CZ280599A3

CZ280599A3 - 17alfa-fluoralkylsteroidy, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití

Info

Publication number: CZ280599A3
Application number: CZ19992805A
Authority: CZ
Inventors: Wolfgang Schwede; Ulrich Klar; Günter Neef; Kristof Chwalisz; Martin Schneider; Ulrike Fuhrmann; Holger Hess-Stumpp; Arwed Cleve
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-02-07
Filing date: 1998-02-09
Publication date: 2000-01-12
Also published as: CZ296328B6; IS5147A; UA66783C2; NO993811L; CA2280041C; SI0970103T1; ZA98985B; CA2280041A1; US6806263B2; US20050080060A1; AR010887A1; ATE216397T1; AU6100598A; BR9807667A; EE03831B1; DE59803856D1; JP2001510479A; ES2175673T3; CL2004001191A1; IL131226A

Description

Oblast techniky f Vynález se týká antigestageně účinných steroidů s fluorovaným 17ct-alkylovým řetězcem, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a jejich použití pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny s antigestagenním účinkem (kompetitivní antagonisty progesteronu) byly poprvé zveřejněné v roce 1982 (RU 486 = EP-A 0 057 115) a od té doby byly mnohokrát popsané. V dosud popsaných sloučeninách se však nenacházejí žádné takové, které by měly vícenásobně fluorovaný, alespoň dva uhlíkové atomy obsahující 17a-alkylový postranní řetězec. Pouze ve VO 83/03099 je řečeno, že zde popisované

3-keto-,4,4 ’ 9-19-nor-steroídy mohou nést 17a-alkylový postranní řetězec, který může být substituovaný atomem halogenu. Fluor jako halogen zde není jmenován. Konkrétní příklady se 17a-alkylovým postranním řetězcem, obsahujícím alespoň dva uhlíkové atomy, se zde vůbec nevyskytují.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou 17a-fluoralkylsteroidy obecného vzorce I

ve kterém

R⁴ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R značí zbytek vzorce C_nF_mH_o , pricemz značí číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6 , je číslo větší než 1 a m+o je číslo 2n+l ,

R^ značí volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinu,

R⁴ a R⁵ značí vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu nebo methylenovou skupinu a

ve kterých • · · · · · • · · · 0 0 ·0·0 · · ·· *· 009 · · « • · · 9 9 · 0

R° značí vodíkový atom, přímou alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, rozvětvenou alkylovou skupinu se až 4 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu,

R² značí vodíkový atom, přímou alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, nebo když St značí steroidálni ABC-kruhový systém A nebo B , tak kromě toho značí r6 a R² společně dodatečnou vazbu,

X značí kyslíkový atom, hydroxyiminoskupinu =N-OH nebo dva vodíkové atomy a r8 značí zbytek Y nebo arylový zbytek, substituovaný skupinou Y , přičemž

Y značí vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, azidoskupinu (-N^), kyanoskupinu, skupinu -NR^^aR^^, skupinu -NHSO₂R° nebo -COOR⁰, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu, přičemž

R^Oa a R°b jsou stejné nebo různé a značí stejně jako R^ vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, • · 9 • · 9 •·· 99 9 jakož i při zbytcích -NR^9aR⁹b také jejich fyziologicky přijatelné soli s kyselinami a při zbytcích -COOR⁹ , kde R⁹ značí vodíkový atom, také jejich fyziologicky přijatelné soli s basemi.

Vlnité čáry, znázorněné u zbytků R° a R', znamenají, že odpovídající substituenty mohou být v poloze a- nebo v poloze β-.

U alkylových skupin, uvažovaných v rámci předloženého vynálezu jako R° a R , se jedná o methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou nebo ter.-butylovou skupinu.

U ostatních alkylových skupin s 1 až 10 uhlíkovými atomy Y, R⁹, R^9a a R⁹^ se přiřazují ještě vyšší homology, jako je například pentylová, neopentylová a hexylová až decylová skupina.

Pod alkylovými skupinami s 1 až 10 uhlíkovými atomy by se měly ale také rozumět karbocyklické a alkylcykloalkylové skupiny s až 10 uhlíkovými atomy, například cyklopropylová, cyklopentylová, cykloheptylová, methylcyklopropylová, methylcyklopentylová nebo methylcyklohexylová skupina. Pro všechny předcházející případy je výhodná methylová nebo ethylová skupina.

Alkoxyskupiny s 1 až 10 uhlíkovými atomy jsou o kyslíkový atom prodloužené, od výše uvedených alkylových skupin odvozené zbytky, tedy například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina nebo terč.-butoxyskupina.

• · • ·

0 00 0 0 1

0 4

0 0 0 0 0 0 0

000 000

Pod pojmem alkanoylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy se rozumí acylové zbytky přímých nebo rozvětvených alkankarboxylových kyselin, tedy například formylová, acetylová, propionylová, butyrylová nebo isobutyrylová skupina a podobně.

Alkanoyloxyskupiny s 1 až 10 uhlíkovými atomy jsou o kyslíkový atom prodloužené zbytky výše uvedených alkanoylových zbytků, tedy například acetyloxyskupina, propionyloxyskupina nebo butyryloxyskupina.

Pokud je uvažován jako substituent atom halogenu, přichází zde v úvahu atom fluoru, chloru nebo bromu, výhodně atom fluoru.

Pro zbytky R jsou výhodné perfuorované postranní řetězce o nélce n = 2 až 4 a z těchto je obzvláště výhodná perfluorethylová jednotka.

O

R značí v první řadě volnou hydroxyskupinu. V případě etherifikované nebo esterifikované hydroxyskupiny jako 17p-substituentu je tato výhodně etherifikovaná alkylovou skupinou s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo esterifikovaná alkanoylovou skupinou s 1 až 10 uhlíkovými atomy. Pro tyto alkylové, popřípadě alkanoylové skupiny platí stejné významy, jaké byly uvedené výše. Etherifikace, popřípadě esterifikace hydroxylové skupiny se provádí pomocí metod, které jsou pro odborníky běžné.

R⁴ a R⁵ značí výhodně vždy vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu.

• · »

>·· o

Když je R skupina Y , tak je to výhodně alkanoylová nebo (1-hydroxy)-alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž z těchto zbytků je obzvláště výhodná acetylová a propionylová skupina.

Výhodné karbocyklické nebo heterocyklické arylové zbytky jsou fenylová skupina, 1-naftalinylová skupina, 2-naftalinylová skupina, 2-furanylová skupina, 3-furanylová skupina, 2-benzofuranylová skupina, 3-benzofuranylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-pyridinylová skupina, 3-yridinylová skupina nebo 4-pyridinyO lová skupina. Jako substituované arylové zbytky R je možno v první řadě uvést 4-kyanofenylovou skupinu a 4-halogenfenylové skupiny, obzvláště 4-fluorfenylovou skupinu.

O

Mezi všemi zbytky, uváděnými pro R jako výhodné, je

O vy opět výhodné R ve významu Y a Y značí acetylovou skupinu.

