EA017227B1 - Способ лечения эстрогензависимого состояния - Google Patents

Abstract

Предмет данного изобретения имеет отношение к области гормонотерапии. Точнее, предмет данного изобретения касается способа лечения эстрогензависимых состояний, таких как гиперплазия эндометрия и рак эндометрия у женщин, подвергаемых терапии с применением антагониста прогестерона, который вводят в течение периода по меньшей мере 30 дней. Данное изобретение также имеет отношение к подавлению эндометриальной пролиферации.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Предмет данного изобретения касается способа лечения эстрогензависимых состояний, таких как гиперплазия эндометрия и рак эндометрия у женщин, подвергаемых терапии с применением антагониста прогестерона, который вводят в течение периода по меньшей мере 30 дней. Данное изобретение также имеет отношение к подавлению эндометриальной пролиферации.

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет на предварительный патент по заявке США № 60/862632, поданной 24 октября 2006 г., и на предварительный патент по заявке США № 60/885348, поданной 17 января 2007 г., содержание каждой из которых полностью включено в качестве ссылки.

Уровень техники

Эстрогены составляют группу гормонов, необходимых для ряда физиологических процессов, включающих развитие матки и молочных желез, поддержание плотности кости и защиту сердечно-сосудистой системы, по причине положительного влияния на липидные профили. Влияния эстрогена опосредованы связыванием с эстрогеновыми рецепторами в ядре клетки. Согласно классической модели свободный эстрогеновый рецептор в ядре, в результате связывания эстрогена, приобретает способность к взаимодействию с последовательностями ДНК в промоторах эстрогензависимых генов. ДНК-связанный эстрогеновый рецептор модулирует транскрипцию таких генов либо положительно, либо отрицательно.

Известно, что эстроген оказывает гиперпролиферативное воздействие на ткань молочной железы и матки. Например, показано, что введение не встречающего противодействия эстрогена женщине в климактерическом периоде ведет как к гиперплазии эндометрия, так и раку эндометрия. Напротив, прогестерон эффективно препятствует эстрогензависимой эндометриальной пролиферации и развитию рака. Поэтому для предотвращения влияний не встречающего противодействия эстрогена, в рамках гормонозаместительной терапии (НВТ) обычно предписывают прогестин. Однако широким клиническим исследованием Инициатива во имя здоровья женщин недавно установлено, что комбинирование сопряженного эстрогена и медроксипрогестеронацетата увеличивает риск развития сердечно-сосудистого заболевания, внезапного приступа, эмболии легких и рака молочной железы. Вдобавок, экспериментальные данные на макаках, хирургически приведенных в состояние менопаузы, показали, что режим комбинирования эстрогена и прогестерона ведет к большим уровням пролиферации и гиперплазии молочной железы, чем отдельное применение эстрогена. Совместное введение прогестина также связано с прорывным кровотечением, что дополнительно ограничивает пригодность указанного препарата в качестве средства, препятствующего гиперпролиферативным действия эстрогена.

Из уровня техники известны многие соединения, влияющие на эстрогензависимую активацию эстрогенового рецептора. В зависимости от ряда факторов указанные соединения могут быть полностью эстрогенными, в том смысле, что являются мимическим эстрогеном, полностью антиэстрогенными, в том смысле, что блокируют влияния эстрогена, либо могут являться чем-то промежуточным. Соединения, обладающие смешанными эстрогенными и антиэстрогенными свойствами, носят название селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМЭРы). СМЭРы проявляют эстрогенные или антиэстрогенные действия тканеспецифическим образом. Механизм, лежащий в основе такой тканеспецифичности, не ясен, но может включать, помимо прочего, рекрутмент белков-компрессоров и белков-соактиваторов, относительные уровни экспрессии которых изменяются в зависимости от типов ткани и тканеспецифической экспрессии а и β изоформов эстрогенового рецептора. а Эстрогеновый рецептор является активатором, тогда как β эстрогеновый рецептор может ингибировать активность а эстрогенового рецептора, образуя с указанным рецептором гетеродимер.

Двойные активности СМЭР имеют некоторые потенциальные преимущества для женщин. Эстрогенные свойства СМЭР могут быть использованы для лечения или предупреждения заболеваний, вызванных дефицитом эстрогена, таких как остеопороз, при этом сводятся к минимуму некоторые нежелательные эффекты эстрогена. Напротив, антиэстрогенные свойства СМЭР могут быть использованы для предупреждения или лечения заболеваний, таких как рак молочной железы, при которых эстрогенная активность нежелательна. Тем не менее, гиперплазия эндометрия связана с СМЭР-терапией, что, таким образом, ограничивает применимость указанной терапии.

Например, показано, что СМЭР тамоксифен является антиэстрогенным в молочной железе, где блокирует пролиферативные действия эстрогена, и, следовательно, полезным для терапии некоторых типов рака молочной железы. С другой стороны, тамоксифен оказывает эстрогенные воздействия на кости и матку и связан с повышенной заболеваемостью гиперплазией эндометрия и раком эндометрия, что ограничивает применимость тамоксифена в качестве антиэстрогена.

- 1 017227

Предварительное исследование на приматах указывает на то, что антипрогестины оказывают антипролиферативные действия на эндометрий. Однако существует опасение, что длительное лечение антипрогестинами может привести к гиперплазии эндометрия в результате воздействия не встречающего противодействия эстрогена. Некоторые недавние исследования на взрослых женщинах обнаруживают утолщение эндометрия при длительном лечении высокими дозами антипрогестинов, предположительно, вследствие активности не встречающего противодействия эстрогена, которая, по-видимому, не проявляется при низких дозах.

Остается потребность в схемах лечения, пригодных для длительного применения, препятствующих пролиферативным действиям эстрогена и в то же время сохраняющих положительные влияния эстрогена на организм.

Сущность изобретения

Данное изобретение касается способов подавления эндометриальной пролиферации, включающих введение нуждающемуся в таком лечении пациенту количества антагониста прогестерона, эффективного для подавления пролиферации в эндометриальной ткани. Нуждающимся в таком лечении пациентом может быть женщина с эндометриозом, гиперплазией эндометрия или раком эндометрия. В предпочтительном варианте осуществления антагонист прогестерона обладает низким сродством к глюкокортикоидному рецептору. В другом предпочтительном варианте осуществления введение антагониста прогестерона женщине снижает уровни прогестерона лютеиновой фазы в женском организме. В еще одном предпочтительном варианте осуществления введение антагониста прогестерона женщине не существенно снижает уровни эстрогена в женском организме.

Настоящее изобретение касается применения антагонистов прогестерона в дозах, достаточных для подавления эндометриальной пролиферации у женщин, проходящих лечение, включающее введение эстрогена. Например, пациентом может являться женщина в климактерическом или постклимактерическом периоде, подвергаемая гормонозаместительной терапии.

Настоящее изобретение касается способа лечения эстрогензависимого состояния, включающего:

(a) введение нуждающейся в таком лечении женщине композиции, содержащей эффективное количество антагониста прогестерона в течение периода введения по меньшей мере 30 дней, во время которого указанную композицию вводят с одним или более интервалами в N недель или менее;

(b) временное прерывание введения на стадии (а) на период прекращения введения более чем N недель и (c) повторение стадий (а) и (Ь) по меньшей мере один раз, где N равно 1 или 2 и где у указанной женщины протекает менструация во время по меньшей мере одного периода прерывания.

Эстрогензависимым состоянием может являться эндометриоз.

В заявленном способе введение на стадии (а) может включать интервал в 1 или 2 дня. Также в указанном способе введение может прерывается на стадии (Ь) на 2, 3, 4 недели или более.

В заявленном способе период введения на стадии (а) составляет по меньшей мере приблизительно от одного до шести месяцев.

В заявленном способе указанной женщине вводят прогестин в количестве, эффективном для того, чтобы вызвать менструацию во время по меньшей мере одного периода прекращения введения, причем женщине могут вводить прогестин, выбранный из группы, состоящей из медроксипрогестерона, гидроксипрогестерона и прогестерона.

В заявленном способе антагонистом прогестерона является соединение формулы (I)

(I) или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват указанного соединения, где X означает алкил, алкенил, алкинил, водород, галоген, моноалкиламино или диалкиламино;

Кд означает О, ΝΟΗ или ΝΟ-метил;

К2 означает водород или ацетил;

К3 означает метилокси, формилокси, ацетокси, ацилокси, 8-алкокси, ацетилтеонил, глицимат, простой виниловый эфир, ацетилоксиметил, метилкарбонат, галогены, метил, гидрокси или этилокси.

В заявленном способе антагонист прогестерона может представлять собой 17а-ацетокси-11р-(4^№диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион.

- 2 017227

В заявленном способе указанным соединением может быть и ί'ΌΒ-4124 и указанное соединение вводят в дозе приблизительно от 26 до приблизительно 100 мг/день, в частности дозе около 50 мг/день, период введения на стадии (а) составляет по меньшей мере приблизительно от одного до шести месяцев.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет график, показывающий влияние селективных модуляторов рецепторов прогестерона на кортизол в сыворотке крыс.

Фиг. 2 представляет график, показывающий дозозависимое влияние ί.ΌΒ-4124 на кортизол в сыворотке крыс.

Подробное описание изобретения

Термин эффективная доза означает количество активного компонента композиции, достаточное для достижения требуемого эффекта, который может состоять, например, в подавлении зндометриальной пролиферации или лечении боли, связанной с эндометриозом.

