0.57 s (3H, 아릴케탈), 0.51 s (3H, H-18).
3b) 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
9ml의 메탄올 중에서 3a)하에서 설명된 635mg의 화합물을 0.4ml의 수성의 반농축된 황산과 함께 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 이것을 중탄산나트륨 포화 수용액에 부었고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 무색 포움으로서 428mg의 표제 화합물을 수득하였다.
인화점: 260.4℃ (디이소프로필에테르), [α]22 D= +181.3°(CHCl3, c=0.535)
<실시예 4>
11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9,15-트리엔-3-온
4a) 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-페닐]-5α-에스트라-9,15-디엔-5,17β-디올
실시예 1c)과 유사하게, 20 ml의 무수 디에틸에테르 및 10 ml의 무수 테트라히드로푸란 중에서, WO 89/00578의 실시예 1b)에서 설명된 방법에 따라 제조된 1.15 g의 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시-11β-[4-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-5α-에스트라-9,15-디엔-17-온을 1-요오도-1,1,2,2,2-펜타플루오로에탄 2.0 ml 및 디에틸에테르 중의 1.5몰 메틸리튬-브롬화리튬 착물 용액 9.3 ml으로 부터 형성된 시약과 반응시켰다. 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피한 후, 무색 포움으로서 1.16g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.31 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.24 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 6.31 dbr (J=6Hz, 1H, H-15), 5.58 dddbr (J=6Hz + 3.5Hz + 1.5Hz, 1H, H-16), 4.49 s (1H, 5-OH), 4.40 dbr (J=8Hz, 1H, H-11), 1.52 s (3H, 아릴케탈), 1.26 s (3H, 아릴케탈), 1.03 s (3H, 3-케탈), 0.89 s (3H, 3-케탈), 0.68 s (3H, H-18), 0.58 s (3H, 아릴케탈).
4b) 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9,15-트리엔-3-온
3b)에서 설명된 방법과 유사하게, 16.5 ml의 메탄올 중의 4a)하에서 설명된 1.15 g의 화합물을 0.73 ml의 수성의 반농축된 황산과 반응시켜 무색 포움으로서 572 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
인화점: 213.9℃ (디이소프로필에테르), [α]22 D= +210.5°(CHCl3, c=0.615)
<실시예 5>
9,11α-디히드로-6'-(4-플루오로페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온
5a) 9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-6'-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)술포닐]옥시]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프토[3',2',1':10,9,11]-5α-에스트란-5,17β-디올
20ml의 무수 에테르 중의 약 4 ml의 펜타플루오로에틸요오드의 용액을 건조 아르곤 분위기 하의 -78℃에서 헥산 중의 1.7 몰 t-부틸리튬 용액 13.4 ml과 혼합하였고, 30분 동안 교반하였다. 그 후, 60 ml의 무수 톨루엔 중에 DE 4216003(실시예 1b)에서 설명된 방법과 유사하게 제조된 2.0 g(2.62 mmol)의 9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시-6'-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)술포닐]옥시]-4'H-나프토[3',2',1':10,9,11]-5α-에스트란-17-온을 적가하였고 2시간 내에 -10℃로 가열하였다. 이것를 중탄산나트륨 포화 수용액에 부었고 에틸 아세테이트로 수회 추출했고, 유기 추출물을 모아 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거후 수득된 잔류물을 약 300 ml의 미세한 실리카겔 상에서 헥산 및 에틸아세테이트의 농도 구배로 크로마토그래피하여 정제하였다. 730 mg(0.96 mmol, 36 %)의 출발 물질 뿐만 아니라 1.40 g(1.59 mmol, 61 %)의 표제 화합물을 무색 고형물로서 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=0.41 (3H), 0.93 (3H), 1.00 (3H), 1.20-1.36 (2H), 1.42-1.81 (11H), 1.93 (2H), 2.07-2.28 (3H), 2.31-2.48 (1H), 2.61-2.77 (2H), 3.15 (1H), 3.21 (1H), 3.45-3.65 (4H), 4.48 (1H), 6.98 (1H), 7.04 (1H), 7.47 (1H) ppm.
