NO342085B1 - Progesteronantagonist for anvendelse ved medisinsk behandling for undertrykking av endometrieproliferasjon eller forebygging av hyperproliferasjon av uterinceller - Google Patents

Abstract

Foreliggende oppfinnelse vedrører feltet hormonterapi. Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for behandling av slike østrogenavhengige tilstander som endometrie-hyperplasi og endometrie-cancer i en kvinne som gjennomgår østrogen- og/eller selektiv østrogenreseptormodulator- (SERM) terapi. Foreliggende oppfinnelse er også relevant for undertrykkelsen av endometrie-proliferasjon. Foreliggende oppfinnelse er også relevant for behandlingen av smerte assosiert med endometriose. Sammensetningene for gjennomføring av fremgangsmåtene omfattende progesteronantagonist, er også angitt. Utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse angir også fremgangsmåter for identifisering av nye selektive progesteronreseptormodulatorer for gjennomføring av angitte behandlingsmåter.

Description

OPPFINNELSESOMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse vedrører progesteronantagonist for undertrykkelse av endometrie-proliferasjon.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Østrogener er en gruppe hormoner som er essensielle for en rekke fysiologiske prosesser, inklusivt utviklingen av uterus og bryst, oppretthold av bentetthet og kardiovaskulær beskyttelse gjennom deres positive effekt på lipidprofiler. Virkningen av østrogen medieres gjennom dets binding til østrogenreseptorer i kjernen. I henhold til den klassiske modell får ubesatte østrogenreseptorer i kjernen, etter binding av østrogen, evne til å interagere med DNA-sekvenser i promoterne av østrogenresponderende gener. Den DNA-bundne østrogenreseptor modulerer transkripsjonen av disse genene, enten positivt eller negativt.

Østrogen har som kjent en hyperproliferativ effekt på bryst- og uterusvev. Administrering av uhindret østrogen til menopausale kvinner har for eksempel vist seg å føre til både endometrie-hyperplasi og endometrie-cancer. Derimot motvirker progesteron potent østrogenavhengig endometrie-proliferasjon og cancerutvikling. For å motvirke effektene av uhindret østrogen foreskrives derfor vanligvis progestin som del av en hormonsubstitusjonsterapi (HRT). En stor klinisk studie fra Women’s Health Initiative har imidlertid nylig fastslått at kombinasjonen av konjugert østrogen og medroksyprogesteronacetat øker risikoen for utvikling av kardiovaskulær sykdom, slag, pulmonal emboli og brystkreft. Dessuten har forsøksdata på makaker som kirurgisk var gjort menopausale, vist at et regime av kombinert østrogen og progesteron fører til høyere grad av brystproliferasjon og hyperplasi enn østrogen alene. Samtidig administrering av progestin har også vært assosiert med gjennombruddsblødning, som ytterligere begrenser dets anvendelighet som et middel for å motvirke de hyperproliferative effektene av østrogen.

Det er på dette område kjent mange forbindelser som påvirker østrogenavhengig aktivering av østrogenreseptoren. Avhengig av en rekke faktorer kan disse forbindelsene være fullstendig østrogene ved at de etterligner østrogen, fullstendig antiøstrogene ved at de blokkerer effektene av østrogen, eller inntar en mellomstilling. Forbindelser som oppviser blandede østrogen- og antiøstrogene egenskaper betegnes selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM). SERM utøver deres østrogene eller antiøstrogene virkninger på en vevsspesifikk måte. Den mekanisme som ligger til grunn for denne vevsspesifisitet er ikke klarlagt, men kan involvere bl.a. rekrutteringen av ko-repressor- og ko-aktivatorproteiner hvis relative ekspresjonsnivåer varierer blant vevstyper, og vevsspesifikk ekspresjon av østrogenreseptor-isoformene α og β. Østrogenreseptor α er en aktivator, mens østrogenreseptor β kan inhibere østrogenreseptor α-aktivitet ved å danne en heterodimer med denne.

De dobbelte virkningene av SERM gir flere potensielle fordeler for kvinner. De østrogene egenskapene av SERM kan benyttes til å behandle eller forhindre sykdommer forårsaket av østrogenmangel, så som osteoporose, samtidig som de minsker enkelte av de uønskede effektene av østrogen. Omvendt, kan de antiøstrogene egenskapene av SERM benyttes til å forebygge eller behandle sykdommer som brystkreft, hvor østrogen aktivitet er uønsket. Imidlertid har endometrie-hyperplasi vært assosiert med SERM-terapi som således begrenser dens anvendelighet.

For eksempel har SERM-forbindelsen tamoksifen vist seg å være antiøstrogen i brystet, hvor den blokkerer de proliferative effektene av østrogen, og er følgelig foretrukket som en behandling for visse typer av brystkreft. På den annen side oppviser tamoksifen østrogeneffekter på ben og uterus og har vært assosiert med en økt insidens av endometrie-hyperplasi og endometrie-cancer, hvilket begrenser dets anvendelighet som et antiøstrogen.

En preliminær studie på primater synes å indikere at antiprogestiner har antiproliferative effekter på endometriet. Imidlertid er det visse bekymringer for at langtidsbehandling med antiprogestiner kan resultere i endometrie-hyperplasi som følge av virkningen av uhindret østrogen. Flere nylige undersøkelser av voksne kvinner har avdekket en fortykning av endometriet under langtidsbehandling med høye doser antiprogestiner, formodentlig en følge av uhindret østrogenaktivitet, som ikke synes å forekomme ved lave doser.

WO 9741145 A beskriver 21-substituerte progesteronderivater som nye antiprogestationale midler.

WO 0174840 A2 beskriver strukturell modifikasjon av 19-norprogesteron i: 17-alfa -substituert-11- beta -substituert-4-aryl og 21-substituert 19-norpregnadienedion som nye antiprogestationelle midler.

WO 2006010097 A2 beskriver sammensetninger med vedvarende frigjøring inneholdende progesteron reseptor modulatorer.

WO 9945022 A1 beskriver 20-keto-11 beta –arylsteroider og derivater derav som har agonist eller antagonist hormonelle egenskaper.

Det er fortsatt behov for et behandlingsregime egnet for langtids administrering og som motvirker de proliferative virkningene av østrogen samtidig som de fordelaktige effekter av østrogen på kroppen opprettholdes.

SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse vedrører progesteronantagonist valgt fra 21-metoksy-17α-acetoksy-11β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (CDB-4124) eller 17α-acetoksy-11β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion for anvendelse ved medisinsk behandling i en pasient for undertrykking av endometrieproliferasjon eller forebygging av hyperproliferasjon av uterinceller med unngåelse av negative effekter assosiert med et vedvarende eller fortykket endometrium.

Fremgangsmåter for undertrykkelse av endometrie-proliferasjon er mulig omfattende administrering av en mengde progesteronantagonist effektiv til å undertrykke proliferasjon i endometrievev, til en pasient med behov for dette.

Pasienten med dette behov kan være en kvinne med endometriose.

Progesteronantagonisten kan være et rent antiprogestin eller en selektiv progesteronreseptormodulator (SPRM). Progesteronantagonisten har lav affinitet for glukokortikoidreseptor. Administrering av progesteronantagonisten til en kvinne reduserer lutealfase-progesteronnivåer i kvinnen. Administrering av progesteronantagonisten til en kvinne senker ikke i vesentlig grad østrogennivåer i kvinnen.

Fremgangsmåter for bruk av progesteronantagonister ved østrogen- og SERM-terapier er mulig for å forhindre en østrogenavhengig tilstand. Nærmere bestemt gjøres det bruk av progesteronantagonister i doseringer som er tilstrekkelig til å undertrykke endometrie-proliferasjon hos kvinner som gjennomgår behandlingsregimer omfattende administreringen av et østrogen eller SERM. For eksempel kan pasienten være en menopausal eller post-menopausal kvinne som gjennomgår hormonsubstitusjonsterapi. Fremgangsmåter for forhindring av utviklingen av endometrie-hyperplasi og/eller endometrie-cancer er mulig ved å benytte progesteronantagonister i østrogen- og SERM-terapier.

Progesteronantagonisten kan være et antiprogestin eller en selektiv progesteronreseptormodulator (SPRM) så lenge progesteronantagonisten benyttes i en mengde som effektivt undertrykker endometrie-proliferasjon.

Fremgangsmåter er mulig for bruk av progesteronantagonister ved behandlingen av smerte assosiert med endometriose. Progesteronantagonistene kan benyttes for langtidsbehandling av smerte assosiert med endometriose.

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Figur 1 er et diagram som viser effekten av selektive progesteronreseptormodulatorer på serumkortisol i rotter.