Термин селективные модуляторы рецепторов прогестерона означает соединения, которые влияют на функции прогестеронового рецептора тканеспецифическим образом. Соединения действуют как антагонисты рецепторов прогестерона в некоторых тканях (например, в матке) и как агонисты рецепторов прогестерона в других тканях.

Термины лечить или лечение означают как терапевтическое воздействие, так и профилактические или предупредительные меры, цель которых состоит в предотвращении или сдерживании (ослаблении) нежелательного физиологического изменения или нарушения. В рамках данного изобретения благоприятные или требуемые клинические результаты включают, но не в порядке ограничения, ослабление симптомов, снижение объема заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение состояния заболевания и ремиссию (либо частичную, либо полную), либо обнаруживаемые, либо необнаруживаемые. Лечение может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью при отсутствии лечения. В число нуждающихся в лечении пациентов входят пациенты с уже существующим состоянием или заболеванием, а также пациенты, склонные к состоянию или заболеванию, либо те, у кого состояние или заболевание следует предотвратить.

Термин агонист прогестерона означает соединение, которое связывается с рецептором прогестерона и имитирует действие естественного гормона.

Термин антагонист прогестерона означает соединение, которое связывается с рецептором прогестерона и ингибирует действие прогестерона.

Термин подавлять или подавляет, или подавление, используемый здесь в отношении пролиферации эндометриальной ткани, означает, что митотическая пролиферация эндометриальной ткани подавляется при введении антагониста прогестерона по сравнению с необработанной эндометриальной тканью в идентичных условиях и в отличие от некроза клеток через, например, апоптоз. Активность антагониста прогестерона в подавлении эндометриальной митотической пролиферации может быть исследована, например, на линиях клеток матки, например, путем сравнения включения бромдеоксиуридин (ВгйИ) в клетки, обработанные антагонистом прогестерона, и контрольные (необработанные) клетки.

Термин не существенно пониженные в отношении уровней гормонов у женщины означает, что уровни гормонов поддерживаются в пределах нормы во время введения композиций по изобретению. Таким образом, считается, что возможно некоторое снижение в уровне гормона при условии, что уровень гормона поддерживается в пределах нормы.

Термин не существенно увеличенные в отношении уровней гормонов у женщины означает, что уровни гормонов поддерживаются в пределах нормы во время введения композиций по изобретению. Таким образом, считается, что возможно некоторое увеличение в уровне гормона при условии, что уровень гормона поддерживается в пределах нормы.

Данное изобретение касается применения антагонистов прогестерона в дозах, эффективных для подавления эндометриальной пролиферации. Способы основаны на неожиданном открытии, что некоторые антагонисты прогестерона оказывают обратный дозозависимый эффект на эндометриальную пролиферацию, поддерживая при этом уровни эстрогена в пределах нормы. В частности, обнаружено, что постоянный прием высокой дозы антипрогестин/СПРМ СОВ-4124 подавляет эндометриальную пролиферацию, тогда как более низкие дозы неспособны подавлять эндометриальную пролиферацию и даже проявляют тенденцию к активированию эндометриальной пролиферации, несмотря на то, что близкие уровни эстрогена наблюдаются при высоких и низких дозах. Сказанное в особенности неожиданно ввиду неспособности антипрогестин/СПРМ К.И-486 к подавлению эндометриальной пролиферации при высоких дозах, показанных ниже, и некоторых недавних сообщений о том, что постоянный прием высоких доз антипрогестинов активирует эндометриальную пролиферацию, предположительно по причине влияний не встречающего противодействия эстрогена. Данное изобретение также демонстрирует, что антагонисты прогестерона неожиданно оказались полезными для лечения боли, связанной с эндометриозом.

- 3 017227

Подавление эндометриальной пролиферации при схеме лечения, включающей ежедневный прием эффективного количества антагониста прогестерона в течение шестимесячного периода, приведенной ниже, демонстрирует полезность таких антагонистов прогестерона в случаях, когда требуется постоянное/долговременное введение. При этом способы по изобретению могут включать введение композиции, содержащей количество антагониста прогестерона, достаточное для подавления эндометриальной пролиферации, за период введения по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 или более дней. Композиция может быть также введена за период введения по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более месяцев. Композиция может быть также введена за период введения по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более лет. В течение периода введения композицию можно вводить ежедневно или периодически, как, например, через день, только по четным или по нечетным месяцам и т. д. Композицию можно также вводить с перерывами. Например, композиция может быть введена за период введения 1, 2, 3, 4, 5 или более месяцев, с последующим периодом прекращения, за которым следует период введения 1, 2, 3, 4, 5 или более месяцев, и т. д.

Под введением с перерывами понимают период введения терапевтически эффективной дозы антагониста прогестерона, с последующим периодом времени прекращения, за которым следует другой период введения, и т. д.

Под периодом прекращения или периодом приостановки понимают приостановку ежедневного, еженедельного, ежемесячного или иного промежутка введения антагониста прогестерона. Период времени прекращения может быть длиннее или короче, чем период введения, но всегда длиннее, чем интервал между приемами лекарственного средства в течение периода введения. Например, когда период введения включает ежедневное, еженедельное или ежемесячное введение лекарственного средства, период прекращения составляет по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 8 дней или по меньшей мере 32 дня соответственно. Таким образом, период прекращения может составлять по меньшей мере около 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 или более дней.

В одном из вариантов осуществления композицию вводят с перерывами, так что у пациентки происходит менструация во время по меньшей мере одного периода прекращения. Ожидается, что такой подход позволит избежать отрицательного воздействия, связанного с утолщенным или застойным эндометрием, которое может сопровождать длительное лечение антагонистами прогестерона, такого как кровянистые выделения, прорывное кровотечение, эндометриальная гиперпролиферация или рак эндометрия. По меньшей мере один и предпочтительно каждый период прекращения является достаточно длительным для субъекта, испытывающего менструацию. Более предпочтительно субъект испытывает менструацию в течение каждого периода прекращения. В особенно предпочтительном варианте осуществления композицию вводят ежедневно за период введения в четыре месяца, с последующим периодом прекращения, в течение которого субъект испытывает менструацию, после чего следует другой период введения в четыре месяца, и т. д.

Необязательно, агонист или антагонист гормона, высвобождающего гонадотропин (СпКН), может быть веден за период прекращения для ускорения отделения и обновления эндометрия. Неограничивающие примеры агонистов СпКН включают нафарелин, бусерелин, лейпрорелин, трипторелин, гозерелин, |ОБу5⁶|СпКН. |ОЛ1а⁶|СпКН и т.п. Неограничивающие примеры антагонистов СпКН включают гистрелин, абареликс и антагонисты, представленные в патентах США № 4409208, 4547370, 4565804, 4569927 и 4619914, полностью включенных здесь в качестве ссылки.

Необязательно, прогестин может быть введен во время периода прекращения для прохождения нормальной менструации у пациента. Введение прогестина предпочтительно приводит к профилю прогестерона, имитирующему естественный рост и падение уровней прогестерона в ходе менструации. Такие схемы лечения хорошо известны из уровня техники. Введение прогестина во время периода прекращения может также препятствовать действию эстрогена в дополнение к противодействию, достигаемому при введении антагониста прогестерона и, таким образом, способствовать излечиванию эстрогензависимых состояний, таких как утолщение эндометрия. Неограничивающие примеры прогестинов включают медрогестон, медроксипрогестерон, мегестрол, норэтиндрон, прогестерон, гидроксипрогестерон, ацетоксипрегненолон, аллилэстренол, ципротерон, дезогестрел, диметистерон, этистерон, этинодиол диацетат, гестаден, линестренол и т. п.

В одном из вариантов осуществления пациентке с эндометриозом вводят композицию, включающую антагонист прогестерона в количестве, эффективном для подавления эндометриальной пролиферации. В родственном варианте осуществления композицию, включающую антагонист прогестерона, вводят женщине с эндометриозом в количестве, эффективном для лечения боли, связанной с эндометриозом. Например, введение антагониста прогестерона может ослаблять боль, связанную с повреждениями эндометрия. Боль является наиболее доминирующим и изнуряющим симптомом эндометриоза и служит основным показанием как для медикаментозного, так и хирургического лечения заболевания. Боль может проявляться как дисменорейная, тазовая боль, боль в пояснице, боль в животе, боль в молочной железе, диспареуния и т.п. Введение антагониста прогестерона может также снижать размер эндометриального повреждения. Используемые в настоящее время схемы лечения эндометриоза включают агонисты

- 4 017227

СпКН, вызывающие состояние псевдоменопаузы путем подавления овариальной секреции эстрогена и поэтому не приемлемые для долговременного введения по причине потери плотности кости, снижения общей концентрации кальция в организме и других побочных остеопороз-подобных эффектов. Композиции по изобретению могут вводиться долговременно при несущественном снижении в уровнях эстрогена.

В другом варианте осуществления данное изобретение касается способов лечения эстрогензависимого состояния, связанного с используемыми терапиями, основанными на применении эстрогенных соединений, таких как эстрогены или СМЭРы, путем совместного введения количества антагониста прогестерона, эффективного для подавления эндометриальной пролиферации. Эстрогензависимые состояния, связанные с используемыми в настоящее время гормонотерапиями, применяющими эстроген/СМЭР, включают, но не в порядке ограничения, гиперплазию эндометрия и рак эндометрия. При этом антагонист прогестерона может быть введен до, во время или после введения эстрогенов или СМЭР в рамках схемы комбинированной гормонотерапии.