5b) 9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-6'-(4-플루오로페닐)-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프토[3',2',1':10,9,11]-5α-에스트란-5,17β-디올
실시예 5a)에서 제시된 400 mg(453 ㎛ol)의 화합물 용액을 7 ml의 무수 톨루엔 및 3 ml의 무수 에탄올의 혼합물 중에서 연속하여 43 mg의 염화리튬, 0.66 ml의 2M 탄산나트륨 용액, 82 mg의 (4-플루오로페닐)보론산, 및 50 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 혼합하였고, 아르곤 분위기하에서 1.5시간 동안 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 모아 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거후 수득된 잔류물을 약 150 ml의 미세한 실리카겔 상에서 헥산 및 에틸아세테이트의 농도 구배로 크로마토그래피하여 정제하였다. 264 mg(389 ㎛ol, 86 %)의 표제 화합물을 무색 고형물로서 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=0.49 (3H), 0.93 (3H), 0.99 (3H), 1.21-2.28 (18H), 2.30-2.47 (1H), 2.76 (2H), 3.17 (1H), 3.26 (1H), 3.47-3.66 (4H), 4.48 (1H), 7.11 (2H), 7.23 (1H), 7.33 (1H), 7.45 (1H), 7.54 (2H) ppm.
5c) 9,11α-디히드로-6'-(4-플루오로페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온
13 ml의 아세톤 중에 실시예 5b)에서 제시된 260 mg(383 ㎛ol)의 화합물 용액을 4N의 수성 염산 700 ㎕과 혼합하고, 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 이것을 중탄산나트륨 포화 수용액에 부었고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 유기 추출물을 모아 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거후에 수득된 잔류물을 약 100 ml의 미세한 실리카겔 상에서 헥산 및 에틸아세테이트의 농도 구배로 크로마토그래피하여 정제하였다. 206 mg(359 ㎛ol, 94 %)의 표제 화합물을 결정성 고형물로서 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=0.55 (3H), 1.22 (1H), 1.33-1.50 (2H), 1.54-1.89 (5H), 1.92-2.54 (8H), 2.66 (1H), 2.81 (1H), 2.87 (1H), 3.31 (1H), 3.43 (1H), 5.90 (1H), 7.12 (2H), 7.27 (1H), 7.37 (1H), 7.45-7.60 (3H) ppm.
<실시예 6>
6'-아세틸-9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온
7ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에 실시예 5a)에서 제시된 600 mg(680 ㎛ol)의 화합물 용액을 건조 아르곤 분위기 하에서 연속하여 69 mg의 염화리튬, 381 ㎕의 (1-에톡시에테닐)트리부틸스탄난, 및 25 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 혼합하였고, 1.5시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각후, 10 ml의 아세톤, 1.5 ml의 수성의 4N 염산과 혼합하고, 약 23℃에서 2시간 동안 반응시키고 난 후, 50℃로 3시간 이상 가열하였다. 이것을 중탄산나트륨 포화 수용액에 부었고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 유기 추출물을 모아 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거후 수득된 잔류물로 부터, 여전히 오염되어 있고 추가로 10개의 분석 박막판 상에 정제되는 206 mg의 표제 화합물을 디클로메탄 및 아세톤으로 결정화하여 수득하였다. 헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물을 유동 용매로서 사용하였고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물을 용출제로서 사용하였다. 160 mg(306 ㎛ol, 45 %)의 표제 화합물을 무색 고형물로서 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=0.47 (3H), 1.21 (1H), 1.31-1.51 (2H), 1.53-1.85 (5H), 1.98 (2H), 2.12-2.52 (6H), 2.54 (3H), 2.64 (1H), 2.82 (1H), 2.88 (1H), 3.31 (1H), 3.42 (1H), 5.91 (1H), 7.54 (1H), 7.71 (1H), 7.77 (1H) ppm.
<실시예 7>
4-[9,11α-디히드로-17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-6'-일]벤조니트릴
7a) 4-[9,11α-디히드로-5,17β-히드록시-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]-5α-에스트란-6'-일]벤조니트릴
실시예 5b)에서 제시된 400 mg(453 ㎛ol)의 화합물을 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)벤조니트릴을 사용하여 실시예 5b)와 유사하게 반응시키고, 작업 및 정제 후, 301 mg(439 ㎛ol, 97 %)의 표제 화합물을 결정성 고형물로서 단리하였다.
7b) 4-[9,11α-디히드로-17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-6'-일]벤조니트릴
실시예 7a)에서 제시된 296 mg(431 ㎛ol)의 화합물을 실시예 5c)와 유사하게 반응시키고, 작업 및 정제 후, 228 mg(392 ㎛ol, 91 %)의 표제 화합물을 결정성 고형물로서 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=0.53 (3H), 1.22 (1H), 1.35-1.51 (2H), 1.55-1.88 (5H), 1.92-2.14 (3H), 2.14-2.53 (5H), 2.65 (1H), 2.81 (1H), 2.88 (1H), 3.32 (1H), 3.45 (1H), 5.91 (1H), 7.32 (1H), 7.42 (1H), 7.55 (1H), 7.70 (4H) ppm.
<실시예 8>
17β-히드록시-11β-(4-히드록시페닐)-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
8a) 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시-11β-[4-(페닐메톡시)페닐]-5α-에스트르-9-엔-17-온
1.17 g의 마그네슘 조각을 보호 기체하에서 4 ml의 무수 테트라히드로푸란 중으로 도입하였고 한 방울의 1,2-디브로모에탄과 혼합하였다. 반응이 시작한 후, 80 ml의 무수 테트라히드로푸란 중의 12.7 g의 1-브로모-4-(페닐메톡시)벤젠(제조는, J. Amer. Chem. Soc. 42, 657 (1920)을 참조)의 용액을 천천히 적가하였다. 마그네슘이 완전히 반응될 때까지 반응 혼합물을 환류시켰다. 그 후, 0℃로 냉각시키고, 2.39 g의 염화구리(I)와 혼합하였다. 80 ml의 무수 테트라히드로푸란 중의 3 g의 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5,10-에폭시-5α,10α-에스트르-9(11)-엔-17-온(제조는, Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985)을 참조)의 용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액에 부었다. 이 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 모아, 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시켰다. 여과시키고 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 실리카겔 상에 칼럼 크로마토그래피하여 무색 포움으로서 3.7 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.50-7.27m (5H, 벤질), 7.13 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 6.88 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.02 s (2H, 벤질), 4.45 s (1H, 5-OH), 4.27 dbr (J=6.5Hz, 1H, H-11), 1.06 s (3H, 3-케탈), 0.87 s (3H, 3-케탈), 0.50 s (3H, H-18).
8b) 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-(페닐메톡시)페닐]-5α-에스트르-9-엔-5,17β-디올
실시예 1c)과 유사하게, 48 ml의 무수 톨루엔 중의 8a)에서 설명된 1.35 g의 화합물을 1-요오도-1,1,2,2,2-펜타플루오로에탄 1.18 g 및 디에틸에테르 중의 1.5몰 메틸리튬-브롬화리튬 착물 용액 2.4 ml으로 부터 형성된 시약과 반응시켰다. 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 칼럼 크로마토그래피한 후, 무색 포움으로서 730 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.50-7.30m (5H, 벤질), 7.12 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 6.88 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.20 s (2H, 벤질), 4.45 s (1H, 5-OH), 4.29 dbr (J=6Hz, 1H, H-11), 1.06 s (3H, 3-케탈), 0.87 s (3H, 3-케탈), 0.56 s (3H, H-18).
8c) 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-(4-히드록시페닐)-5α-에스트르-9-엔-5,17β-디올
8b)하에서 제조된 730 mg의 화합물을 11 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 341 mg의 포름산암모늄 및 활성 탄소 상의 10% 팔라듐 73 mg과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 셀라이트(등록 상표) 상에 여과시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 철저하게 재세척하였다. 여과물을 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 또한, 반응되어 미처리된 631 mg의 화합물 8c)를 수득하였다.
8d) 17β-히드록시-11β-(4-히드록시페닐)-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
3b)에서 설명된 방법과 유사하게, 8c)하에서 설명된 631 mg의 화합물을 11 ml의 메탄올 중에서 0.48 ml의 수성의 반농축된 황산과 반응시켜 428 mg의 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.00 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 6.75 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.94 sbr (1H, OH), 5.80 s (1H, H-4), 4.38 dbr (J=7Hz, 1H, H-11), 0.61 s (3H, H-18).
<실시예 9>
11β-[4-(아세틸옥시)페닐]-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
8d)하에서 설명된 300 mg의 화합물을 12 ml의 피리딘 중에 용해시키고 4시간 동안 실온에서 61 ㎕의 무수 아세트산과 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액에 부었다. 이 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 모아, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시켰다. 여과시키고 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 칼럼 크로마토그래피하여 무색 포움으로서 248 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.18 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.02 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.79 s (1H, H-4), 4.45 dbr (J=6Hz, 1H, H-11), 2.29 s (3H, 아세틸), 0.61 s (3H, H-18).
<실시예 10>
17β-히드록시-11β-[4-(히드록시메틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
10a) 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시-11β-[4-[(메톡시메톡시)메틸]페닐]-5α-에스트르-9-엔-17-온
8a)하에서 설명된 방법과 유사하게, 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피한 후, 160 ml의 무수 테트라히드로푸란 중의 6.0 g의 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5,10-에폭시-5α,10α-에스트르-9(11)-엔-17-온, 160 ml의 무수 테트라히드로푸란 중의 22.32 g의 1-브로모-4-[(메톡시메톡시)메틸]벤젠(제조는, Synth. Commun. 20, 1469-1472(1990)을 참조), 10 ml의 무수 테트라히드로푸란 중의 2.35 g의 마그네슘 조각 및 4.78 g의 염화구리(I)로 부터 7.14 g의 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.27 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.24 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 4.72 s (2H, 아세탈), 4.56 s (2H, 벤질), 4.48 s (1H, 5-OH), 4.33 dbr (J=6.5Hz, 1H, H-11), 3.42 s (3H, 메톡시), 1.07 s (3H, 3-케탈), 0.87 s (3H, 3-케탈), 0.49 s (3H, H-18).
10b) 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-[(메톡시메톡시)메틸]페닐]-5α-에스트르-9-엔-5,17β-디올
실시예 1c)과 유사하게, 200 ml의 무수 톨루엔 중의 10a)하에서 설명된 4.85 g의 화합물을 1-요오도-1,1,2,2,2-펜타플루오로에탄 18.2 g 및 디에틸에테르 중의 1.5몰 메틸리튬-브롬화리튬 착물 용액 43.3ml으로 부터 형성된 시약과 반응시켰다. 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피한 후, 무색 포움으로서 4.13g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.25 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.20 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 4.71 s (2H, 아세탈), 4.54 s (2H, 벤질), 4.46 s (1H, 5-OH), 4.32 dbr (J=6Hz, 1H, H-11), 3.41 s (3H, 메톡시), 1.06 s (3H, 3-케탈), 0.86 s (3H, 3-케탈), 0.52 s (3H, H-18).
10c) 17β-히드록시-11β-[4-(히드록시메틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
3b)에서 설명된 방법과 유사하게, 10b)하에서 설명된 4.13 g의 화합물을 65 ml의 메탄올 중에서 2.84 ml의 수성의 반농축된 황산과 반응시켜 2.26 g의 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.27 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.17 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.78 s (1H, H-4), 4.64 s (2H, 벤질), 4.45 dbr (J=6.5Hz, 1H, H-11), 0.59 s (3H, H-18).
<실시예 11>
4-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드
10c)하에서 제조된 497 mg의 화합물을 실온에서 2시간 동안 10 ml의 디클로로메탄 중의 431 mg의 피리디늄 클로로크로메이트와 교반한 후, 실리카겔로 여과시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 철저하게 재세척하였다. 여과물을 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피한 후, 무색 포움으로서 415 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=9.97 s (1H, 포르밀), 7.81 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.39 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.81 s (1H, H-4), 4.52 dbr (J=7Hz, 1H, H-11), 0.58 s (3H, H-18).
<실시예 12>
4-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤조산메틸에스테르
2.5 ml의 메탄올 중의 실시예 11하에서 제조된 125 mg의 화합물 용액을 1.25 ml의 메탄올 중의 81.4 mg의 시안화칼륨에 첨가하였다. 390 mg의 산화망간(IV) 및 22 ml의 빙초산을 반응 혼합물에 첨가하였고, 그 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 여과물을 에틸아세테이트/물로 취하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 무색 포움으로서 120 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.94 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.27 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.79 s (1H, H-4), 4.49 dbr (J=6Hz, 1H, H-11), 3.89 s (3H, 메톡시), 0.57 s (3H, H-18).
<실시예 13>
17β-히드록시-11β-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
13a) 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시-11β-[4-[1-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]에틸]페닐]-5α-에스트르-9-엔-17-온
8a)하에서 설명된 방법과 유사하게, 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피한 후, 40 ml의 무수 테트라히드로푸란 중의 1.6 g의 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5,10-에폭시-5α,10α-에스트르-9(11)-엔-17-온, 40 ml의 무수 테트라히드로푸란 중의 7.4 g의 2-[1-(4-브로모페닐)에톡시]테트라히드로-2H-피란(제조는, Arzneim. Forsch. 25, 1495-1501(1975)을 참조), 2 ml의 무수 테트라히드로푸란 중의 1.3 g의 마그네슘 조각 및 1.3 g의 염화구리(I)로 부터 아세탈 및 벤질 위치에서 부분입체이성질체 혼합물로서 2.06 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.28 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.18 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 4.90-4.72m (2H, 아세탈 및 벤질에테르), 4.44 s (1H, 5-OH), 4.30 dbr (J=6.5Hz, 1H, H-11), 1.45/1.42 d (J=6Hz, 3H, 메틸), 1.05 s (3H, 3-케탈), 0.87 s (3H, 3-케탈), 0.46 s (3H, H-18).
