EA003092B1 - СТЕРОИДЫ С ФТОРИРОВАННОЙ 17α-АЛКИЛЬНОЙ ЦЕПЬЮ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЕСТАГЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ - Google Patents

СТЕРОИДЫ С ФТОРИРОВАННОЙ 17α-АЛКИЛЬНОЙ ЦЕПЬЮ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЕСТАГЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Download PDF

Info

Publication number
EA003092B1
EA003092B1 EA199900644A EA199900644A EA003092B1 EA 003092 B1 EA003092 B1 EA 003092B1 EA 199900644 A EA199900644 A EA 199900644A EA 199900644 A EA199900644 A EA 199900644A EA 003092 B1 EA003092 B1 EA 003092B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pentafluoroethyl
hydroxy
fluoroalkyl
group
steroids according
Prior art date
Application number
EA199900644A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900644A1 (ru
Inventor
Вольфганг Шведе
Арвед Клеве
Ульрих Клар
Гюнтер Нееф
Кристоф Хвалисц
Мартин Шнейдер
Ульрике Фурманн
Хольгер Хесс-Штумпп
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA199900644A1 publication Critical patent/EA199900644A1/ru
Publication of EA003092B1 publication Critical patent/EA003092B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описываются новые 17α-фторалкильные стероиды общей формулы (I)в которой Rпредставляет собой метильную либо этильную группу, Rпредставляет собой остаток формулы CFH, где n равно 2, 3, 4, 5 или 6, m>1 и m+o=2n+1, Rпредставляет собой свободную этерифицированную либо эстерифицированную гидроксильную группу; Rи Rкаждый обозначает атом водорода, а оба вместе образуют дополнительную связь или представляют собой метиленовую группу; St обозначает стероидную циклическую систему АВС частичной формулы (А), (В) или (С)где Rпредставляет собой атом водорода, прямоцепную С-С- либо разветвленную С-Салкильную группу или атом галогена; Rпредставляет собой атом водорода, прямоцепную С-С- либо разветвленную С-Салкильную группу, или, если St обозначает стероидную циклическую систему АВС частичной формулы (А) или (В), то Rи R, оба вместе, кроме того, образуют дополнительную связь; Х обозначает атом кислорода, гидроксииминогруппировку =N~OH или два атома водорода; Rпредставляет собой остаток Y либо необязательно многократно замещенный группой Y арильный остаток, где Y обозначает атом водорода, атом галогена, -ОН, -NO, -N, -CN, -NRR, -NHSOR, -COR, С-Салкильную, С-Салкокси-, С-Салканоилокси-, бензоилокси-, С-Салканоильную, С-Сгидроксиалкильную или бензоильную группу, a Rи Rявляются идентичными либо разными и аналогично Rобозначают атом водорода или С-Салкильную группу, и в случае остатков -NRRтакже их физиологически приемлемые соли с кислотами, а в случае остатков -CORпри R, обозначающем атом водорода, а также их физиологически приемлемые соли с основаниями. Новые соединения обладают исключительно высокой антигестагенной эффективностью и пригодны для изготовления соответствующих фармацевтических препаратов.

Description

Настоящее изобретение относится к обладающим антигестагенным действием стероидам с фторированной 17а-алкильной цепью, к способу их получения, к содержащим их фармацевтическим препаратам и к их применению для изготовления лекарственных средств.
Объектом изобретения являются 17αфторалкильные стероиды общей формулы I
I в которой К1 представляет собой метильную либо этильную группу,
К2 представляет собой остаток формулы СпЕтН0, где η равно 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+о=2п+1,
К3 представляет собой свободную, этерифицированную либо эстерифицированную гидроксильную группу,
К4 и К5 каждый обозначает атом водорода, а оба вместе образуют дополнительную связь или представляют собой метиленовую группу, δΐ обозначает стероидную циклическую систему АВС частичной формулы А, В или С
А
В
С где
К6 представляет собой атом водорода, прямоцепную С1-С4- либо разветвленную С3-С4 алкильную группу или атом галогена,
К7 представляет собой атом водорода, прямоцепную С1-С4- либо разветвленную С3-С4 алкильную группу, или, если δΐ обозначает стероидную циклическую систему АВС частичной формулы А или В, то К6 и К7 оба вместе, кроме того, образуют дополнительную связь,
Х обозначает атом кислорода, гидроксииминогруппировку =Ν~ΟΗ или два атома водорода,
К8 представляет собой остаток Υ либо необязательно многократно замещенный группой Υ арильный остаток, где Υ обозначает атом водорода, атом галогена, -ОН, -ΝΟ2, -Ν3, -СН -ΝΗ8Ο2Κ9, -СО2К9, С1-Сюалкильную,
С1-С10алкокси-, С1-С10алканоилокси-, бензоилокси-, С1-С10алканоильную, С1-С10гидроксиалкильную или бензоильную группу, а К9а и К9Ь являются идентичными либо разными и аналогично К9 обозначают атом водорода или С1С10алкильную группу, и в случае остатков -ЛК9аК9Ь относится также к их физиологически приемлемым солям с кислотами, а в случае остатков -СО2К9 при К9, обозначающем атом водорода, также к их физиологически приемлемым солям с основаниями.
Указанные для остатков К6 и К7 волнистые линии означают, что соответствующий заместитель может находиться в α- либо β-положении.
Под указанными в контексте настоящего описания в качестве К6 и К7 алкильными группами имеются в виду метил, этил, н- либо изопропил, н-, изо- либо трет-бутил. Касательно других С1-С10алкильных групп Υ, К9, К9а, К9Ь в дополнение к названным значениям следует назвать также высшие гомологи, такие, например, как пентил, неопентил, группы от гексильной до децильной. Под понятие С1-С10 алкильные группы подпадают и карбоциклические или алкилциклоалкильные группы с числом атомов углерода до 10, например, циклопропил, циклопентил, циклогептил, метилциклопропил, метилциклопентил или метилциклогексил. К предпочтительным во всех вышеуказанных случаях относятся метальная или этильная группы.
С1-С10алкоксигруппы представляют собой производные вышеназванных алкильных групп с удлиненной одним атомом кислорода цепью, т.е., например, метокси, этокси, н- либо изопропокси, н-, изо- либо трет-бутокси.
Под С1-С10алканоилом имеются в виду ацильные остатки прямоцепных и разветвленных С1-С10алканкарбоновых кислот, т.е., например, формил, ацетил, пропионил, бутирил или изобутирил и т.д.
С1-С 10алканоилоксиостатки представляют собой указанные выше алканоильные остатки с удлиненной одним атомом кислорода цепью, т.е. ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси.
Если в качестве заместителя указан атом галогена, то под этим подразумевается атом фтора, хлора либо брома. Предпочтителен из них фтор.
Для остатков К2 следует предпочесть перфторированные боковые цепи с длиной п, равной 2-4, а среди них в свою очередь наиболее предпочтителен пентафторэтильный фрагмент.
К3 представляет собой в первую очередь свободную гидроксильную группу. В случае этерифицированной или эстерифицированной гидроксильной группы в качестве Πβ-заместителя последняя предпочтительно этерифицирована С1-С10алкильной группой или эстерифицирована С1-С10алканоильной группой. Для этих алкильной, соответственно алканоильной групп справедливы те же значения, которые указаны выше. Этерификацию, соответственно эстерификацию гидроксильной группы осуществляют по методам, известным специалисту в данной области техники.
Я4 и Я5 предпочтительно обозначают каждый атом водорода, а оба вместе образуют дополнительную связь.
Если Я8 обозначает группу Υ, то последняя представляет собой предпочтительно С1-Сюалканоильную либо (1-гидрокси)-С1-С1оалкильную группу, причем особенно предпочтительны из этих групп ацетил и пропионил.
К предпочтительным карбоциклическим или гетероциклическим арильным остаткам относятся фенил, 1- либо 2-нафталинил, 2- либо 3фуранил, 2- либо 3-бензофуранил, 2- либо 3тиенил, 2-, 3- либо 4-пиридинил. В качестве замещенных арильных остатков Я8 следует назвать в первую очередь 4-цианфенил и 4галогенфенил, прежде всего 4-фторфенил.
Среди всех указанных для Я8 в качестве предпочтительных остатков особенно предпочтительно его значение Υ, где Υ в свою очередь особенно предпочтительно обозначает ацетил.