В еще одном варианте осуществления данное изобретение касается метода гормонозамещения, включающего введение женщине в климактерическом или постклимактерическом периоде эффективного количества антагониста прогестерона и эстрогенного соединения, где количество антагониста прогестерона эффективно для подавления эстрогензависимого состояния. Эстрогенным соединением может быть эстроген или СМЭР. Эстрогенное соединение может быть введено до, во время или после антагониста прогестерона либо в комбинации с антагонистом прогестерона. Эстрогензависимым состоянием может являться, но не в порядке ограничения, эндометриальная пролиферация, эндометриальная гиперпролиферация или рак эндометрия.

В предпочтительном варианте осуществления каждого из способов по изобретению введение антагониста прогестерона женщине не существенно снижает уровни эстрогена в женском организме. Таким образом, данное изобретение обеспечивает преимущество над существующими в настоящее время терапевтическими методами лечения эндометриоза, в которых часто используют агонисты высвобождающего гонадотропин гормона (СпКН), такие как Ьиргоп® (лейпролидацетат).

В другом предпочтительном варианте осуществления каждого из способов по изобретению введение антагониста прогестерона женщине не существенно повышает уровни прогестерона в женском организме. Более предпочтительно введение антагониста прогестерона женщине снижает уровни прогестерона в женском организме, в особенности уровни прогестерона лютеиновой фазы.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления каждого из способов по изобретению антагонист прогестерона обладает пониженным сродством к глюкокортикоидному рецептору. Более предпочтительно сродство антагониста прогестерона к связыванию рецептора прогестерона по меньшей мере в 1,5 раза выше, чем сродство антагониста прогестерона к связыванию глюкокортикоидного рецептора.

Любой известный антагонист прогестерона с характеристиками вышеуказанных соединений может быть использован специалистом при практическом осуществлении настоящего изобретения. В особенности полезные соединения включают соединения, описанные в патенте США № 6900193, полностью включенном здесь в качестве ссылки, а также, описанные в патенте США № 6861415, полностью включенном здесь в качестве ссылки, являющиеся 21-замещенными 19-норпрегнанами общей формулы

где X может означать, например, алкил, алкенил, алкинил, водород, галоген, моноалкиламино или диалкиламино, такой как Ν,Ν-диметиламино;

К| может означать, например, О, ΝΟΗ или ΝΟ-метил;

К₂ может означать, например, водород или ацетил и

К₃ может означать, например, метилокси, формилокси, ацетокси, ацилокси, 8-алкокси, ацетилтеонил, глицимат, простой виниловый эфир, ацетилоксиметил, метилкарбонат, галогены, метил, гидрокси и этилокси.

- 5 017227

Примеры 21-замещенных 19-норпрегнанов включают, но не в порядке ограничения, следующие 24 соединения, описанные ниже.

1. СОВ-4247 (21-пропио[[1]]нилокси-17а-ацетокси-113-(4-М,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-

4,9-диен-3,20-дион) следующей структурной формулы:

2. СЭВ-4361 (21-простой виниловый эфир-17а-ацетокси-113-(4-П,П-диметиламинофенил)-19норпрегна-4,9-диен-3,20-дион) следующей структурной формулы:

3. СЭВ-4059 (21-ацетокси-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-

3,20-дион) следующей структурной формулы:

4. СЭВ-4124 (21-метокси-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-

3,20-дион) следующей структурной формулы:

5. С ЭВ-4031 (21-бром-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20дион) следующей структурной формулы:

6. СЭВ-3876 (21-хлор-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20дион) следующей структурной формулы:

7. СЭВ-4058 (21-фтор-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20дион) следующей структурной формулы:

- 6 017227

8. ί.ΌΒ-4030 (21-метил-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20дион) следующей структурной формулы:

9. СЭВ-4152 (21-гидрокси-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-

3,20-дион) следующей структурной формулы:

10. СЭВ-4167 (21-этилокси-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-

3,20-дион) следующей структурной формулы:

11. СЭВ-4101 (21-метокситио-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9- диен-3,20-дион) следующей структурной формулы:

12. СЭВ-4110 (21-ацетонид-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-

3,20-дион) следующей структурной формулы:

13. СЭВ-4111 (21-ВМЭ-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-

3,20-дион) следующей структурной формулы:

14. ί.ΌΒ-4125 (21 -(Сур*-гидрокси)-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-

4,9-диен-3,20-дион) следующей структурной формулы:

- 7 017227

15. СОВ-4205 (3-гидроксиамино-21-метокси-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19норпрегна-4,9-диен-3,20-дион) следующей структурной формулы:

16. СОВ-4206 (3 -гидроксиамино-21 -ацетокси-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19норпрегна-4,9-диен-3,20-дион) следующей структурной формулы:

17. СЭВ-4226 (3-гидроксиамино-21-этилокси-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19норпрегна-4,9-диен-3,20-дион) следующей структурной формулы:

18. СОВ-4262 (3-метоксиамино-21-этилокси-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19- норпрегна-4,9-диен-3,20-дион) следующей структурной формулы:

19. СОВ-4223 (21-метилтио-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-

3,20-дион) следующей структурной формулы:

20. СОВ-4119 (4-бензоин~21-ацетилтио-17а-ацетокси-113-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19- норпрегна-4,9-диен-3,20-дион) следующей структурной формулы:

- 8 017227

21. СЭВ-4239 (4-бензоин-21-метокси-17а-ацетокси-1Щ-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-

4,9-диен-3,20-дион) следующей структурной формулы:

22. СЭВ-4306 (21-глицинат-17а-ацетокси-1Щ-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-

3,20-дион) следующей структурной формулы:

23. СЭВ-4352 (21-цианотио-17а-ацетокси-1Щ-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-

3,20-дион) следующей структурной формулы:

24. СЭВ-4362 (21-метоксиацетил-17а-ацетокси-1Щ-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион) следующей структурной формулы:

11|Д]-Монодеметилированные производные 24 соединений, указанных выше (т.е. соединений, в которых X означает Ν-метиламино), также, в особенности, полезны при практическом осуществлении настоящего изобретения. При этом показано, что СЭВ-4453 (21-метокси-17а-ацетокси-1Щ-(4-№ метиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион), монодеметилированное производное СЭВ-4124, обладает даже меньшей антиглюкокортикоидной активностью, чем исходное соединение. Лйагб1 е! а1., 2002, Мо1. Се11. Епбоепп. 188:111-123, содержание которого полностью включено здесь в качестве ссыл ки.

Хотя соединения вышеуказанной общей формулы и монодеметилированные производные таких соединений являются предпочтительными, любой антагонист прогестерона может быть использован при практическом осуществлении данного изобретения для обеспечения антагонистического действия на рецептор прогестерона. Предпочтительно, чтобы антагонист прогестерона имел одну или более следующих характеристик: низкую антиглюкортикоидную активность, минимальные эстрогенные и антиэстрогенные активности и не существенно повышал уровни прогестерона.

Антипрогестины, которые могут быть полезны по данному изобретению, включают, но не в порядке ограничения азоприснил (бензальдегид-4-[(11β,17β-17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]1-(Е)-оксим; 1867), метаболит указанного соединения, 1912 (4-[17β-гидрокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9диен-1Щ-ил]бензальдегид-(1Е)-оксим) и другие соединения, описанные в ΌΕ 4332283 и ΌΕ 4332284;

СЭВ-2914 (17а-ацетокси-1Щ-(4-Ц№диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион) и другие соединения, описанные в 8йайои е! а1., 2000, Ни. Вергой. 15: 1092-1099;

ΕΝΙ-1250132 и другие соединения, описанные в А11ап е! а1., 2006, 81его1Й8 71:949-954;

5-арил-1,2-дигидрохромено[3,4-Г]хинолины, описанные в ΖΗ е! а1., 1998, I. Мей. С11еш. 41:291-302;

1,4-дигидробензо[й][1,3]оксазин-2-оны, описанные в патентах США № 6509334, 6566358 и 6713478,

- 9 017227

2йапд е! а1.;

1.3- дигидроиндол-2-оны, описанные в патенте США № 6391907, Еепкоте е! а1.;

2.3- дигидро-1Н-индолы, описанные в патенте США № 6417214, и1пс11 е! а1.;

бензимидазолоны и соответствующие аналоги, описанные в патенте США № 6380235, Ζ1ι;·ιη§ е! а1.;

2,1-бензизотиазолин-2,2-диоксиды, описанные в патенте США № 6339098, СоШпк е! а1.; циклокарбаматы и циклоамиды, описанные в патентах США № 6306851 и 6441019, 8ап!1Ш е! а1.; производные циклического карбамида и циклического амида, описанные в патенте США № 6369056, Ζΐκιη^ е! а1.; и производные хиназолинона и бензоксазина, описанные в патенте США № 6358948, Ζ1ι;·ιη§ е! а1.

Другие антипрогестины, которые могут быть полезны по данному изобретению, включают, но не в порядке ограничения (6а,113,173)-11-(4-диметиламинофенил)-6-метил-4',5'-дигидроспиро[эстра-4,9-диен-17,2'(3'Н)фуран]-3-он (ОВС-31710) и другие соединения, описанные в патенте США № 4871724;

(113,17а)-11-(4-ацетилфенил)-17,23-эпокси-19,24-динорхола-4,9,20-триен-3-он (ОВС-33628);

(73,113,173)-11-(4-диметиламинофенил-7-метил]-4',5'-дигидроспиро[эстра-4,9-диен-17,2'(3'Н)фуран]-3-он (ОВС-31806) и другие соединения, описанные в патенте США № 4921845;

ΖΚ-112993 и другие соединения, описанные в Μίοΐιηη е! а1., 1992, 1. 8!ето1Ф Вюсйет. Мо1ес. Вю1. 41:339-348;

ОВС-31376; ОВС-33245; ОВС-31167; ОВС-31343; ВИ-2992; ВИ-1479; ВИ-25056; ВИ-49295; ВИ-46556; ВИ-26819; ЬС1127; ЬС120753; ЬС120830; ЬС1447; ЬС121046; ССР-19984А; ВТ1-3021-012; ВТ1-3021-022; ВТ1-3021-020; В№1-25333; ΖΚ-136796; ΖΚ-114043; ΖΚ-230211; ΖΚ-136798; ΖΚ-98229; ΖΚ-98734 и ΖΚ-137316.