Figur 2 er et diagram som viser den doseavhengige effekt av CDB-4124 på serumkortisol i rotter.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig progesteronantagonist valgt fra 21-metoksy-17α-acetoksy-11β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (CDB-4124) eller 17α-acetoksy-11β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion for anvendelse ved medisinsk behandling i en pasient for undertrykking av endometrieproliferasjon eller forebygging av hyperproliferasjon av uterinceller med unngåelse av negative effekter assosiert med et vedvarende eller fortykket endometrium, ifølge et intermitterende administrasjonsregime omfattende administrering av terapeutisk effektiv mengde av en progesteronantagonist i en administrasjonsperiode hvor progesteronantagonisten administreres daglig eller annenhver dag, over en periode på 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 måneder, deretter avbrytelse av nevnte administrasjon i en avbrytelsesperiode ved hjelp av en kontinuerlig mangel på behandling i en tidsperiode som er tilstrekkelig for at hunkjønnet gjennomgår menstruasjon, idet nevnte tidsperiode er mindre enn antall dager hvorved progesteronantagonisten tidligere ble administrert, deretter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en progesteronantagonist daglig eller annenhver dag, over en periode på 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 måneder, deretter avbrytelse av nevnte administrasjon ved hjelp av en kontinuerlig mangel på behandling i en tidsperiode som er tilstrekkelig for at hunkjønnet gjennomgår menstruasjon, og gjentagelse av denne behandlingen med intermitterende administrering for å oppnå undertrykkelse av endometrieproliferasjon eller unngåelse av hyperproliferasjon av uterincellene.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre progesteronantagonist for anvendelse ifølge krav 1, hvor anvendelsen er behandling av endometriose.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre progesteronantagonist for anvendelse ifølge krav 1, hvor progesteronantagonisten administreres i en dose på fra omtrent 2 mg per dag til omtrent 8 mg per dag.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre progesteronantagonist for anvendelse ifølge krav 1 eller 3 hvor et progestin administreres i løpet av nevnte minst ene avbrytelsesperiode for å indusere menstruasjon i hunkjønnet.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre progesteronantagonist for anvendelse ifølge krav 1 eller 3 hvor progestinet er valgt fra gruppen bestående av: medrogeston, medroksyprogesteron, megestrol, noretindron, progesteron, hydroprogesteron, acetoksypregnenolon, allylestrenol, cyproteron, desogestrel, dimetisteron, etisteron, etynodiol diacetat, gestaden og lynestrenol.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre progesteronantagonist for anvendelse ifølge krav 1, idet progesteronantagonisten administreres daglig i en administreringsperiode på 4 måneder, etterfulgt av en avbrytelsesperiode med tilstrekkelig varighet til at hunkjønnet menstruerer, etterfulgt av en annen administreringsperiode på 4 måneder og så videre.

Betegnelsen ”effektiv dose” betyr en mengde av sammensetningens virkestoff som er tilstrekkelig til å oppnå den ønskede effekt, som kan være f.eks. undertrykkelse av endometrie-proliferasjon eller behandling av smerte assosiert med endometriose.

Betegnelsen ”selektive progesteronreseptormodulatorer” betyr forbindelser som påvirker funksjoner av progesteronreseptor på en vevsspesifikk måte.

Forbindelsene virker som progesteronreseptorantagonister i enkelte vev (for eksempel i uterus) og som progesteronreseptoragonister i andre vev.

Betegnelsen ”behandle” eller ”behandling” refererer seg både til terapeutisk behandling og profylaktiske eller forebyggende foranstaltninger, hvor formålet er å forhindre eller forsinke (minske) en uønsket fysiologisk endring eller forstyrrelse. Gunstige eller ønskede kliniske resultater kan omfatte lindring av symptomer, nedsettelse av sykdomsgraden, stabilisert (dvs. ikke forverrret) sykdomstilstand, utsettelse eller forsinkelse av sykdomsprogresjon, lindring eller palliasjon av sykdomstilstanden og remisjon (enten partiell eller total) enten den er påvisbar eller ikke. ”Behandling” kan også bety å forlenge overlevelse sammenlignet med forventet overlevelse om ikke behandling gis. De som trenger behandling omfatter de som allerede har tilstanden eller lidelsen, så vel som de som er utsatt for å få tilstanden eller lidelsen, eller de hvor tilstanden eller lidelsen skal forebygges hos.

Betegnelsen ”progesteronagonist” betyr en forbindelse som binder til en progesteronreseptor og etterligner virkningen av det naturlige hormon.

Betegnelsen ”progesteronantagonist” betyr en forbindelse som binder til en progesteronreseptor og inhiberer effekten av progesteron.

Betegnelsen ”undertrykke” eller ”undertrykker” eller ”undertrykkelse” benyttet med referanse til proliferasjon av endometrievev, betyr at mitotisk proliferasjon av endometrievev undertrykkes etter administrering av en progesteronantagonist i forhold til ubehandlet endometrievev under identiske betingelser, og må skjelnes fra celledød via f.eks. apoptose. Aktiviteten av en progesteronantagonist til å undertrykke endometriell mitotisk proliferasjon kan testes, f.eks. i en uterin cellelinje, ved f.eks. sammenligning av inkorporeringen av bromdeoksyuridin (BrdU) i celler behandlet med en progesteronantagonist for å kontrollere (ubehandlede) celler.

Betegnelsen ”ikke vesentlig redusert” ved referanse til en kvinnes hormonnivåer, betyr i denne sammenheng at hormonnivåer opprettholdes innenfor det normale området under administrering av sammensetningene heri. Det tas således i betraktning at en viss reduksjon i et hormonnivå kan forekomme så lenge hormonnivået holdes innenfor normalområdet.

Betegnelsen ”ikke vesentlig økt” benyttet med referanse til en kvinnes hormonnivåer, betyr i denne sammenheng at hormonnivåer opprettholdes innenfor det normale området under administrering av sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Det tas således i betraktning at en økning i et hormonnivå kan forekomme så lenge hormonnivået holdes innenfor normalområdet.

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av progesteronantagonister i doser effektive til å undertrykke endometrie-proliferasjon.

Fremgangsmåtene er utviklet ut fra det uventede funn at enkelte progesteronantagonister oppviser en omvendt doseavhengig effekt på endometrieproliferasjon, mens østrogennivåer holdes innenfor normalområdet. Nærmere bestemt har det vist seg at kronisk administrering av en høy dose av antiprogestinet/SPRM CDB-4124 undertrykker endometrie-proliferasjon, mens lavere doser ikke undertrykker endometrie-proliferasjon og endog har tilbøyelighet til å fremme endometrie-proliferasjon på tross av lignende nivåer av østrogen observert i høye og lave doser. Dette er særlig overraskende i betraktning av den manglende evne som antiprogestin/SPRM RU 486 har til å undertrykke endometrie-proliferasjon ved en høy dosering, demonstrert nedenfor, og flere nylige rapporter om at kronisk administrering av høye doser antiprogestiner fremmer endometrie-proliferasjon, formodentlig som følge av virkningene av uhindret østrogen. Foreliggende oppfinnelse viser også at progesteronantagonister uventet er anvendelige til behandling av smerte assosiert med endometriose.

Undertrykkelsen av endometrie-proliferasjon under et behandlingsregime som omfatter daglig administrering av en effektiv mengde progesteronantagonist over en 6 måneders periode, beskrevet nedenfor, demonstrerer anvendeligheten av slike progesteronantagonister når kronisk/langtids administrering ønskes. I denne henseende kan fremgangsmåter omfatte administrering av en sammensetning som omfatter en tilstrekkelig mengde progesteronantagonist til å undertrykke endometrie-proliferasjon i en administreringsperiode på minst 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 eller flere dager. Sammensetningen kan også administreres over en administreringsperiode på minst 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 eller flere måneder. Sammensetningen kan også administreres over en administreringsperiode på minst 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 eller flere år. Under administreringsperioden kan sammensetningen administreres daglig eller periodisk, så som annenhver dag, annenhver måned og lignende. Sammensetningen kan også administreres uregelmessig. For eksempel kan sammensetningen administreres i en administreringsperiode på 1, 2, 3, 4, 5 eller flere måneder, etterfulgt av en seponeringsperiode, etterfulgt av en administreringsperiode på 1, 2, 3, 4, 5 eller flere måneder, og så videre.

Ved ”uregelmessig administrering” menes en administreringsperiode av en terapeutisk effektiv dose av progesteronantagonist, etterfulgt av en seponeringsperiode, som deretter etterfølges av en annen administreringsperiode, og så videre.

Med ”seponeringsperiode” eller ”opphørsperiode” menes opphør av den daglige, ukentlige, månedlige eller mellomliggende administrering av progesteronantagonist. Opphørsperioden kan være lengre eller kortere enn administreringsperioden, men er alltid lenger enn doseringsintervallet under administreringsperioden. Når for eksempel administreringsperioden omfatter daglig, ukentlig eller månedlig dosering, er opphørsperioden henholdsvis minst 2 dager, minst 8 dager eller minst 32 dager. Opphørsperioden kan således være minst ca.2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 eller flere dager.

I én utførelsesform administreres sammensetningen uregelmessig slik at vedkommende har menstruasjon under minst én opphørsperiode. På denne måte forventes det å unngå uheldige virkninger assosiert med et fortykket eller stagnant endometrium som kan ledsages av forlenget behandling med progesteronantagonister, så som spotting, gjennombruddsblødning, endometriehyperproliferasjon eller endometrie-cancer. I det minste én, og fortrinnsvis hver, opphørsperiode er av tilstrekkelig lengde til at vedkommende opplever menstruasjon. Mer foretrukket er det at vedkommende opplever menstruasjon under hver opphørsperiode. I en særlig foretrukket utførelsesform administreres sammensetningen daglig over en administreringsperiode på 4 måneder, etterfulgt av en opphørsperiode hvor vedkommende har menstruasjon, etterfulgt av en annen administreringsperiode på 4 måneder, og så videre.