Согласно изобретению к наиболее предпочтительным относятся представленные ниже следующие соединения:
в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-3-он;
4'-[17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2пентафторэтил)эстр-4-ен-11 β-илЦ 1,1'-бифенил]4-карбонитрил;
в-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-3он;
17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил )-11 β -|4-(3- пиридинил) фенил] эстр-4-ен-3он;
в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,15-диен-3-он;
4'-[17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2пентафторэтил)эстра-4,15-диен-11 β-ил] [1,1'бифенил]-4-карбонитрил;
в-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-17вгидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра4,15-диен-3-он;
17в-гадрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-11 β -[4-(3 -пиридинил) фенил] эстра-4,15диен-3-он;
в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;
4'-[17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11 β-ил][1,1 '-бифенил]-4-карбонитрил;
в-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-17вгидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра4,9-диен-3-он;
17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-11 β-[4-(3 -пиридинил) фенил] эстра-4,9 диен-3-он;
β -(4 -ацетилфенил)-17 β -гидрокси-17а (1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9,15-триен-3он;
4'-[17β-гидрокси-3-оксо-17α-(1,1,2,2,2пентафторэтил)эстра-4,9,15-триен-11 β-κτ][1,Γбифенил]-4-карбонитрил;
β-(4'-фтор[1,1 '-бифенил |-4-ίπ)-17βгидрокси-17а-( 1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра4,9,15-триен-3 -он;
17β-гидрокси-17α-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-11β-[4-(3 -пиридинил) фенил] эстра-4,9,15триен-3-он;
6'-ацетил-9,11α-дигидро-17β-гидрокси17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2', 1': 10,9,11]эстр-4-ен-3-он;
4-[9,11α-дигидро-17β-гидрокси-3-оксо17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2', 1': 10,9,11]эстр-4-ен-6'-ил]бензонитрил;
9,11α-дигидро-6'-(4-фторфенил)-17βгидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Ннафт[3',2',1':10,9,11]эстр-4-ен-3-он;
9,11α-дигидро-17β-гидрокси-17α-(1,1,2,
2.2- пентафторэтил)-6'-(3-пиридинил)-4'Ннафт[3',2',1':10,9,11]эстр-4-ен-3-он;
6'-ацетил-9,11α-дигидро-17β-гидрокси17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2', 1': 10,9,11]эстра-4,15-диен-3-он;
4-[9,11α-дигидро-17β-гидрокси-3-оксо17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2', 1':10,9,11]эстра-4,15-диен-6'-ил]бензонитрил;
9,11α-дигидро-6'-(4-фторфенил)-17β-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт [3',2',1':10,9,11] эстра-4,15-диен-3-он;
9,11 а-дигидро-17 β-гидрокси-17α(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-6'-(3-пиридинил)-4'Ннафт[3',2', 1':10,9,11]эстра-4,15-диен-3-он;
17β-гидрокси-11 β-(4-гидроксифенил)-17α(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;
17β-гидрокси-11 β-(4-гидроксифенил)-17α(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-3-он;
9,11α-дигидро-6'-17β-дигидрокси-17α-(1,1,
2.2.2- пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11] эстр-4-ен-3-он;
β -[4 -(ацетилокси) фенил]-17 β -гидрокси17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3он;
β -[4 -(ацетилокси) фенил]-17 β -гидрокси17α-( 1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-3 -он;
6'-(ацетилокси)-9,11α-дигидро-17β-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт [3',2',1':10,9,11]эстр-4-ен-3 -он;
17β-гидрокси-11β-[4-(гидроксиметил)фенил]-17а-( 1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9диен-3-он;
17в-гидрокси-11в-[4-(гидроксиметил) фенил]-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-3он;
9,11а-дигидро-17в-гидрокси-6'-(гидроксиметил)-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт [3',2',1': 10,9,11]эстр-4-ен-3-он;
4-[17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2пентафторэтил)эстра-4,9 -диен-11 β -ил] бензальдегид;
4-[17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2пентафторэтил)эстр-4-ен-11 β-ил]бензальдегид;
9,11а-дигидро-17в-гидрокси-3-оксо-17а(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10, 9,11]эстр-4-ен-6'-ал;
метиловый эфир 4-[17в-гидрокси-3-оксо17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен11в-ил]бензойной кислоты;
метиловый эфир 4-[17в-гидрокси-3-оксо17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-11в-ил] бензойной кислоты;
метиловый эфир 9,11а-дигидро-17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Ннафт[3',2',1':10,9,11]эстр-4-ен-6'-карбоновой кислоты;
17в-гидрокси-11в-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9диен-3-он;
17в-гидрокси-11в-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-3он;
9,11а-дигидро-17в-гидрокси-6'-(1-гидроксиэтил)-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Ннафт[3',2',1': 10,9,11]эстр-4-ен-3-он.
II
Введение фторированных боковых цепей в положении 17α осуществляют аналогично методам, многократно описанным для других боковых цепей, путем нуклеофильного присоединения металлоорганического соединения формулы МСпРтНо к 17-кетону общей формулы II, где М представляет собой такой металл, например, как Ь1, Ыа, К, Мд-галоген (галоген =С1, Вг, I) или другие металлы, а п, т и о имеют значения, уже указанные в общей формуле I. Предпочтительным является присоединение реагентов Гриньяра (СпРтНоМд-галоген), соответственно литийорганических соединений типа Ь1СпРтНо. Для введения перфторированных боковых цепей особенно пригоден метод генерирования литийорганических реагентов, осуществляемый исходя из соответствующих иодидов с помощью комплекса метиллитий/бромид лития (см. 1оигп. Огд. СЬет. 1987, 52, 2481 и Те1гайебгоп Ьей. 1985, 26, 5243).
Указанные в общей формуле II заместители К1, Я4, Я5 и §1 имеют значения, указанные выше в общей формуле I, причем содержащиеся в §1 функциональные группы при необходимости могут защищаться с помощью методов, известных специалисту в данной области техники. В частности карбонильные группы, как, например, 3-кетогруппировку, в большинстве случаев можно защищать соответствующим образом, например, за счет образования соответствующего кеталя либо путем восстановления до гидроксильной группы и необязательно перевода этой гидроксильной группы в простой или сложный эфир. В качестве кетальзащитной группы можно назвать, например, этилендиокси- или 2,2диметилпропилен-1,3-диоксигруппу. В равной степени приемлемы и другие обычные кетозащитные группы. В случае защищенной гидроксильной группы последняя может быть защищена, например, в форме метоксиметилового, метоксиэтилового, тетрагидроксипиранилового либо силилового эфира. Отщепление защитной группы и окисление свободной гидроксильной группы приводят к высвобождению кетогруппы. Затем на соответствующей стадии после присоединения 17а-боковой цепи защитные группы по известной технологии удаляют и при необходимости гидроксильную группу окисляют до сопряженной кетогруппы.
Присоединение 17а-боковой цепи можно проводить выборочно также в присутствии других свободных карбонильных групп, в том числе и 3-кетогруппы.
Материалы общей формулы II, служащие исходными для получения соединений общей формулы I, описаны в целом ряде патентов, патентных заявок и в других публикациях: ЕР-А 0057115, ЕР-А 0129499, ЕР-А 02592489, ЕР-А 0186834, ЕР-А 0447014, ЕР-А 0116974, ЕР-А 0190759, ЕР-А 0147361, ЕР-А 192598. ЕР-А 0283428, ЕР-А 0404283, ШО-А 89/00578, ШО-А 91/18917, ШО-А 91/18918, ШО-А 92/11277, ШОА 92/11278, ШО-А 93/23020, §1его1б8 44 (1984), 349; можно сослаться и на другие, известные специалисту источники, касающиеся данного вопроса.
В вышеуказанных охранных документах описано введение остатков, подобных заявляемым в настоящем изобретении остаткам Я4, Я5, Я6, Я7 и Я8.
В принципе присоединение боковой цепи можно осуществлять на любой промежуточной стадии синтеза с помощью свободной 17кетогруппы. В случае введения фторированной 17а-алкильной боковой цепи на одной из ранних промежуточных стадий синтеза другие указанные в §1 остатки Я6, Я7 и Я8 можно вводить в присутствии этой 17а-боковой цепи по известным методам, описанным, в частности, в вышеупомянутых патентах, патентных заявках и других публикациях.
Новые соединения общей формулы I являются ценными фармакологическими биологически активными веществами. Они отличаются исключительно высокой антигестагенной эффективностью. Они представляют собой конкурентные антагонисты прогестерона, поскольку вытесняют прогестерон из его рецептора. В то же время, если они и проявляют другие эндокринные побочные действия, как, например, андрогенная, эстрогенная или антиглюкокортикоидная активность, то лишь в крайне незначительной степени. Поэтому соединения по изобретению могут применяться в медицинских целях.
Соединения с антигестагенным действием (конкурентные антагонисты прогестерона) впервые приобрели известность в 1982 г. (см. ВИ 486=ЕР-А 0057115) и за истекший период времени были неоднократно описаны, в частности, в указанных выше источниках. Однако среди всех описанных в публикациях соединений отсутствуют таковые с многократно фторированной, содержащей, по меньшей мере, 2 атома углерода 17а-алкильной боковой цепью, и лишь в \νϋ 83/03099 говорится о том, что предлагаемые в этой заявке 3-кето-Д4,9-19-норстероиды могут нести 17а-алкильную боковую цепь, которая необязательно может быть замещена атомом галогена. Фтор же в качестве галогена вообще не указывается. Таким образом, конкретных примеров касательно 17а-алкильной цепи, содержащей, по меньшей мере, 2 атома углерода, на сегодняшний день нет.
Активные вещества такого типа с ярко выраженной антигестагенной активностью пригодны для провоцирования абортов (выкидышей) в силу того, что они вытесняют из рецептора прогестерон, необходимый для сохранения беременности. Поэтому их ценность и перспективность для применения в целях контроля фертильности (репродуктивной способности) после полового сношения совершенно очевидны.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I могут применяться также для изготовления препаратов, предназначенных для предупреждения беременности (контрацепции) у женщин (ср. νθ-Α 93/23020 и νθ-Α 93/21927). Кроме того, они могут применяться для борьбы с нарушениями жизненно важных циклов, обусловленными гормональными причинами, для инициирования менструации и стимулирования родов. Касательно других показаний к применению в области гинекологии можно назвать гормонозамещающую терапию (νθ-Α 94/18983), лечение болей, сопутствующих дисменорее, и эндометриоза (ЕР-а 0266303), а также для лечения миом.
Соединения по изобретению на позитивных рецепторах прогестерона при исследовании на моделях рака молочной железы у грызунов и человека проявляют высокую противоопухолевую активность. Их антипролиферативное действие наблюдалось ίη νίίτο на линии Τ47Ό раковых клеток молочной железы человека. Ιη νίνο ингибирующие развитие опухоли эффекты были подтверждены на опухоли МХТ грудной железы мыши и на моделях карциномы грудной железы крысы, индуцированной химическим путем с помощью НММ (Ν-нитрозометилмочевины) или ДМБА (диметилбензантрацена). Соединения по изобретению пригодны поэтому для наиболее эффективного лечения гормонозависимых карцином, таких, например, как рак молочной железы, на позитивных рецепторах прогестерона.