Еще дополнительные антипрогестины, которые могут быть полезны по изобретению, включают, но не в порядке ограничения мифепристон (11]-[п-(диметиламино)фенил]-17 3-гидрокси-17-(1 -пропинил)эстра-4,9-диен-3 -он;

ВИ-486 и другие соединения, описанные в патентах США № 4386085, 4447424, 4519946 и 4634695; фосфорсодержащие в Πβ-боковой цепи аналоги мифепристона, описанные в Еапд е! а1., 2006, 8!ето1Ф. 71:949-954;

онапристон (113-[п-(диметиламино)фенил]-17а-гидрокси-17-(3-гидроксипропил)-13а-эстра-4,9диен-3-он) и другие соединения, описанные в патенте США № 4780461;

лилопристон ((Ζ)-113-[(4-диметиламино)фенил]-173-гидрокси-17а-3-гидрокси-1 -пропенил)эстра-

4,9-диен-3-он) и другие соединения, описанные в патенте США № 4609651;

Πβ-замещенные 19-норстероиды, такие как 1^-(4-метоксифенил)-17(3-гидрокси-17а-этинил-4,9эстрадиен-3-он, описанный в Ве1адпег е! а1., 1981, 8!ето1Ф 37:361-382;

1^-арил-4-эстрены, такие как (Ζ)-11[β]-[(4-диметиламино)фенил)]-17β-гидрокси-17α-(3-гидрокси1-пропенил)эстр-4-ен-3-он, описанный в патенте США № 5728689;

производные Πβ-арилэстрена, описанные в патентах США № 5843933 и 5843931;

производные 11-бензальдоксимэстрадиена, такие как 4-[17β-метокси-17α-(метоксиметил)-3оксоэстра-4,9-диен-1^-ил]бензальдегид-1-(Е)-оксим, описанный в патенте США № 5693628;

производные 11-бензальдоксим-17β-метокси-17α-метоксиметилэстрадиена, такие как

4-[17β-метокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(Е)-[О-(этиламино)карбонил]оксим, описанный в патенте США № 5576310;

тиоловые эфиры 8-замещенной 11^]-бензадоксимэстра-4,9-диенкарбоновой кислоты, такие как 4-[17 β-метоксиИ 7 а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 β-ил] бензальдегид-1 -(Е)-[О(этилтио)карбонил]оксим, описанный в №О 99/45023;

сложные стероидные эфиры, такие как (Ζ)-6'-(4-цианофенил)-9,11α-дигидро-17β-гидрокси-17α-[4(1-оксо-3-метилбутокси)-1-бутенил]-4'Н-нафто-[3',2',1';10,9,11]-эстр-4-ен-3-он, описанные в ΌΕ 19652408, ΌΕ 4434488, ΌΕ 4216003, ΌΕ 4216004 и №О 98/24803;

фторированные стероиды с 17а-алкильной цепью, такие как 11β-(4-ацетилфенил)-17β-гидрокси17а-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он, описанный в №О 98/34947;

17-спирофуран-3'-илиденовые стероиды, такие как 11-бета-(4-ацетилфенил)-19,24-динор-17,23эпокси-17а-хола-4,9,20-триен-3-он, описанный в патенте США № 5292878;

(Ζ)-11β-19-[4-(3-пиридинил)-о-фенилен]-17β-гидрокси-17[α]-[3-гидрокси-1-пропенил]-4-андростен3-он и другие соединения, описанные в патенте США № 5439913;

13-алкил-1^-фенилгонаны, такие как 11β-[4-(1-метилэтенил)фенил]-17α-гидрокси-17β-(3гидроксипропил)-13а-эстра-4,9-диен-3-он, описанный в патенте США № 5446036;

11-арилстероиды, такие как 4',5'-дигидро-11β-[4-(диметиламино)фенил]-6β-метилспиро[эстра-4,9диен-17β,2'(3'Н)-фуран]-3-он, описанный в патенте США № 4921845;

β-арилэстрадиены, описанные в патентах США № 4829060, 4814327 и 5089488;

(Иарил-4.9-гонадиены и 1^-арил-13-алкил-4,9-гонадиены, описанные в патентах США

- 10 017227 № 5739125,5407928 и 5273971;

Ιΐβ-арил-б-алкил- (или алкенил-, или алкинил-) стероиды, описанные в ЕР 289073; ΐθβ,ΐΐβ-мостиковые стероиды, описанные в патенте США № 5093507; 1^-арил-14-бета-стероиды, описанные в патенте США № 5244886;

19,11 β-мостиковые стероиды, описанные в патентах США № 5095129, 5446178, 5478956 и 5232915;

1-арилсульфонил-, арилкарбонил- и 1-арилфосфонил-3-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиридазины, описанные в патенте США № 5684151;

производные 1-арилсульфонил-, арилкарбонил- и арилтиокарбонилпиридазино, описанные в патенте США № 5753655;

производные 1,2-дигидро-[1,2-д]-хинолина и производные 1,2-дигидрохромено-[3,4-1]-хинолина, описанные в патентах США № 5688808, 5693646, 5693647, 5696127, 5696130 и 5696133;

оксастероиды 6, являющиеся производными (8§,13§,14К)-7-оксаэстра-4,9-диен-3,17-диона 1, описанного в Капд е! а1., 2007, Вюотд. Меб. Сйет. Эей. 15:907-910; и

7-оксастероиды 4, описанные в Капд е! а1., 2007, Вюотд. Меб. Сйет. Ьей. 17:2531-2534.

В предпочтительном варианте осуществления антагонистом прогестерона является антипрогестин/СПРМ СЭВ-4124 (21-метокси-17а-ацетокси-1^-(4-Ы,Н-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион). Пример 10 показывает, что введение СОВ-4124 в высоких дозах (50 мг/день) подавляет эндометриальную пролиферацию у взрослых женщин, но не подавляет эндометриальную пролиферацию при низких дозах (25 и 12,5 мг/день).

Композиции на основе антагониста прогестерона по данному изобретению могут назначаться пациентам, проходящим гормонотерапию, связанную с повышенным риском или заболеваемостью гиперплазией эндометрия или раком эндометрия. Такое лечение может включать, но не в порядке ограничения, введение эстрогенов или введение СМЭР. Композиции на основе антагониста прогестерона по данному изобретению могут также назначаться пациентам, проходящим лечение антиэстрогенами, поскольку для пациентов могут быть полезны антипролиферативные действия, проявляемые соединениямиантагонистами прогестерона в зндометриальной ткани матки.

СМЭРы вводят в настоящее время для лечения различных нарушений, включающих рак молочной железы, остеопороз, рак толстой кишки, нейродегенеративные болезни, такие как Паркинсона и Альцгеймера, сердечно-сосудистое заболевание, вагинальную атрофию и ожирение. Однако СМЭР-терапия связана с гиперплазией эндометрия и раком эндометрия. Например, лечение тамоксифеном рака молочной железы приводит приблизительно к 20% заболеваемости гиперплазией с атипией у женщин с интактной маткой. У пациентов с эндометриальными пробами, обнаруживающими атипию, существует 25% вероятность развития карциномы. Соединения по данному изобретению вводят в дозах, достаточных для того, чтобы воспрепятствовать гиперплазии, сопровождающей лечение СМЭРами. Соединения по данному изобретению могут быть введены в комбинации с СМЭРами для лечения любого из вышеуказанных нарушений.

Эстрогены вводят в настоящее время, в рамках гормонозаместительной терапии (НВТ), женщинам в постклимактерическом периоде, организм которых больше продуцирует эстрогены. Однако терапия только эстрагеном считается небезопасной для женщин в климактерическом периоде с интактной маткой, поскольку сопровождается гиперплазией эндометрия. Совместное введение прогестина часто запрещается для предотвращения гиперпролиферативного действия эстрогена; при этом согласно ^Н1исследованиям введение прогестина связано с раком молочной железы и может приводить к прорывному кровотечению. Соединения по данному изобретению могут быть введены в комбинации с эстрогенами в рамках схемы гормонозамещения.

Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, могут действовать как антагонисты прогестерона в матке. Соединения по данному изобретению могут быть пригодны для длительного употребления, требующегося для пациенток в климактерическом периоде, проходящих гормонозаместительную терапию, а также в случае ряда других показаний. Там, где рассматривается такое применение, соединения предпочтительно обладают лишь низкой связывающей активностью в отношении глюкокортикоидного рецептора, и поэтому соединения не существенно препятствуют функциям глюкокортикоидного рецептора. Таким образом, применение соединений характеризуется пониженными побочными действиями, такими как перепады в настроении, утомляемость и потеря в весе, обычно обнаруживаемыми при использовании антипрогестинов с высоким сродством к глюкокортикоидному рецептору.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способы, которые могут быть использованы для идентификации соединений, обладающих селективной связывающей активностью в отношении рецепторов прогестерона. Такие способы включают связывание с рецептором и биологические исследования ίη νίνο, такие как испытания на анти-МеСйНу. анти-С1аиЬетд, глюкокортикоидную, эстрогенную, андрогенную, антиглюкокортикоидную (АС), антиэстрогенную и антиандрогенную активности, а также посткоитальную и антиовуляторную активности, где лидирующие соединения по данному изобретению используются в качестве эталона.

- 11 017227

В другом варианте осуществления данное изобретение показывает, что потенциальные СПРМы также можно анализировать в отношении влияния на транскрипционную активность в клетках человека. Когда СПРМы, описанные в данном изобретении, используют в качестве эталона, такой анализ может дать информацию о (1) взаимодействии СПРМов с рецептором, (2) взаимодействии активированного рецептора с другими факторами транскрипции, (3) активации транскрипционного комплекса в прогестерон-отвечающем элементе (РКЕ) и, наконец, влиянии указанного комплекса на экспрессию гена. В таких экспериментах плазмида, экспрессирующая ИРК-В, может быть котрансфицирована с любым репортером, известным специалисту в данной области, под действием РКЕ-зависимого промотора в НеЬа, НерС2 или Τ47Ό клетках. Репортеры могут включать, но не в порядке ограничения, люциферазу, β-галактозидазу, зеленый флуоресцентный белок, красный флуоресцентный белок или желтый флуоресцентный белок. После трансфекции, клетки обрабатывают либо испытуемым соединением, либо одним из описанных в данном изобретении СПРМов, служащих в качестве позитивного контроля. После обработки клетки испытывают на экспрессию репортера.

В другом варианте осуществления данное изобретение показывает, что потенциальные СПРМы могут быть исследованы на способность препятствовать вызываемому дексаметазоном некрозу клеток в СЕМ-7 лимфоцитарной клеточной линии человека и сопоставлены с действиями СПРМов, раскрытых в данном описании. В указанных экспериментах дексаметазон может быть введен в концентрации, приводящей к некрозу клеток. Затем клетки обрабатывают или КИ-486, одним из СПРМов по данному изобретению, или испытуемым соединением при концентрациях в диапазоне от 10^-6 до 10^-8 М.

Соединения-антагонисты прогестерона, которые могут применяться по данному изобретению, могут быть синтезированы с использованием синтетических химических методик, известных из уровня техники, таких как методики, описанные в патенте США № 6861415. Следует понимать, что некоторые функциональные группы могут в реакционных условиях мешать другим участвующим во взаимодействии веществам или реагентам и поэтому нуждаются во временной защите. Использование защитных групп описано в 'РгсИесНуе Огоирк ίη Огдашс Зуп1Не515'. 2'¹ еййюи, Τ.Α. Огеепе & Р.О.М. Аи1х. А11еу-1п!ег8С1еисе (1991).

В одном из вариантов осуществления композиции по изобретению содержат один или более антагонистов прогестерона или фармацевтически приемлемые соли указанных антагонистов. В зависимости от технологических условий полученное солевое соединение может быть либо в нейтральной форме, либо в солевой форме. Солевые формы включают гидраты и другие сольваты, а также кристаллические полиморфы. Как свободное основание, так и соли таких конечных продуктов могут быть использованы по данному изобретению.

Кислотно-аддитивные соли могут быть, по существу, известным способом превращены в свободное основание с применением основных агентов, таких как щелочь, или путем ионного обмена. Полученное свободное основание может также образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами.

При получении кислотно-аддитивных солей предпочтительно используют такие кислоты, которые образуют кийаЫу соответствующие фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются хлористо-водородная, серная, фосфорная, азотная, алифатическая, алициклические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, фумаровая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, п-гидроксибензойная, эмбоновая, этансульфоновая, гидроксиэтансульфоновая, фенилуксусная, миндальная, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, галактаровая, галактуроновая или нафталинсульфоновая кислоты. Все полиморфы кристаллической формы могут быть использованы согласно данному изобретению.

Основно-аддитивные соли также могут быть использованы согласно изобретению и могут быть получены при контактировании формы свободной кислоты с достаточным количеством требуемого для получения соли основания общепринятым способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована при контактировании солевой формы с кислотой и выделении свободной кислоты общепринятым способом. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли получают с металлами или аминами, такими как щелочные или щелочно-земельные металлы или органические амины. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, служат натрий, калий, кальций, магний и т.п. Примерами подходящих аминов служат аминокислоты, такие как лизин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин и т.п.

В вышеуказанных целях соединения по настоящему изобретению могут быть введены пациенту любым общепринятым способом, при котором антагонист прогестерона является активным. Например, антагонист прогестерона по настоящему изобретению может быть введен перорально, парентерально, сублингвально, трансдермально, ректально, трансмукозально, местно, путем ингаляции, путем трансбуккального введения либо комбинацией указанных способов. Парентеральное введение включает, но не в порядке ограничения, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное, внутриоболочечное, внутрисуставное, интрацистернальное и внутрижелудочковое. Формой введения может быть таблетка, капсула, пилюля, спрей для носа, аэрозоль, пеллет, имплантат (или другое депо) и т.п.

- 12 017227

Терапевтически эффективное количество композиции, требуемой для применения при лечении, может изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, тяжести излечиваемого состояния, периода времени, в течение которого требуется активность, наряду с прочими факторам, и, в конечном счете, определяется лечащим врачом. Во всех случаях эффективная доза конкретного соединения соответствует дозе, достаточной для подавления эндометриальной пролиферации. Однако, в целом, дозы, используемые для лечения человека, обычно изменяются в диапазоне приблизительно от 0,001 до 500 мг/кг в день, например приблизительно от 1 мкг/кг до 1 мг/кг в день, или приблизительно от 1 до 100 мкг/кг в день. Для наиболее крупных млекопитающих суммарная суточная доза составляет приблизительно от 1 до 100 мг, предпочтительно от 2 до 80 мг. Режим дозирования может быть приспособлен для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Требуемую дозу может быть удобно вводить в виде разовой дозы или в виде многократных доз, вводимых с соответствующими интервалами, например в виде двух, трех, четырех или более субдоз в день.

В качестве иллюстрации композиция по данному изобретению может быть введена субъекту для обеспечения антагонистом прогестерона в количестве приблизительно от 1 мкг/кг до 1 мг/кг массы тела, например около 1, около 25, около 50, около 75, около 100, около 125, около 150, около 175, около 200, около 225, около 250, около 275, около 300, около 325, около 350, около 375, около 400, около 425, около 450, около 475, около 500, около 525, около 550, около 575, около 600, около 625, около 650, около 675, около 700, около 725, около 750, около 775, около 800, около 825, около 850, около 875, около 900, около 925, около 950 кг, около 975 мкг/кг или около 1 мг/кг массы тела.

Композиции по данному изобретению могут содержать приблизительно от 25 до 90% активного ингредиента в комбинации с носителем, чаще всего приблизительно от 5 до 60 мас.%.

Твердые носители могут включать крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, тогда как жидкие носители могут включать стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионогенные поверхностно-активные вещества и съедобные масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла, в соответствии с природой активного ингредиента и требуемой конкретной формой введения. Также в препараты могут быть включены корригенты, красители, консерванты и антиоксиданты, например витамин Е и аскорбиновая кислота. При обычных условиях хранения и применения препараты могут содержать консервант для предупреждения роста микроорганизмов.

Композиции по данному изобретению могут быть формулированы в таблетки на таблеточном прессе с применением технологий, хорошо известных специалисту в соответствующей области. Необязательно, активные ингредиенты по данному изобретению можно прессовать раздельно в двухслойные таблетки. Согласно данному изобретению таблетки могут включать антиэстрогены, эстрогены или СМЭР в качестве одного из активных ингредиентов. Композиции по данному изобретению могут быть формулированы в виде масляного раствора.

Пациенты, подвергаемые лечению композициями по данному изобретению, должны регулярно подвергаться мониторингу на уровни эстрогена в сыворотке и уровни глюкокортикоида.

Следующие неограничивающие примеры приведены для лучшего понимания положений данного изобретения.

Все упомянутые здесь патенты, патентные заявки и публикации полностью включены в качестве ссылок в соответствии с предусмотренным законом.

Пример 1.

Составы по данному изобретению могут быть получены в виде таблеток.

Для получения таблеток при практическом осуществлении данного изобретения следующие ингредиенты могут быть прессованы вместе на таблеточном прессе, мг:

СОВ-412450,0 лактоза140,5 кукурузный крахмал69,5 поли-№винилпирролидон2,5 аэросил2,0 стеарат магния0,5

Для получения двухслойных таблеток при практическом осуществлении данного изобретения следующие ингредиенты могут быть прессованы вместе на таблеточном прессе, мг:

тамоксифен20,0

СОВ-412450,0 лактоза105,0 кукурузный крахмал40,0 поли-№винилпирролидон 252,5 аэросил2,0 стеарат магния0,5

- 13 017227

Для получения таблеток, содержащих антиэстрогены, при практическом осуществлении данного изобретения, например, следующие ингредиенты могут быть прессованы вместе на таблеточном прессе, мг:

ралоксифен	10,0
СОВ-4124	50,0
лактоза	125,0
кукурузный крахмал	50,0
поли-Ы-винилпирролидон 25	2,5
аэросил	2,0
стеарат магния	0,5
Для получения масляных препаратов при практическом осуществлении данного изобретения, на-

пример, следующие ингредиенты могут быть смешаны вместе и загружены в ампулы, мг:

СОВ-4124100,0 касторовое масло343,4 бензилбензоат608,6

Пример 2.

Соединения по данному изобретению могут обладать лишь слабой связывающей активностью в отношении антиглюкокортикоидного рецептора.