Eventuelt kan en gonadotropinfrigjørende hormon- (GnRH) agonist eller antagonist administreres under opphørsperioden for å påskynde avstøtningen og nydannelsen av endometriet. Eksempler på GnRH-agonister er nafarelin, buserelin, leuprorelin, triptorelin, goserelin, [DLys<6>]GnRH, [DAla<6>]GnRH og lignende. Eksempler på GnRH-antagonister er histrelin, abarelix og de som er angitt i US-patent 4.409.208, 4.547.370, 4.565.804, 4.569.927 og 4.619.914.

Eventuelt kan et progestin administreres under opphørsperioden for å oppnå normal menstruasjon hos pasienten. Administrering av et progestin resulterer fortrinnsvis i en progesteronprofil som etterligner naturlig økning og fall av progesteronnivåer under menstruasjon. Slike behandlingsregimer er velkjente på området. Administrering av et progestin under opphørsperioden kan også gi motstand mot østrogeneffektene i tillegg til hva som mottas ved administrering av progesteronantagonisten, og kan derfor bidra til å behandle østrogenavhengige tilstander, så som fortykning av endometriet. Ikke-begrensende eksempler på progestiner er medrogeston, medroksyprogesteron, megestrol, noretindron, progesteron, hydroksyprogesteron, acetoksypregnenolon, allylestrenol, cyproteron, desogestrel, dimethisteron, ethisteron, etynodiol-diacetat, gestaden, lynestrenol og lignende.

I én utførelsesform administreres en kvinnelig pasient med endometriose, en sammensetning omfattende en progesteronantagonist i en mengde effektiv til å undertrykke endometrie-proliferasjon. I en relatert utførelsesform administreres en sammensetning som omfatter en progesteronantagonist til en kvinne med endometriose, i en mengde effektiv til å behandle smerte assosiert med endometriose. For eksempel kan administrering av progesteronantagonisten redusere smerte assosiert med endometrielesjoner. Smerte er det mest prevalente og svekkende symptom ved endometriose og er primærindikasjonen for både medisinsk og kirurgisk behandling av sykdommen. Smerte kan manifesteres som dysmenoré, hoftesmerte, ryggsmerte, abdominal smerte, brystsmerte, dyspareuni og lignende. Administrering av progesteronantagonisten kan også redusere størrelsen av endometrielesjonene. Dagens regimer for behandlingen av endometriose innbefatter GnRH-agonister som induserer en tilstand av pseudomenopause ved å inhibere ovarial østrogensekresjon og er derfor ikke egnet for langtids administrering som følge av tap av bentetthet, tap av totalt kalsium i kroppen og andre osteoporoselignende bivirkninger. Sammensetningene kan administreres over lang tid uten vesentlig nedgang i østrogennivåer.

Behandling av en østrogenavhengig tilstand assosiert med vanlige hormonterapier som gjør bruk av østrogenforbindelser, så som østrogener eller SERM er mulig ved samtidig administrering av en mengde progesteronantagonist som effektivt undertrykker endometrie-proliferasjon. Østrogenavhengige tilstander assosiert med vanlige østrogen/SERM-hormonterapier omfatter endometriehyperplasi og endometrie-cancer. I denne henseende kan progesteronantagonisten administreres før, under eller etter østrogener eller SERM som del av et kombinert hormonterapiregime.

Hormonsubstitusjon er mulig som omfatter administrering til en menopausal eller post-menopausal kvinne, en effektiv mengde av en progesteronantagonist og en østrogenforbindelse, hvor mengden progesteronagonist effektivt undertrykker en østrogenavhengig tilstand. Den østrogene forbindelse kan være et østrogen eller en SERM. Den østrogene forbindelse kan administreres før, etter eller sammen med progesteronantagonisten. Den østrogenavhengige tilstand kan være endometrie-proliferasjon, endometrie-hyperproliferasjon eller endometrie-cancer.

Administrering av progesteronantagonisten til en kvinne fører ikke til vesentlig reduserte østrogennivåer hos kvinnen. Foreliggende oppfinnelse medfører således en fordel fremfor dagens terapier for behandling av endometriose, som ofte gjør bruk av gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) – agonister, så som Lupron® (leuprolidacetat).

Administrering av progesteronantagonisten til en kvinne fører ikke til vesentlig økning av progesteronnivåer hos kvinnen. Mer foretrukket reduserer administrering til en kvinne av progesteronantagonisten, progesteronnivåer hos kvinnen, særlig lutealfase-progesteronnivåer.

Progesteronantagonisten har redusert affinitet for glukokortikoidreseptoren. Mer foretrukket er bindingsaffiniteten av progesteronantagonisten for progesteronreseptoren minst 1,5 ganger høyere enn bindingsaffiniteten av progesteronantagonisten for glukokortikoidreseptoren.

Enhver kjent progesteronantagonist med kjennetegnene til de ovenfor beskrevne forbindelser kan benyttes. Særlig egnede forbindelser er de som er angitt i US-patent 6.900.193, så vel som de angitt i US-patent 6.861.415, og som er 21-substituerte 19-norpregnaner med generell formel:

hvor:

X for eksempel kan være alkyl, alkenyl, alkynyl, hydrogen, halogen, monoalkylamino eller dialkylamino, så som N,N-dimetylamino;

R1 kan for eksempel være O, NOH eller NO-metyl;

R2 kan for eksempel være hydrogen eller acetyl; og

R3 kan for eksempel være metyloksy, formyloksy, acetoksy, acyloksy, S-alkoksy, acetyltheonyl, glycimat, vinyleter, acetyloksymetyl, metylkarbonat, halogener, metyl, hydroksy og etyloksy.

Eksemplene på 21-substituerte 19-norpregnaner omfatter de følgende nedenfor angitte 24 forbindelser.

1. CDB-4247 (21-propio[[1]]nyloksy-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel: 2. CDB-4361 (21-vinyleter-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

3. CDB-4059 (21-acetoksy-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

4. CDB-4124 (21-metoksy-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

5. CDB-4031 (21-brom-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

6. CDB-3876 (21-klor-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

7. CDB-4058 (21-fluor-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

8. CDB-4030 (21-metyl-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

9. CDB-4152 (21-hydroksy-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

10. CDB-4167 (21-etyloksy-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

11. CDB-4101 (21-metoksytio-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

12. CDB-4110 (21-acetonid-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

13. CDB-4111 (21-BMD-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

14. CDB-4125 (21-(Cyp*-hydroksy)-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel: ;; ;; *Cyp=3-cyklopentylpropionyloksy

15. CDB-4205 (3-hydroksyamino-21-metoksy-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

16. CDB-4206 (3-hydroksyamino-21-acetoksy-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

17. CDB-4226 (3-hydroksyamino-21-etyloksy-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

18. CDB-4262 (3-metoksyamino-21-etyloksy-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

19. CDB-4223 (21-metyltio-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

20. CDB-4119 (4-benzoin-21-acetyltio-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

21. CDB-4239 (4-benzoin-21-metoksy-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

22. CDB-4306 (21-glycinat-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

23. CDB-4352 (21-cyanotio-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

24. CDB-4362 (21-metoksyacetyl-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) med følgende strukturformel:

11 β-monodemetylerte derivater av de ovenfor angitte 24 forbindelsene (dvs. de hvor X er N-metylamino) er også særlig anvendelige for praktisering av foreliggende oppfinnelse. I så henseende har CDB-4453 (21-metoksy-17 α-acetoksy-11 β-(4-N-metylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion), et monodemetylert derivat av CDB-4124, vist seg å ha endog lavere antiglukokortikoidaktivitet enn opphavsforbindelsen. Attardi et al., 2002, Mol. Cell. Endocrin.188:111-123.

Selv om forbindelser med den generelle formel ovenfor og deres monodemetylerte derivater er å foretrekke, kan andre progesteronantagonister benyttes på grunn av dens antagonisteffekt på progesteronreseptoren. Fortrinnsvis har progesteronantagonisten én eller flere av de følgende egenskaper: lav antiglukokortikoidaktivitet, minimal østrogen- og antiøstrogenaktivitet og hever ikke progesteronnivåer vesentlig.

Antiprogestiner som kan være egnet for oppfinnelsen omfatter, uten begrensning, asoprisnil (benzaldehyd, 4-[(11 β,17 β)-17-metoksy-17-(metoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-11-yl]-1-(E)-oksim; J867), dets metabolitt J912 (4-[17 β-hydroksy-17 α-(metoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-11 β-yl]benzaldehyd-(1E)-oksim; og andre forbindelser beskrevet i DE 4332 283 og DE 4332 284;

CDB-2914 (17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion) og andre forbindelser beskrevet i Stratton et al., 2000, Hu. Reprod. 15:1092-1099; JNJ-1250132 og andre forbindelser beskrevet i Allan et al., 2006, Steroids 71:949-954; 5-aryl-1,2-dihydrokromeno[3,4-f]kinoliner beskrevet i Zhi et al., 1998, J. Med. Chem.41:291-302; 1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oksazin-2-oner beskrevet i US-patent 6.509.334, 6.566.358 og 6.713.478 til Zhang et al.; 1,3-dihydro-indol-2-oner beskrevet i US-patent 6.391.907 til Fensome et al.; 2,3-dihydro-1H-indoler beskrevet i US-patent 6.417.214 til Ulrich et al.; benzimidazoloner og analoger derav beskrevet i US-patent 6.380.235 til Zhang et al.; 2,1-benzisotiazolin-2,2-dioksyder beskrevet i US-patent 6.339.098 til Collins et al.; cyklokarbamater og cykloamider beskrevet i US-patent 6.306.851 og 6.441.019 til Santilli et al.; cykliske urea- og cykliske amid-derivater beskrevet i US-patent 6.369.056 til Zhang et al.; og kinazolinon- og benzoksazin-derivater beskrevet i US-patent 6.358.948 til Zhang et al.