Предлагаемые в изобретении соединения могут применяться для терапии гормонозависимых злокачественных опухолей как при первичной терапии, так и при вторичной терапии, прежде всего при недостаточности тамоксифена.
Обладающие антигестагенным действием соединения общей формулы I по изобретению могут применяться также в сочетании с обладающими антиэстрогенным действием соединениями для изготовления фармацевтических препаратов, предназначенных для лечения гормонозависимых опухолей (ср. ЕР-А 0310542), для стимулирования родов, для прерывания беременности, а также для лечения гинекологических нарушений (ср. ЕР-А 0310541) и для контрацепции у женщин (ср. νθ 96/19997).
При лечении гормонозависимых опухолей антигестаген и антиэстроген могут вводиться в организм одновременно либо последовательно. При последовательном введении предпочтительно начинать с антиэстрогена, а затем переходить к антигестагену. Для комбинированного применения с антигестагенами согласно изобретению можно использовать при этом, например, следующие антиэстрогены: тамоксифен, 1С1 182.780 (=7а[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил]эстра-1,3,5(10)-триен-3,17в-диол), описанные в РСТ/ЕР 97/04517 антиэстрогенные соединения и ингибиторы ароматазы, например, фадрозол, форместан, летрозол, анастрозол или атаместан.
Экспериментальному исследованию были подвергнуты следующие антигестагены:
А: 11в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-3-он (пример 1);
Б: 11в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он (пример 3);
В: 6'-ацетил-9,11 а-дигидро-17в-гидрокси17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2', 1':10,9,11] эстр-4-ен-3-он (пример 5);
Г: 11в-[4-(диметиламино)фенил]-17в-гидрокси-17а-(1 -пропил)эстра-4,9-диен-3-он (ВИ
38486);
Д: 11в-(4-ацетилфенил)-19,24-динор-17,23эпокси-17а-хола-4,9,20-триен-3-он (Огд 33628).
Все представленные ниже тесты проводили по известным методам на крысах.
Тест на абортирование к.с. и р.о.: см., например, ЕР-А 0283428.
Тест на андроген р.о.: стимулирование роста простаты в весовом выражении с помощью испытуемого соединения, лекарственная форма в виде раствора: к.с. бензилбензоат/ касторовое масло (1+4); р.о. ЫаС1-Муг); известное соединение для сравнения: пропионат тестостерона. Вплоть до дозировки 10 мг испытуемое соединение/животное/день стимулирование роста простаты практически не наблюдалось.
Тест по исследованию роста матки р.о. на эстрогенное действие: стимулирование роста матки в весовом выражении с помощью испытуемого соединения, лекарственная форма в виде раствора: к.с. бензилбензоат/касторовое масло (1+4); р.о. №1С1-Муг|; обработка овариэктомированных животных в течение 3 дней; параметры: рост матки в весовом выражении и высота эпителия эндометрия; вагинальный мазок отрицательный; известное соединение для сравнения: эстрадиол 0,1 мкг.
Антитимолизный р.о. на антиглюкокортикоидное действие: см., например, ЕР-А 0283428
Соед.А Соед. Б Соед. В Соед. Г Соед.Д
Тест на абортирование крысы, к.с., 0,3 (4/4) 0,3 (4/4) 0,3 (4/4) 3 (4/4) 0,3 (4/4)
доза [мг/животное/день] 0,1 (4/4) 0,1 (4/4) 0,1 (4/4) 1 (3/4) 0,1 (3/4)
(п абортированных/η общее) 0,03 (4/4) 0,03 (4/4) 0,03 (4/4) 0,3 (0/6) 0,03 (0/4)
Тест на абортирование крысы, р.о., 0,3 (4/4) 0,3 (4/4) 0,3 (4/4) 3 (4/4) 0,3 (4/4)
доза [мг/животное/день] 0,1 (4/4) 0,1 (4/4) 0,1 (4/4) 1 (2/4) 0,1 (4/4)
(п абортированных/п общее) 0,03 (4/4) 0,03 (4/4) 0,03 (4/4) 0,01 (4/4) 0,003 (4/4) 0,3 (0/4) 0,03 (0/4)
Тест на андроген, крыса, р. о., доза [мг/животное/день] (% стимулирования роста простаты) 3 (3,3) 1 (4,8) 3 (0) 1 (2,1) не опр. 10 (7,2) 3 (2,9) 1 (1,6) 10 (4,4) 3 (5,6) 1 (4,0)
Тест на рост матки крысы, р.о., доза [мг/животное/день] (% стимулирования роста матки) 10 (3,7) 10 (2,6) 10 (4,4) 10 (6,4) 10 (2,4) 3 (1,3)
Антитимолизный тест, крыса, р.о., 10 (11,5) 10 (18,2) 22 (18,8) 10 (76) 10 (44,7)
доза [мг/животное/день] 3 (7,4) 3 (21,6) 6,7 (31,6) 3 (79) 3 (19,1)
(% отмены индуцированной дексаметазоном супрессии тимуса) 1 (6,0) 1 (1,2) 2,2 (7,2) 1 (19) 1 (4,3)
Примечание: не опр. означает не определяли.
В соответствии с вышеизложенным изобретение относится также к лекарственным средствам на основе фармацевтически приемлемых, т.е. в применяемой дозировке не токсичных соединений общей формулы I, необязательно в сочетании с антиэстрогеном, совместно с обычными вспомогательными веществами и носителями.
Настоящее изобретение относится далее к применению соединений общей формулы I, необязательно в сочетании с антиэстрогеном, для изготовления лекарственных средств.
Из соединений по изобретению по известным методам галеники могут изготавливаться фармацевтические препараты для энтерального, чрескожного, парентерального или местного назначения. Их можно вводить в организм в виде таблеток, драже, желатиновых капсул, гранулятов, суппозиториев, имплантатов, предназначенных для инъекции стерильных водных либо масляных растворов, суспензий или эмульсий, мазей, кремов и гелей или с помощью внутривагинальных (например, вагинальных колец) либо внутриматочных систем (пессарии, спирали). При этом активное(ые) вещество(ва) можно смешивать с обычными используемыми в галенике вспомогательными веществами, такими, например, как гуммиарабик, тальк, крахмал, маннит, метилцеллюлоза, лактоза, и тензидами (ПАВ), как, например, Т\уссп или Муту стеарат магния, с водными либо неводными носителями, производными парафина, смачивателями, диспергаторами, эмульгаторами, консервантами и ароматизаторами в качестве коррегентов вкуса (например, эфирные масла). Унифицированная доза содержит активное(ые) вещество(ва) в количестве от 0,1 до 100 мг. Суточная доза соединений по изобретению составляет для человека от 0,1 до 400 мг.
Ниже настоящее изобретение более подробно поясняется на примерах.
Пример 1. 11в-(4-Ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-3он.
1а) 3,3; 17,17-бис [1,2-Этандиилбис(окси)] 11в-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутил)сульфонил]окси]фенил]эстр-5-ен.
К раствору из 6 г 4-[3,3;17,17-бис[1,2-этандиилбис(окси)]эстр-5-ен-11в-ил]фенола, получение которого описано в XVО 91/18917 и XVО 91/18918, в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана при 0°С добавляют 9,2 мл 1,6-молярного раствора бутиллития в гексане. Далее оставляют в течение 30 мин при 0°С для перемешивания, после чего добавляют 5 мл 1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафтор-1-бутансульфонилфторида. Затем перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь сливают на насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Затем экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуу мом. После колоночной хроматографии сырого продукта на силикагеге с помощью смеси гексан/этилацетат получают 8,2 г соединения 1а) в виде белого пенистого вещества.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13): δ = 7,45 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,17 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 5,55 ушир. ά (1=5 Гц, 1Н, Н-6); 4,00-3,80 т (8Н, кеталь); 3,50 ушир. άά (1=7 Гц + 5 Гц, 1Н, Н-11); 0,53 8 (3Н, Н-18).
1б) 3,3-[1,2-Этандиилбис(окси)]-11в-[4[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутил)сульфонил] окси] фенил] эстр-5-ен- 17-он.
8,2 г описанного в 1а) соединения перемешивают с 22 г силикагеля и 2 мл насыщенного водного раствора щавелевой кислоты в 85 мл дихлорметана в течение 5 ч при комнатной температуре. Затем фильтруют через броунмиллерит. Далее концентрируют под вакуумом и сырой продукт очищают путем кристаллизации из диизопропилового эфира. Таким путем получают 5,3 г указанного в заголовке 1б) соединения в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13): δ = 7,45 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,19 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 5,59 ушир. ά (1=5 Гц, 1Н, Н-6); 4,00-3,88 т (4Н, кеталь); 3,52 ушир. άά (1=7 Гц + 5 Гц, 1Н, Н-11); 0,55 8 (3Н, Н-18).
1в) 3,3 -[ 1,2-Этандиилбис(окси)] -11 β-[4[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутил)сульфонил] окси]фенил]-17а-( 1,1,2,2,2- пентафторэтил)эстр5-ен-17в-ол.
мл конденсированного пентафторэтилиодида смешивают с раствором из 691 мг соединения 1б) в 10 мл абсолютного диэтилового эфира при -78°С. При этой температуре добавляют 4,77 мл 1,5-молярного раствора комплекса метиллитий-бромид лития в диэтиловом эфире. Затем перемешивают в течение 1 ч при -78°С, после чего реакционную смесь сливают на насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Далее экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. После хроматографии полученного сырого продукта на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 719 мг указанного в заголовке 1в) соединения в виде белого пенистого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,45 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,19 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 5,54 ушир. ά (1=5 Гц, 1Н, Н-6); 3,88-4,00 т (4Н, кеталь); 3,53 ушир. άά (1=7 Гц + 5 Гц, 1Н, Н-11); 0,60 8 (3Н, Н-18).