Podle předloženého vynálezu jsou obzvláště výhodné následující sloučeniny :

β - (4-acetylfenyl) -17β~hydroxy~17ct- (1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

4’-[17β-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-l^-yl] [1,1’ - bifenyl] -4-karbonitril;

11β-(4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-yl)-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

17β-1η/ύηοχγ-17α- (1,1,2,2,2-pentaf luorethyl) —11β—[4-(3-pyridinyl)fenyl]estr-4-en-3-on;

·· ·· • · · • · · ·· • · ·

• ·· • ·

11β-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15-dlen-3-on;

4’-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra -4,15-dien-Ιΐβ-yl][1,1’-bifenyl]-4-karbonitril;

11β— (4 ’ - fluor [1,1’ - bifenyl ] -4-yl) -17β-1ιγΰηοχγ - 17a- (1,1,2,2.2- pentafluorethyl)estra-4,15-dien-3-on;

17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-(3-pyridinyl)fenyl]estra-4,15-dien-3-on;

11β- (4-acetylfenyl) -17β-1ιγΰΓθχγ-17α- (1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

4’-[17β-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra -4,9-dien-l^-yl] [1,1’ - bifenyl ] - 4-karbonitril;

11β- (4 ’ - fluor [1,1’ - bifenyl ] - 4-yl) -17β-ΐΊγ^Γθχγ-17α- (1,1,2,2.2- pentafluorethyl)estra-4-dien-3-on;

17β-1^Γθχγ-17α- (1,1,2,2,2-pentaf luorethyl) -11β-[4-(3-pyridinyl)fenyl]estra-4,9-dien-3-on;

β - (4-acetylfenyl) -17β-1ιγΰΓθχγ-17α- (1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-3-on;

’ - [ 17β-1ιγΰΓθχγ-3-οχο-17α - (1,1,2,2,2-pentaf luorethyl) estra -4,9,15-ΐΓΪβη-11β-γ1][1,1’-bifenyl]-4-karbonitril;

β - (4 ’ - fluor [1,1 ’ -bifenyl] -4-yl) -17β-1^Γθχγ-17α- (1,1,2,2.2- pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-3-on;

17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-(3-pyridinyl)fenyl]estra-4,9,15-trien-3-on;

6’-acetyl-9,1la-dihydro-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’H-nafth[3’,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-3-on;

4-[9,1la-dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’H-nafth[3’,2’,1’:10,9,11]estr-4-en- 6’-yl]benzonitril;

9,lla-dihydro-6’-(fluorfenyl)-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2 -pentafluorethyl)-4 Ή-naf th[3’ ,2’ ,1’ :10,9,11]estr-4-en-3-on;

9,1la-dihydro-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-6’-(3-pyridinyl)-4’H-naft[3’,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-3-on;

6’-acetyl-9,11a-dihydro-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4 Ή-naft[3’ ,2’,1’:10,9,11]estra-4,15-dien-3-on;

4-[9,11a-dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4 Ή-naft[3’,2’,1’:10,9,11]estra-4,15-dien-6-’yl]benzonitril;

9,lla-dihydro-6’-(fluorfenyl)-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2 -pentafluorethyl)-4 Ή-naft[3’ ,2’ ,1’ :10,9,11]estra4,15-dien-3-on;

9,11α-ΰϋη/ύτο-17β-hydroxy- 17a- (1,1,2,2,2·· 4444

4· 4«

4

I 4 4 4 4 • 4 4 4

444 444

-pentafluorethyl)-6’-(3-pyridinyl)-4’H-naft[3’,2’,1’:10,9,11]estra-4,15-dien-3-on;

17β-1ιγάΓοχγ-11β- (4-hydroxyfenyl) -17a - (1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

17β-1ιγάΓθχγ - 11β- (4-hydroxyfenyl) -17a - (1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

, lla-dihydro-6 ’ , 17β-ΰί1ιγ0Γθχγ-17α- (1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4 Ή-naft[3’ ,2’ ,1’ :10,9,11]estr-4-en-3-on;

11β-[4-(acetyloxy)fenyl]-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

11β-[4-(acetyloxy)fenyl]-17β-Ηγΰτοχγ-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr- 4-en-3-on;

’ - (acetyloxy) - 9,11α-0ΐ1ιγ0το-17β-1ιγ0τοχγ-17α- (1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’H-nafth[3’,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-3-on;

17β-1ιγάΓθχγ-11β - [4 - (hydroxymethyl) fenyl ]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

17β-Ηγΰτοχγ-11β-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

9,11α-0ϊ1ιγ0Γθ-17β-Ηγ0τοχγ-6’-(hydroxymethyl)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’H-naft[3’,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-3-on;

·· 44 • 4 4

4 4 94

9 4

4 4 • 4 4

4 4

444 444

4-[17p-hydroxy-3-οχο-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyl;

4-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-llp-yl]benzaldehyl;

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl) -4 Ή-naft-[3’ ,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-6’-al;

ethylester kyseliny 4-[17β-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-lip~yl]benzoové;

ethylester kyseliny 4-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-lip~yl]benzoové;

ethylester kyseliny 9,lla-dihydro-17p-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4 Ή-naft[3’,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-6’-karboxylové;

17β-hydroxy-11β-[4-(1-hydroxymethyl)fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

17β-hydroxy-11β-[4-(1-hydroxymethyl)fenyl]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-6’-(1-hydroxyethyl)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4 Ή-naft[3’,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-3-on.

Usazování fluorovaných postranních řetězců v poloze 17a se provádí analogicky jako u mnoha dalších postranních

99 • 9 9 • 9 9 99

9 ·

9 9

99

9 9 9

999 999 ·

řetězců nukleofilní adicí organokovových sloučenin vzorce MC_nF_mH na 17-keton obecného vzorce II

ve kterém mají rY rY R³ a St výše uvedený význam, přičemž

M má význam například Li, Na, K, Mg-halogen (halogen =

Cl, Br, J) nebo j iných kovů a n, m a o mají výše uvedený význam, uvedený u obecného vzorce I .

Výhodná je adice Grignardových činidel (C_nF_mH_oMg-halogen) , popřípadě organolithných sloučenin typu LiC_nF_mH_o. Pro zavedení perfluorovaných postranních řetězců je obzvláště dobře vhodné, když vychází generace organolithných činidel z odpovídajících jodidů pomocí komplexu methyllithium/lithiumbromid (J. Org. Chem. 1987, 52, 2481 a Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5243)

Substituenty R³, rY R³ a St mají významy uvedené již u obecného vzorce I přičemž v St přítomné funkční skupiny mohou být chráněné pomocí pro odborníky známých metod. Obzvláště karbonylové skupiny, jako je například 3-ketoskupina, se ve většině případů vhodným způsobem chrání, například tvorbou odpovídajícího ketalu nebo redukcí na hydroxyskupinu a popřípadě převedením této hydroxyskupiny na ether nebo ester.

·· «to • · · • · · ·· ♦ · ♦ · • · · · >· ·« ·· ·· ···· · · · · • ··· t · • toto ·· ··· · · · ···· to *

Jako ketalové ochranné skupiny je možno například uvést ethylendioxyskupinu nebo 2,2-dimethylpropylen-l,3-dioxyskupinu. V úvahu připadají také jiné běžné ochranné skupiny ketoskupin. V případě chráněné hydroskupiny může být tato chráněna například ve formě.methoxymethyletheru, tetrahydroxypyranyletheru nebo silyletheru. Odštěpením ochranné skupiny a oxidací volné hydroxyskupiny se dojde ke ketoskupině.

Ve vhodném stupni po provedené adici 17a-postranního řetězce se potom ochranné skupiny známým způsobem odstraní a popřípadě se hydroxyskupina oxiduje na korespondující ketoskupinu.

Adice 17a-postranního řetězce se může ale také selektivně provádět za přítomnosti dalších volných karbonylových skupin, například také 3-ketoskupiny.

Výchozí materiály obecného vzorce II , sloužící pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , jsou popsané v celé řadě patentů, patentových přihlášek a publikací :

EP-A 0 057 115, EP-A 0 129 499, EP-A 0 259 2489, EP-A 0 447 014, EP-A 0 116 974, EP-A 0 190 759, EP-A 0 147 361, EP-A 129 598, EP-A 0 283 428, EP-A 0 404 283, VO-A 89/00578,

VO-A 91/18917, VO-A 92/11277, VO-A 92/11278, VO-A 93/23020,Steroidy 44(1984), 349 , jakož i v literárních publikacích, které jsou pro odborníky, pracující v této oblasti, známé.