Andre antiprogestiner som kan være anvendelige omfatter (6 α,11 β,17 β)-11-(4-dimetylaminofenyl)-6-metyl-4’,5’-dihydrospiro[østra-4,9-dien-17,2’(3’H)-furan]-3 on (ORG-31710) og andre forbindelser beskrevet i US-patent 4.871.724;

(11 β,17 α)-11-(4-acetylfenyl)-17,23-epoksy-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on (ORG-33628); (7 β,11 β,17 β)-11(4-dimetylaminofenyl-7-metyl]-4’,5’-dihydrospiro[østra-4,9-dien-17,2’-(3’H)-furan]-3-on (ORG-31806) og andre forbindelser beskrevet i US-patent 4.921.845; ZK-112993 og andre forbindelser beskrevet i Michna et al., 1992, J. Steroid Biochem. Molec. Biol.41:339-348; ORG-31376; ORG-33245; ORG-31167; ORG-31343; RU-2992; RU-1479; RU-25056; RU-49295; RU-46556; RU-26819; LG1127; LG120753; LG120830;

LG1447; LG121046; CGP-19984A; RTI-3021-012; RTI-3021-022; RTI-3021-020; RWJ-25333; ZK-136796; ZK-114043; ZK-230211; ZK-136798; ZK-98229; ZK-98734 og ZK-137316.

Ytterligere andre antiprogestiner som kan være anvendelige omfatter mifepriston (11 β-[p-(dimetylamino)fenyl]-17 β-hydroksy-17-(1-propynyl)østra-4,9-dien-3-on; RU 486) og andre forbindelser beskrevet i US-patent 4.386.085, 4.447.424, 4.519.946 og 4.634.695; de fosforholdige 17 β-sidekjede mifepristonanalogene beskrevet i Jiang et al., 2006, Steroids 71:949-954; onapristone (11 β-[p-(dimetylamino)fenyl]-17 α-hydroksy-17-(3-hydroksypropyl)-13 α-østra-4,9-dien-3-on) og andre forbindelser beskrevet i US-patent 4.780.461; lilopristone (((Z)-11 β-[(4-dimetylamino)fenyl]-17 β-hydroksy-17 α-(3-hydroksy-1-propenyl)østra-4,9-dien-3-on) og andre forbindelser beskrevet i US-patent 4.609.651; de 11 β-substituerte 19-norsteroidene, så som 11 β-(4-metoksyfenyl)-17 β-hydroksy-17 α-etynyl-4,9-østradien-3-on beskrevet i Belagner et al., 1981, Steroids 37:361-382; 11 β-aryl-4-østrener så som (Z)-11 β-[(4-dimetylamino)fenyl]-17 β-hydroksy-17 α-(3-hydroksy-1-propenyl)østr-4-en-3-on beskrevet i US-patent 5.728.689; 11 β-aryløstren-derivatene beskrevet i US-patent 5.843.933 og 5.843.931; 11-benzaldoksim-østradien-derivatene så som 4-[17 β-metoksy-17 α-(metoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-11 β-yl]benzaldehyd-1-(E)-oksim beskrevet i US-patent 5.693.628; 11-benzaldoksim-17 β-metoksy-17 α-metoksymetyløstradien-derivatene så som 4-[17 β-metoksy-17 α-(metoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-11 β-yl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(etylamino)karbonyl]oksim beskrevet i US-patent 5.576.310; S-substituerte 11 β-benzadoksim-østra-4,9-dien-karbonsyretiolestere så som 4-[17 β-metoksy-17 α-(metoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-11 βyl]benzaldehyd-1-(E)-[O-(etyltio)karbonyl]oksim, beskrevet i WO 99/45023; steroidesterne så som (Z)-6’-(4-cyanofenyl)-9,11 α-dihydro-17 β-hydroksy-17 α-[4-(1-okso-3-metylbutoksy)-1-butenyl]4’H-nafto[3’,2’,1’:10,9,11]østr-4-en-3-on beskrevet i DE 19652408, DE4434488, DE 4216003 og DE 4216004 og

WO 98/24803; de fluorerte 17 α-alkylkjede-steroidene så som 11 β-(4-acetylfenyl)-17 β-hydroksy-17 α-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)østra-4,9-dien-3-on beskrevet i WO 98/34947; 17-spirofuran-3’-ylidensteroidene så som 11beta-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17alfa-chola-4,9,20-trien-3-on beskrevet i US-patent 5.292.878; (Z)-11beta,19-[4-(3-pyridinyl)-o-fenylen]-17beta-hydroksy-17 α-[3-hydroksy-1-propenyl]-4-androsten-3-on og andre forbindelser beskrevet i US-patent 5.439.913; 13-alkyl-11-beta-fenyl-gonaner så som 11beta-[4-(1-metyletenyl)fenyl]-17 α-hydroksy-17beta-(3-hydroksypropyl)-13 α-østra-4,9-dien-3-on beskrevet i US-patent 5.446.036; 11-arylsteroidene så som 4’,5’-dihydro-11beta-[4-(dimetylamino)fenyl]-6beta-metylspiro[østra-4,9-dien-17beta,2’(3’H)-furan]-3-on beskrevet i US-patent 4.921.845; 11beta-aryl-østradienene beskrevet i US-patent 4.829.060; 4.814.327 og 5.089.488; 11beta-aryl-4,9-gonadienene og 11beta-aryl-13-alkyl-4,9-gonadienene beskrevet i US-patent 5.739.125, 5.407.928 og 5.273.971; 11beta-aryl-6-alkyl (eller alkenyl eller alkynyl) steroidene beskrevet i EP 289073; de 10beta,11beta-brokoblede steroidene beskrevet i US-patent 5.093.507; 11beta-aryl-14beta-steroidene beskrevet i US-patent 5.244.886; de 19,11beta-brokoblede steroidene beskrevet i US-patent 5.095.129, 5.446.178, 5.478.956 og 5.232.915; 1-arylsulfonyl, arylkarbonyl og 1-arylfosfonyl-3-fenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazinene beskrevet i US-patent 5.684.151; 1-arylsulfonyl, arylkarbonyl og aryltiokarbonyl-pyridazino-derivatene beskrevet i US-patent 5.753.655; 1,2-dihydro-[1,2-g]kinolin-derivatene og 1,2-dihydro-kromeno-[3,4-f]kinolin-derivatene beskrevet i US-patent 5.688.808, 5.693.646, 5.693.647, 5.696.127, 5.696.130 og 5.696.133; oksa-steroidene 6 avledet fra (8S,13S,14R)-7-oksa-østra-4,9-dien-3,17-dion 1 beskrevet i Kang et al., 2007, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:907-910; og 7-oksa-steroidene 4 beskrevet i Kang et al., 2007, Bioorg. Med. Chem. Lett.17:2531-2534.

I den foretrukne utførelsesform er progesteronantagonisten antiprogestin/-SPRM CDB-4124 (21-metoksy-17 α-acetoksy-11 β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion). Eksempel 10 viser at administrering av CDB-4124 i en høy dose (50 mg/dag) undertrykker endometrie-proliferasjon hos voksne kvinner, men undertrykker ikke endometrie-proliferasjon i lavere doseringer (25 mg/dag og 12,5 mg/dag).

Progesteronantagonistsammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan gis til pasienter som gjennomgår hormonterapi assosiert med økt risiko eller insidens for endometrie-hyperplasi eller endometrie-cancer. Disse behandlingene kan omfatte, men er ikke begrenset til, administreringen av østrogener eller administrering av SERM. Progesteronantagonistsammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan også gis til pasienter som gjennomgår antiøstrogenbehandlinger, siden pasientene kan dra fordel av antiproliferative effekter som progesteronantagonistforbindelser utøver i endometrievev i uterus.

SERM administreres for tiden for å behandle forskjellige lidelser, inklusivt brystkreft, osteoporose, koloncancer, neurodegenerative sykdommer så som Parkinson og Alzheimer, kardiovaskulære sykdommer, vaginal atrofi og fedme. SERM-terapi er imidlertid assosiert med endometrie-hyperplasi og endometriecancer. For eksempel resulterer tamoksifenbehandling av brystkreft i ca.20% insidens av hyperplasi med atypi hos kvinner med intakt livmor. Pasienter med endometrieprøver som oppviser atypi har en 25% sannsynlighet for utvikling til karsinom. Forbindelser heri administreres i tilstrekkelige doser til å motvirke den hyperplasi som ledsager behandling med SERM. Forbindelsene kan administreres i kombinasjon med SERM for behandling av enhver av de ovennevnte lidelser.

Østrogener administreres for tiden som del av hormonsubstitusjonsterapi (HRT) til post-menopausale kvinner som ikke lenger produserer østrogener.

Østrogen som eneste terapi anses imidlertid som utrygg for menopausale kvinner med intakt livmor på grunn av den ledsagende endometrie-hyperplasi. Samtidig administrering av progestin foreskrives ofte for å motvirke de hyperproliferative effektene av østrogen, men tilsetningen av progestin har imidlertid vært koblet til brystkreft i WHI-studiene og kan resultere i gjennombruddsblødning. Forbindelsene kan administreres i kombinasjon med østrogener som del av et hormonsubstitusjonsregime.

Forbindelsene kan virke som progesteronantagonister i uterus.

Forbindelsene heri kan være egnet for den forlengede bruk som fordres for menopausale pasienter som gjennomgår hormonsubstitusjonsterapi, så vel som for andre indikasjoner. Når slik anvendelse vurderes har forbindelsene fortrinnsvis bare lav glukokortikoidreseptor-bindingsaktivitet, og forbindelsene interfererer derfor ikke vesentlig med funksjoner av glukokortikoidreseptor. Anvendelsen av forbindelsene kan således ha reduserte bivirkninger, så som humørsvingninger, tretthet og vekttap, som typisk finnes når antiprogestiner med høy affinitet for glukokortikoidreseptor benyttes.

Fremgangsmåter er mulig som kan benyttes for identifisering av forbindelser som har selektiv progesteronreseptor-bindingsaktivitet. Disse fremgangsmåtene innbefatter reseptorbinding og in vivo bioassay, så som anti-McGinty, anti-Clauberg, glukokortikoide, østrogene, androgene, antiglukokortikoide (AG), antiøstrogene og anti-androgene aktiviteter så vel som postkoitale og anti-ovulatoriske aktiviteter når de ledende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse benyttes som referanse.

I en annen utførelsesform fremgår det at de potensielle SPRM også kan analyseres med henblikk på deres effekt på transkripsjonell aktivitet i humanceller. Når SPRM angitt heri kan benyttes som referanse, kan denne analyse gi informasjon om (1) SPRM’s interaksjon med reseptor, (2) interaksjon av den aktiverte reseptor med andre transkripsjonsfaktorer, (3) aktivering av et transkripsjonelt kompleks ved et progesteronresponselement (PRE) og endelig dets effekt på genekspresjon. I disse forsøk kan plasmid som uttrykker hPR-B kotransfekteres med en hvilken som helst rapportør kjent for fagmannen på det relevante område, under den PRE-avhengige promoter i HeLa-, HepG2- eller T47D-celler. Rapportørene kan omfatte, men er ikke begrenset til, luciferase, betagalaktosidase, grønnfluorescerende protein, rødfluorescerende protein eller gulfluorescerende protein. Etter transfeksjon behandles cellene med enten en testforbindelse eller én av de SPRM som er angitt i denne søknad som tjener som en positiv kontroll. Etter behandling analyseres celler med henblikk på rapportørekspresjon.

I en annen utførelsesform fremgår det at prospektive SPRM kan testes med henblikk på deres evne til å motvirke deksametason-indusert celledød i human lymfocyttisk cellelinje CEM-7 og sammenlignes med effekter av SPRM angitt i foreliggende søknad. I disse forsøkene kan deksametason tilsettes i en konsentrasjon som resulterer i celledød. Cellene behandles deretter enten med RU-486, én av SPRM heri eller en testforbindelse i konsentrasjoner mellom 10<-6>og 10<-8>M.

Progesteronantagonistforbindelser som kan benyttes i henhold til foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved å benytte kjemiske synteseteknikker kjent på området, så som de angitt i US-patent 6.861.415. Det vil være klart at visse funksjonelle grupper kan interferere med andre reaktanter eller reagenser under reaksjonsbetingelsene og derfor kan trenge forbigående beskyttelse.

Anvendelsen av beskyttelsesgrupper er beskrevet i ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 2. utg., T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Sammensetningene kan inneholde én eller flere progesteronantagonister eller farmasøytisk akseptable salter derav. Avhengig av prosessbetingelsene kan den oppnådde saltforbindelse være enten nøytral eller i saltform. Saltformer inkluderer hydrater og andre solvater og også krystallinske polymorfer. Både den frie base og saltene av disse sluttproduktene kan benyttes heri.

Syreaddisjonssalter kan på i og for seg kjent måte omdannes til den frie base ved å benytte basiske midler så som alkali, eller ved ionebytting. Den oppnådde frie base kan også danne salter med organiske eller uorganiske syrer.

Ved fremstillingen av syreaddisjonssalter benyttes fortrinnsvis slike syrer som danner passende farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på slike syrer er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, alifatisk syre, alicykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, så som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, glukuronsyre, fumarsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyruvinsyre, asparaginsyre, glutaminsyre, p-hydroksybenzoesyre, pamosyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, halogen-benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, galaktarsyre, galakturonsyre eller naftalensulfonsyre. Polymorfer med helt krystallinsk form kan benyttes heri.

Baseaddisjonssalter kan også benyttes heri og kan fremstilles ved å bringe den frie syreform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede base til å frembringe saltet på konvensjonell måte. Den frie syreform kan regenereres ved å kontakte saltformen med en syre og isolere den frie syre på konvensjonell måte. Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter dannes med metaller eller aminer, så som alkali- og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller benyttet som kationer er natrium, kalium, kalsium, magnesium og lignende.

Eksempler på egnede aminer er aminosyrer som lysin, kolin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglukamin og lignende.

For de ovennevnte formål kan forbindelsene heri administreres til en pasient via enhver konvensjonell måte, hvor progesteronantagonisten er aktiv. For eksempel kan en progesteronantagonist ifølge foreliggende oppfinnelse administreres peroralt, parenteralt, sublingvalt, transdermalt, rektalt, transmukosalt, topisk, ved inhalasjon, via bukkal administrering eller kombinasjoner derav. Parenteral administrering inkluderer, men er ikke begrenset til, intravenøs, intraarteriell, intraperitoneal, subkutan, intramuskulær, intratekal, intraartikulær, intracisternal og intraventrikulær. Administrasjonsformen kan være en tablett, kapsel, pille, nesespray, aerosol, pellet, implantat (eller annet depot) og lignende.

En terapeutisk effektiv mengde av den sammensetning som fordres for terapeutisk anvendelse kan variere med den bestemte forbindelse som benyttes, administrasjonsmåten, alvoret av tilstanden som behandles, lengden av ønsket virkningstid og andre faktorer og bestemmes i siste instans av behandlende lege. I alle tilfeller er en effektiv dose av en bestemt forbindelse en som er tilstrekkelig til å undertrykke endometrie-proliferasjon. Generelt er imidlertid doser benyttet for human behandling typisk i området fra ca.0,001 mg/kg til ca.500 mg/kg per dag, for eksempel fra ca.1 μg/kg til ca.1 mg/kg per dag eller ca.1 μg/kg til ca.

100 μg/kg per dag. For de fleste store pattedyr er den totale døgndose fra ca.1 til 100 mg, fortrinnsvis fra ca.2 til ca.80 mg. Doseringsregimet kan justeres for å gi den optimale terapeutiske respons. Den ønskede dose kan hensiktsmessig administreres som en enkeltdose eller som avdelte doser administrert til passende intervaller, for eksempel som to, tre, fire eller flere subdoser per dag.

Som illustrasjon kan en sammensetning administreres til et individ for å gi vedkommende en progesteronantagonist i en mengde på fra ca.1 μg/kg til ca. 1 mg/kg kroppsvekt, for eksempel ca.1 μg/kg, ca.25 μg/kg, ca.50 μg/kg, ca.

75 μg/kg, ca.100 μg/kg, ca.125 μg/kg, ca. 150 μg/kg, ca.175 μg/kg,

ca. 200 μg/kg, ca.225 μg/kg, ca.250 μg/kg, ca.275 μg/kg, ca.300 μg/kg, ca. 325 μg/kg, ca.350 μg/kg, ca.375 μg/kg, ca.400 μg/kg, ca.425 μg/kg, ca. 450 μg/kg, ca.475 μg/kg, ca.500 μg/kg, ca.525 μg/kg, ca.550 μg/kg, ca. 575 μg/kg, ca.600 μg/kg, ca.625 μg/kg, ca.650 μg/kg, ca.675 μg/kg, ca. 700 μg/kg, ca.725 μg/kg, ca.750 μg/kg, ca.775 μg/kg, ca.800 μg/kg, ca. 825 μg/kg, ca.850 μg/kg, ca.875 μg/kg, ca.900 μg/kg, ca.925 μg/kg, ca. 950 μg/kg, ca.975 μg/kg eller ca. 1 mg/kg kroppsvekt.

Sammensetningene kan inneholde fra ca.25 til ca.90% av virkestoffet i kombinasjon med bæreren, mer vanlig mellom ca.5% og ca.60 vekt%.

Faste bærere kan innbefatte stivelse, laktose, dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, sakkarose og kaolin, mens flytende bærere kan omfatte sterilt vann, polyetylenglykoler, ikke-ioniske overflateaktive midler og spiseoljer som f.eks. mais-, jordnøtt- og sesamolje, tilpasset naturen av virkestoffet og den bestemte administrasjonsform som ønskes. Aromamidler, fargestoffer, konserveringsmidler og antioksydanter, for eksempel vitamin E og askorbinsyre, kan likeledes inkluderes i preparatene. Under vanlige lagringsbetingelser og bruk kan preparatene inneholde et konserveringsmiddel for å hindre veksten av mikroorganismer.

Progersteronantagonisten ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres til tabletter i en tablettpresse ved å benytte teknikker som er velkjent på området. Eventuelt kan virkestoffene i henhold til oppfinnelsen også presses separat til dobbeltlags tabletter. Tabletter kan inkludere antiøstrogener, østrogener eller SERM, som ett av virkestoffene. Sammensetningene kan også formuleres som en oljeløsning.

Pasienter som gjennomgår behandlinger med sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse bør rutinemessig overvåkes med henblikk på deres serumøstrogen- og glukokortikoid-nivåer.

De etterfølgende eksempler er angitt for å bidra til forståelsen av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1. Formuleringene heri kan fremstilles

som tabletter

For å oppnå tabletter for praktisering av foreliggende oppfinnelse kan følgende ingredienser presses sammen i en tablettpresse:

50,0 mg CDB-4124

140,5 mg laktose

69,5 mg maisstivelse

2,5 mg poly-N-vinylpyrrolidon

2,0 mg aerosil

0,5 mg magnesiumstearat

For å oppnå tolags tabletter for praktisering av foreliggende oppfinnelse, kan følgende ingredienser presses sammen i en tablettpresse:

20,0 mg tamoksifen

50,0 mg CDB-4124

105,0 mg laktose

40,0 mg maisstivelse

2,5 mg poly-N-vinylpyrrolidon 25

2,0 mg aerosil

0,5 mg magnesiumstearat

For å oppnå tabletter inneholdende antiøstrogener for praktisering av foreliggende oppfinnelse, kan følgende ingredienser presses sammen i en tablettpresse:

10,0 mg raloxifen

50,0 mg CDB-4124

125,0 mg laktose

50,0 mg maisstivelse

2,5 mg poly-N-vinylpyrrolidon 25

2,0 mg aerosil

0,5 mg magnesiumstearat

For å oppnå oljeaktige sammensetninger for praktisering av foreliggende oppfinnelse, kan for eksempel de følgende ingredienser blandes sammen og fylles i ampuller:

100,0 mg CDB-4124

343,4 mg ricinusolje

608,6 mg benzylbenzoat

Eksempel 2. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha kun svak antiglukokortikoidreseptor-bindingsaktivitet

Enkelte antiprogestiner ble testet i reseptorbindingstester med henblikk på deres evne til å binde kanin-progesteronreseptor (rbPR) og glukokortikoidreseptor (rbGR). I korte trekk ble cytosol inneholdende PR eller GR fremstilt i TEGMD-buffer (10 mM Tris, pH 7,2, 1,5 mM EDTA, 0,2 mM natriummolybdat, 10% glycerol, 1 mM DTT) fra henholdsvis uterus eller thymus, fra østradiolbehandlede umodne kaniner. For PR-binding ble cytosolet inkubert med 6 nM 1,2-[<3>H]progesteron (50,0 Ci/mmol), og konkurrerende forbindelser ble tilsatt i konsentrasjoner fra 2 til 100 nM. For binding til GR, ble cytosolet inkubert med 6 nM 6,7-[<3>H]-deksametason (40 Ci/mmol) og testforbindelser tilsatt i konsentrasjoner fra 20 til 100 nM. Etter inkubering over natten ved 4 ºC, ble bundet og ubundet [<3>H]steroider separert ved tilsetning av dekstran-belagt aktivkull og sentrifugering ved 2100 x g i 15 min ved 4 ºC. Supernatanter inneholdende [<3>H]steroidreseptorkompleksene ble dekantert over i glass inneholdende 4 mL Optifluor (Packard Instrument Co.), vortex-behandlet, ekvilibrert i en væskescintillasjonsteller i 30 minutter og deretter tellet i 2 minutter. EC50 (effektiv konsentrasjon) for hver standardkurve og hver kurve av forbindelsen, ble bestemt ved å innføre tellingsdataene i et fire parametrisk S-formet dataprogram (RiaSmart® Immunoassay Data Reduction Program, Packard Instrument Co., Meriden, Conn.). Relativ bindingsaffinitet (RBA) for hver forbindelse ble beregnet ved å benytte følgende ligning: EC50 av standard/EC50 av testforbindelse x 100. Standardene for PR- og GR-bestemmelsen var henholdsvis umerket progesteron og deksametason. Resultatene av disse forsøkene er sammenfattet i Tabell 1, som forhold mellom den relative bindingsaffinitet av hver forbindelse for rbPR- og rbGR-reseptorene (rbPR/rbGR). Denne forskjell (differensial) gjenspeiler den relative aktivitet av en forbindelse i en celle eller vev som har de to reseptorene og de nødvendige transkripsjonelle kofaktorer.

I Tabell 1 er også de relative biologiske aktiviteter av de samme forbindelsene i kaninuterus angitt ved anti-McGinty- og anti-Clauberg-testen.

Forbindelse CDB-2914 (angitt på slutten av tabellen) ble benyttet som kontroll eller referanseforbindelse (kanin biologisk aktivitet = 1,00) for disse forsøkene siden resultater av forsøk ved bruk av CDB-2914 er blitt tidligere publisert (Hild-Petito et al., 1996; Passaro et al., 1997; Reel et al., 1998; Larner et al., 2000). For anti-McGinty-testen fikk umodne hunnkaniner en subkutan injeksjon av 5 μg østradiol i 10% etanol/sesamolje daglig i 6 påfølgende dager. På dag 7 ble dyrene underkastet steril abdominal kirurgi for å ligere et 3-4 cm segment av begge uterushorn. Testforbindelsen i passende løsningsmiddel ble injisert intraluminalt i det ligerte segment av ett uterushorn, og kun løsningsmiddel i det andre. En stimulerende progesterondose (267 μg/dag) ble administrert subkutant daglig til hver kanin i de neste 3 dagene for å indusere endometrie-proliferasjon. Alle dyrene ble avlivet på dag 10 for uttak av uterus, hvor et segment sentralt til ligaturene ble uttatt og fiksert i 10% nøytralbuffret formalin og oversendt for histologisk bearbeidning. Snitt på 5 mikron farget med hematoksylin og eosin ble evaluert mikroskopisk med henblikk på graden av glandulær endometrie-proliferasjon. Prosent inhibering av endometrie-proliferasjon for hver kanin ble beregnet, og gjennomsnittet av gruppen på 5 dyr ble registrert. For anti-Clauberg-testen fikk umodne hunnkaniner en subkutan injeksjon av 5 μg østradiol i 10% etanol/sesamolje daglig i 6 påfølgende dager. På dag 7 fikk dyrene progesteron ved subkutan injeksjon (160 μg/dag) og forsøksforbindelsen i en passende bærer peroralt eller subkutant i 5 påfølgende dager. En gruppe kaniner fikk kun progesteron.24 timer etter den siste dose ble alle dyrene avlivet for uttak av uterus, som ble renset for alt fett og bindevev, veid til nærmeste 0,2 mg og anbrakt i 10% nøytralbuffret formalin for senere histologisk bearbeidning. Snitt på 5 mikron farget med hematoksylin og eosin ble vurdert mikroskopisk med henblikk på graden av glandulær endometrieproliferasjon. Prosent inhibering av endometrie-proliferasjon for hvert dosenivå av testforbindelsen ble oppnådd ved sammenligning med progesteronstimulerte dyr alene. Dataene angitt i Tabell 1 (kanin biol. akt.) reflekterer gjennomsnittet av resultatene oppnådd for hver forbindelse ved anti-McGinty- og anti-Claubergtestene i forhold til CDB-2914.

De testede antiprogestinene ble rangert på grunnlag av selektiviteten av hver forbindelse for kanin PR i forhold til kanin GR, som angitt i Tabell 1. Antiprogestinene ble også rangert på grunnlag av den biologiske aktivitet i kaninuterus. Dataene presentert i Tabell 1 viser at affiniteten av ledende forbindelser for progesteronreseptor var minst 1,5 ganger større enn deres affinitet for glukokortikoidreseptor.

Resultatene av disse studiene viser også at de to ledende forbindelsene CDB-4124 og CDB-4059 har sterk antiprogestinaktivitet i kaninuterus sammenlignet med RU 486 og CDB-2914. Begge forbindelsene mangler østrogen, androgen, antiøstrogen og antiandrogen aktivitet. Begge forbindelsene har minimal antiglukokortikoidreseptoraktivitet, et trekk som adskiller dem fra RU 486 og CDB-2914, som er moderat aktive i glukokortikoidreseptorbinding. I disse testene oppførte CDB-4124 seg svakt bedre enn CDB-4059.

TABELL 1. RESEPTORBINDING OG BIOLOGISKE AKTIVITETER AV SPRM

_________________________________________________________________ SPRM rbPR/rbGR kanin biol. SPRM rbPR/rbGR kanin biol.

akt. akt.

4239 14,80 0,60 4416 1,33 0,77 4241 9,10 0,34 4417 1,31 0,70 4361 7,20 3,03 4111 1,30 0,36 4306 5,90 0,95 4125 1,19 1,55 4363 5,75 2,53 4223 1,17 ikke angitt 3875 5,11 1,40 4398 1,16 0,99 4362 4,74 1,25 4058 1,08 0,90 4352 4,21 0,57 4418 1,03 0,25 4176 3,83 0,20 4177 1,03 0,00 4243 2,90 0,00 4030 0,96 0,30 4119 2,60 0,10 4374 0,95 2,25 4324 2,16 1,10 4399 0,93 0,35 4247 2,06 1,70 4152 0,82 1,40 4205 1,99 1,00 4110 0,70 0,10 4059 1,89 2,90 4031 0,69 0,70 4400 1,76 2,29 4101 0,61 0,65 3247 1,74 0,10 4248 0,42 0,00 4167 1,69 1,50 4227 0,38 0,00 4124 1,58 3,60 4393 0,35 0,00 4226 1,51 0,54 4396 0,18 ikke angitt 4206 1,44 0,68 2914 1,07 1,00

Eksempel 3. Måling av kortisol

Diverse forskjellige forsøkssystemer støtter en konklusjon om at RU 486

øker kortisol siden RU 486 har sterke antiglukokortikoide egenskaper hos

mennesker og primater.

Som vist i Figur 1 oppviste imidlertid rotter behandlet med RU 486 som

10 mg/kg ingen signifikant forskjell i kortisolnivåene. Derimot hadde rotter

behandlet med enten CDB-4124 eller CDB-4059 i samme doseringsnivåer,

signifikant høyere nivåer av serumkortisol enn rotter fra en kontrollgruppe.

Disse høyere nivåene var i området 3-4 μg/dL (30-40 ng/mL). Effektene var

doseavhengige ved at økende doser av CDB-4124 førte til økt kortisol (Figur 2).

Denne forskjell i effekter av RU 486 versus CDB-4124 eller CDB-4059 på

kortisolnivåer kan forklares ved å anta at en rottelever etter 21 dager kronisk

dosering, var i stand til å metabolisere RU 486 bedre enn hver av de to CDB-

forbindelsene.

Eksempel 4. Måling av kortikosteron

Kortikosteron er det mest rikelig forekommende glukokortikoid i rotter.

Virkningene av SPRM på kortisol vist i Figur 1 og 2, kan være sekundære til sterke effekter på kortikosteron. For bedre utforskning av dette fenomen ble kortikosteronnivåene målt i grupper som oppviste den sterkeste endring i kortisolnivåer, så som grupper behandlet med 20 mg/kg eller 10 mg/kg CDB-4124. Til sammenligning ble følgende grupper også testet: en gruppe som fikk 20 mg/kg CDB-4124 pluss 10 mg/kg progesteron, en gruppe som fikk 10 mg/kg CDB-4124 pluss 10 mg/kg progesteron, en gruppe som fikk 10 mg/kg RU 486, en gruppe som fikk 10 mg/kg progesteron alene, en kontrollgruppe. Nivåene av kortikosteron var 10-40 ganger høyere enn nivåene av kortisol. Det ble imidlertid ikke observert noen forskjell mellom grupper med hensyn til midlere kortikosteronnivåer. Det var ingen forskjeller mellom gruppene før behandling (p=0,43, Kruskal-Wallis-test), etter 21 dagers behandling (p=0,57, Kruskal-Wallis-test) eller 28 dager etter behandling og ved avlivning (p=0,061, Kruskal-Wallis-test).

For å måle virkningene av eksogent progesteron på serumkortikosteron, ble nivåene av kortikosteron sammenlignet i tre parede grupper som adskilte seg med hensyn til om de fikk tilført eksogent progesteron (f.eks. sammenligninger av kontroll versus progesteron eller CDB-4124 som 20 mg/kg versus CDB-4124 som 20 mg/kg pluss progesteron, eller CDB-4124 som 10 mg/kg versus CDB-4124 som 10 mg/kg pluss progesteron). Det ble påvist en statistisk signifikant forskjell, idet nivåene av kortikosteron var redusert i dyr behandlet med progesteron etter 21 dagers behandling (p=0,029, Man-Whitney Wilcoxon test, tohalet). Denne effekten ble ikke verifisert i sera uttatt ved avlivning. Det ble ikke funnet forskjeller i serumkortikosteron mellom progesteron- og CDB-4124-gruppene, progesteron- og RU-486-gruppene eller RU-486-gruppene og CDB-4124-gruppene.

Relasjonen mellom serumkortisol og serumkortikosteron i hver gruppe ble også undersøkt. Det var en sterk positiv lineær korrelasjon mellom de to for CDB-4124 som 20 mg/kg (r<2>=0,78), for CDB-4124 som 10 mg/kg (r<2>=0,82), og for RU 486 (r<2>=0,85). Tilsetning av progesteron til de første to CDB-4124-gruppene gjorde relasjonen betydelig mindre sterk (henholdsvis r<2>=0,34 for Gruppe 10 og r<2>=0,37 for Gruppe 11). Progesteron selv oppviste ingen slik positiv relasjon (r<2>=-1,0). Kontrollgruppen oppviste ingen relasjon mellom de to glukokortikoidene (r<2>=0,064). Økte kortisolnivåer i grupper som fikk CDB-4124 er således korrelert til kortikosteronnivåer, muligens som følge av at omdannelsen fra kortikosteron er noe forsterket. Dette stemmer overens med en effekt av CDB-4124 registrert ovenfor: en effekt på metabolske enzymer som er ansvarlige for nivåer av progesteron og kortisol.

Selv om det ikke ble funnet noen sterk effekt av CDB-4124 på det primære glukokortikoid fra rotte, bør pasienter gitt CDB-4124 eller CDB-4059 i kliniske fase I studier likevel av sikkerhetsgrunner, monitoreres for mulige antiglukokortikoideffekter, herunder en mulig økning i serumkortisol, kortikosteron eller ACTH.

Eksempel 5. Testing av antiproliferative effekter av SPRM i uterusceller Enhver uterin cellelinje kan benyttes. Proliferasjon måles i 96-brønns mikrotiterplater. 5X10<3>celler tilsettes til hver brønn. Dyrkningsmedium og medikamentløsninger tilsettes til brønner med en Perkin Elmer Cetus PRO/PETTE. Dyrkningsmediet er IMEM supplert med 5% føtalt storfeserum. Åtte medikamentkonsentrasjoner testes, i paralleller, fra 0,078 μM til 10 μM. Prøver inkluderer tamoksifen alene og hver av forbindelsene angitt i foreliggende søknad, i kombinasjon med tamoksifen.

Etter inkubering i 4 dager erstattes mediet med friskt medium inneholdende medikament, og etter totalt 7 dager fikseres celle-monolagene med trikloreddiksyre og farges med sulforhodamin-fargestoff. Absorbanser (492 nm) av de ekstraherte fargeløsningene måles med en Titertek Multiscan plateleser. Doseresponskurver (prosent absorbans av kontroll vs. medikamentkonsentrasjoner) konstrueres for å anslå IC50-verdier, definert som de medikamentkonsentrasjoner (mikromolar) som inhiberte 50% proliferasjon. IC50-verdier lar seg korrelere med et testet medikaments styrke med hensyn til å inhibere celleproliferasjon, og gir derfor informasjon som fordres for å identifisere forbindelser egnet til forhindring av hyperproliferasjon av uteruscellene.

Eksempel 6. CDB-4124 senker lutealfase progesteron i cynomolgusaper Cynomolgusaper (Macaca fascicularis) (n=14) ble behandlet peroralt i 36 uker med CDB-4124 eller RU-486 som 1,0 mg/kg/dag eller med placebo (kontroll).

En annen gruppe (n=14) fikk Lupron® IM én gang per måned. Progesteronnivåer i urin ble målt for hvert dyr i én måned under den midtre del av studien (ukene 14-17) og den siste måneden av studien (ukene 33-36). Resultatene er angitt nedenfor:

Eksempel 7. CDB-4124 senker ikke follikulærfase østrogen i cynomolgusaper

Østrogennivåer i urin ble målt for hvert dyr fra Eksempel 6, i én måned under den midtre del av studien (ukene 14-17) og den siste måned av studien (ukene 33-36). Follikulærfaseresultatene er basert på 35 basislinje ovulasjonssykluser. Resultatene er angitt nedenfor:

Eksempel 8. CDB-4124 og Lupron®, men ikke RU 486, undertrykker proliferasjon i cynomolgusapers endometrie-epitel

I uke 36 ble tre dyr fra hver gruppe fra Eksempel 6 innen 24 timer før avlivning injisert thymidinanalogen bromdeoksyuridin (BrdU), en markør for prolifererende celler og deres avkom, for å bestemme vevsproliferasjon.

Uterussnitt i full tykkelse ble farget og undersøkt mikroskopisk med henblikk på proliferasjon som % celler positive for inkorporering av BrdU:

Eksempel 9. CDB-4124 og RU 486, men ikke Lupron®, øker apoptose

i cynomolgusapers endometrie-epitel

Apoptose ble bestemt i vev fra de samme dyr på objektglass ved hjelp av TUNEL- (terminal deoxynucleotidyl transferase mediated dUTP-biotin nick end labeling) teknikken. Prosent apoptotiske celler er angitt nedenfor:

Eksempel 10. CDB-4124 undertrykker proliferasjon i humant endometrieepitel på en doseavhengig måte

39 pre-menopausale voksne kvinner med diagnosen endometriose, var gjenstand for en 6 måneders studie av Proellex™ (CDB-4124) ved behandlingen av endometriose. Studien inkluderte tre dosenivåer av CDB-4124 så vel som en positiv kontrollarm. Den positive kontroll var Lucrin®, en GnRH-agonist, vanlig benyttet for behandlingen av endometriose (også kjent som Lupron®). CDB-4124 ble administrert i et dobbeltblindt opplegg som en daglig peroral kapsel i doseringer på 12,5 mg/dag (n=2) 25 mg/dag (n=3) og 50 mg/dag (n=3). En annen gruppe (n=4) ble injisert en formulering av Lucrin® med langsom frigjøring en gang per måned som en positiv kontroll.

Alle doser av CDB-4124, så vel som Lucrin® dosen, reduserte i gjennomsnitt plage relatert til smerte i løpet av den 6 måneders eksponering for medikamentet, hvor 50 mg CDB-4124 dosen reduserte både varigheten og intensiteten av smerte mer effektivt enn 12,5 mg eller 25 mg dosene og er signifikant bedre (p=0,0012) enn Lucrin® til å redusere antall smertedager i løpet av studien. Smertereduksjon skjedde også hurtigere enn med den aktive kontroll, Lucrin®. Smerteresponsen på behandling i denne studien ble analysert på to måter. Pasienter i studien førte smertedagbøker for å registrere alvoret og hyppigheten av smerte. Ved hvert legebesøk fylte dessuten pasientene ut oversikter over endometriosesymptomer, og som omfattet et spørreskjema som vurderte smerteintensitet på en dårlig dag etter en skala på 0-10, hvor 10 er den største intensitet. Daglige smertedagbøker indikerte at i gjennomsnitt opplevde kvinner på Lucrin® 19,4 smertedager i de første tre månedene. Kvinner på 50 mg CDB-4124 oppviste mindre enn 1 dag smerte over samme tidsrom. Kvinner på 25 mg og 12,5 mg CDB-4124 oppviste flere smertedager enn registrert av kvinner som fikk den høyeste dose CDB-4124 eller Lucrin®. Det synes å foreligge en doseavhengig effekt på smertereduksjon. Over den 180 dagers behandlingsperioden indikerte smertedagbøker at kvinner på 50 mg CDB-4124 dosen hadde 170, eller 96%, smertefrie dager (standardavvik=8,86 dager). Denne nedgang i varigheten av smerte var statistisk bedre (p=0,0012) enn de 117,8 (74%; standardavvik 51,4 dager) smertefrie dager oppnådd med Lucrin®.50 mg dosen av CDB-4124 var også statistisk bedre enn både 25 mg og 12,5 mg dosene med hensyn til smertefrie dager. Pasienter på 12,5 mg og 25 mg doser av CDB-4124 hadde henholdsvis 115,9 (66%; standardavvik 69,2 dager) og 133,6 (75%; standardavvik 27,4 dager) smertefrie dager. Disse resultatene understøtter klart en doserespons for CDB-4124. CDB-4124 dosene på 25 mg og 12,5 mg var ikke statistisk forskjellige fra Lucrin®. På slutten av den første behandlingsmåned var det en statistisk signifikant reduksjon i smertedager innen 50 mg Proellex-gruppen (p=0,031) sammenlignet med utgangsverdien, men ikke i de tre andre behandlingsgruppene. Smerteintensiteten ble bestemt gjennom spørsmålet: ”etter en skala på 1-10, hvor 0 er ingen smerte og 10 er ekstrem smerte, hvor intens var din smerte på en dårlig dag?”. Den gjennomsnittlige skåre for smerteintensitet ved basislinje var 6,3 for CDB-4124-gruppene og 6,1 for Lucrin®-gruppen. Statistisk signifikant lindring av smerte var åpenbar ved den første måned innen 25 mg og 50 mg Proellex-gruppene. Ved 3. måned hadde alle fire aktive behandlingsgruppene statistisk signifikant reduksjon av smerte sammenlignet med basislinje, med følgende skåre: 3,7 (p=0,03) for 12,5 mg CDB-4124, 3,2 (p=0,03) for 25 mg CDB-4124, 1,6 (p=0,015) for 50 mg CDB-4124 og 1,5 (p=0,016) for Lucrin®. Disse doserelaterte reduksjonene fortsatte inntil 6. måned da verdien for smerteintensitet var henholdsvis 2,0 (p=0,008), 2,8 (p=0,023), 0,6 (p=0,004) og 0,7 (p=0,016). To måneder etter behandlingsstans vendte smerten tilbake og var av lignende intensitet i alle fire behandlingsgrupper.

Kvinner som fikk Lucrin® i denne studien opplevde i gjennomsnitt en reduksjon av østrogen til post-menopausale nivåer (<20 pg/mL) etter den 3. måned og dette holdt seg gjennom den 6. måned av behandling. Dette resultat var assosiert med en statistisk signifikant økning (p=0,023) i biomarkører av benresorpsjon sammenlignet med basislinjeverdier ved den 3. måned, og derfor en økt risiko for bentap. Etter den 6. måned så vel som ved oppfølging etter 1. måned, var denne økning i benresorpsjonsmarkører fremdeles forekommende hos kvinner behandlet med Lucrin®. Alle doser av CDB-4124 opprettholdt østrogenkonsentrasjoner signifikant over de som ble sett ved Lucrin® og forble i det lave normalområdet (gjennomsnitt >40 pg/mL). Av betydning er det at det ikke var noen signifikante endringer i biomarkører av benresorpsjon for noen av dosene av CDB-4124 etter 3 og 6 måneders behandling. Kvinner med post-menopausale nivåer av østrogen har vært vist å ha større risiko for bentap og andre medisinske tilstander. Lucrin® er derfor ikke indisert for behandling som varer lenger enn 6 måneder.

Bivirkninger av CDB-4124 var i alminnelighet milde uten at noe individuelt organsystem var systematisk involvert. Selv om dette er en liten studie og ingen definitive konklusjoner kan trekkes fra sikkerhetsdataene, ble det ikke observert noe signal angående sikkerhet.

Kvinner i studien ble grundig overvåket med henblikk på endringer i strukturen av endometriet. Data fra disse undersøkelsene tyder på en omvendt doseavhengig effekt av CDB-4124 på endometrietykkelse i tre måneders perioden. Sammenligninger ble foretatt både med basislinje og ”visit one” ultralydmålinger av endometrietykkelse. Etter tre måneder på behandlingen oppviste ingen av de kvinner som fikk 50 mg dosen av CDB-4124 (n=3) fortykket endometrium og oppviste faktisk en tendens i retning av reduksjon av endometrietykkelse sammenlignet med basislinje. En kvinne som fikk 25 mg dosen av CDB-4124 (n=4) og to kvinner som fikk 12,5 mg dosen av CDB-4124 (n=4) oppviste et fortykket endometrium. De fem kvinnene som fikk Lucrin® hadde ingen fortykkelse av endometriet som følge av den lave østrogenstatus. Resultatene er angitt nedenfor:

I to tilfeller hvor det ble observert ikke-menstruell spotting og blødning hos pasienter med uvanlig sterk endometriefortykkelse i 12,5 mg og 25 mg CDB-4124 gruppene, ble en D&C prosedyre (dilation and curettage) foretatt for å stanse blødningen. Noen lignende hendelser ble ikke registrert for 50 mg dosen under behandlingsfasen. Større enn normal blødning forekom hos to pasienter i 50 mg CDB-4124 gruppen etter at behandlingen var stanset, og en D&C ble foretatt hos den ene og den andre med hell håndtert konservativt.

Claims (6)

P A T E N T K R A V

1. Progesteronantagonist valgt fra 21-metoksy-17α-acetoksy-11β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (CDB-4124) eller 17αacetoksy-11β-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion for anvendelse ved medisinsk behandling i en pasient for undertrykking av endometrieproliferasjon eller forebygging av hyperproliferasjon av uterinceller med unngåelse av negative effekter assosiert med et vedvarende eller fortykket endometrium, ifølge et intermitterende administrasjonsregime omfattende administrering av terapeutisk effektiv mengde av en progesteronantagonist i en administrasjonsperiode hvor progesteronantagonisten administreres daglig eller annenhver dag, over en periode på 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 måneder, deretter avbrytelse av nevnte administrasjon i en avbrytelsesperiode ved hjelp av en kontinuerlig mangel på behandling i en tidsperiode som er tilstrekkelig for at hunkjønnet gjennomgår menstruasjon, idet nevnte tidsperiode er mindre enn antall dager hvorved progesteronantagonisten tidligere ble administrert, deretter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en progesteronantagonist daglig eller annenhver dag, over en periode på 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 måneder, deretter avbrytelse av nevnte administrasjon ved hjelp av en kontinuerlig mangel på behandling i en tidsperiode som er tilstrekkelig for at hunkjønnet gjennomgår menstruasjon, og gjentagelse av denne behandlingen med intermitterende administrering for å oppnå undertrykkelse av endometrieproliferasjon eller unngåelse av hyperproliferasjon av uterincellene.

2. Progesteronantagonist for anvendelse ifølge krav 1, hvor anvendelsen er behandling av endometriose.

3. Progesteronantagonist for anvendelse ifølge krav 1, hvor progesteronantagonisten administreres i en dose på fra omtrent 2 mg per dag til omtrent 8 mg per dag.

4. Progesteronantagonist for anvendelse ifølge krav 1 eller 3 hvor et progestin administreres i løpet av nevnte minst ene avbrytelsesperiode for å indusere menstruasjon i hunkjønnet.

5. Progesteronantagonist for anvendelse ifølge krav 1 eller 3 hvor progestinet er valgt fra gruppen bestående av: medrogeston, medroksyprogesteron, megestrol, noretindron, progesteron, hydroprogesteron, acetoksypregnenolon, allylestrenol, cyproteron, desogestrel, dimetisteron, etisteron, etynodiol diacetat, gestaden og lynestrenol.

6. Progesteronantagonist for anvendelse ifølge krav 1, idet progesteronantagonisten administreres daglig i en administreringsperiode på 4 måneder, etterfulgt av en avbrytelsesperiode med tilstrekkelig varighet til at hunkjønnet menstruerer, etterfulgt av en annen administreringsperiode på 4 måneder og så videre.