1г) 11в-(4-Ацетилфенил)-3,3-[1,2-этандиилбис(окси)] -17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил) эстр-5-ен-17в-ол.
Раствор из 719 мг соединения 1в), 0,45 мл (1-этоксиэтенил)трибутилстаннана, 41 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), 263 мг хлорида лития и 0,1 мл пиридина в 12 мл диоксана кипятят в течение 1,5 ч с обратным холодильни ком. Затем реакционную смесь сливают на воду. Далее экстрагируют этилацетатом и к органической фазе добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и 3 мл насыщенного водного раствора щавелевой кислоты. Далее перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего органическую фазу отделяют и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. После колоночной хроматографии полученного сырого продукта на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 440 мг указанного в заголовке 1г) соединения.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,88 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,47 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 5,55 ушир. ά (1=5 Гц, 1Н, Н-6); 3,88-4,00 т (4Н, кеталь); 3,55 ушир. άά (1=7 Гц + 5 Гц, 1Н, Н-11); 2,61 8 (3Н, ацетил); 0,62 8 (3Н, Н-18).
д) 11 в-(4-Ацетилфенил)-17в-гидрокси17α-( 1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-3 -он.
440 мг соединения 1г) растворяют в 10 мл ацетона, после чего добавляют 1 мл 4н. водной соляной кислоты и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сливают на насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Далее экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. После колоночной хроматографии полученного сырого продукта на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 311 мг указанного в заголовке 1д) соединения в виде пенистого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13): δ = 7,89 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,53 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 5,89 ушир. 8 (1Н, Н-4); 3,50 ушир. άά (1=7 Гц + 5 Гц, 1Н, Н11); 2,84 т (1Н, Н-10); 2,60 8 (3Н, ацетил); 0,70 8 (3Н, Н-18).
Пример 2. 11в-(4-Адетилфенил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутил) эстр-4-ен-3-он.
2а) 3,3,-[1,2-Этандиилбис(окси)]-17а(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутил)-11в-[4-[[(1,1,2, 2,3,3,4,4,4-нонафторбутил)сульфонил]окси]фенил] эстр-5-ен-17 β-ол.
Аналогично примеру 1в) 691 мг соединения 1б) в 15 мл абсолютного диэтилового эфира подвергают взаимодействию с реагентом, образованным из 0,52 мл 1-иод-1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутана и 1,67 мл 1,5-молярного раствора комплекса метиллитийбромид лития в диэтиловом эфире. После хроматографии на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 838 мг указанного в заголовке 2а) соединения в виде пенистого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,44 ά (1=9 Гц, 2Η, арил); 7,18 ά (1=9 Гц, 2Η, арил); 5,55 ушир. ά (1=5 Гц, 1Н, Н-6); 3,88-4,00 т (4Η, кеталь); 3,53 ушир. άά (1=7 Гц + 5 Гц, 1Н, Н-11); 0,61 8 (3Η, Н-18).
2б) 11в-(4-Ацетилфенил)-3,3-[1,2-этандиил-бис(окси)]-17а-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутил)эстр-5-ен-17 β-ол.
Аналогично примеру 1г) 838 мг соединения 2а) подвергают взаимодействию с 0,46 мл (1-этоксиэтенил)трибутилстаннана, 43 мг тетракис(трифенилфосфин) палладия (0), 272 мг хлорида лития и 0,1 мл пиридина в 12 мл диоксана. После переработки и обработки насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором щавелевой кислоты и после колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 505 мг указанного в заголовке 2б) соединения в виде пенистого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,85 ά (1=9 Гц, 2Η, арил); 7,46 ά (1=9 Гц, 2Η, арил); 5,55 ушир. ά (1=5 Гц, 1Н, Η-6); 3,88-4,00 т (4Η, кеталь); 3,55 ушир. άά (1=7 Гц + 5 Гц, 1Η, Н-11); 2,61 8 (3Η, ацетил); 0,63 8 (3Η, Н-18).
2в) 11в-(4-Ацетилфенил)-17в-гидрокси17α-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутил)эстр-4-ен3-он.
Аналогично примеру 1д) 505 мг соединения 26) подвергают взаимодействию с 4н. соляной кислотой в ацетоне. После колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 372 мг указанного в заголовке 2в) соединения в виде пенистого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,89 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,55 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 5,88 ушир. 8 (1Н, Н-4); 3,51 ушир. άά (1=7 Гц + 5 Гц, 1Η, Η11); 2,85 т (1Η, Η-10); 2,60 8 (3Н, ацетил); 0,70 8 (3Н, Н-18).
Пример 3. 11в-(4-Ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а-( 1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9диен-3-он.
а) 3,3 -[2,2-Диметил-1,3-пропандиилбис (окси)]-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-11в-[4(2,5,5-триметил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-5аэстр-9-ен-5,17в-диол.
Аналогично примеру 1в) 1,08 г 3,3-[2,2диметил-1,3-пропандиил-бис(окси)]-5-гидрокси11в-[4-(2,5,5-триметил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-5а-эстр-9-ен-17-она, получение которого описано в ЕР 0190759, пример 6с), в 19 мл абсолютного диэтилового эфира подвергают взаимодействию с реагентом, образованным из 1,9 мл 1-иод-1,1,2,2,2-пентафторэтана и 8,7 мл 1,5молярного раствора комплекса метиллитийбромид лития в диэтиловом эфире. После колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 644 мг указанного в заголовке 3а) соединения в виде бесцветного пенистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,29 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,23 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 4,42 8 (1Η, 5ОН); 4,35 ушир. ά (1=7 Гц, 1Η, Η-11); 1,52 8 (3Н, арилкеталь); 1,26 8 (3Н, арилкеталь); 1,04 8 (3Н, 3-кеталь); 0,89 8 (3Н, 3-кеталь); 0,57 8 (3Н, арилкеталь); 0,51 8 (3Н, Н-18).
3б) 11в-(4-Ацетилфенил)-17в-гидрокси17α-( 1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3он.
635 мг соединения, описанного в 3а), перемешивают в 9 мл метанола с 0,4 мл водной полуконцентрированной серной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем сливают на насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. После колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 428 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного пенистого вещества.
1пл 260,4°С (диизопропиловый эфир), [а]с 22= +181,3° (СНС13, с =0,535).
Пример 4. 11в-(4-Ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра4,9,15-триен-3-он.
4а) 3,3 -[2,2-Диметил-1,3-пропандиил-бис (окси)]-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-11в-[4(2,5,5-триметил-1,3 -диоксолан-2-ил) фенил]-5 αэстра-9,15-диен-5,17 β-диол.
Аналогично примеру 1в) 1,15 г 3,3-[2,2диметил-1,3-пропандиил-бис(окси)]-5-гидрокси11 β -|4-(2.5.5-триметил-1, 3 -диоксолан-2-ил) фенил]-5а-эстра-9,15-диен-17-она, получение которого описано в АО 89/00578, пример 1Ь), в 20 мл абсолютного диэтилового эфира и 10 мл абсолютного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с реагентом, образованным из 2,0 мл 1-иод-1,1,2,2,2-пентафторэтана и 9,3 мл 1,5молярного раствора комплекса метиллитийбромид лития в диэтиловом эфире. После колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 1,16 г указанного в заголовке 4а) соединения в виде бесцветного пенистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 7,31 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,24 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 6,31 ушир. ά (1=6 Гц, 1Н, Н-15); 5,58 ушир. άάά (1=6 Гц + 3,5 Гц + 1,5 Гц, 1Н, Н-16); 4,49 8 (1Н, 5-ОН); 4,40 ушир. ά (1=8 Гц, 1Н, Н-11); 1,52 8 (3Н, арилкеталь); 1,26 8 (3Н, арилкеталь); 1,03 8 (3Н, 3кеталь); 0,89 8 (3Н, 3-кеталь); 0,68 8 (3Н, Н-18); 0,58 8 (3Н, арилкеталь).
4б) 11 β-(4-Ацетилфенил)-17в-гидрокси17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9,15-триен-3-он.
1,15 г описанного в 4а) соединения по способу, описанному в примере 3б), подвергают в 16,5 мл метанола взаимодействию с 0,73 мл водной полуконцентрированной серной кислоты, получая в результате 572 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного пенистого вещества.
1пл 213,9°С (диизопропиловый эфир), [а]с 22= +210,5° (СНС13, с=0,615).
Пример 5. 9,11а-Дигидро-6'-(4-фторфенил)-17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11]эстр-4-ен-3-он.
5а) 9,11а-Дигидро-3,3-[2,2-диметил-1,3пропандиилбис(окси)]6'-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутил)сульфонил]окси]-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11]-5а-эстран5,17в-диол.
Раствор из приблизительно 4 мл пентафторэтилиодида в 20 мл простого безводного эфира смешивают при -78°С в атмосфере сухого аргона с 13,4 мл 1,7-молярного раствора третбутиллития в гексане и перемешивают в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют раствор из 2,0 г (2,62 ммоля) 9,11а-дигидро-3,3-[2,2-диметил-1,3-пропандиилбис(окси)]-5-гидрокси-6'[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутил)сульфонил] окси]-4'Н-нафт[3',2',1':10,9,11]-5а-эстран-17-она, полученного по способу, аналогично описанному в ΌΕ 4216003 (пример 1Ь), в 60 мл безводного толуола и оставляют в течение 2 ч для нагревания до -10°С. Затем сливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, несколько раз экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Полученный после фильтрации и удаления растворителя остаток очищают посредством хроматографии на приблизительно 300 мл тонкоизмельченного силикагеля с помощью системы градиентов из гексана и этилацетата. Таким путем выделяют 1,40 г (1,59 ммоля, 61%) указанного в заголовке 5а) соединения в виде бесцветного твердого вещества, а также 730 мг (0,96 ммоля, 36%) исходного материала.