V uvedených materiálech je také popsané zavedení analogicky se vyskytujících zbytků, jako jsou zde nárokované • A AA

O ♦ A A f • A A A

A AA AAA AAA ·· · A

A· AA AA

AA ·· AA • A · A • · ··♦ A • A A * A A A • AAA A A ·· Α» «Α • AA zbytky R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ .

Generálně se může adice postranního řetězce provádět na každém syntesním mezistupni s volnou 17-ketoskupinou.

Když se provádí zavedení fluorovaného 17a-alkylového postranního řetězce v dřívějším syntesním mezistupni, tak se

A *7 o může provádět zavedení dalších zbytků R , R^z a R° za přítomnosti tohoto 17a-postranního řetězce pomocí známých způsobů, což je mimo jiné popsáno ve výše uvedených patentech, patentových přihláškách a literárních publikacích .

Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou cenné farmaceutické účinné látky. Vyznačují se velmi silnou antigestagenní účinností. jedná se o kompetitivní antagonisty progesteronu, neboř progesteron z jeho receptorů vytěsňují. Současně se nevyskytují jiné endokrinní vedlejší účinky, jako je například androgenní, estrogenní nebo antiglukokortikoidní aktivita, nebo se tyto vyskytují pouze v nepatrné míře.

Účinné látky tohoto druhu se silnou antigestagenní aktivitou jsou vhodné pro vyvolání potratů, neboř vytěsňují z receptorů progesteron, potřebný pro zachování těhotenství. Jsou proto cenné a zajímavé se zřetelem na jejich použití pro postcoitální kontrolu fertility.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu jsou také vhodné pro výrobu preparátů pro antikoncepci pro ženy (VO-A 93/23020, VO-A 93/21927).

mohou se také použít proti hormonálním nepravidel• A ·· +9 A A · · • A AAA

AAAA A A AA

A A AAA A A

A A A A A A nostem, pro vyvolání menstruace a pro započetí porodu.

Další indikační možnosti v oblasti gynekologie je hormonální substituční terapie (VO-A 94/18983) , ošetření obtíží, způsobených dysmenorrhoe a endometriosy (EP-A 0 266 303), jakož i myomů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují v progesteron-positivních modelech rakoviny prsu u hlodavců a lidí silnou protinádorovou aktivitu.

Antiproliferativní účinek se pozoruje in vitro na humání T47D-buněčné linii rakoviny prsu. In vivo se prokazují nádory inhibující efekty na MXT-mammatumoru u myši a u pomocí NMU (N-nitrosomethylmočovina) nebo DMBA (dimethylbenzanthracen) chemicky indukovaných modelech mammakarcinomu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tedy výborně vhodné pro ošetření na hormonech závislých karcinomů, jako je například progesteronreceptor-positivní mammakarcinom.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v terapii na hormonech závislých karcinomů, jak pro prvořadou terapii (first-line) nebo také pro druhořadou terapii (second-line) , obzvláště po tamoxifen-failure.

Antigestagenně účinné sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se mohou použit také v kombinaci s antiestrogenně účinnými sloučeninami pro výrobu farmaceutických preparátů pro ošetření na hormonech závislých tumorů (EP-A 0 310 542), pro započetí porodu, pro přerušení těhotenství, jakož i pro ošetření gynekologických poruch (EP-A 0

310 541) a pro samičí antikoncepci (VO 96/19997).

Při ošetření na hormonech závislých tumorů je možno aplikovat antigestagen a antiestrogen současně nebo také sekvenčně. Při sekvenční aplikaci se výhodně nejprve podává antiestrogen a potom antigestagen.

Pro kombinaci s antigestageny podle předloženého vynálezu přicházejí při tom například v úvahu následující antiestrogeny : tamoxifen, ICI 182.780 (= 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)ninyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol) a antiestrogenní sloučeniny a inhibitory aromatas, popsané v PCT/EP 97/04517, například fadrozol, formestan, letrozol, anastrozol nebo atamestan.

Jako antigestageny byly zkoušeny :

A: 11β-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on; (př. 1)

Β: 11β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on (př. 3)

C: 6’-acetyl-9,llα-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’H-nafth[3’,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-3-on (př· 5)

D: 11β-[4-(dimethylamino)fenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on (RU 38 486)

E: 11β-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17a-chola-4,9,20-trien-3-on (Org 33 628)

Následující testy byly všechny prováděny pomocí známých metod na krysách.

Potratový test s.c. a p.o.: Viz například EP-A 0 283 428

Androgenový test p.o. : Stimulace hmotnosti prostaty testovanou sloučeninou, vehikel: s.c.

benzylbenzoát/ricinový olej (1+4); p.o. NaCl-Myrj; referenční sloučenina testosteronpropionát. Až do dávky 10 mg testované sloučeniny na zvíře a den se prakticky nepozorovala žádná stimulace hmotnosti prostaty.

Test růstu dělohy p.o. na estrogenní účinek: Stimulace hmotnosti dělohy působením testované sloučeniny, vehikel: s.c. benzylbenzoát/ricinový olej (1+4); p.o. NaCl-Myrj; třídenní ošetření ovarektomovaných zvířat; parametry: hmotnost dělohy a výška epithelu endometria; vaginální výtěr negativní; referenční sloučenina: estradiol 0,1 pg .

Antithymolysový test p.o. na antiglukokortikoidní účinek:

Viz například EP-A 0 283 428.

Výsledky testů jsou uvedené v následující tabulce.

• · * · · · · · ·· ·· • 44 4444 · · · ·

444· · ··· · ·· · • ·· ··· ·· ·« ··· ··· ···· · ··· · ·

Ctí .2 '2 <L>

>O

Ξο ω ^Or ί/Ί tJxx

O γ, co o'xt o

Os co ctí .2 ’2 <L>

>U

O oo Q cti .2 '2

4) >υ

O íz U ctí .2 ’2 <υ >o jo

CQ cti .2 '2 o

>o o

CZ <C

-SZ co

5t <o cn <o

CO o

t tiX

S o

o o X

CO >. Ή co <D oi

CO cn <o tJ- Tj2/

CO 1—<

'tíco O O oolďg

7t

Tt'T

Tf Tfr X

S s

O O X

Ol o \o . ol co

Ol rn co οί -} <o \o of t>

cT

O? lo

O| co

CT OsS Ol kO

Ol

Ol ζΤ

Γ*Ί

Ό)

Tt co x <f o ro

Tabulka ><U > o <U X > o -N G OJ) cti

X >

O s£ X Ό cti

O

X g >£

O ^2 <U r^í _Λ >hj oř;

*-» > Sj co g o

Ϊ5 ^α ' o _ cti 2 X! X > O seti

X Ό

Ctí

Um

-4—·

O

CL co <υ •4—>

>

O ctí

Um m-j

O cu r—1 >, g s

T3 co <υ >Um >s^M >

N

O

Um &

0)

O

CL « \O řo o· CO X r—

X g

X o

X _o >3

Ό tío co ío

Um řO

CO a

<u

Ό rO oů ^2

X to 'β <D >>-<

Ti ~ 'on

-2 2 co , °5 es X

CO > ω s& H x >

_N ďů κό

Λ g

-4->

CO o

H

Cti

X sg

X <υ co

1)

Um

CL

CO ^<υ

Ctí

Ctí >

O

C3

Ό

Ctí ><υ ·+-» >co

N

O ctí

Ctí

Vynález se týká také farmaceutických prostředků na basi farmaceuticky přijatelných, to znamená v používaných dávkách netoxických, sloučenin obecného vzorce I , popřípadě ve spojení s antiestrogeny, společně s obvyklými pomocnými látkami a nosiči.

Konečně se předložený vynález týká také použití sloučenin obecného vzorce I , popřípadě společně s antiestrogeny, pro výrobu léčiv.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou podle o sobě známých metod galeniky zpracovat na farmaceutické preparáty pro enterální, perkutání, parenterální nebo lokální aplikaci. mohou se aplikovat ve formě tablet, dražé, gelových kapslí, granulátů, čípků, implantátů, injikovatelných sterilních vodných nebo olejových roztoků, suspensí, emulsí, mastí, krémů a želé, nebo pomocí intravaginálních (například vaginální kroužky) nebo intraděložních (pesary, spirály) systémů.

Účinná látka nebo účinné látky se při tom mohou smísit s v galenice obvyklými pomocnými látkami, jako je například arabská guma, mastek, škrob, mannitol, methylcelulosa, laktosa, tensidy, jako jsou tweeny nebo Myrj, stearát hořečnatý, vodné nebo nevodné nosiče, deriváty parafinu, smáčedla, dispergační, emulgační a konservační činidla a aromatické látky pro korekci chuti (například etherické oleje).

Jednotka dávky obsahuje asi 0,1 až 100 mg účinné látky nebo účinných látek. Dávkování sloučenin podle předloženého vynálezu činí u lidí asi 0,1 až 400 mg za den.

Následující příklady provedení slouží k bližšímu ob• · · ···« · · · 9 • 9 9 99 9 · · Φ · · « φ • 9 9 9 9 9 99 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9 9 9

- 19 - ·* *· *......* jasnění vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Přikladl

11β-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

la) 3,3;17,17-bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]-11β- [4 [ [(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]fenyl]-estr-5-en

K roztoku 6 g 4-[3,3;17,17-bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]estr-5-en-Ιΐβ-yl]fenolu, jehož výroba je popsaná ve VO 91/18917 a VO 91/18918, ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 9,2 ml 1,6 M roztoku butyllithia v hexanu. Reakční směs se nechá míchat po dobu 30 minut při teplotě 30 °C a potom se přidá 5 ml

1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-l-butansulfonylfluoridu, načež se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Potom se reakční směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.

Po sloupcové chromatografii surového produktu na silikagelu za použití směsi hexan/ethylester kyseliny octové se získá 8,2 g sloučeniny la) ve formě bílé pěnovité látky.

⁴H-NMR (CDC1₃): 5=7,45 d (J=9 Hz,2H, aryl); 7,17 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 4,00-3,80 m (8H, ketal; 3,50 ddbr (J=7 Hz, IH, H-ll); 0,53 s (3H, H-18).

0 00 0

9000 ··*· · ·

00 00 00 0« 00 lb) 3,3 -[1,2-ethandiylbis(oxy)]-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,

4.4- nonafluorbutyl)sulfony1]oxy]fenyl]estr-5-en-17-on

8,2 g sloučeniny, popsané v příkladě la), se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti se 22 g silikagelů a 2 ml nasyceného vodného roztoku kyseliny šfavelové v 85 ml dichlormethanu, načež se směs přefiltruje přes celite. Filtrát se ve vakuu zahustí a surový produkt se čistí krystal!sací z diisopropyletheru. Získá se takto 5,3 g sloučeniny lb) ve formě bílé krystalické látky.

¹H-NMR (CDC1₃): 5=7,45 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,19 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,59 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,00-3,88 m (4H, ketal; 3,52 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 0,55 s (3H,

H-18).

lc) 3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)] -11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,

4.4- nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]fenyl]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)65ίΓ-5-εη-17β-ο1 ml kondensovaného pentafluorethyljodidu se smísí při teplotě -78 °C s roztokem 691 mg sloučeniny lb) v 10 ml absolutního diethyletheru, načež se při této teplotě přidá 4,77 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Potom se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C , načež se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom se tato směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceým vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bežvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagelů za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 719 mg sloučeniny lc) ve formě bílé pěnovité látky.

¹H-NMR (CDC1₃): 5=7,45 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,19 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,54 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal; 3,53 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 0,60 s (3H, H-18).

Id) 11 β-(4-acetylfenyl)- 3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estr-5-en-17p-ol

Roztok 719 mg sloučeniny lc) , 0,45 ml (l-ethoxyethenyl)tributylcínanu, 41 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) , 263 g chloridu lithného a 0,1 ml pyridinu ve 12 ml dioxanu se zahřívá za varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Potom se reakční směs vlije do vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové a k organické fázi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a 3 ml nasyceného vodného roztoku kyseliny šťavelové, načež se reakční směs míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se organická fáze oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii získaného surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 440 mg sloučeniny ld).

¹H-NMR (CDC1₃): 5=7,88 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,47 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal; 3,55 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 2,61 s (3H, acetyl);0,62 s (3H,H-18).

• · · 9 9

9999 9 999 9

999 9999 9 le) 11β-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on

440 mg sloučeniny ld) se rozpustí v 10 ml acetonu, přidá se 1 ml 4 N vodné kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Po sloupcové chromatografií surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 311 mg sloučeniny le) ve formě bílé pěnovité látky.

¹H-NMR (CDC1₃): 5=7,89 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,53 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,89 sbr (1H, H-4); 3,50ddbr (J=7 Hz + 5 Hz,

1H, H-ll); 2,84 m (1H, H-10); 2,60 s (3H, acetyl); 0,70 s (3H,H-18).

Příklad 2

11β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)estr-4-en-3-on;

2a) 3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-17a-(l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)-11β-[4[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl) -suifonyi]oxy]fenyl]-estr-5-εη-17β-ο1

Analogicky jako je popsáno v příkladě le) se nechá reagovat 691 mg sloučeniny lb) v 15 ml absolutního diethyletheru s činidlem, vzniklým z 0,52 ml 1-jod-1,1,2,2,

3,3,4,4,4-nonafluorbutanu a 1,67 ml 1,5 M roztoku komplexu

00 000 00 00 000

0000 0000 0

0

0 00

0

00 methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Po chroraatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 838 mg sloučeniny 2a) ve formě bílé pěnovité látky.

¹H-NMR (CDC1₃): 5=7,44 d (J=9 Hz,2H, áryl); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (8H, ketal; 3,53 ddbr (J=7 Hz, 1H, H-ll); 0,61 s (3H, H-18).

2b) 11β-(4-acetylfenyl)-3,3 -[1,2-ethandiylbis(oxy)]-17a-(l,l,2,2,3,3,4,4,4nonafluorbutyl)estr-5-en-17β-ο1

Analogicky jako je popsáno v příkladě ld) se nechá reagovat 838 mg sloučeniny 2a) s 0,46 ml (1-ethoxyethenyl)tributylcínanu, 43 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) , 272 mg chloridu lithného a 0,1 ml pyridinu ve 12 ml dioxanu. Po zpracování, jakož i po zpracování s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a nasyceným vodným roztokem kyseliny šťavelové a sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 505 mg sloučeniny 2b) ve formě bílé pěnovité látky.

¹H-NMR (CDC1₃) : 5=7,85 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,46 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal; 3,55 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 2,61 s (3H, acetyl);0,63 s (3H,H-18).

2c) 11β-(4-acetylfenyl)-173~hydroxy-17a-(l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)estr-4-en-3-on

Analogicky jako je popsáno v příkladě le) se nechá reagovat 505 mg sloučeniny 2b) se 4 N kyselinou chloro24 · 44

4 4 4 4

4 4« ·

44 444 44 4* #4444 • 4 4 · 444· 4 • 4 44 44 44 44 44 vodíkovou v acetonu, přičemž se po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové získá 372 mg sloučeniny 2c) ve formě bílé pěnovité látky.

¹H-NMR (CDC1₃): 5=7,89 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,55 d (J=9 Hz,

2H, aryl); 5,88 sbr (1H, H-4); 3,51 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz,

1H, H-ll); 2,85 m (1H, H-10); 2,60 s (3H, acetyl); 0,70 s (3H,H-18).

Příklad 3

11β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

3a)

3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-[[(2,5,5-trimethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-fenyl]-5a-estr-9-en-5,17β-όίο1

Analogicky jako je popsáno v příkladě lc) se nechá reagovat 1,08 g 3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-11β-[4-(2,5,5-trimethyl-l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]-5a-estr.-9-en-17-onu, jehož příprava je popsaná v EP 0 190 759, příklad 6c) , v 19 ml absolutního diethyletheru s činidlem získaným z 1,9 ml 1-jod-1,1,2,2,2-pentafluorethanu a 8,7 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Získá se takto po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové 644 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

• · ♦ ·*· • » • ·» • · * · ·· ·« ¹H-NMR (CDC1₃): 5=7,29 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,23 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,42 s (1H, 5-OH);4,35 dbr (J=7 Hz, 1H, H-ll); 1,52 s (3H, arylketal); 1,26 s (3H, arylketal); 1,04 s (3H, 3-ketal); 0,89 s (3H, 3-ketal); 0,57 s (3H, H-18).

3b) 11β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on

635 mg sloučeniny, popsané v příkladě 3a) , se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti v 9 ml methylalkoholu s 0,4 ml vodné polokoncentrované kyseliny sírové, načež se směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 428 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

T.t.: 260,4 °C (diisopropylether), [a]_d ²²=+181,3° (CHC1₃, c = 0,535).

Příklad 4

11β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-3-on

4a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-[[(2,5,5-trimethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-fenyl]-5a-estra-9,15-dien-5,17β-ύίο1

Analogicky jako je popsáno v příkladě lc) se nechá

999

99

9 9 9 9 9 9 9 9 reagovat 1,15 g 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-lip-[4-(2,5,5-trimethyl-l,3-dioxolan-2-yl)fenyl ] -5a-estra-9 , 15-dien-17-onu, jehož příprava je popsaná ve VO 89/00578, příklad lb) , ve 20 ml absolutního diethyletheru a 10 ml absolutního tetrahydrofuranu s činidlem, získaným ze 2,0 ml 1-jod-1,1,2,2,2-pentafluorethanu a 9,3 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Získá se takto po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové 1,16 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

¹H-NMR (CDC1₃): 5=7,31 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,24 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,31 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,58 dddbr (J=6 Hz + 3,5 Hz + 1,52 Hz, 1H, H-16); 4,49 s (1H, 5-OH); 4,40 dbr (J=8 Hz, 1H, H-ll); 1,52 s (3H, aylketal); 1,26 s (3H, arylketal); 1,03 s (3H, 3-ketal); 0,89 s (3H, 3-ketal);

0,68 s (3H, H-18); 0,58 s (3H, arylketal).

4b) 11β-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-3-on

1,15 g sloučeniny, popsané v příkladě 4a) , se nechá reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladě 3b) v 16,5 ml methylalkoholu s 0,73 ml vodné polokoncentrované kyseliny sírové, přičemž se získá 572 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

T.t.: 213,9°C (diisopropylether), [a]_D ²²=+210,5° (CHC1₃, c = 0,615) • 9 9 9 99

9 • ··

Příklad 5

9,11α-dihydro-6’-(4-fluorfenyl)-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2pentafluorethyl)-4’H-naft-[3’,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-3-on;

5a) 9,11a-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-6’-[[(l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’H-naft[3’,2’,1’:10,9,11]5a-estran-5,17β-άίο1

Roztok asi 4 ml pentafluorethyljodidu ve 20 ml bezvodého diethyletheru se smísí při teplotě -78 °C pod ochrannou atmosférou vysušeného argonu se 13,4 ml 1,7 M roztoku terč.-butyllithia v hexanu směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se přikape roztok 2,0 g (2,62 mmol) 9,11a-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6’-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]-4Ή-naft[3’ ,2’ ,1’ ;10,9,11]-5a-estran-17-onu, který je možno vyrobit analogickým způsobem, jaký je popsán v DE 42 16 003, příklad lb , v 60 ml bezvodého toluenu a reakční směs se nechá v průběhu 2 hodin ohřát na teplotu -10 °C . Potom se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se několikrát ethylesterem kyseliny octové, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Produkt, získaný po filtraci a odtažení rozpouštědla se čistí pomocí chromatografie na asi 300 ml jemného silikagelu za použití gradientového systému z hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Isoluje se takto 1,40 g (1,59 mmol, 61 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky, jakož i 730 mg 0,96 mmol, 36 %) výchozího materiálu.

• · • ··· • ·· • ·* • to • toto ·· · ¹H-NMR (CDC1₃): δ=0,41 (3H) ; 0,93 (3H); 1,00 (3H);

1,20-1,36(2H), 1,42-1,81 (11H), 1,93 (2H), 2,07-2,28 (3H), 2,31-2,38 (1H), 2,61-2,77 (2H), 3,15 (1H),3,21 (1H), 3,453,65 (4H), 4,48 (1H), 6,98 (1H), 7,04 (1H), 7,47 (1H) ppm.

5b) 9 , lla-dihydro-3,3 - [2,2-dimethyl-l., 3-propandiylbis(oxy) ] -6 ’ - (4-f luorfenyl) -17a- (1,1,2,2,2-pentafluorethyl) -4Ή-naft-[3’,2’,1’:10,9,11]5a-estran-5,17p-diol

Roztok 400 mg (453 gmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5a , ve směsi ze 7 ml bezvodého toluenu a 3 ml bezvodého ethylalkoholu se smlsl postupně se 43 ml chloridu lithného, 0,66 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného, 82 mg kyseliny (4-fluorfenyl)boronové a 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a reakční směs se zahřívá pod argonovou atmosférou po dobu 1,5 hodiny na teplotu 95 °C . Potom se zředí vodou, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Produkt, získaný po filtraci a odtažení rozpouštědla, se čistí pomocí chromatografie na asi 150 ml jemného silikagelu za použití gradientového systému z hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Isoluje se takto 264 mg (389 gmol, 61 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky.

⁴H-NMR (CDC1₃): 5=0,49 (3H); 0,93 (3H); 0,99 (3H);

1,21-2,28(18H), 2,30-2,47 (1H), 2,76 (2H), 3,17 (1H), 2,26 (1H), 3,47-3,66 (4H), 4,48 (1H),7,11 (2H), 7,23 (1H), 7,33 (1H), 7,45 (1H), 7,54 (2H) ppm.

5c) 9,lla-dihydro-6’-(4-fluorfenyl)-17p~hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’H-naft- 29 * · · • AAAA • A A A

A · · A

AA ·· • · · A

A A AA • · · A

A A AA [3’,2’,1’:10,9,ll]estr-4-en-3-on;

Roztok 260 mg (383 gmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5b) , ve 13 ml acetonu se smísí se 700 μΐ vodné

N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se po dobu 4 hodin na teplotu 50 °C . Potom se směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se několikrát dichlormethanem, spojené organické extrakty se promyji vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Produkt, získaný po filtraci a odtažení rozpouštědla, se čistí pomocí chromatografie na asi 100 ml jemného silikagelu za použití gradientového systému z hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Isoluje se takto 206 mg (359 gmol, 94 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě krystalické pevné látky.

¹H-NMR (CDC1₃): 3=0,55 (3H), 1,22 (1H), 1,33-1,50 (2H), 1,54-1,89 (5H), 1,92-2,54 (8H), 2,66 (1H), 2,81 (1H), 2,87 (1H), 3,31 (1H), 3,43 (1H), 5,90 (1H), 7,12 (2H), 7,27 (1H), 7,37 (1H), 7,45-7,60 (3H) ppm.

Příklad 6

6’-acetyl-9,11a-dihydro-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)- 4 Ή-nafth[3’,2’ ,1’ :10,9,11]estr-4-en-3-on;

Roztok 600 mg (680 gmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5a) , v 7 ml bezvodéno N,N-dimethylformamidu se smísí pod suchou argonovou atmosférou postupně se 69 mg chloridu lithného, 381 μΐ (1-ethoxyethenyl)tributylcínanu a 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a reakční směs

AAA · · · A · · · A

A 9 9 98 8 999 8 99 9 • * · · · A A A A A AAA A·· «••A AAAA A A se zahřívá po dobu 1,5 hodiny na teplotu 110 °C . Po ochlazení se smísí s 10 ml acetonu a 1,5 ml vodné 4 N kyseliny chlorovodíkové, nechá se reagovat po dobu 2 hodin při teplotě 23 °C a potom se znovu zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 50 °C . Potom se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát dichlormethanem, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Ze zbytku, získaného po filtraci a odtažení rozpouštědla, se získá krystalisací z dichlormethanu a acetonu 206 mg ještě znečištěé v názvu uvedené sloučeniny, která se dále čistí na 10 analytických destičkách s tenkou vrstvou, přičemž jako pohyblivá fáze slouží směs hexanu a ethylesteru kyseliny octové a jako eluční činidlo směs dichlormethanu a methylalkoholu. Isoluje se 160 mg (306 gmol, 45 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky.

⁴H-NMR (CDC1₃): 5=0,47 (3H) , 1,21 (1H) , 1,31-1,51 (2H) , 1,53-1,85 (5H), 1,98 (2H), 2,12-2,52 (6H), 2,54 (3H), 2,64 (1H), 2,82 (1H), 3,31 (1H), 3,42 (1H), 5,91 (1H), 7,54 (1H), 7,71 (1H), 7,77 (1H) ppm.

Příklad 7

- [ 9 , lla-dihydro-17p-hydroxy-3-oxo-17ct- (1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4 Ή-naft[3’,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-6’yl]benzonitril

7a) 4-[9,lla-dihydro-5,17p-hydroxy-3,3-[2,2-dimethy11,3-propandiylbis(oxy)]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’H-nafth[3’,2’,1’:10,9,11]-5a-estran-6’yl]benzonitril * 4 4 4*4 « ·· ♦ 444 4444 4

400 mg (453 μπιοί) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5a) , se nechá reagovat analogicky jako v příkladě 5b) za použití 4-(5,5-dimethyl-l,3,2-dioxaborinan-2-yl)benzonitrilu a po zpracování a čištění se isoluje 301 mg (439 gmol, 97 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě krystalické pevné látky.

7b) 4-[9,1la-dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4 Ή-naft[3’ ,2’ ,1’ :10,9,11]estr-4-en-6’-yl]benzonitril

296 mg (431 gmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 7a) , se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 5c) a po zpracování a čištění se isoluje 228 mg (392 gmol, 91 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě krystalické pevné látky.

¹H-NMR (CDC1₃): δ=0,53 (3H), 1,22 (1H), 1,35-1,51 (2H), 1,55-1,88 (5H), 1,92-2,14 (3H), 2,14-2,53 (5H), 2,65 (1H) , 2,81 (1H), 2,88 (1H), 3,32 (1H), 3,45 (1H), 5,91 (1H), 7,32 (1H), 7,42 (1H), 7,55 (1H), 7,70 (4H) ppm.

Příklad 8

17β-hydroxy-11β-(4-hydroxyfenyl)-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on

8a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-11β-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-5a-estr-9-en-17-on

1,17 g hořčíkových hoblin se pod atmosférou ochranného • 9 • 9 ·9

9 9

9 999

9 9

99

9 9 9

9 99

9»

9 9 9

99 plynu předloží do 4 ml absolutního tetrahydrofuranu a smísí se s kapkou 1,2-dichlormethanu. Po nástupu reakce se pomalu přikape roztok 12,7 g 1-brom-4-(fenylmethoxy)-benzenu (výroba viz J. Ámer. Chem. Soc., 42, 657 (1920)) v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, dokud hořčík úplně nezreaguje. Potom se ochladí na teplotu 0 °C a smísí se se 2,39 g chloridu mědhého a pomalu se přikape roztok 3 g 3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5,10-epoxy-5a,10a-estr-9(11)-en-17-onu (výroba viz Tertahedron Lett. 26, 20692072 (1985) v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakění směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného.

Vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické fáze se spoji, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Roztok se přefiltruje, ve vakuu se zahustí a po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 3,7 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

¹H-NMR (CDC1₃): 5=7,50-7,27 m (5H, benzyl); 7,13 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,88 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,02 s (2H, benzyl); 4,45 s (1H, 5-OH); 4,27 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-ll); 1,06 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,50 s (3H, H-18).

8b) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-(fenylmethoxy)feny 1] -5a-estr-9-en-5,17β-ΰϊο1

Analogicky jako je popsáno v příkladě lc) se nechá reagovat 1,35 g sloučeniny, popsané v příkladě 8a) , ve 48 ml absolutního toluenu s činidlem, vytvořeným z 1,18 g • · ··

1-jod-1,1,2,2,2-pentafluorethanu a 2,4 ml 1,5 Μ roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru, přičemž se po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové získá 730 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

¹H-NMR (CDC1₃): 6=7,50-7,30 m (5H, benzyi); 7,12 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,88 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,02 s (2H, benzyi); 4,45 s (1H, 5-OH); 4,29 dbr (J=6 Hz, 1H, H-ll); 1,06 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,56 s (3H, H-18).

8c) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-(4-hydroxyfenyl)-5a-estr-9-en-5,17β-0ίο1

730 mg sloučeniny, vyrobené podle příkladu 8b), se rozpustí v 11 ml methylalkoholu a smísí se se 341 mg mravenčanu amonného a 73 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se přefiltruje přes celíte. Získaný zbytek se důkladně promyje ethylesterem kyseliny octové a filtrát se ve vakuu zahustí. Získá se takto 631 mg v názvu uvedené sloučeniny, která se v surovém stavu může nechat dále reagovat.

8d) 17β-hydroxy-llβ-(4-hydroxyfenyl)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on

631 mg sloučeniny, popsané v příkladě 8c) , se nechá reagovat analogicky, jako je popsáno v příkladě 3b) , v 11 ml methylalkoholu s 0,48 ml vodné polokoncentrované kyseliny sírové na 428 mg v názvu uvedné sloučeniny ve formě • * · · • · · bezbarvé pěnovité látky.

¹H-NMR (CDC1₃): 5=7,00 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,75 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,94 sbr (1H, OH); 5,80 s (1H, H-4); 4,38 dbr (J=7 Hz, 1H, H-ll); 0,61 s (3H, H-18).

Příklad 9

11β-[4-(acetyloxy)fenyl]-Í7β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

300 mg sloučeniny, popsané v příkladu 8d) , se rozpustí ve 12 ml pyridinu a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti se 61 μΐ anhydridu kyseliny octové, načež se reakční směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Roztoke se přefiltruje, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelů za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové, přičemž se získá 248 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

¹H-NMR (CDC1₃): 5=7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,02 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (lH,H-4); 4,45 dbr (J=6 Hz, 1H, H-ll);

2,29 s (3H, acetyl); 0,61 s (3H, H-18).

Příklad 10

17β-1υ/0Γθχγ-11β-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-17α-(1,1,2,2,235

-pentaf luorethyl)estra-4,9-dien-3-on

10a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-11β-[4-[(methoxymethoxy)methyl]fenyl]-5a-estr-9-en-5,17-on

Ze 6,0 g 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy]-5,10-epoxy-5a , 10ce-estr--9 (11)-en-17-onu ve 160 ml absolutního tetrahydrofuranu, 22,32 g l-brom-4-[(methoxymethoxy ) methyl ] benzenu (výroba viz Synth. Commun. 20, 1469-1472 (1990)) ve 160 ml absolutního tetrahydrofuranu, 2,35 g hořčíkových hoblin v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu a 4,78 g chloridu mědhého se získá analogicky, jako je popsáno v příkladě 8a) , po chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové 7,14 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

¹H-NMR (CDC1₃): 5=7,27 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,24 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,72 s (2H, acetal); 4,56 s (2H, benzyl); 4,33 dbr (J=6,5 Hz, 1H H-ll); 3,42 s (3H, methoxy); 1,07 s (3H, 3-ketal; 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,49 s (3H, H-18).

10b) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-[(methoxymethoxy)methyl]fenyl]-5a-estr-9-en-5,17-on

Analogicky jako je popsáno v příkladě lc) se nechá reagovat 4,85 g sloučeniny, popsané v příkladě 10a) , ve

200 ml absolutního toluenu s činidlem, vytvořeným z 18,2 g 1-jod-1,1,2,2,2-pentafluorethanu a 43,3 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 4,13 g v ná36

zvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

⁴H-NMR (CDC1₃): 5=7,25 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,20 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,71 s (2H, acetal); 4,54 s (2H, benzyl); 4,46 s (IH, 5-OH); 4,32 dbr (J=6 Hz, IH H-ll); 3,41 s (3H, methoxy); 1,06 s (3H, 3-ketal; 0,86 s(3H, 3-ketal); 0,52 s (3H, H-18).

10c) 17p-hydroxy-llp-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on

4,13 g sloučeniny, popsané v příkladě 10b), se nechá reagovat analogicky, jako je popsáno v příkladě 3b) , v 65 ml methylalkoholu se 2,84 ml vodné polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové na 2,26 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

⁴H-NMR (CDC1₃): 5=7,27 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,17 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,78 s (IH, H-4); 4,64 s (2H, benzyl); 4,45 dbr (J=6,5 Hz, IH H-ll); 0,59 s (3H, H-18).

Příklad 11

4-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd

497 mg sloučeniny, vyrobené podle příkladu 10c) , se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se 431 mg pyridiniumchlorchromátu v 10 ml dichlormethanu, načež se přefiltruje přes silikagel a získaný zbytek se důkladně promyje ethylesterem kyseliny octové. Filtrát se ve vakuu zahustí a po sloupcové chromatografii získaného zbytku na silikagelu • 0 0 • · • · · 0 0« · · · · 000 ··· • · · · · · · o · ·

0 0 0 · · ·0 *0 00

3Ί za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 415 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

^-H-NMR (CDC1₃) : 5=9,97 s (1H, fromyl);7,81 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,81 s (1H, H-4); 4,52 dbr (J=7 Hz, 1H H-ll); 0,58 s (3H, H-18).

Příklad 12

Methylester kyseliny 4-[17p-hydroxy-3-οχο-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-llp-yl]benzoové

Roztok 125 mg sloučeniny, vyrobené podle příkladu 11, ve 2,5 ml methylalkoholu se přidá k roztoku 81,4 mg kyanidu draselného v 1,25 ml methylalkoholu, k této směsi se přidá 390 mg oxidu manganičitého a 22 ml ledové kyseliny octové a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Směs se potom přefiltruje přes celite, filtrát se vyjme do směsi ethylesteru kyseliny octové a vody a vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyj1 vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 120 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.

¹H-NMR (CDC1₃) : 5=7,94 d (J=9 Hz, 2H,aryl); 7,27 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (1H, H-4); 4,49 dbr (J=6 Hz, 1H H-ll);

3,89 s (3H, methoxy); 0,57 s (3H, H-18).

• 4 · • *

4 · 4 4 4 ·

4 4 4« 44

Příklad 13

17β-hydroxy-11β- [ 4- (1-hydroxyethyl) fenyl ]-17α- (1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on

13a) 3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy—11β-[4-[1-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethyl]fenyl]-5a-estr-9-en-17-on

Z 1,6 g 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5,10-epoxy-5a, 10a-estr-9 (11)-en-17-onu ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu, 7,4 g 2-[1-(4-bromfenyl)ethoxy]tetrahydro-2H-pyranu (výroba viz Arzneim. Forsch. 25, 1495-1501 (1975)) ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu, 1,3 g hořčíkových hoblin ve 2 ml absolutního tetrahydrofuranu a 1,3 g chloridu měďného se získá analogicky, jako je popsáno v příkladě 8a) , po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové 2,06 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě směsi diastereomerů na posici acetalu a benzylu.

¹H-NMR (CDC1₃): 5=7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,90-4,72 m (2H, acetal a benzylether); 4,44 s (1H, 5-OH); 4,30 dbr (J=6,5 Hz, 1H H-ll); 1,45/1,42 d (J=6 Hz, 3H, methyl); 1,05 s (3H, 3-ketal; 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,46 s (3H, H-18).

13b) 3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-[1-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethyl]fenyl]-5a-estr-9-en-5,17β^ίol • 9 • · • 9

- 39 Analogicky jako je popsáno v příkladě lc) se nechá reagovat sloučeina, popsaná v příkladě 13a), v 50 ml absolutního toluenu s činidlem, vytvořeným ze 4,9 g 1-jod-1,1,2,2,2-pentafluorethanu a 11,7 ml 1,5 M roztoku komplexu methyllithium-lithiumbromid v diethyletheru. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použiti směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 1,22 g v názvu uvedené sloučeniny jako směs diastereoisomerů na posici acetalu a benzylu.

²H-NMR (CDC1₃): 5=7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,90-4,74 m (2H, acetal a benzylether); 4,42 s (1H, 5-OH); 4,31 dbr (J=6,5 Hz, 1H H-ll); l,46/l,42d (J=6 Hz,3H, methyl); 1,05 s (3H, 3-ketal); 0,87 (3H, 3-ketal); 0,51 s (3H, H-18).

13c) 17β-hydroxy-11β-[4-(1-hydroxyethyl)fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on

1,22 g sloučeniny, popsané v příkladě 13b), se nechá reagovat analogicky, jako je popsáno v příkladě 3b), v 18 ml methylalkoholu se 778 μΐ vodné polokoncentrované kyseliny sírové, přičemž se získá 693 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky. Jedná se o směs epimerů na benzylkarbinolu.

²H-NMR (CDC1₃): 5=7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,15 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (1H, H-4); 4,88 qbr (J=6Hz, 1H, benzyl; 4,45 dbr (J=6 Hz, 1H H-ll); 1,49 d (J=6Hz, 3H, methyl);

0,60 s (3H, H-18).

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. 17a-fluoralkylsteroidy obecného vzorce I ve kterém

R⁴ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

značí zbytek vzorce ^Cn^Fm^Ho ’ P^řičemž n značí číslo 2, 3 , 4, 5 nebo 6 , m je číslo větší než 1 a

m+o je číslo 2n+l ,

R^ značí volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinu,

R⁴ a R⁵ značí vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu nebo methylenovou skupinu a

St značí steroidální ABC-kruhový systém dílčích vzorců A, B nebo C • · to · · · · ···· • to··· · ··· · ·· · ···· ···· · · ve kterých

R° značí vodíkový atom, přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu,

R značí vodíkový atom, přímou alkylovou skupinu s 1 až

4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, nebo když St tak kromě značí steroidální ABC-kruhový systém A nebo B , toho značí

A 7

R° a R' společně dodatečnou vazbu,

X značí kyslíkový atom, hydroxyiminoskupinu =N-OH nebo dva vodíkové atomy a

O

R značí zbytek Y nebo arylový zbytek, substituovaný popřípadě vícekrát skupinou Y , přičemž

Y značí vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, azidoskupinu (-N^), kyanoskupinu, skupinu -NR^^aR^^, skupinu -NHSC^R^ nebo -COOR^, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlí• ♦ · • · • · · « · ··· • · · · · · · · · ·

9· ·· ·« ·♦ ·· ·· kovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo benzoylovou skupinu, přičemž

R^^a a R^b jsou stejné nebo různé a značí stejně jako vodíkový atom nebo alkyiovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, jakož i při zbytcích -NR^^aR^^ také jejich fyziologicky přijatelné soli s kyselinami a při zbytcích -COOR^ , kde R^ značí vodíkový atom, také jejich fyziologicky přijatelné soli s basemi.
2. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém St značí steroidální kruhový systém dílčího vzorce A .
3. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém St značí steroidální kruhový systém dílčího vzorce B .
4. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém St značí steroidální kruhový systém dílčího vzorce C .
5. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém n značí číslo 2, 3 nebo 4 .
6. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 5 obecného vzorce I , ve kterém o značí číslo 0 .

A

A A • ··· • A A AAA

A A A A A A A

AA AA AA AA

AAA
7. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 6 obecného vzorce I , ve kterém n značí číslo 2 .
8. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R značí volnou hydroxyskupinu.
9. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce

O

I , ve kterém R značí některý ze zbytků Y .
10. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 9 obecného vzorce I , ve kterém Y značí acylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy.
11. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 10 obecného vzorce I , ve kterém Y značí formylovou, acetylovou nebo propionylovou skupinu.
12. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 9 obecného vzorce I , ve kterém Y značí hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 10 uhlikovými at omy.
13. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 12 obecného vzorce I , ve kterém Y značí hydroxymethylovou nebo 1-hydroxyethylovou skupinu.
14. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 9

I , ve kterém Y značí hydroxyskupinu.
15. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 9

I , ve kterém Y značí acetyloxyskupinu.

obecného vzorce obecného vzorce
16.
17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 9 obecného vzorce • · • ··· • · · ··· · 9 9 9 ·9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

I , ve kterém Υ značí methoxykarbonylovou skupinu.

17. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce

O

I , ve kterém R značí arylovou skupinu, substituovanou skupinou Y .
18. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 17 obecného vzorce I , ve kterém je arylová skupina fenylová, naftalenylová, furanylová, benzofuranylová, thienylová nebo pyridinylová skupina.
19. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 18 obecného vzorO ce I , ve kterém R značí 4-kyanofenylovou skupinu.
20. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 18 obecného vzorO ce I , ve kterém R značí 4-halogenfenylovou skupinu.
21. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 20 obecného vzorO ce I , ve kterém R značí 4-fluorfenylovou skupinu.
22. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R^ a R$ značí vodíkové atomy.
23. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R^ a R$ značí dodatečnou vazbu.
24. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce

Z- y

I , ve kterém R^D a R značí vodíkový atom.
25. 17a-fluoralkylsteroidy podle nároku 1 obecného vzorce I , kterými jsou

11β-(4-acetylfenyl)-17β-ήγάΓθχγ-17α-(1,1,2,2,2-penta45 • Β

Β «ΒΒ

Β Β Β ··

Β Β · Β Β · · · Β ·

ΒΒ «Β ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ fluorethyl)estr-4-en-3-οη;

4’-[17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-lip-yl][1,1’-bifenyl]-4-karbonitril;

11β-(4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-yl)-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2.2- pentafluorethyl)estr-4-en-3- on;

17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-(3-pyridinyl)fenyl]estr-4-en-3-on;

11β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15-dřen-3-on;

4’-[17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15-dien-l^-yl][1,1’-bifenyl]-4-karbonitril;

11β-(4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-yl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,15-dien-3-on;

17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-(3-pyridinyl) fenyl]estra-4,15-dien-3-on;

11β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

4’-[17β-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-l^-yl] [1,1’ - bifenyl] - 4-karbonitril;

11β-(4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-yl)-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2.2- pentafluorethyl)estra-4-dien-3-on;

17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-(3-pyri46 • 999 • 9 • 99 dinyl)fenyl]estra-4,9-dřen-3-on;

11β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-3-on;

4’-[17β-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-11β-yl][1,1’-bifenyl]-4-karbonitril;

11β-(4’-fluor[1,1’-bifenyl]-4-yl)-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9,15-trien-3-on;

17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11β-[4-(3-pyridinyl)fenyl]estra-4,9,15-trien-3-on;

6’-acetyl-9,llα-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’H-naft[3’,2’,1’:10,9,ll]estr-4-en-3-on;

4-[9,11a-dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl) -4 Ή-naft[3’ ,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-6’-yl]benzonitril;

9,11a-dihydro-6’-(fluorfenyl)-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’H-naft[3’,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-3-on;

9,llα-dihydro-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-6’-(3-pyridinyl)-4’H-naft[3’,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-3-on;

6’-acetyl-9,11a-dihydro-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’H-naft[3’ ,2’ ,1’ :10,9,11]estra-4,15-dřen-3 - on;

4-[9,11a-dihydro-17β-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’H-naft[3’,2’,1’:10,9,11]estra-4,15-dien-6’yl]47 • · • ··· benzonitril;

9,lla-dihydro-6’-(fluorfenyl)-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4 Ή-naft[3’,2’,1’ :10,9,11]estra-4,15-dien-3-on;

9,1la-dihydro-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-6’-(3-pyridinyl)-4 Ή-naft[3’ ,2’ ,1’ :10,9,11]estra-4,15-dien-3-on;

17β-hydroxy-11β- (4-hydroxyf enyl) -17α - (1, í , 2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

17β-hydroxy-11β-(4-hydroxyfenyl)-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

9,lla-dihydro-6’,17β-dihydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl) -4 Ή-naft[3’ ,2’ ,1’ :10,9,11]estr-4-en-3-on;

11β-[4-(acetyloxy)fenyl]-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

11β-[4-(acetyloxy)fenyl]-17β-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

6 ’ - (acetyloxy) -9,11α-ΰί1ιγάΓθ-17β-hydroxy- 17a- (1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4 Ή-naft[3’ ,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-3-on;

17β-hydroxy-11β-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

17β-hydroxy-11β-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-17a-(1,1,2,2,248

AAA A · A A AAAA • AAAA A AAA A AA A • AA AAA AA AA AAA AAA

-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-6’-(hydroxymethyl)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4 Ή-naft[3’ ,2’ ,1’ :10,9,11]estr-4-en-3-on;

4-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dlen-Ιΐβ-yl]benzaldehyl;

4-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-lip-yl]benzaldehyl;

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl) -4’H-naft[3’,2’,1’:10,9,ll]estr-4-en-6’-al;

ethylester kyseliny 4-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-llp-yl]benzoové;

ethylester kyseliny 4-[17p-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-βη-11β-yl]benzoové;

ethylester kyseliny 9,lla-dihydro-17p-hydroxy-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4’H-naft[3’,2’,1’:10,9,11]estr-4-en-6’ karboxylové;

17p-hydroxy-lip-[4-(1-hydroxymethyl)fenyl]-17a-(l,l,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on;

17p-hydroxy-lip-[4-(1-hydroxymethyl)fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estr-4-en-3-on;

9,lla-dihydro-17p-hydroxy-6’-(1-hydroxyethyl)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-4 Ή-naft[3’ ,2’ ,1’ :10,9,11]• 4

4 4 • 444

4 4 44 4

4 4 4 4 ···· ·

44 44 44 44 44 44 estr-4-en-3-on.
26. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jeden 17a-fluoralkylsteroid obecného vzorce I podle nároku 1 , jakož i farmaceuticky přijatelný nosič.
27. Farmaceutické prostředky podle nároku 26 , vyznačující se tím, že dodatečně obsahuj í alespoň jednu sloučeninu s antiestrogenním účinkem.
28. Použiti 17a-fluoralkylsteroidů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
29. Použiti podle nároku 28 dodatečně se sloučeninou s antiestrogenním účinkem.