13b) 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-[1-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]에틸]페닐]-5α-에스트르-9-엔-5,17β-디올
실시예 1c)와 유사하게, 50 ml의 무수 톨루엔 중의 13a)하에서 설명된 1.45 g의 화합물을 1-요오도-1,1,2,2,2-펜타플루오로에탄 4.9g 및 디에틸에테르 중의 1.5몰 메틸리튬-브롬화리튬 착물 용액 11.7 ml으로 부터 형성된 시약과 반응시켰다. 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피한 후, 아세탈 및 벤질 위치에서 부분입체이성질체 혼합물로서 1.22 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.28 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.18 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 4.90-4.74m (2H, 아세탈 및 벤질에테르), 4.42 s (1H, 5-OH), 4.31 dbr (J=6.5Hz, 1H, H-11), 1.46/1.42 d (J=6Hz, 3H, 메틸), 1.05 s (3H, 3-케탈), 0.87 s (3H, 3-케탈), 0.51 s (3H, H-18).
13c) 17β-히드록시-11β-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
3b)에서 설명된 방법과 유사하게, 13b)하에서 설명된 1.22 g의 화합물을 18 ml의 메탄올 중에서 778 ㎕의 수성의 반농축된 황산과 반응시켜 693 mg의 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. 벤질카르비놀의 에피머 혼합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ=7.28 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 7.15 d (J=9Hz, 2H, 아릴), 5.79 s (1H, H-4), 4.88 qbr (J=6Hz, 1H, 벤질), 4.45 dbr (J=6Hz, 1H, H-11), 1.49 d (J=6Hz, 3H, 메틸), 0.60 s (3H, H-18).

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 17α-플루오로알킬 스테로이드, 및 화학식 I에서 Y가 -NR9aR9b라디칼인 경우, 산과 생리적으로 상용성이 있는 그의 염과, -CO2R9라디칼(여기서, R9가 수소임)인 경우, 생리적으로 염기와 상용성이 있는 그의 염.
    <화학식 I>
    식중,
    R1은 메틸 또는 에틸기를 나타내고,
    R2은 화학식 CnFmHo의 라디칼(여기서, n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고, m > 1 및 m + o = 2n+1임)을 나타내고,
    R3은 에테르화된 또는 에스테르화된 유리 히드록시기를 나타내고,
    R4및 R5은 각각 수소 원자, 함께 추가의 결합 또는 메틸렌기를 나타내고,
    St는 부분적인 하기 화학식 A, B 또는 C의 스테로이드 ABC-고리계를 나타낸다.
    <화학식 A>
    <화학식 B>
    <화학식 C>
    (식중,
    R6은 수소 원자, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지 C3-C4알킬기 또는 할로겐 원자를 의미하고,
    R7은 수소 원자, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지 C3-C4알킬기를 의미하고, 또는
    만약, St가 스테로이드성 ABC-고리계 A 또는 B를 나타내면, 추가로
    R6및 R7은 함께 추가의 결합을 의미하고,
    X는 산소 원자, 히드록시이미노기 =N~OH 또는 두 개의 수소 원자를 의미하고,
    R8은 라디칼 Y 또는 선택적으로 몇개의 위치에서 Y로 치환된 아릴 라디칼을 의미하고, 이 때 Y는 수소 원자, 할로겐 원자, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C1-C10알카노일옥시, 벤조일옥시, C1-C10알카노일, C1-C10히드록시알킬 또는 벤조일기이고, R9a및 R9b은 동일하거나 상이하며 R9와 동일하게 수소 원자 또는 C1-C10알킬기를 나타낸다)
  2. 제1항에 있어서, St가 부분적인 화학식 A의 스테로이드 고리계를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  3. 제1항에 있어서, St가 부분적인 화학식 B의 스테로이드 고리계를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  4. 제1항에 있어서, St가 부분적인 화학식 C의 스테로이드 고리계를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  5. 제1항에 있어서, n = 2, 3 또는 4인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  6. 제5항에 있어서, o = 0인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  7. 제6항에 있어서, n = 2인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  8. 제1항에 있어서, R3가 유리 히드록시기인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  9. 제1항에 있어서, R8가 라디칼 Y를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  10. 제9항에 있어서, Y가 C1-C10아실기를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  11. 제10항에 있어서, Y가 포르밀기, 아세틸기 또는 프로피오닐기를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  12. 제9항에 있어서, Y가 C1-C10히드록시알킬기를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  13. 제12항에 있어서, Y가 히드록시메틸기 또는 1-히드록시에틸기를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  14. 제9항에 있어서, Y가 히드록시기를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  15. 제9항에 있어서, Y가 아세틸옥시기를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  16. 제9항에 있어서, Y가 메톡시카르보닐기를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  17. 제1항에 있어서, R8가 Y기로 치환된 아릴 라디칼을 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  18. 제17항에 있어서, 아릴 라디칼이 페닐, 나프탈리닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐 라디칼인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  19. 제18항에 있어서, R8가 4-시아노페닐 라디칼인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  20. 제18항에 있어서, R8가 4-할로페닐 라디칼인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  21. 제20항에 있어서, R8가 4-플루오로페닐 라디칼인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  22. 제1항에 있어서, R4및 R5가 각각 수소 원자를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  23. 제1항에 있어서, R4및 R5가 함께 추가의 결합을 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  24. 제1항에 있어서, R6및 R7가 각각 수소 원자인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  25. 제1항에 있어서,
    11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온,
    4'-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-11β-일][1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴,
    11β-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온,
    17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-(3-피리디닐)페닐]에스트르-4-엔-3-온,
    11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,15-디엔-3-온,
    4'-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,15-디엔-11β-일][1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴,
    11β-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,15-디엔-3-온,
    17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-(3-피리디닐)페닐]에스트라-4,15-디엔-3-온,
    11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온,
    4'-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11β-일][1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴,
    11β-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온,
    17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-(3-피리디닐)페닐]에스트라-4,9-디엔-3-온,
    11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9,15-트리엔-3-온,
    4'-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9,15-트리엔-11β-일][1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴,
    11β-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9,15-트리엔-3-온,
    17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-(3-피리디닐)페닐]에스트라-4,9,15-트리엔-3-온,
    6'-아세틸-9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온,
    4-[9,11α-디히드로-17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-6'-일]벤조니트릴,
    9,11α-디히드로-6'-(4-플루오로페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온,
    9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-6'-(3-피리디닐)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온,
    6'-아세틸-9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온,
    4-[9,11α-디히드로-17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트라-4,15-디엔-6'-일]벤조니트릴,
    9,11α-디히드로-6'-(4-플루오로페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온,
    9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-6'-(3-피리디닐)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온,
    17β-히드록시-11β-(4-히드록시페닐)-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온,
    17β-히드록시-11β-(4-히드록시페닐)-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온,
    9,11α-디히드로-6',17β-디히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온,
    11β-[4-(아세틸옥시)페닐]-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온,
    11β-[4-(아세틸옥시)페닐]-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온,
    6'-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온,
    17β-히드록시-11β-[4-(히드록시메틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온,
    17β-히드록시-11β-[4-(히드록시메틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온,
    9,11α-디히드로-17β-히드록시-6'-(히드록시메틸)-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온,
    4-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드,
    4-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-11β-일]벤즈알데히드,
    9,11α-디히드로-17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-6'-알,
    4-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤조산메틸에스테르,
    4-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-11β-일]벤조산메틸에스테르,
    9,11α-디히드로-17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-6'-카르복실산메틸에스테르,
    17β-히드록시-11β-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온,
    17β-히드록시-11β-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온,
    9,11α-디히드로-17β-히드록시-6'-(1-히드록시에틸)-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
  26. 제1항에 따른 화학식 I의 1종 이상의 17α-플루오로알킬 스테로이드 및 제약상 상용성이 있는 부형제를 함유하는 제약 제형.
  27. 제26항에 있어서, 항에스트로겐성 활성이 있는 1종 이상의 화합물을 더 함유하는 제약 제형.
  28. 제1항에 따른 화학식 I의 17α-플루오로알킬 스테로이드의 제약제제의 제조를 위한 용도.
  29. 제28항에 있어서, 항에스트로겐성 활성이 있는 화합물과 함께하는 용도.
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