!Н-ЯМР (СПС13): δ = 0,41 (3Н), 0,93 (3Н), 1.00 (3Н), 1,20-1,36 (2Н), 1,42-1,81 (11Н), 1,93 (2Н), 2,07-2,28 (3Н), 2,31-2,48 (1Н), 2,61-2,77 (2Н), 3,15 (1Н), 3,21 (1Н), 3,45-3,65 (4Н), 4,48 (1Н), 6,98 (1Н), 7,04 (1Н), 7,47 (1Н) част./млн.
56) 9,11а-Дигидро-3,3-[2,2-диметил-1,3пропандиилбис(окси)]-6'-(4-фторфенил)-17а(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10, 9,11]-5а-эстран-5,17в-диол.
Раствор из 400 мг (453 мкмоля) полученного согласно примеру 5а) соединения в смеси из 7 мл безводного толуола и 3 мл безводного этанола смешивают последовательно с 43 мг хлорида лития, 0,66 мл 2М раствора карбоната натрия, 82 мг (4-фторфенил)бороновой кислоты, 50 мг тетра-кис(трифенилфосфин)палладия (0) и нагревают в атмосфере аргона в течение 1,5 ч до 95°С. Затем реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Полученный после фильтрации и удаления растворителя остаток очищают посредством хроматографии на приблизительно 150 мл тонкоизмельченного силикагеля с помощью системы градиентов из гексана и этилацетата. Таким путем выделяют 264 мг (389 мкмолей, 86%) указанного в заголовке 5б) соединения в виде бесцветного твердого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 0,49 (3Н), 0,93 (3Н), 0,99 (3Н), 1,21-1,28 (18Н), 2,30-2,47 (1Н), 2,76 (2Н), 3,17 (1Н), 3,26 (1Н), 3,47-3,66 (4Н), 4,48 (1Н), 7,11 (2Н), 7,23 (1Н), 7,33 (1Н), 7,45 (1Н), 7,54 (2Н) част./млн.
5в) 9,11а-Дигидро-6'-(4-фторфенил)-17вгидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Ннафт[3',2',1':10,9,11]эстр-4-ен-3-он.
Раствор из 260 мг (383 мкмоля) полученного согласно примеру 5б) соединения в 13 мл ацетона смешивают с 700 мкл водной 4н. соляной кислоты и нагревают в течение 4 ч до 50°С. Затем эту смесь сливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, несколько раз экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Полученный после фильтрации и удаления растворителя остаток очищают посредством хроматографии на приблизительно 100 мл тонкоизмельченного силикагеля с помощью системы градиентов из гексана и этилацетата. Таким путем выделяют 206 мг (359 мкмолей, 94%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 0,55 (3Н), 1,22 (1Н), 1,33-1,50 (2Н), 1,54-1,89 (5Н), 1,92-2,54 (8Н),
2,66 (1Н), 2,81 (1Н), 2,87 (1Н), 3,31 (1Н), 3,43 (1Н), 5,90 (1Н), 7,12 (2Н), 7,27 (1Н), 7,37 (1Н), 7,45-7,60 (3Н) част./млн.
Пример 6. 6'-Адетил-9,11а-дигидро-17вгидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Ннафт[3',2',1':10,9,11]эстр-4-ен-3-он.
Раствор из 600 мг (680 мкмолей) полученного согласно примеру 5а) соединения в 7 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида последовательно смешивают в атмосфере сухого аргона с 69 мг хлорида лития, 381 мкл (1-этоксиэтенил) трибутилстаннана, 25 мг тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) и нагревают в течение 1,5 ч до 110°С. После охлаждения смешивают с 10 мл ацетона, 1,5 мл водной 4н. соляной кислоты, выдерживают в течение 2 ч при 23°С, после чего нагревают еще в течение 3 ч до 50°С. Затем сливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, несколько раз экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Из полученного после фильтрации и удаления растворителя остатка путем кристаллизации из дихлорметана и ацетона получают 206 мг еще содержащего загрязняющие примеси указанного в заголовке соединения, которое подвергают дальнейшей очистке на 10 аналитических тонкослойных пластинах. В качестве растворителя служит смесь из гексана и этилацетата, а в качестве элюента - смесь из дихлорметана и метанола. В результате выделяют 160 мг (306 мкмолей, 45%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1Н-ЯМР (СБС13): δ = 0,47 (3Н), 1,21 (1Н),
1,31-1,51 (2Н), 1,53-1,85 (5Н), 1,98 (2Н), 2,12-
2,52 (6Н), 2,54 (3Н), 2,64 (1Н), 2,82 (1Н), 2,88 (1Н), 3,31 (1Н), 3,42 (1Н), 5,91 (1Н), 7,54 (1Н),
7,71 (1Н), 7,77 (1Н) част./млн.
Пример 7. 4-[9,11а-Дигидро-17в-гидрокси3-оксо-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт [3',2'1':10,9,11]эстр-4-ен-6'-ил]бензонитрил.
7а) 4-[9,11а-Дигидро-5,17в-гидрокси-3,3[2,2-диметил-1,3-пропандиил-бис(окси)] -17α(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2',1':10, 9,11]-5а-эстран-6'-ил]бензонитрил.
400 мг (453 мкмоля) полученного согласно примеру 5б) соединения аналогично примеру 5б) подвергают взаимодействию с 4-(5,5диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензонитрилом и после переработки и очистки выделяют 301 мг (439 мкмолей, 97%) указанного в заголовке 7а) соединения в виде кристаллического твердого вещества.
7б) 4-[9,11а-Дигидро-17в-гидрокси-3оксо-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3', 2',1':10,9,11]эстр-4-ен-6'-ил]бензонитрил.
296 мг (431 мкмоль) полученного согласно примеру 7а) соединения превращают аналогично примеру 5в) и после переработки и очистки выделяют 228 мг (392 мкмоля, 91%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ = 0,53 (3Н), 1,22 (1Н),
1,35-1,51 (2Н), 1,55-1,88 (5Н), 1,92-2,14 (3Н),
2,14-2,53 (5Н), 2,65 (1Н), 2,81 (1Н), 2,88 (1Н),
3,32 (1Н), 3,45 (1Н), 5,91 (1Н), 7,32 (1Н), 7,42 (1Н), 7,55 (1Н), 7,70 (4Н) част. /млн.
Пример 8. 17в-Гидрокси-11в-(4-гидроксифенил)-17а-( 1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9диен-3-он.
8а) 3,3 -[2,2-Диметил-1,3-пропандиил-бис (окси)]-5-гидрокси-11в-[4-(фенилметокси)фенил]-5а-эстр-9-ен-17-он.
1,17 г магниевой стружки загружают в атмосфере защитного газа в 4 мл абсолютного тетрагидрофурана и смешивают с одной каплей 1,2-дибромэтана. После начала реакции медленно добавляют по каплям раствор из 12,7 г 1 бром-4-(фенилметокси) бензола (получение см. 1оигп. Атег. СЬет. 8ос. 42, 657 (1920)) в 80 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до полного превращения магния. Затем охлаждают до 0°С и смешивают с 2,39 г хлорида меди (I). Далее медленно добавляют по каплям другой раствор из 3 г 3,3-[2,2-диметил-1,3-пропандиилбис(окси)]-5,10-эпокси-5а,10а-эстр-9(11)-ен-17она (получение см. Те1гайе6гоп ЬеИ. 26, 20692072 (1985)) в 80 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего сливают на насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, органические фазы объединяют, промывают их насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат их над сульфатом натрия. Затем фильтруют и концентрируют под вакуумом. После колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 3,7 г указанного в заголовке 8а) соединения в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,50-7,27 т (5Н, бензил); 7,13 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 6,88 6 (1=9 Гц, 2Н, арил); 5,02 8 (2Н, бензил); 4,45 8 (1Н, 5-ОН); 4,27 ушир. 6 (1=6,5 Гц, 1Н, Н-11); 1,06 8 (3Н, 3кеталь); 0,87 8 (3Н, 3-кеталь); 0,50 8 (3Н, Н-18).
8б) 3,3 - [2,2- Диметил-1,3 -пропандиил-бис (окси)]-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-11в-[4(фенилметокси)фенил]-5а-эстр-9-ен-5,17в-диол.
Алалогично примеру 1в) 1,35 г описанного в 8а) соединения в 48 мл абсолютного толуола подвергают взаимодействию с реагентом, образованным из 1,18 г 1-иод-1,1,2,2,2-пентафторэтана и 2,4 мл 1,5-молярного раствора комплекса метиллитийбромид лития в диэтиловом эфире. После колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси гексана/этилацетата получают 730 мг указанного в заголовке 8б) соединения в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): δ = 7,50-7,30 т (5Н, бензил); 7,12 6 (1=9 Гц, 2Н, арил); 6,88 6 (1=9 Гц, 2Н, арил); 5,02 8 (2Н, бензил); 4,45 8 (1Н, 5-ОН);
4,29 ушир. 6 (1=6 Гц, 1Н, Н-11); 1,06 8 (3Н, 3кеталь); 0,87 8 (3Н, 3-кеталь); 0,56 8 (3Н, Н-18).
8в) 3,3 - [2,2-Диметил-1,3-пропандиил-бис (окси)]-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-11в-(4гидроксифенил)-5а-эстр-9-ен-5,17в-диол.
730 мг полученного в 8б) соединения растворяют в 11 мл метанола и смешивают с 341 мг формиата аммония и 73 мг 10%-ного палладия на активированном угле. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего фильтруют через СеИ1е®. Остаток тщательно промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют под вакуумом. Таким путем получают 631 мг указанного в за головке 8в) соединения, которое в сыром виде используют в последующей реакции.
8г) 17в-Гидрокси-11 в-(4-гидроксифенил)17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3он.
631 мг описанного в 8в) соединения аналогично описанному в 3б) способу подвергают в 11 мл метанола взаимодействию с 0,48 мл водной полуконцентрированной серной кислоты, получая в результате 428 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного пенистого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 7,00 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 6,75 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 5,94 ушир. 8 (1Н, ОН); 5,80 8 (1Н, Н-4); 4,38 ушир. ά (1=7 Гц, 1Н, Н-11); 0,61 8 (3Н, Н-18).
Пример 9. 11в-[4-(Ацетилокси)фенил]17в-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил) эстра-4,9-диен-3-он.
300 мг описанного в 8 г) соединения растворяют в 12 мл пиридина и в течение 4 ч перемешивают при комнатной температуре с 61 мкл ангидрида уксусной кислоты. Затем реакционную смесь сливают на насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, органические фазы объединяют, промывают их насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Далее фильтруют и концентрируют под вакуумом. После колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 248 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного пенистого вещества.
Ή-ЯМР (СИС13): δ = 7,18 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,02 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 5,79 8 (1Н, Н-4);
4,45 ушир. ά (1=6 Гц, 1Н, Н-11); 2,29 8 (3Н, ацетил); 0,61 8 (3Н, Н-18).
Пример 10. 17в-Гидрокси-11в-[4-(гидроксиметил)фенил]-17а-( 1,1,2,2,2-пентафторэтил) эстра-4,9-диен-3-он.
10а) 3,3 -[2,2-Диметил-1,3-пропандиил-бис (окси)] -5 -гидрокси-11 β-[4-[( метоксиметокси) метил] фенил]-5а-эстр-9-ен-17-он.
Из 6,0 г 3,3-[2,2-диметил-1,3-пропандиилбис(окси)]-5,10-эпокси-5а,10а-эстр-9(11)-ен-17она в 160 мл абсолютного тетрагидрофурана, 22,32 г 1-бром-4-[(метоксиметокси)метил]бензола (получение см. 8уп1й. Соттип. 20, 14691472 (1990)) в 160 мл абсолютного тетрагидрофурана, 2,35 г магниевой стружки в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана и 4,78 г хлорида меди (I) по способу, аналогично описанному в 8а), после колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 7,14 г указанного в заголовке 10а) соединения в виде бесцветного пенистого вещества.
Ή-ЯМР (СИС13): δ = 7,27 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,24 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 4,72 8 (2Н, ацеталь); 4,56 8 (2Н, бензил); 4,48 8 (1Н, 5-ОН); 4,33 ушир. ά (1=6,5 Гц, 1Н, Н-11); 3,42 8 (3Н, меток си); 1,07 8 (3Н, 3-кеталь); 0,87 8 (3Н, 3-кеталь); 0,49 8 (3Н, Н-18).
10б) 3,3 -[2,2-Диметил-1,3-пропандиил-бис (окси)]-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-11в-[4[(метоксиметокси)метил] фенил]-5а-эстр-9-ен5,17в-диол.
Аналогично примеру 1в) 4,85 г описанного в 10а) соединения в 200 мл абсолютного толуола подвергают взаимодействию с реагентом, образованным из 18,2 г 1-иод-1,1,2,2,2-пентафторэтана и 43,3 мл 1,5-молярного раствора комплекса метиллитий-бромид лития в диэтиловом эфире. После колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 4,13 г указанного в заголовке 106) соединения в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СИС13): δ = 7,25 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,20 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 4,71 8 (2Н, ацеталь); 4,54 8 (2Н, бензил); 4,46 8 (1Н, 5-ОН); 4,32 ушир. ά (1=6 Гц, 1Н, Н-11); 3,41 8 (3Н, метокси); 1,06 8 (3Н, 3-кеталь); 0,86 8 (3Н, 3-кеталь); 0,52 8 (3Н, Н-18).
10в) 17в-Гидрокси-11в-[4-(гидроксиметил) фенил]-17а-( 1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9диен-3-он.
4,13 г описанного в 10б) соединения по способу, аналогично описанному в 3б), подвергают в 65 мл метанола взаимодействию с 2,84 мл водной полуконцентрированной серной кислоты, получая в результате 2,26 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СИС13): δ = 7,27 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,17 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 5,78 8 (1Н, Н-4);
4,64 8 (2Н, бензил); 4,45 ушир. ά (1=6,5 Гц, 1Н, Н-11); 0,59 8 (3Н, Н-18).
Пример 11. 4-[17в-Гидрокси-3-оксо-17а(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-11 βил]бензальдегид.
497 мг полученного в примере 10в) соединения перемешивают с 431 мг хлорохромата пиридиния в 10 мл дихлорметана в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего фильтруют через силикагель. Остаток тщательно промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют под вакуумом. После колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 415 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного пенистого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13): δ = 9,97 8 (1Н, формил);
7,81 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,39 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 5,81 8 (1Н, Н-4); 4,52 ушир. ά (1=7 Гц, 1Н, Н-11); 0,58 8 (3Н, Н-18).
Пример 12. Метиловый эфир 4-[17βгидрокси-3-оксо-17а-( 1,1,2,2,2-пентафторэтил) эстра-4,9-диен-11в-ил]бензойной кислоты.
Раствор из 125 мг полученного в примере 11 соединения в 2,5 мл метанола добавляют к 81,4 мг цианида калия в 1,25 мл метанола, после чего к реакционной смеси добавляют 390 мг оксида марганца (IV) и 22 мл ледяной уксусной кислоты и затем всю смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее фильтруют через СеШе®, фильтрат растворяют с помощью этилацетата/воды и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. После колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 120 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного пенистого вещества.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ = 7,94 й (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,27 й (1=9 Гц, 2Н, арил); 5,79 8 (1Н, Н-4);
4,49 ушир. й (1=6 Гц, 1Н, Н-11); 3,89 8 (3Н, метокси); 0,57 8 (3Н, Н-18).
Пример 13. 17р-Гидрокси-11р-[4-(1гидроксиэтил)фенил]- 17α-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он.
13а) 3,3-[2,2-Диметил-1,3-пропандиил-бис (окси)]-5-гидрокси-11 в-[4-[1-[(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси]этил]фенил]-5а-эстр-9-ен-17он.
Из 1,6 г 3,3-[2,2-диметил-1,3-пропандиилбис(окси)]-5,10-эпокси-5а,10а-эстр-9(11)-ен-17она в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана, 7,4 г 2- [ 1 -(4-бромфенил)этокси]тетрагидро-2Нпирана (получение см. Лг/пешнИ. Еог8сй. 25, 1495-1501 (1975)) в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана, 1,3 г магниевой стружки в 2 мл абсолютного тетрагидрофурана и 1,3 г хлорида меди (I) по способу, аналогично описанному в примере 8а), после колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси из гексана/ этилацетата получают 2,06 г указанного в заголовке 13а) соединения в виде смеси диастереомеров в положении ацеталя и бензила.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ = 7,28 й (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,18 й (1=9 Гц, 2Н, арил); 4,90-4,72 т (2Н, ацеталь и бензиловый эфир); 4,44 8 (1Н, 5-ОН);
4,30 ушир. й (1=6,5 Гц, 1Н, Н-11); 1,45/1,42 й (1=6 Гц, 3Н, метил); 1,05 8 (3Н, 3-кеталь); 0,87 8 (3Н, 3-кеталь); 0,46 8 (3Н, Н-18).
13б) 3,3-[2,2-Диметил-1,3-пропандиил-бис (окси)]-17а-( 1,1,2,2,2-пентафторэтил)-11 β-[4-[1[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]этил]фенил]5а-эстр-9-ен-5,17 β-диол.
Аналогично примеру 1в) 1,45 г описанного в 13 а) соединения в 50 мл абсолютного толуола подвергают взаимодействию с реагентом, образованным из 4,9 г 1-иод-1,1,2,2,2-пентафторэтана и 11,7 мл 1,5-молярного раствора комплекса метиллитий-бромид лития в диэтиловом эфире, и после колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси из гексана/этилацетата получают 1,22 г указанного в заголовке 136) соединения в виде смеси диастереомеров в положении ацеталя и бензила.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ = 7,28 й (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,18 й (1=9 Гц, 2Н, арил); 4,90-4,74 т (2Н, ацеталь и бензиловый эфир); 4,42 8 (1Н, 5-ОН);
4,31 упшр. й (1=6,5 Гц, 1Н, Н-11); 1,46/1,42 й (1=6 Гц, 3Н, метил); 1,05 8 (3Н, 3-кеталь); 0,87 8 (3Н, 3-кеталь); 0,51 8 (3Н, Н-18).
13в) 17 β-Гидрокси-П β-[4-(1 -гидроксиэтил)фенил]- 17α-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он.
1,22 г описанного в 13б) соединения по способу, аналогично описанному в примере 3б), подвергают в 18 мл метанола взаимодействию с 778 мкл водной полуконцентрированной серной кислоты, получая в результате 693 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного пенистого вещества, представляющего собой смесь эпимеров по бензилкарбинолу.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ = 7,28 й (1=9 Гц, 2Н, арил); 7,15 й (1=9 Гц, 2Н, арил); 5,79 8 (1Н, Н-4); 4,88 ушир. ς (1=6 Гц, 1Н, бензил); 4,45 ушир. й (1=6 Гц, 1Н, Н-11); 1,49 й (1=6 Гц, 3Н, метил); 0,60 8 (3Н, Н-18).

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. 17α-фторалкильные стероиды общей формулы I
    I в которой
    В1 представляет собой метильную либо этильную группу,
    В2 представляет собой остаток формулы СпЕтНо, где η равно 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+о=2п+1,
    В3 представляет собой свободную этерифицированную либо эстерифицированную гидроксильную группу,
    В4 и В5 каждый обозначает атом водорода, а оба вместе образуют дополнительную связь или представляют собой метиленовую группу,
    81 обозначает стероидную циклическую систему АВС частичной формулы А, В или С
    А
    В 6 С где К6 представляет собой атом водорода, прямоцепную С1-С4- либо разветвленную С3-С4алкильную группу или атом галогена,
    К7 представляет собой атом водорода, прямоцепную С1-С4- либо разветвленную С3-С4 алкильную группу или если 8ΐ обозначает стероидную циклическую систему АВС частичной формулы А или В, то К6 и К7 оба вместе, кроме того, образуют дополнительную связь,
    Х обозначает атом кислорода, гидроксииминогруппировку =Ν~ΟΗ или два атома водорода, 8
    К8 представляет собой остаток Υ либо необязательно многократно замещенный группой Υ арильный остаток, где Υ обозначает атом водорода, атом галогена, -ОН, -ΝΟ2, -Ν3, -СН -КК9аК9Ь, -ΝΗ^^, -ССМК', С1-Сюалкильную, С1-С10алкокси-, С1-С10алканоилокси-, бензоилокси-, С1-С10алканоильную, С1-С10гидроксиалкильную или бензоильную группу, а К9а и К9Ь являются идентичными либо разными и аналогично К9 обозначают атом водорода или С1-С10 алкильную группу, и в случае остатков -КК.9аК9Ь также их физиологически приемлемые соли с кислотами, а в случае остатков ^Ο2^ при К9, обозначающем атом водорода, а также их физиологически приемлемые соли с основаниями.
    п.1, сисп.1, сисп.1, сис-
    стероиды по п.1, стероиды по п.5, стероиды по п.6, стероиды по п.1, свободную гидро- стероиды по п.1,
  2. 2. 17а-Фторалкильные стероиды по где 8ΐ обозначает стероидную циклическую тему частичной формулы А.
  3. 3. 17а-Фторалкильные стероиды по где 8ΐ обозначает стероидную циклическую тему частичной формулы В.
  4. 4. 17а-Фторалкильные стероиды по где 8ΐ обозначает стероидную циклическую тему частичной формулы С.
  5. 5. 17а-Фторалкильные где п равно 2, 3 или 4.
  6. 6. 17а-Фторалкильные где о равно 0.
  7. 7. 17а-Фторалкильные где п равно 2.
  8. 8. 17а-Фторалкильные где К3 представляет собой ксильную группу.
  9. 9. 17а-Фторалкильные где К8 представляет собой один из остатков Υ.
  10. 10. 17а-Фторалкильные стероиды по п.9, где Υ представляет собой С1-С10ацильную группу.
  11. 11. 17а-Фторалкильные стероиды по п.10, где Υ представляет собой формильную, ацетильную или пропионильную группу.
  12. 12. 17а-Фторалкильные стероиды по п.9, где Υ представляет собой С1-С10гидроксиалкильную группу.
  13. 13. 17а-Фторалкильные стероиды по п.12, где Υ представляет собой гидроксиметильную или 1-гидроксиэтильную группу.
  14. 14. 17а-Фторалкильные стероиды по п.9, где Υ представляет собой гидроксильную группу.
  15. 15. 17а-Фторалкильные стероиды по п.9, где Υ представляет собой ацетилоксигруппу.
  16. 16. 17а-Фторалкильные стероиды по п.9, где Υ представляет собой метоксикарбонильную группу.
  17. 17. 17а-Фторалкильные стероиды по п.1, где К8 представляет собой замещенный группой Υ арильный остаток.
  18. 18. 17а-Фторалкильные стероиды по п.17, где арильный остаток представляет собой фенил, нафталинил, фуранил, бензофуранил, тиенил или пиридинил.
  19. 19. 17а-Фторалкильные стероиды по п.18, где К8 представляет собой 4-цианфенильный остаток.
  20. 20. 17а-Фторалкильные стероиды по п.18, где К8 представляет собой 4-галогенфенильный остаток.
  21. 21. 17а-Фторалкильные стероиды по п.20, где К8 представляет собой 4-фторфенильный остаток.
  22. 22. 17а-Фторалкильные стероиды по п.1, где К4 и К5 каждый представляет собой атом водорода.
  23. 23. 17а-Фторалкильные стероиды по п.1, где К4 и К5 оба вместе образуют дополнительную связь.
  24. 24. 17а-Фторалкильные стероиды по п.1, где К6 и К7 каждый представляет собой атом водорода.
  25. 25. 17а-Фторалкильные стероиды по п.1, а именно
    11 в-(4-ацетилфенил)-17 в-гидрокси-17а(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстр-4-ен-3-он;
    11 в-(4-ацетилфенил)-17 в-гидрокси-17а(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;
    11 в-(4-ацетилфенил)-17 в-гидрокси-17а(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9,15-триен-3он;
    6'-ацетил-9,11 а-дигидро-17 β-гидрокси17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2', 1':10,9,11]эстр-4-ен-3-он;
    4-[9,11а-дигидро-17в-гидрокси-3-оксо17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Н-нафт[3',2', 1':10,9,11]эстр-4-ен-6'-ил]бензонитрил;
    9,11а-дигидро-6'-(4-фторфенил)-17вгидрокси-17а-( 1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'Ннафт[3',2',1':10,9,11]эстр-4-ен-3-он;
    17 в-гидрокси-11 в-(4-гидроксифенил)-17а(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;
    11 в-[4-(ацетилокси)фенил]-17в-гидрокси17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3он;
    17в-гидрокси-11в-[4-(гидроксиметил)фенил]-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9диен-3-он;
    4-[17в-гидрокси-3-оксо-17а-(1,1,2,2,2пентафторэтил)эстра-4,9 -диен-11 β -ил] бензальдегид;
    метиловый эфир 4-[17в-гидрокси-3-оксо17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен11в-ил]бензойной кислоты;
    17в-гидрокси-11в-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9диен-3-он.
  26. 26. Фармацевтические препараты, содержащие, по меньшей мере, один 17а-фторалкильный стероид общей формулы I по п.1 и один фармацевтически приемлемый носитель.
  27. 27. Фармацевтические препараты по п.26, содержащие дополнительно, по меньшей мере, одно соединение с антиэстрогенным действием.
  28. 28. Применение 17а-фторалкильных стероидов общей формулы I по п.1 для изготовления лекарственных средств.
  29. 29. Применение по п.28 дополнительно с использованием соединения с антиэстрогенным действием.
EA199900644A 1997-02-07 1998-02-09 СТЕРОИДЫ С ФТОРИРОВАННОЙ 17α-АЛКИЛЬНОЙ ЦЕПЬЮ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЕСТАГЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ EA003092B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706061A DE19706061A1 (de) 1997-02-07 1997-02-07 Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
PCT/EP1998/000752 WO1998034947A1 (de) 1997-02-07 1998-02-09 ANTIGESTAGEN WIRKSAME STEROIDE MIT FLUORIERTER 17α-ALKYLKETTE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900644A1 EA199900644A1 (ru) 2000-04-24
EA003092B1 true EA003092B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=7820508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900644A EA003092B1 (ru) 1997-02-07 1998-02-09 СТЕРОИДЫ С ФТОРИРОВАННОЙ 17α-АЛКИЛЬНОЙ ЦЕПЬЮ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЕСТАГЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Country Status (35)

Country Link
US (4) US6316432B1 (ru)
EP (1) EP0970103B1 (ru)
JP (1) JP4324249B2 (ru)
KR (1) KR100511815B1 (ru)
CN (2) CN1246865A (ru)
AR (1) AR010887A1 (ru)
AT (1) ATE216397T1 (ru)
AU (1) AU742834B2 (ru)
BG (1) BG63875B1 (ru)
BR (1) BR9807667A (ru)
CA (1) CA2280041C (ru)
CL (1) CL2004001191A1 (ru)
CZ (1) CZ296328B6 (ru)
DE (2) DE19706061A1 (ru)
DK (1) DK0970103T3 (ru)
EA (1) EA003092B1 (ru)
EE (1) EE03831B1 (ru)
ES (1) ES2175673T3 (ru)
HK (1) HK1040718B (ru)
HU (1) HUP0000968A3 (ru)
ID (1) ID22643A (ru)
IL (1) IL131226A (ru)
IS (1) IS2190B (ru)
MY (1) MY118508A (ru)
NO (1) NO313554B1 (ru)
NZ (1) NZ336989A (ru)
PL (1) PL191808B1 (ru)
PT (1) PT970103E (ru)
SI (1) SI0970103T1 (ru)
SK (1) SK283155B6 (ru)
TR (1) TR199901855T2 (ru)
TW (1) TW499434B (ru)
UA (1) UA66783C2 (ru)
WO (1) WO1998034947A1 (ru)
ZA (1) ZA98985B (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19706061A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
DE10049736A1 (de) * 2000-09-29 2002-04-18 Jenapharm Gmbh 17alpha-Fluoralkylsteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
SK4702003A3 (en) * 2000-10-18 2004-01-08 Schering Ag Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell
UY26965A1 (es) * 2000-10-18 2002-06-20 Schering Ag Uso de antiprogestinas para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas
DE10051609A1 (de) * 2000-10-18 2002-05-02 Schering Ag Hemmung der Wachstumsfaktorabhängigkeit von Tumorzellen
EA005945B1 (ru) * 2000-10-18 2005-08-25 Шеринг Акциенгезельшафт Подавление зависимости опухолевых клеток от фактора роста
BR0114665A (pt) * 2000-10-18 2004-01-13 Schering Ag Uso de antiprogestinas para a profilaxia e tratamento de doenças dependentes de hormÈnio
UY26966A1 (es) * 2000-10-18 2002-06-20 Schering Ag Uso de antiprogestinas para la inducción de apoptosis en una célula
AR032390A1 (es) * 2001-01-09 2003-11-05 Schering Ag Uso de gestagenos para inhibir la maduracion acelerada del endometrio durante el tratamiento de la infertilidad
US20020143000A1 (en) * 2001-01-09 2002-10-03 Christa Hegele-Hartung Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment
UY27301A1 (es) * 2001-05-25 2003-02-28 Schering Ag Uso y composiciones de antiprogestinas para el tratamiento de enfermedades de la próstata
US20030013694A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Jens Hoffmann Use and compositions of antiprogestins for treatment of prostate diseases
DE10159217A1 (de) 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
WO2003093292A1 (de) * 2002-05-03 2003-11-13 Schering Ag 17α-FLUORALKYL-11β-BENZALDOXIM-STEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
DE10221034A1 (de) * 2002-05-03 2003-11-20 Schering Ag 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US20040242551A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-02 Schering Ag Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
US7593347B2 (en) * 2003-12-29 2009-09-22 Intel Corporation Method and apparatus to exchange channel information
EP1862468A1 (de) * 2006-06-02 2007-12-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on
EA017227B1 (ru) 2006-10-24 2012-10-30 Репрос Терапьютикс Инк. Способ лечения эстрогензависимого состояния
DE102006054535A1 (de) 2006-11-15 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesteronrezeptorantagonisten
JP2010524997A (ja) * 2007-04-23 2010-07-22 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｂｒｃａ単独での、又は抗エストロゲン薬を伴った組み合わせ物としての使用のためのプロゲステロン受容体拮抗薬
US20080268041A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Jens Hoffmann Combination of progesterone-receptor antagonist together with none-steroidal antiestrogen for use in brca mediated diseases
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
EP2123279A1 (de) * 2008-05-14 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sequentielle Verabreichung von 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-1 1beta-[4-(hydroxyacetyl) phenyl]-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on und einem oder mehreren Gestagenen zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen
US20100087402A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-08 Vivus, Inc. Methods and compositions for the treatment of estrogen-dependent hyperproliferative uterine disorders
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034362A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) * 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
JP5894143B2 (ja) 2010-03-22 2016-03-23 リプロス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗黄体ホルモンの無毒送達のための組成物および方法
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102011004899A1 (de) 2011-03-01 2012-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
US20130029953A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Klaus Nickisch Progesterone antagonists
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN110051619A (zh) 2013-04-11 2019-07-26 拜耳制药股份公司 孕酮受体拮抗剂剂型
US9096641B2 (en) 2013-06-05 2015-08-04 Evestra, Inc. Imidazolyl progesterone antagonists
EP2868321A1 (en) * 2013-11-03 2015-05-06 Flamina Holding AG A composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells
US9603856B2 (en) 2013-11-03 2017-03-28 Flamina Holding Ag Pharmaceutical composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells
US20180155388A1 (en) 2015-05-18 2018-06-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selective progesterone receptor modulator (sprm) regimen
EP3214092A1 (en) 2016-03-04 2017-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE310541C (ru) * 1915-12-19 1919-01-30
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
FR2639045B2 (fr) 1982-03-01 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
FR2598421B1 (fr) * 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US5272140A (en) * 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
DE3723788A1 (de) * 1987-07-16 1989-01-26 Schering Ag 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3733478A1 (de) 1987-10-01 1989-04-13 Schering Ag Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore
JP2785023B2 (ja) * 1987-12-30 1998-08-13 ルセル―ユクラフ １７α位置を置換された１７β―ＯＨ―１９―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物
EP0369881A1 (fr) * 1988-11-16 1990-05-23 Roussel-Uclaf Nouveaux produits dérivés de la structure 3-céto delta-4,9 19-nor stéroides et leur application comme médicaments
DE3921059A1 (de) * 1989-06-23 1991-01-10 Schering Ag 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
CN1055929C (zh) * 1993-09-20 2000-08-30 中国科学院上海有机化学研究所 三氟甲基甾体化合物及其制备方法
DE19706061A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette

Also Published As

Publication number Publication date
CZ296328B6 (cs) 2006-02-15
MY118508A (en) 2004-11-30
NO313554B1 (no) 2002-10-21
BG63875B1 (bg) 2003-04-30
US20030134834A1 (en) 2003-07-17
KR100511815B1 (ko) 2005-09-05
DE59803856D1 (de) 2002-05-23
HK1040718A1 (en) 2002-06-21
PL191808B1 (pl) 2006-07-31
SK103899A3 (en) 2000-05-16
EA199900644A1 (ru) 2000-04-24
DE19706061A1 (de) 1998-08-13
IS5147A (is) 1999-08-04
CA2280041A1 (en) 1998-08-13
NO993811D0 (no) 1999-08-06
EP0970103B1 (de) 2002-04-17
TW499434B (en) 2002-08-21
NZ336989A (en) 2001-04-27
CN1202120C (zh) 2005-05-18
KR20000070835A (ko) 2000-11-25
ZA98985B (en) 1999-08-03
IL131226A0 (en) 2001-01-28
WO1998034947A1 (de) 1998-08-13
EP0970103A1 (de) 2000-01-12
ATE216397T1 (de) 2002-05-15
US6806263B2 (en) 2004-10-19
US20050080060A1 (en) 2005-04-14
ES2175673T3 (es) 2002-11-16
US6316432B1 (en) 2001-11-13
CA2280041C (en) 2007-10-23
HK1040718B (zh) 2005-12-09
EE9900339A (et) 2000-02-15
US6503895B2 (en) 2003-01-07
CZ280599A3 (cs) 2000-01-12
JP4324249B2 (ja) 2009-09-02
EE03831B1 (et) 2002-08-15
DK0970103T3 (da) 2002-07-22
AR010887A1 (es) 2000-07-12
PL334878A1 (en) 2000-03-27
SI0970103T1 (en) 2002-10-31
UA66783C2 (en) 2004-06-15
US20020045774A1 (en) 2002-04-18
TR199901855T2 (xx) 2000-04-21
ID22643A (id) 1999-12-02
AU6100598A (en) 1998-08-26
BR9807667A (pt) 2000-02-15
BG103603A (en) 2000-06-30
IS2190B (is) 2007-01-15
CN1246865A (zh) 2000-03-08
US7148213B2 (en) 2006-12-12
CL2004001191A1 (es) 2005-03-28
AU742834B2 (en) 2002-01-10
IL131226A (en) 2004-12-15
JP2001510479A (ja) 2001-07-31
PT970103E (pt) 2002-09-30
NO993811L (no) 1999-10-04
HUP0000968A2 (hu) 2000-10-28
SK283155B6 (sk) 2003-03-04
CN1324802A (zh) 2001-12-05
HUP0000968A3 (en) 2001-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003092B1 (ru) СТЕРОИДЫ С ФТОРИРОВАННОЙ 17α-АЛКИЛЬНОЙ ЦЕПЬЮ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЕСТАГЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ
KR0161975B1 (ko) 11베타-치환 프로게스테론 유사체
EP0097572B1 (fr) Nouveaux 19-nor stéroides substitués en 11 et éventuellement en 2,leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus
FI85274B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener.
JP2753562B2 (ja) 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤
RU2386637C2 (ru) 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ С ИЗБИРАТЕЛЬНОЙ ЭСТРОГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ
JP3418428B2 (ja) １７−スピロメチレンステロイド
JP2911553B2 (ja) １１β―アリール―４―エストレン、その製法、中間生成物及び新規化合物を含有する抗ゲスタゲン及び抗グルココルチコイド作用を有する製薬学的製済
IL90826A (en) 13-alkyl-11-beta- phenyl-gonane derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4921845A (en) 11-arylsteroid compounds
EA025150B1 (ru) Производные 17-гидрокси-17-пентафторэтил-эстра-4,9(10)-диен-11-арила, способ их получения и их применение для лечения заболеваний
MXPA01008065A (es) Derivados del 16-hidroxiestratrieno empleados como estrogenos selelctivos.
US20060270845A1 (en) 16-Hydroxyestratrienes as selectively active estrogens
HUT65320A (en) Process for the production of 14-beta-h-, 14- or 15-en -11-beta-aryl-estrenes and of medical preparatives containing it
JP2003513102A (ja) 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド
MXPA99007057A (es) Esteroides con actividad antigestagena que tienen una cadena fluorada de 17-alfa-alquilo
BRPI0306736B1 (pt) Process for the preparation of 7alpha-metylsteroids, E, COMPOUND
ES2397985T3 (es) Derivado de 17-(1'-propenil)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-ona, su utilización y medicamentos que contienen el derivado
TW201026718A (en) Use of 17β-cyano-19-androst-4-ene derivatives for preparing a medicament in depot form for parenteral administration and depot medicaments comprising 17β-cyano-19-androst-4-ene derivatives for parenteral administration

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU