JP6175364B2 - 子宮内膜増殖を抑制するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
(関連出願の引照)
「有効用量」という用語は、例えば子宮内膜増殖の抑制または子宮内膜症に関連した疼痛の処置であり得る所望の作用を達成するのに十分な組成物の活性構成成分の量を意味する。
R1は、例えばO、NOHまたはNO-メチルであり得るし;
R2は、例えば水素またはアセチルであり得るし;そして
R3は、例えばメチルオキシ、ホルミルオキシ、アセトキシ、アシルオキシ、S-アルコキシ、アセチルテオニル、グリシメート、ビニルエーテル、アセチルオキシメチル、メチルカルボネート、ハロゲン、メチル、ヒドロキシおよびエチルオキシであり得る)。
本発明を実行するための錠剤を生成するために、以下の成分を錠剤成形機で一緒に圧縮し得る:
50.0 mgのCDB-4124
140.5 mgのラクトース
69.5 mgのコーンスターチ
2.5 mgのポリ-N-ビニルピロリドン
2.0 mgのアエロジル
0.5 mgのステアリン酸マグネシウム
20.0 mgのタモキシフェン
50.0 mgのCDB-4124
105.0 mgのラクトース
40.0 mgのコーンスターチ
2.5 mgのポリ-N-ビニルピロリドン25
2.0 mgのアエロジル
0.5 mgのステアリン酸マグネシウム
10.0 mgのラロキシフェン
50.0 mgのCDB-4124
125.0 mgのラクトース
50.0 mgのコーンスターチ
2.5 mgのポリ-N-ビニルピロリドン25
2.0 mgのアエロジル
0.5 mgのステアリン酸マグネシウム
100.0 mgのCDB-4124
343.4 mgのヒマシ油
698.6 mgの安息香酸ベンジル
ある種の抗プロゲスチンを、ウサギプロゲステロン受容体(rbPR)および糖質コルチコイド受容体(rbGR)を結合するそれらの能力に関して、受容体結合検定で試験した。要するに、エストラジオール感作未成熟ウサギの、それぞれ子宮または胸腺から、PRまたはGRを含有するサイトゾルを、TEGMD緩衝液(10 mMトリス、pH7.2、1.5 mMEDTA、0.2 mMモリブデン酸ナトリウム、10%グリセロール、1 mMDTT)中に調製した。PR結合に関しては、サイトゾルを、6 nMの1,2-[3H]プロゲステロン(50.0 Ci/mmol)とともにインキュベートして、競合物質を2〜100 nMの濃度で付加した。GRとの結合に関しては、サイトゾルを6 nMの6,7-[3H]-デキサメタソン(40 Ci/mmol)とともにインキュベートして、試験化合物を20〜100 nMの濃度で付加した。4℃で一晩インキュベーション後、デキストラン被覆活性炭の付加ならびに4℃で15分間の2100×gでの遠心分離により、結合および非結合[3H]ステロイドを分離した。[3H]-ステロイド受容体複合体を含有する上清を、4 mlのOptifluor(Packard Instrument Co.)を含有するバイアル中にデカントし、掻き回して、液体シンチレーション計数器中で30分間平衡させて、次に2分間計数した。計数データを4つのパラメーターS字形コンピュータープログラム(RiaSmart(登録商標) Immunoassay Data Reduction Program, Packard Instrument Co., Meriden, Conn.)に入れることにより、各標準曲線および各化合物曲線に関するEC50(有効濃度)を確定した。以下の方程式を用いて、各化合物に関する相対結合親和性(RBA)を算定した:標準のEC50/試験化合物のEC50×100。PRおよびGR検定に関する標準は、それぞれ非標識化プロゲステロンおよびデキサメタソンであった。これらの実験の結果を、rbPRおよびrbGR受容体に関する各化合物の相対結合親和性の比(rbPR/rbGR)として、表1に要約する。この示差は、2つの受容体ならびに必要な転写補因子を保有する細胞または組織中の化合物の相対活性を反映する。
いくつかの異なる実験系は、RU-486が、ヒトおよび霊長類において強い抗糖質コルチコイド特性を有するため、コルチゾールを増大する、という結論を支持する。
コルチコステロンは、ラットにおける最も豊富な糖質コルチコイドである。図1および2に示したコルチゾールに及ぼすSPRMの作用は、コルチコステロンに及ぼす強い作用に派生し得る。この減少をより良好に探求するために、コルチコステロンのレベルを群で測定し、これは、20 mg/kgまたは10 mg/kgでのCDB-4124で処置した群のように、コルチゾールレベルの最強変化を示した。比較のために、以下の群も検定した:20 mg/kgのCDB-4124+10 mg/kgのプロゲステロンを摂取した群、10 mg/kgのCDB-4124+10 mg/kgのプロゲステロンを摂取した群、10 mg/kgのRU486を摂取した群、10 mg/kgのプロゲステロン単独を摂取した群、対照群。コルチコステロンのレベルは、コルチゾールのレベルより10〜40倍高かった。しかしながら平均コルチコステロンレベルに関する群間の差異はほとんど全く観察されなかった。処置前(p=0.43、Kruskal-Wallis検定)、処置の21日後(p=0.57、Kruskal-Wallis検定)、または処置の28日後および屠殺時(p=0.061、Kruskal-Wallis検定)の群の間の差異は、認められなかった。
任意の子宮細胞株が用いられ得る。96ウエル微小滴定プレート中で、増殖を測定する。5×103細胞を、各ウエルに付加する。培地および薬剤溶液を、Perkin Elmer Cetus PRO/PETTEを有するウエルに付加する。培地は、5%ウシ胎仔血清を補足したIMEMである。0.078 uM〜10 uMの8つの薬剤濃度を、二重反復実験で試験する。試料はタモキシフェン単独、ならびにタモキシフェンと組合せた本明細書中に開示される化合物の各々を包含する。
カニクイザル(Macaca fascicularis)(n = 14)を、1.0 mg/kg/日でのCDB-4124またはRU-486で、またはプラセボ(対照)で、36週間経口処置した。別の群(n = 14)は、ルプロン(登録商標)IMを月1回摂取した。試験の中期の間の1ヶ月間(第14〜17週)、そして試験の最終月の間(第33〜36週)、各動物に関して、尿中プロゲステロン・レベルを測定した。結果を以下に示す:
試験の中期の間の1ヶ月間(第14〜17週)、そして試験の最終月の間(第33〜36週)、実施例6の各動物に関して、尿中エストロゲン・レベルを測定した。濾胞期結果は、35ベースライン排卵周期を基礎とする。結果を以下に示す:
36週目に、増殖中細胞およびそれらの子孫のマーカーであるチミジン類似体ブロモでオキシウリジン(BrdU)を用いて、実施例6の各群からの3羽の動物に屠殺の24時間以内に注射して、組織増殖を査定した。全厚子宮切片を染色し、BrdUの取込みに関して陽性の細胞%に換算して増殖の証拠のために顕微鏡的に検査した。
末端デオキシヌクレオチジル・トランスフェラーゼ媒介性dUTP-ビオチン・ニック末端標識(TUNEL)技法により、スライド上の同一動物からの組織で、アポトーシスを査定した。アポトーシス細胞%を以下に示す:
子宮内膜症と診断された37名の閉経前成人女性は、子宮内膜症の処置におけるプロエレクスProellexTM(CDB-4124)の6ヶ月試験の被験者であった。試験は、3つの用量レベルのCDB-4124、ならびに陽性対照アームを包含した。陽性対照は、子宮内膜症の処置のために一般に用いられるGnRHアゴニストであるルクリン(登録商標)(ルプロン(登録商標)としても既知である)であった。12.5 mg/日(n=2)、25 mg/日(n=3)および50 mg/日(n=3)の投与量で、1日経口カプセルとして、二重盲検様式でCDB-4124を投与した。別の群(n=4)には、陽性対照として、月1回、ルクリン(登録商標)の緩徐放出処方物を注射した。
Claims (8)
- うっ血性子宮内膜に関連した悪作用を回避しながらヒト女性における慢性エストロゲン依存性の子宮組織の過増殖を治療するための、CDB-4124(21-メトキシ-17α-アセトキシ-11β-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン)及び17α-アセトキシ-11β-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン)から選ばれる化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物又は溶媒和物を含む医薬組成物であって、該医薬組成物は、該化合物が2〜4月の投与期間にわたり連続して毎日投与される投与期間の間、2mg〜80mgの該化合物を投与し;その後、該女性が月経を経験するために十分な期間にわたり治療を継続的に行わない中断期間の間、該投与を中断し、ここで、該中断期間は、少なくとも32日間で、かつ該化合物を先に投与した日数に等しいか又はそれより短い;その後、2〜4月の投与期間にわたり連続して毎日、2mg〜80mgの該化合物を投与し;その後、該女性が月経を経験するために十分な期間にわたり治療を継続的に行わずに該投与を中断し、ここで、該中断期間は、少なくとも32日間で、かつ該化合物を先に投与した日数に等しいか又はそれより短い;そして該症状の治療を達成するために必要な期間にわたり該投与と中断のパターンを繰り返すことを含む間欠投与療法に従う、前記医薬組成物。
- 前記組成物が、子宮内膜症、又はそれに関連した疼痛の治療用である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記女性に、少なくとも1の前記中断期間の間、月経を誘導するために有効な量のプロゲスチンが投与される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記女性に、メドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、及びプロゲステロンからなる群から選ばれるプロゲスチンが投与される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、CDB-4124である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、50mg/日の投与量で投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、17α-アセトキシ-11β-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、4ヶ月の期間にわたり毎日投与される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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