Некоторые антипрогестины тестируют, испытывая на связывание с рецептором, для определения способности к связыванию с рецептором прогестерона кроликов (тЬРИ) и глюкокортикоидным рецептором (тЬСИ). Вкратце, цитозоль, содержащую РИ или СИ, получают в ΤΕΟΜΌ-буфере (10 мМ Тп5. рН 7,2, 1,5 мМ ΕΌΤΆ, 0,2 мМ натриймолибдат, 10% глицерин, 1 мМ ΌΤΤ) из матки или тимуса соответственно примированных эстрадиолом неполовозрелых кроликов. Для связывания с РИ цитозоль инкубируют с 6 нМ 1,2-[³Н]-прогестероном (50,0 Ки/ммоль) и добавляют конкуренты при концентрациях от 2 до 100 нМ. Для связывания с СИ цитозоль инкубируют с 6 нМ 6,7-[³Н]-дексаметазоном (40 Ки/ммоль) и испытуемые соединения добавляют при концентрациях от 20 до 100 нМ. После инкубации в течение ночи при 4°С связанные и несвязанные [³Н] стероиды разделяют путем добавления нагруженной декстраном угольной пыли и центрифугирования при 2100/д в течение 15 мин при 4°С. Супернатанты, содержащие [³Н]-стероидные рецепторные комплексы, декантируют в пробирки, содержащие 4 мл ОрбПиог (Раскагб 1и81гитеи1 Со.), встряхивают, уравновешивают в жидкостном сцинтилляционном счетчике в течение 30 мин и затем осуществляют счет в течение 2 мин. ЕС₅₀ (эффективную концентрацию) для каждой стандартной кривой и каждой кривой, соответствующей соединению, определяют, вводя данные подсчета в сигмоидальную компьютерную программу с четырьмя параметрами (И1а8тат1(К) 1ттциоа8кау Эа1а Иебисбоп Ргодгат, Раскагб 1п51гитеп1 Со., Мепбеп, Сопп.). Относительное значение сродства к связыванию (ИВА) для каждого соединения рассчитывают, используя следующее уравнение:

ЕС50 стандарта/ЕС50 испытуемого соединения / 100.

Стандартами для РИ- и СИ-испытаний являются немеченый прогестерон и дексаметазон соответственно. Результаты таких экспериментов сведены в табл. 1, где представлены как соотношение относительных значений сродства каждого из соединений к связыванию рецепторов гЬРИ и гЬСИ (тЬРИ/тЬСИ). Такой дифференциал отражает относительную активность соединения в клетке или ткани, обладающей двумя рецепторами, и необходимыми транскрипционными кофакторами.

Также в табл. 1 приведены относительные биологические активности тех же соединений в матке кролика по исследованиям на анти-МсСш1у и анти-С1аиЬетд. Соединение СОВ-2914 (приведенное в конце таблицы) используют в качестве контроля или эталонного соединения (биологическая активность для кролика=1,00) в указанных экспериментах, поскольку результаты экспериментов с применением СОВ2914 были опубликованы ранее (Нбб-РеЙо е! а1., 1996; Раккаго е! а1., 1997; Иее1 е! а1., 1998; Багпег е! а1., 2000). Для испытания на анти-МсСш1у неполовозрелым самкам кроликов делают подкожную инъекцию 5 мкг эстрадиола в смеси 10% этанол/кунжутное масло, ежедневно, в течение 6 последовательных дней. На 7 день животных подвергают абдоминальной операции стерилизации, накладывая лигатуру на сегмент в 3-4-см обоих рогов матки. Испытуемое соединение в соответствующем растворителе впрыскивают внутрипросветно в лигированный сегмент одного рога матки, а чистый растворитель - в другой. Стимулирующую дозу прогестерона (267 мкг/день) вводят подкожно каждому кролику ежедневно в течение следующих 3 дней, чтобы вызвать эндометриальную пролиферацию. Всех животных забивают на 10 день для удаления матки, из которой сегмент, центральный относительно лигатур, извлекают и вносят в 10% нейтральный буферный формалин и подвергают гистологической обработке. Срезы в 5 мкм, окрашенные гематоксилином и эозином, оценивают при помощи микроскопа на степень эндометриальной гландулярной пролиферации. Рассчитывают процент ингибирования эндометриальной пролиферации для каждого кролика и регистрируют среднее значение для каждой группы из пяти животных. Для испытания на анти-С1аиЬетд неполовозрелым самкам кроликов делают подкожную инъекцию 5 мкг эстрадиола в смеси 10% этанол/кунжутное масло, ежедневно, в течение 6 последовательных дней. На 7 день животным вводят прогестерон путем подкожной инъекции (160 мкг/день) и экспериментальное соединение в соответствующем растворителе, перорально или подкожно, в течение 5 последовательных дней. Одна

- 14 017227 группа кроликов получает только прогестерон. Через 24 ч после последней дозы всех животных забивают для извлечения матки, которую очищают от всего жира и соединительной ткани, отвешивают приблизительно 0,2 мг и помещают в 10% нейтральный буферный формалин для последующей гистологической обработки. Срезы в 5 мкм, окрашенные гематоксилином и эозином, оценивают при помощи микроскопа на степень эндометриальной гландулярной пролиферации. Процент ингибирования эндометриальной пролиферации для каждого уровня дозы испытуемого соединения получают сравнением с животными, стимулированными лишь одним прогестероном. Данные, приведенные в табл. 1 (биологически активный в организме кролика), отражают средние результаты, полученные для каждого соединения в испытаниях на анти-МеСйНу и анти-С1аиЬегд, относительно СЭВ-2914.

Испытуемые антипрогестины ранжированы по селективности каждого соединения в отношении РК кролика по сравнению с СК кролика, как приведено в табл. 1. Антипрогестины также ранжированы в отношении биологической активности в матке кролика. Данные, представленные в табл. 1, показывают, что сродство лидирующих соединений к рецептору прогестерона по меньшей мере в 1,5 раза выше, чем сродство к глюкокортикоидному рецептору.

Результаты приведенных исследований также показывают, что два лидирующих соединения, СЭВ4124 и СЭВ-4059, обладают значительной активностью в отношении антипрогестина в матке кролика по сравнению с КИ-486 и СЭВ-2914. У обоих соединений отсутствуют эстрогенная, андрогенная, антиэстрогенная и антиандрогенная активности. Оба соединения обладают минимальной активностью в отношении антиглюкокортикоидного рецептора, особенность, которая отличает указанные соединения от Ки-486 и СЭВ-2914, являющихся умеренно активными при связывании глюкокортикоидного рецептора. В приведенных испытаниях СЭВ-4124 показывает себя несколько лучше, чем СЭВ-4059.

Таблица 1 Рецепторное связывание и биологические активности СПРМов

СПРМ	гЬРВ/гЬСК	Биологически активный в организме кролика	СПРМ	гЬРК/гЫЗК	Биологически активный а организме кролика
4239	14,80	0, 60	4416	1,33	0,77
4241	9,10	0, 34	4417	1,31	0,70
4361	7,20	3, 03	4111	1, 30	0, 36
4306	5, 90	0, 95	4125	1,19	1,55
4363	5,75	2,53	4223	1, 17	нет данных
3875	5, 11	1, 40	4398	1,16	0,99
4362	4,74	1,25	4058	1,08	0, 90
4352	4,21	0, 57	4418	1,03	0, 25
4176	3,83	0, 20	4177	1,03	0, 00
4243	2, 90	0, 00	4030	0, 96	0, 30
4119	2, 60	0,10	4374	0, 95	2,25
4324	2, 16	1, 10	4399	0, 93	0, 35

4247	2,06	1,70	4152	0, 82	1,40
4205	1, 99	1,00	4110	0, 70	0,10
4059	1,89	2,90	4031	0, 69	0,70
4400	1,76	2,29	4101	0, 61	0,65
3247	1,74	0,10	4248	0, 42	0,00
4167	1, 69	1,50	4227	0, 38	0,00
4124	1, 58	3,60	4393	0, 35	0,00
4226	1,51	0,54	4396	0, 18	нет данных
4206	1,44	0,68	2914	1, 07	1,00

Пример 3. Измерение уровней кортизола.

Несколько различных экспериментальных систем подтверждают заключение о том, что КИ-486 повышает уровни кортизола, поскольку КИ-486 проявляет более сильные антиглюкокортикоидные свойства в организмах людей и приматов.

Однако, как показано на фиг. 1, крысы, обработанные КИ-486 при 10 мг/кг, характеризуются несущественным различием в уровнях кортизола. Напротив, крысы, обработанные либо СЭВ-4124, либо СЭВ-4059 при тех же самых уровнях доз, характеризуются значительно большими уровнями кортизола в сыворотке, чем крысы контрольной группы.

Такие повышенные уровни соответствуют диапазону в 3-4 мкг/дл (30-40 нг/мл). Эффект является дозозависимым в том смысле, что повышение доз СЭВ-4124 ведет к повышенным уровням кортизола (фиг. 2).

Такое различие в действиях КИ-486 по сравнению с СЭВ-4124 или СЭВ-4059 на уровни кортизола может быть объяснено тем предположением, что после 21 дня постоянного дозирования печень крысы способна превращать в процессе обмена веществ КИ 486 лучше, чем любое из двух СЭВ соединений.

- 15 017227

Пример 4. Измерение уровней кортикостерона.

Кортикостерон является наиболее распространенным глюкокортикоидом в организме крыс. Действия СПРМов на кортизол, показанные фиг. 1 и 2, могут быть вторичными по отношению к сильному влиянию на кортикостерон. Чтобы лучше изучить указанное явление, измерены уровни кортикостерона в группах, показавших наиболее сильные изменения в уровнях кортизола, таких как группы, обработанные СЭВ-4124 при 20 или 10 мг/кг. Для сравнения, исследованы также следующие группы: группа, получившая 20 мг/кг СЭВ-4124 плюс 10 мг/кг прогестерона; группа, получившая 10 мг/кг СЭВ-4124 плюс 10 мг/кг прогестерона; группа, получившая 10 мг/кг КИ-486; группа, получившая 10 мг/кг одного прогестерона; контрольная группа. Уровни кортикостерона были в 10-40 раз выше, чем уровни кортизола. Однако было обнаружено, что почти отсутствует различие между группами в отношении средних уровней кортикостерона. Не существует различий между группами перед обработкой (р=0,43, критерий Крускала-Уоллиса), после 21 дня обработки (р=0,57, критерий Крускала-Уоллиса) или после 28 дней обработки и при умерщвлении (р=0,061, критерий Крускала-Уоллиса).

Для оценки влияний экзогенного прогестерона на кортикостерон в сыворотке уровни кортикостерона сравнивают в 3 парных группах, различающихся тем, получают ли указанные группы экзогенный прогестерон (например, сравнение контроля против прогестерона или СЭВ-4124 при 20 мг/кг против СЭВ-4124 при 20 мг/кг плюс прогестерон, или СЭВ-4124 при 10 мг/кг против СЭВ-4124 при 10 мг/кг плюс прогестерон). Обнаружено статистически значимое различие: уровни кортикостерона пониженные у животных, обработанных прогестероном, после 21 дня обработки (р=0,029, критерий Манна-УитниУилкоксона, двусторонний). Такой эффект не был проверен на сыворотке, забранной при умерщвлении подопытного животного. Обнаружено, что не существует различий в уровнях кортикостерона в сыворотке между группами с прогестероном и СЭВ-4124, группами с прогестероном и КИ-486 или группой с КИ-486 и группами с СЭВ-4124.

Также исследована взаимосвязь между кортизолом в сыворотке и кортикостероном в сыворотке в каждой группе. Существует резко положительная линейная корреляция между парами для СЭВ-4124 при 20 мг/кг (1^=0,78), для СЭВ-4124 при 10 мг/кг (г²=0,82) и для КИ-486 (г²=0,85). Добавление прогестерона к первым двум группам с СЭВ-4124 делает взаимосвязь гораздо менее резкой (г²=0,34 для группы 10 и г²=0,37 для группы 11 соответственно).

Прогестерон сам по себе не проявляет такой положительной взаимосвязи (^=-1,0). Контрольная группа демонстрирует отсутствие взаимосвязи между двумя глюкокортикоидами (г=0.064). Таким образом, повышенные уровни кортизола в группах, получающих СЭВ-4124, коррелированны к уровням кортикостерона возможно благодаря конверсии кортикостерона, который почему-то активизирован. Такой факт согласуется с действием СЭВ-4124, выявленным ранее: влиянием на метаболические ферменты, ответственные за уровни прогестерона и кортизола.

Хотя обнаружено отсутствие сильного влияния СЭВ-4124 на первичный глюкокортикоид крысы, тем не менее, из соображений безопасности пациенты, получающие СЭВ-4124 или СЭВ-4059 на I стадии клинических испытаний, должны проходить мониторинг на возможные антиглюкокортикоидные действия, включая возможное увеличение кортизола, кортикостерона или АСТН в сыворотке.

Пример 5. Исследование антипролиферативных действий СПРМов на клетках матки.

Могут быть использованы любые линии клеток матки. Пролиферацию измеряют на 96-луночных пластинах микротитратора. В каждую лунку вносят по 5х10³ клеток. Культуральную среду и растворы лекарственных средств добавляют к лункам с помощью Реткш Е1тег Се1и8 РКО/РЕТТЕ. Культуральной средой является 1МЕМ, пополненная 5% сывороткой плода теленка. Испытывают восемь концентраций лекарственного средства, дублируя от 0,078 до 10 мкМ. Образцы включают отдельно тамоксифен и каждое из соединений, описанных в данном изобретении, в комбинации с тамоксифеном.

После четырехдневной инкубации среду заменяют свежей средой, содержащей лекарственное средство, по прошествии в общей сложности 7 дней, клеточные монослои фиксируют с помощью трихлоруксусной кислоты и окрашивают сульфородаминовым красителем. Поглощения (492 нм) экстрагированных растворов красителей измеряют с помощью спектрофотометра для прочтения планшетов Тйейек Мц1Й8сап. Кривые зависимости от дозы (процент от поглощений контроля против концентраций лекарственных средств) строят с целью оценки значений 1С₅₀, определяемых как концентрации лекарственного средства (микромолярные), ингибирующие 50% пролиферации. Значения 1С₅₀ являются коррелятивными в отношении эффективности испытуемого лекарственного средства при ингибировании клеточной пролиферации и, таким образом, дают информацию, требуемую для идентификации соединений, пригодных для предупреждения гиперпролиферации клеток матки.

- 16 017227

Пример 6.

СОВ-4124 понижает прогестерон лютеиновой фазы у яванских макак.

Яванским макакам (Масаса Га5С1си1ап5) (п=14) перорально вводят в течение 36 недель СОВ-4124 или КИ-486 при 1,0 мг/кг/день, либо плацебо (контроль). Другая группа (п=14) получает Ьиргоп® в/м один раз в месяц. Уровни прогестерона в моче измеряют у каждого животного в течение одного месяца в середине исследования (недели 14-17) и в течение последнего месяца исследования (недели 33-36). Результаты приведены в табл. 2.

Таблица 2

	Снижаю*!’ прогестерон лютеиновой фазы	Не снижают прогестерон лютеиновой фазы
Контроля	1	13
Ьиргоп®	13	1
ВО-486	9	5
СЭВ-4124	8	6

Пример 7.

СОВ-4124 не снижает эстроген фолликулярной фазы у яванских макак.

Уровни эстрогена в моче измеряют у каждого животного в примере 6 в течение одного месяца в середине исследования (недели 14-17) и в течение последнего месяца исследования (недели 33-36). Результаты для фолликулярной фазы основаны на 35 исходных циклах овуляции. Результаты приведены в табл. 3.

Таблица 3

		Среднее	за	Снижение?
Фолликулярная фаза		68,3	19, 6
Контроли	Неделя 18	81,5	27, 4	Нет
Неделя 36	86,3	23, 8	Нет
Ьиргоп®	Неделя 18	49, 9	19, 3	Да
Неделя 36	41,7	13, 4	Да
ки-486	Неделя 18	67, 4	27, 1	Нет
Неделя 36	64,8	30, 0	Нет
СОВ-4124	Неделя 18	63, 8	24,6	Нет
Неделя 36	67,3	22,9	Нет

Пример 8.

СОВ-4124 и Ьиргоп®, но не КИ-486, подавляют пролиферацию в эндометриальном эпителии яванских макак.

На 36 неделе трем животным из каждой группы примера 6 вводят парентерально в течение 24 ч умерщвления с помощью аналога тимидина бромдеоксиуридина (ВгбИ), маркер пролиферирующих клеток и соответствующего потомства для оценки пролиферации ткани. Полнослойные маточные срезы окрашивают и исследуют при помощи микроскопа на признак пролиферации, выражаемой в % клеток, позитивных для включения ВгбЬ (табл. 4).

Таблица 4

	Эпителий матки	Строма матки	Молочная железа
ТХТ	вгби-%	вгби-%	вгби-%
Контроль	10,0 + 2,5	2,6±0,6	2,4+1,1
Ьиргоп®	3,1±0,8	2,2+1,0	0,3+0,1
ки-486	12,6+1,8	3,1±1,0	0,9±0,3
СЬВ-4124	2,1±2,2	1, 1±0,25	1,9+0,7

Пример 9.

СОВ-4124 и КИ-486, но не Ьиргоп®, усиливают апоптоз в эндометриальном эпителии яванских ма как.

Апоптоз исследуют в ткани тех же животных на предметных стеклах методом опосредованного терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой бИТР-биотин-ник- концевого мечения (ТЦКЕЬ). Процент апоптопических клеток приведен в табл. 5.

Таблица 5

	Эпителий матки	Строма матки	Молочная желеэа
ТХТ	Апопт-%	Апопт-%	Апопт-%
Контроль	0,2+0,1	0,7±0,2	0,5+0,3
Ьиргоп®	0,2+0,1	0,2±0,1	1,4±0,7
ки-48б	0,5+0,1	0,5±0,1	1,2+0,6
СОВ-4124	0,5±0,2	0,5+0,1	2,6+0,9

- 17 017227

Пример 10.

СЭВ-4124 подавляет пролиферацию в эндометриальном эпителии человека дозозависимым образом.

взрослых женщин в преклимактерическом периоде с диагнозом эндометриоз являлись объектом шестимесячного исследования возможности применения Ргое11ех™ (СЭВ-4124) для лечения эндометриоза. Исследование включает три уровня доз СЭВ-4124, а также группу позитивного контроля. Позитивным контролем является Эйотт®, агонист СпВН. обычно используемый для лечения эндометриоза (известный также как Эиртоп®). СЭВ-4124 вводят двойным слепым методом в виде пероральной капсулы для ежедневного применения. при дозах 12,5 мг/день (п=2). 25 мг/день (п=3) и 50 мг/день (п=3). Другая группа (п=4) вводят парентерально состав замедленного высвобождения, содержащий Эйотт®, один раз в месяц, в качестве позитивного контроля.

Все дозы СЭВ-4124, а также доза Эйотт® в среднем снижают дистресс, связанный с болью, за шестимесячный курс воздействия препарата, при этом доза СЭВ-4124 в 50 мг снижает как длительность, так и интенсивность боли более эффективно, чем дозы в 12,5 или 25 мг, и значительно лучше (р=0,0012), чем Эистш®, для сокращения числа дней боли за курс исследования. Ослабление боли происходит быстрее, чем в случае активного контроля, Эистш®. Ответный сигнал излечиваемой боли в данном исследовании анализируют двумя путями. Пациенты в исследовании ежедневно ведут дневники боли для регистрации тяжести и частоты боли. Кроме того, при каждом посещении клиники пациенты заполняют опросные листы по симптомам эндометриоза, которые включают анкету по оценке интенсивности боли на плохой день по шкале 0-10, где 10 соответствует наибольшей интенсивности. Ежедневные дневники боли показывают, что в среднем женщины на Эистш® испытывают боль 19,4 дня за первые три месяца. Женщины на 50 мг СЭВ-4124 испытывают боль менее 1 дня за тот же самый период. Женщины на 25 и 12,5 мг СЭВ-4124 испытывают боль больше дней, чем регистрируется женщинами, получающими наибольшую дозу СЭВ-4124 или Эистш®. Очевидно существует дозозависимое действие по снижению боли. Дневники боли показывают, что за 180-дневный период лечения у женщин на 50-мг дозе СЭВ-4124 существует 170, или 96%, дней без боли (среднеквадратичное отклонение 8,86 дня). Такое сокращение длительности боли статистически лучше (р=0,0012), чем 117,8 (74%; среднеквадратичное отклонение 51,4 дня) дней без боли, достигаемых с помощью Эистш®. 50-мг доза СЭВ-4124 статистически превышает как 25-мг, так и 12,5-мг дозы в отношении дней без боли. Пациенты на 12,5- и 25-мг дозах СЭВ-4124 имеют 115,9 (66%; среднеквадратичное отклонение 69,2 дня) и 133,6 (75%; среднеквадратичное отклонение 27,4 дня) дней без боли соответственно. Приведенные результаты явно подтверждают дозовую зависимость для СЭВ-4124. 25- и 12,5-мг дозы СЭВ-4124 статистически не отличаются от Эистш®. В конце первого месяца терапии наблюдается статистически существенное снижение в днях боли в группе с 50 мг Ргое11ех (р=0,031) по сравнению с исходным уровнем, но такое снижение отсутствует в трех других лечебных группах. Интенсивность боли проверялась вопросом: По шкале 1-10, где 0 означает отсутствие боли и 10 является чрезмерной болью, насколько интенсивной была ваша боль в плохой день? Средние оценки интенсивности боли на исходном уровне были 6,3 для групп с СЭВ-4124 и 6,1 для групп с Эистш®. Статистически существенно облегчение боли обнаруживалось на первом месяце в группах с 25 и 50 мг Ргое11ех. К трем месяцам во всех четырех активных лечебных группах наблюдалось статистически значимое снижение боли по сравнению с исходным уровнем при следующих оценках: 3,7 (р=0,03) для 12,5 мг СЭВ-4124, 3,2 (р=0,03) для 25 мг СЭВ-4124, 1,6 (р=0,015) для 50 мг СЭВ-4124 и 1,5 (р=0,016) для Эиспп®. Такие дозозависимые ослабления продолжаются до шестого месяца, когда оценки интенсивности боли становятся 2,0 (р=0,008), 2,8 (р=0,023), 0,6 (р=0,004) и 0,7 (р=0,016) соответственно. Спустя два месяца после прекращения лечения боль возвращается и имеет близкую интенсивность во всех четырех лечебных группах.

У женщин, получающих Эистш® при исследовании, в среднем, наблюдается снижение эстрогена до уровней постклимактерического периода (<20 пг/мл) за три месяца, и такие уровни поддерживаются в течение шести месяцев лечения. Приведенный результат связан со статистически значимым увеличением (р=0,023) в биомаркерах резорбции кости по сравнению с исходными уровнями на третьем месяце и поэтому повышенным риском потери костной массы. На шестом месяце, равно как и на первом месяце последующего контрольного визита, такое увеличение в биомаркерах резорбции кости все еще присутствует у женщин, проходящих лечение Эистш®. Все дозы СЭВ-4124 поддерживают концентрации эстрогена значительно выше наблюдаемых с Эистш® и остающиеся в низком нормальном диапазоне (среднее значение >40 пг/мл). Важно, что отсутствуют существенные изменения в биомаркерах резорбции кости в любой из дозовых групп СЭВ-4124 на третьем и шестом месяцах лечения. Как показано, женщины с соответствующими постклимактерическому периоду уровнями эстрогена больше подвержены риску потери костной массы и другим заболеваниям. Поэтому Эистш® не показан для лечения, длящегося свыше шести месяцев.

Побочные действия СЭВ-4124 обычно умеренные, без отдельной системы органов, вовлекаемой систематически. Хотя проведено небольшое исследование и никакие категорические заключения не могут быть сделаны из данных по безопасности, не было ни одного сигнала относительно замечаний по безопасности.

- 18 017227

Женщины в исследовании были подвергнуты тщательному мониторингу на изменения в структуре эндометрия. Данные таких обследований говорят об обратном дозозависимом влиянии СОВ-4124 на толщину эндометрия в течение трехмесячного периода. Проведены сопоставления ультразвуковых измерений толщины эндометрия как на исходном уровне, так и разовом посещении. После трех месяцев лечения ни у одной женщины, получавшей 50-мг дозу СОВ-4124 (п=3), не было утолщенного эндометрия, и фактически показана тенденция к сокращению толщины эндометрия по сравнению с исходной. Одна женщина, получавшая 25-мг дозу СОВ-4124 (п=4), и две женщины, получавшие 12,5-мг дозу СОВ-4124 (п=4), имели утолщенный эндометрий. Пять женщин, получавших Ьиспп®, не имели утолщения эндометрия благодаря низкому статусу эстрогена. Результаты представлены в табл. 6.

Таблица 6

	Скрининг	1- доза	3 месяца
Ъиргоп	7,9	7,5	2,75
СОВ-4124(12,5 мг)	7,5	8,0	20, 33
СОВ-4124{25 мг)	6,4	11,7	19,6
СОВ-4124(50 мг)	8,0	10, 8	7,7

В двух случаях, когда неменструальные кровянистые выделения и кровотечение наблюдались у пациентов с чрезмерным утолщением эндометрия в группах с 12,5 и 25 мг СОВ-4124, процедура расширения и выскабливания (О&С) была выполнена для остановки кровотечения. Подобный случай не замечен при дозе 50 мг во время фазы лечения. Больше чем нормальное кровотечение произошло у двух пациентов в группе с 50 мг СОВ-4124 после того, как лечение было остановлено, и О&С была выполнена в том и другом случае успешно, управляемая консервативно.

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения эстрогензависимого состояния, включающий:

   (a) введение нуждающейся в таком лечении женщине композиции, содержащей эффективное количество антагониста прогестерона, в течение периода введения по меньшей мере 30 дней, во время которого указанную композицию вводят с одним или более интервалами в N недель или менее;

   (b) временное прерывание введения на стадии (а) на период прекращения введения более чем N недель;

   (c) повторение стадий (а) и (Ь) по меньшей мере один раз, где N равно 1 или 2 и где у указанной женщины протекает менструация во время по меньшей мере одного периода прерывания.
2. 2. Способ по п.1, в котором эстрогензависимым состоянием является эндометриоз.
3. 3. Способ по п.1, в котором введение на стадии (а) включает интервал в 1 или 2 дня.
4. 4. Способ по п.1, в котором введение прерывается на стадии (Ь) на 2, 3, 4 недели или более.
5. 5. Способ по п.1, в котором период введения на стадии (а) составляет по меньшей мере приблизительно от 1 до 6 месяцев.
6. 6. Способ по п.1, в котором указанной женщине вводят прогестин в количестве, эффективном для того, чтобы вызвать менструацию во время по меньшей мере одного периода прекращения введения.
7. 7. Способ по п.6, в котором указанной женщине вводят прогестин, выбранный из группы, состоящей из медроксипрогестерона, гидроксипрогестерона и прогестерона.
8. 8. Способ по п.1, в котором антагонистом прогестерона является соединение формулы (I) ¹ (I) или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват указанного соединения, где X означает алкил, алкенил, алкинил, водород, галоген, моноалкиламино или диалкиламино;

   К₁ означает О, ΝΟΗ или ΝΟ-метил;

   К₂ означает водород или ацетил и

   К₃ означает метилокси, формилокси, ацетокси, ацилокси, 8-алкокси, ацетилтеонил, глицимат, простой виниловый эфир, ацетилоксиметил, метилкарбонат, галогены, метил, гидрокси или этилокси.
9. 9. Способ по п.8, в котором указанным соединением является СОВ-4124.
10. 10. Способ по п.9, в котором указанное соединение вводят в дозе приблизительно от 26 до приблизительно 100 мг/день.
11. 11. Способ по п.10, в котором указанное соединение вводят в дозе около 50 мг/день.
12. 12. Способ по п.9, в котором период введения на стадии (а) составляет по меньшей мере приблизительно от 1 до 6 месяцев.
13. 13. Способ по п.5, в котором период введения на стадии (а) составляет приблизительно 4 месяца.
14. 14. Способ по п.1, в котором антагонист прогестерона представляет собой 17а-ацетокси-11р-(4Х^диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион.