EA030444B1 - Способ лечения прогестеронзависимого состояния - Google Patents

Способ лечения прогестеронзависимого состояния Download PDF

Info

Publication number
EA030444B1
EA030444B1 EA201492290A EA201492290A EA030444B1 EA 030444 B1 EA030444 B1 EA 030444B1 EA 201492290 A EA201492290 A EA 201492290A EA 201492290 A EA201492290 A EA 201492290A EA 030444 B1 EA030444 B1 EA 030444B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sprm
capsule
amount
day
dose
Prior art date
Application number
EA201492290A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492290A1 (ru
Inventor
Джозеф С. Подольски
Куанг Хсу
Original Assignee
Репрос Терапьютикс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48614182&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030444(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Репрос Терапьютикс Инк. filed Critical Репрос Терапьютикс Инк.
Publication of EA201492290A1 publication Critical patent/EA201492290A1/ru
Publication of EA030444B1 publication Critical patent/EA030444B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу лечения прогестеронзависимого состояния, выбранного из группы, состоящей из эндометриоза и связанных с ним болей, аденомиоза, эндометриом яичников, дисменореи, фибромиом, гиперпролиферации эндометрия, рака яичников и рака шейки матки, включающему интравагинальное введение мукоадгезивной капсулы, которая содержит от 85 до 90 мас.% пуллулана, и состав для наполнения капсулы, содержащий селективный модулятор рецептора прогестерона (SPRM) и одно или несколько вспомогательных веществ, где мукоадгезивная капсула не содержит улучшающий растворимость агент.

Description

Изобретение относится к способу лечения прогестеронзависимого состояния, выбранного из группы, состоящей из эндометриоза и связанных с ним болей, аденомиоза, эндометриом яичников, дисменореи, фибромиом, гиперпролиферации эндометрия, рака яичников и рака шейки матки, включающему интравагинальное введение мукоадгезивной капсулы, которая содержит от 85 до 90 мас.% пуллулана, и состав для наполнения капсулы, содержащий селективный модулятор рецептора прогестерона (SPRM) и одно или несколько вспомогательных веществ, где мукоадгезивная капсула не содержит улучшающий растворимость агент.
030444 B1
030444
Со ссылками на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/653674, поданной 31 мая 2012 г., содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники
Согласно нескольким вариантам реализации настоящее изобретение относится к способу лечения прогестеронзависимого состояния за счет интравагинального введения мукоадгезивной капсулы, которая содержит пуллулан и состав для наполнения капсулы, содержащий селективный модулятор рецептора прогестерона (SPRM) и одно или несколько вспомогательных веществ, причем мукоадгезивная капсула не содержит улучшающий растворимость агент. Согласно вариантам реализации мукоадгезивные композиции настоящего изобретения вводят для лечения разнообразных состояний, связанных с прогестероном.
Уровень техники
Эффект стероидного гормона прогестерона на репродуктивную систему документально доказан. Например, прогестерон жизненно важен для наступления и поддержания беременности и оказывает действие на различные ткани репродуктивной системы. Описано, хотя и менее подробно, действие прогестерона на ткани, не относящиеся к репродуктивной системе.
Антипрогестины - соединения, подавляющие действие прогестерона, обладают значительным потенциалом для применения в фармакологической регуляции репродуктивной функции и при различных состояниях и заболеваниях, таких как рак молочной железы и эндометриоз. Первый описанный антипрогестин, мифепристон (RU 486), представляет собой одно из производных 19-нортестостерона, обладающее высоким сродством как к прогестерону, так и к глюкокортикоидным рецепторам, а также антигестагенной и антиглюкокортикоидной активностью. Был синтезирован также ряд антипрогестинов на основе 19-норпрогестеронового остова. С использованием известных антипрогестинов связан ряд недостатков, вследствие чего они не идеально подходят для постоянного введения, в частности перорального приема. Уменьшение этих и других ограничений, связанных с лечением антипрогестинами, обеспечит значимый прогресс в лечении гормонозависимых заболеваний.
Краткое описание изобретения
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения разнообразных связанных с прогестероном состояний у нуждающегося в таком лечении пациента путем введения мукоадгезивной капсулы, содержащей пуллулан и состав для наполнения капсулы, содержащий антипрогестин и одно или несколько вспомогательных веществ, к слизистой оболочке влагалища указанного пациента.
Связанные с прогестероном состояния, для лечения которых подходят мукоадгезивные капсулы согласно настоящему изобретению, включают без ограничения эндометриоз и связанные с ним боли, аденомиоз, эндометриомы яичников, дисменорею, фибромиомы, гиперпролиферацию эндометрия, рак яичников, рак шейки матки.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 приведено сравнение площади под кривой (AUC) для CDB-4124 и его монодеметилированного метаболита CDB-4453 после введения CDB-4124 женщинам с фибромиомами в дозах 1, 3, 6, 9 и 12 мг перорально и AUC при вагинальном введении дозы 12 мг.
На фиг. 2 приведено сравнение Cmax (пиковой концентрации в сыворотке) CDB-4124 и CDB-4453 после перорального введения доз 1, 3, 6, 9 и 12 мг женщинам с фибромиомами по сравнению с Cmax при вагинальном введении дозы 12 мг.
На фиг. 3 представлено сравнение показателей фармакокинетики, наблюдаемых в равновесном состоянии на протяжении 24 ч после перорального введения 1, 3, 6, 9 и 12 мг по сравнению с вагинальным введением 12 мг CDB-4124.
На фиг. 4A-B представлены показатели фармакокинетики, наблюдаемые у кроликов на протяжении 24 ч после последней из 10 ежедневных доз по 12 мг CDB-4124, вводимых вагинально. График A относится к CDB-4124; график B относится к CDB-4453.
На фиг. 5 изображен аппликатор, применяемый для вагинального введения женщинам пуллулановых капсул, содержащих 12 мг CDB-4124.
Подробное описание изобретения
Хотя настоящее изобретение можно реализовывать в различных вариантах, представленное ниже описание нескольких вариантов реализации предполагает, что настоящее описание следует рассматривать в качестве примера осуществления настоящего изобретения, не предназначенного для ограничения настоящего изобретения конкретными описанными вариантами реализации. Заголовки приведены исключительно для удобства и не должны рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие настоящее изобретение. Варианты реализации, приведенные под любым заголовком, можно комбинировать с вариантами реализации, приведенными под любым другим заголовком.
Следует понимать, что любые диапазоны, отношения и диапазоны отношений, которые могут быть сформированы любыми из значений или данных, приведенных в настоящем документе, представляют
- 1 030444
дополнительные варианты реализации настоящего изобретения. Сюда входят диапазоны, которые могут быть сформированы с включением или без включения конечного верхнего и/или нижнего значения. Соответственно специалисту будет понятно, что многие такие отношения, диапазоны и диапазоны отношений однозначно могут быть получены из представленных в настоящем описании данных и значений, и все они представляют варианты реализации настоящего изобретения.
Прежде чем перейти к раскрытию и описанию настоящих соединений, композиций и способов, необходимо отметить, что используемая в настоящем документе терминология предназначена исключительно для описания конкретных вариантов реализации, а не для ограничения. Следует отметить, что в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа, включая определение "указанный", включают соответствующие им формы множественного числа, если контекст явным образом не подразумевает иное.
Определения.
Термин "капсула" относится к фармацевтической капсуле в твердой оболочке. Указанная капсула состоит из корпуса и колпачка и может содержать состав для наполнения, содержащий фармакологически активный агент.
Термин "пероральное" введение означает, что активный агент находится в составе, разработанном для приема внутрь, т.е. для доставки в желудочно-кишечный тракт, где происходит абсорбция.
Термин "эффективная дозировка" означает количество активного ингредиента композиции, достаточное для лечения конкретного состояния.
Термин "селективные модуляторы рецепторов прогестерона" означает соединения, оказывающие влияние на функции рецептора прогестерона тканеспецифическим образом. Указанные соединения действуют как антагонисты рецептора прогестерона в некоторых тканях (например, в ткани молочной железы) и как агонисты рецептора прогестерона в других тканях (например, в матке).
Термин "лечить" или "лечение" в настоящем документе относится к любому лечению любого прогестеронзависимого расстройства или заболевания и включает, не ограничиваясь перечисленным, подавление расстройства или заболевания, остановку развития указанного расстройства или заболевания; облегчение расстройства или заболевания, например обеспечение регрессии указанного расстройства или заболевания; или облегчение состояния, вызванного заболеванием или расстройством, облегчение симптомов заболевания или расстройства.
Термин "предотвращать" или "предотвращение" в отношении прогестеронзависимых расстройств или заболеваний означает предотвращение начала развития расстройства или заболевания, если указанное расстройство или заболевание отсутствует, или предотвращение дальнейшего развития расстройства или заболевания, если указанное расстройство или заболевание уже присутствовало. Например, композиции согласно настоящему изобретению могут применяться для предотвращения рецидивов опухолей. Рецидив опухоли может происходить в результате присутствия остаточных микроскопических групп или гнезд опухолевых клеток, впоследствии развивающихся в клинически детектируемые опухоли.
Термин "агонист прогестерона" означает соединение, которое связывается с рецептором прогестерона и имитирует действие природного гормона.
Термин "антагонист прогестерона" означает соединение, которое связывается с рецептором прогестерона и подавляет эффект прогестерона.
Настоящее изобретение относится к способам лечения прогестеронзависимого состояния путем интравагинальной введения мукоадгезивной капсулы, содержащей пуллулан и состав для наполнения капсул, содержащий селективный модулятор рецептора прогестерона (SPRM) и одно или несколько вспомогательных веществ.
Пуллулан представляет собой линейный водорастворимый полисахаридный полимер, состоящий из мальтотриозных единиц, соединенных между собой а-1,6-гликозидной связью. Три единицы глюкозы в каждой мальтотриозной единице соединены а-1,4-гликозидной связью. Паттерн связей пуллулана отвечает за адгезивные свойства указанного полисахарида и способность образовывать волокна и непроницаемые для кислорода пленки. Пуллулан синтезируется из крахмала грибом Aureobasidium pullulans и его можно производить в коммерческих масштабах путем периодической ферментации согласно описанию у Leathers, Appl. Microbiol. Biotechol., 62:468-473 (2003).
Капсулы.
Капсулы, подходящие для применения в соответствии с настоящим изобретением, включают без ограничения: NPcaps®, поставляемые Capsugel, содержащие пуллулан, каррагинан и хлорид калия, а также капсулы, описанные в патенте США № 8105625 и опубликованной заявке на патент США № 2005/0249676, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Согласно одному аспекту капсулы для применения в соответствии с настоящим изобретением содержат пуллулан с молекулярной массой приблизительно от 50 до 500 кДа, от 100 до 400 кДа, приблизительно от 150 до 300 кДа и предпочтительно приблизительно от 180 до 250 кДа.
Капсулы для применения в соответствии с настоящим изобретением содержат от 85 до 90 мас.% пуллулана.
- 2 030444
Капсулы для применения в соответствии с настоящим изобретением могут также содержать (помимо пуллулана), без ограничений, один или несколько гелеобразующих агентов (например, гидроколлоиды или полисахариды, такие как альгинаты, агаровая камедь, гуаровая камедь, кароб, каррагинан, камедь тары, аравийская камедь, пектин, ксантан и т.п.); соли, содержащие катионы, такие как K+, Li'. Na+, NH4+, Ca2+, Mg2'; и/или поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, хлорид бензалкония, бензетония хлорид, цетримид, сложные эфиры сахаров и жирных кислот, глицеролмоноолеат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, поливиниловый спирт, диметилполисилоксан, сложные эфиры сорбита или лецитина, согласно описанию в опубликованной заявке на патент США № 2005/0249676. Капсулы для применения в соответствии с настоящим изобретением могут также содержать один или несколько пластифицирующих агентов (например, глицерин, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, сорбит, мальтит и т.п.); улучшающие растворимость агенты (например, мальтозу, лактозу, сорбит, маннит, ксилит, мальтит и т.п.); упрочняющие агенты (например, полидекстрозу, целлюлозу, мальтодекстрин, желатин, камеди и т.п.); окрашивающие вещества и/или замутнители согласно описанию в патенте США № 8105625.
Согласно предпочтительному варианту реализации капсула содержит пуллулан в количестве от 85 до 90 мас.%, хлорид калия в количестве от 1,0 до 1,5мас.%, каррагинан в количестве от 0,1 до 0,4 мас.%, одно или несколько поверхностно-активных веществ в количестве от 0,1 до 0,2 мас.% и воду в количестве от 10 до 15 мас.%.
Согласно особенно предпочтительному варианту реализации капсула содержит пуллулан в количестве 86,3 мас.%, хлорид калия в количестве 1,32 мас.%, каррагинан в количестве 0,27 мас.%, поверхностно-активные вещества, выбранные из сложных эфиров сахаров, сорбитанмонолаурата и их комбинаций, в количестве 0,15 мас.% и воду в количестве 12 мас.%.
Пуллулановая капсула настоящего изобретения обеспечивает непрерывное высвобождение активного агента, по существу, с постоянной скоростью на протяжении периода времени (т.е. равновесное высвобождение активного агента) в организме субъекта. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что капсулы, содержащие пуллулан, неожиданным образом хорошо подходят для вагинальной доставки активных агентов. В частности, капсулы на основе пуллулана являются безопасной, эффективной и удобной основой для доставки активных агентов к слизистой оболочке влагалища. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что пуллулановые капсулы удерживаются на слизистой оболочке влагалища, гарантируя, что капсулы остаются во влагалище в требуемом местоположении на протяжении доставки лекарственного средства. Кроме того, отчасти благодаря растворимости пуллулана во влагалище не остается остатков капсулы после высвобождения лекарственного средства в отличие от обычных желатиновых капсул. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что в качестве средства для вагинальной доставки пуллулановые капсулы обеспечивают непрерывное высвобождение активных агентов, по существу, с постоянной скоростью, обеспечивая поддержание низкой Стах (пиковой концентрации) активного агента и гарантируя высокую местную концентрацию лекарственного средства. Соответственно к слизистой оболочке влагалища поступают стабильные уровни активного агента, в то же время системные концентрации минимизированы.
Состав для наполнения капсулы содержит селективный модулятор рецептора прогестерона.
Состав для наполнения капсулы может также содержать одно или несколько вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества могут функционировать как объемообразующие агенты, модификаторы высвобождения, смачивающие агенты, регулирующие тоничность агенты или их комбинации. Например, вспомогательные вещества могут включать гидрофильные вспомогательные вещества, такие как водорастворимые синтетические и природные полимеры, в том числе, без ограничения, полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливинилпирролидон, полиметакрилаты, полилизин, поливиниловый спирт, альбумин, альгинат, желатин, хитозан, целлюлозу, фиколл, крахмал, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гиалуроновую кислоту, карбоксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстрансульфат и их производные. Конкретные гидрофильные полимеры для применения в составах для наполнения капсул можно выбирать на основе таких параметров, как молекулярная масса, гидрофильность и вязкость. Гидрофильные полимеры можно применять в качестве объемообразующих или смачивающих агентов.
Вспомогательные вещества могут также включать липиды, например, без ограничения, один вид или смесь различных видов гелуцира (Gelucire), лабрафила (Labrafil®), лабрасола (Labrasol®) и т.п. Композиции с гелуциром представляют собой амфифильные инертные полигликолизированные глицериды, образующие мицеллы в водной среде. Их идентифицируют по отношению температур точки плавления (градусы Цельсия)/HLB (гидрофильно-липофильный баланс). В частности, предпочтительными композициями с гелуциром для применения в капсулах являются Gelucire 44/14 (лауроилполиоксил-32глицериды) и Gelucire 50/13 (стеароилполиоксил-32 глицериды).
Согласно предпочтительному варианту реализации состав для наполнения содержит фармацевтически активное соединение, предпочтительно CDB-4124, и вспомогательные вещества Gelucire 44/14 и ПЭГ. Согласно родственным аспектам Gelucire 44/14 составляет от 50 до 90 мас.%, предпочтительно приблизительно 75 мас.% вспомогательного вещества, и ПЭГ составляет от 50 до 10 мас.%, предпочтительно приблизительно 25 мас.% вспомогательного вещества. Согласно частному предпочтительному
- 3 030444
варианту изобретения указанный состав для наполнения содержит CDB-4124 и вспомогательные вещества, состоящие из 74,13 мас.% Gelucire и 25,87 мас.% ПЭГ 400.
Согласно особенно предпочтительным вариантам реализации состав для наполнения капсулы состоит из фармацевтически активного агента, предпочтительно CDB-4124, и приблизительно 100 мас.% ПЭГ 1000 в качестве вспомогательного вещества. Необязательно также присутствует 0,02 мас.% бутилированного гидрокситолуола в виде 0,02 мас.% вспомогательного вещества (в качестве антиоксиданта).
Согласно другим предпочтительным вариантам реализации состав для наполнения капсулы содержит фармацевтически активный агент, предпочтительно CDB-4124, и вспомогательные вещества, содержащие от 30 до 60 мас.% Wecobee M (сложный эфир жирной кислоты), от 30 до 60 мас.% ПЭГ 1000 и от 0,1 до 5 мас.% лецитина. Согласно близкому варианту реализации состав для наполнения капсулы содержит CDB-4124 в качестве активного агента и вспомогательные вещества, включающие приблизительно 50 мас.% (например, 50,1%) Wecobee M, приблизительно 50 мас.% (например, 49,4 мас.%) ПЭГ 1000 и приблизительно 0,5 мас.% лецитина.
Вспомогательные вещества могут также включать сахара, такие как маннит, сорбит, ксилит, глюцит, дуцит, инозит, арабинит, арабит, галактит, идит, аллит, фруктозу, сорбозу, глюкозу, ксилозу, трегалозу, декстрозу, галактозу, талозу, рибозу, арабинозу, сахарозу, мальтозу, лактозу, фукозу, мальтотриозу, и т.п. Количество сахара можно корректировать для обеспечения осмолярности или смачивания. Смачивающие агенты можно вводить в лекарственные составы для наполнения капсул для облегчения проникновения воды внутрь капсулы и смачивания активного агента и включают желатин, казеин, лецитин, аравийскую камедь, холестерин, стеарат кальция, стеариновую кислоту и т.д.
Состав для наполнения капсул может также содержать один или несколько разрыхлителей, таких как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, модифицированные крахмалы, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат натрия, целлюлоза-полиакрилин калия, камеди/смолы, агар, гуар, камедь плодов рожкового дерева, пектин, ксантан, агар и т.д. Состав для наполнения капсулы может содержать один или несколько обеспечивающие текучесть агенты, или глиданты, способствующие текучести, в том числе коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал, тальк, силикат кальция, силикат магния, трехосновный фосфат кальция, гидрогель кремния и т.д. Состав для наполнения капсулы может также содержать пенообразующий агент, такой как полиэтиленгликоль, сапонин, сорбитантриолеат, сорбитанмоностеарат, сорбитанмонопальмитат, глицерилмоностеарат и т.п.
Активные агенты.
Состав для наполнения капсулы содержит селективный модулятор рецептора прогестерона (SPRM).
Согласно некоторым вариантам реализации состав для наполнения капсулы содержит прогестин (т.е. природные или синтетические соединения, обладающие гестагенной активностью, включая, без ограничений, 17а-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-он, 17а-этинил-19нортестостерон, 17а-этинилтестостерон, 17-деацетилноргестимат, 19-нор-17-гидроксипрогестерон, 19норпрогестерон, 3в-гидроксидезогестрел, 3-кетодезогестрел (этоногестрел), ацетоксипрегненолон, альгестона ацетофенид, аллилэстренол, амгестон, анагестон ацетат, хлормадинон, хлормадинона ацетат, ципротерон, ципротеронацетат, б-17в-ацетокси-13в-этил-17а-этинилгон-4-ен-3-оноксим, демегестон, дезогестрел, диеногест, дигидрогестерон, диметистерон, дроспиренон, дидрогестерон, этистерон (прегненинолон, 17а-этинилтестостерон), этинодиолдиацетат, фторгестона ацетат, гастринон, гестаден, гестоден, гестонорон, гестринон, гидроксиметилпрогестерон, гидроксиметилпрогестерона ацетат, гидроксипрогестерон, гидроксипрогестерона ацетат, гидроксипрогестерона капроат, левоноргестрел (1-норгестрол), линестренол (линоэстренол), мецирогестрон, медрогестон, медроксипрогестерон, медроксипрогестеронацетат, мегестрол, мегестролацетат, меленгестрол, меленгестролацетат, несторон, номегестрол, норэлгестромин, норетиндрон (норэтистерон) (19-нор-17а-этинилтестостерон), норетиндрон ацетат (норэтистерона ацетат), норэтинодрел, норгестимат, норгестрел (d-норгестрел и dl-норгестрел), норгестриенон, норметистерон, прогестерон, промегестон, хингестанол, тиболон, тримегестон или их комбинации.
Согласно предпочтительному варианту реализации активный агент представляет собой антагонист прогестерона.
Согласно одному из вариантов реализации состав для наполнения капсулы содержит стероидное соединение, описанное в патентах США №№ 6861415 и 6900193, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Согласно предпочтительному варианту реализации указанное стероидное соединение представляет собой CDB-4124 (21-метокси-17а-ацетокси-11в-(4Ы,Мдиметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион) или CDB-4453 (21-метокси-17а-ацетокси-11в(4-Ы-метиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион). Другие предпочтительные антагонисты прогестерона, которые могу входить в состав для наполнения капсулы, включают без ограничения мифепристон (RU-486; 11в-[4Ы,М-диметиламинофенил]-17в-гидрокси-17-(1-пропинил)-эстра-4,9-диен-3-он), лилопристон (11в-(4Ы,М-диметиламинофенил)-17в-гидрокси-17-((2)-3-гидроксипропенил)эстра-4,9-диен-3он), онапристон (11 в-(4Ы,М-диметиламинофенил)-17а-гидрокси-17-(3-гидроксипропил)-13а-эстра-4,9диен-3-он), асоприснил (бензальдегид, 4-[(11 в,17в)-17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен11-ил]-1-(Б)-оксим; J867), его метаболит J912 (4-[17в-гидрокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9- 4 030444
диен-11в-ил]бензальдегид-(1Е)-оксим) и CDB-2914 (17а-ацетокси-11в-(4-Ы,М-диметиламинофенил)-19норпрегна-4,9-диен-3,20-дион). Другие антипрогестины, которые могут входить в состав для наполнения капсулы, включают соединения, описанные в патентах США №№: 4386085; 4447424; 4536401; 4519946; 4609651; 4634695; 4780461; 4814327; 4829060; 4871724; 4921845; 4921845; 5095129; 5446178; 5478956; 5232915 5089488; 5093507; 5244886; 5292878; 5439913; 5446036; 5576310; 5684151; 5688808; 5693646; 5693647; 5696127; 5696130; 5696133 5739125; 5407928; 5273971; 5728689; 5753655; 5843933; 5843931; 6509334; 6566358; 6713478; 6391907; 6417214; 6380235; 6339098; 6306851; 6441019; 6369056 и 6358948, содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Другие антипрогестины, которые могут подходить для применения в настоящем изобретении, включают без ограничения JNJ-1250132, (6а,11а,17в)-11-(4-диметиламинофенил)-6-метил-4',5'дигидроспиро[эстра-4,9-диен-17,2'(3Ή)-фуран]-3-он (ORG-31710); (11 в,17а)-11-(4-ацетилфенил)-17,23эпокси-19,24-динорхола-4,9,20-триен-3-он (ORG-33628); (7β, 11 β, 17в)-11-(4-диметиламинофенил-7метил]-4',5'-дигидроспиро[эстра-4,9-диен-17,2'(3'Ы)-фуран]-3-он (ORG-31806); ZK-112993; OrG-31376; ORG-33245; ORG-31167; ORG-31343; RU-2992; RU-1479; RU-25056; RU-49295; RU-46556; RU-26819; LG1127; LG120753; LG120830; LG1447; LG121046; CGP-19984A; RTI-3021-012; RTI-3021-022; RTI-3021020; RWJ-25333; ZK-136796; ZK-114043; ZK-230211; ZK-136798; ZK-98229; ZK-98734; ZK-137316; 4[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-1-(Е)-оксим; 4-[17в-метокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(E)-[O-(этиламино)карбонил]оксим; 4-[17β-метокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(E)-[O-(этилтио)карбонил]оксим; ^)-6'-(4-цианофенил)-9,11а-дигидро-17в-гидрокси-17а-[4-(1-оксо-3-метилбутокси)-1-бутенил]4'И-нафто[3',2',1',10,9,11]эстр-4-ен-3-он; 11в-(4-ацетилфенил)-17в-гидрокси-17а(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он; 11бета-(4-ацетилфенил)-19,24-динор-17,23-эпокси-17альфа-хола-4,9,20-триен-3-он; ^)-11-бета, 19-[4-(3-пиридинил)-о-фенилен]-17бета-гидрокси-17а-[3гидрокси-1 -пропенил] -4-андростен-3 -он; 11 бета- [4-( 1 -метилэтенил)фенил] -17 α-гидрокси-17 бета-(3 гидроксипропил)-13а-эстра-4,9-диен-3-он; 4',5'-дигидро-11бета-[4-(диметиламино)фенил]-6-бета-метилспиро [эстра-4,9-диен-17-бета,2'(3 Ή) -фуран] -3-он.
Согласно родственным аспектам составы для наполнения капсул содержат фармацевтически приемлемую соль фармацевтически активного соединения, такого как антипрогестин. В зависимости от технологических условий получаемое солевое соединение может находиться в нейтральной или солевой форме. Солевые формы включают гидраты и другие сольваты, а также кристаллические полиморфные формы. Как свободные основания, так и соли указанных конечных продуктов можно применять в соответствии с настоящим изобретением. Соли присоединения кислоты можно общеизвестным способом преобразовывать в свободное основание с применением основных агентов, таких как щелочи, или посредством ионного обмена. Полученное свободное основание может также образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами.
При получении солей присоединения кислоты предпочтительно используют кислоты, образующие подходящие фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, алифатическая кислота, алициклическая карбоновая или сульфоновая кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, глюкуроновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, пгидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, галогенбензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, галактаровая кислота, галактуроновая кислота или нафталенсульфоновая кислота. Все полиморфные кристаллические формы можно применять в соответствии с настоящим изобретением.
В соответствии с настоящим изобретением можно также применять соли присоединения основания; их можно получать путем приведения формы свободной кислоты в контакт с достаточным количеством нужного основания для получения соли обычным способом. Форму свободной кислоты можно восстанавливать путем приведения солевой формы в контакт с кислотой и выделением свободной кислоты обычным способом. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания образуются с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочно-земельные металлы или органические амины. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, кальций, магний и т.п. Примерами подходящих аминов являются аминокислоты, такие как лизин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и т.п.
Расстройства, лечение которых можно проводить путем вагинальной доставки пуллулановых капсул.
Пуллулановые капсулы, содержащие состав для наполнения, содержащий фармацевтически активный агент, можно вводить во влагалище субъекта для лечения различных расстройств или достижения различных требуемых терапевтических результатов у субъекта. Предпочтительно указанный субъект представляет собой самку млекопитающего, наиболее предпочтительно женщину.
- 5 030444
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения пуллулановую капсулу, содержащую фармацевтически активное соединение, вводят нуждающейся в этом пациентке для лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из гиперпролиферации эндометрия, эндометриоза (или связанных с ним болей), дисменореи, фибромиом, аденомиоза, эндометриомы, рака яичников, рака шейки матки. Согласно предпочтительному варианту реализации лечение эндометриоза, дисменореи, фибромиом, аденомиоза, рака яичников или рака шейки матки проводят путем введения состава для интравагинального применения, содержащего соединение общей формулы I, во влагалище нуждающейся в таком лечении пациентке.
Дозировки и режимы введения.
Терапевтически эффективное количество активного агента, необходимое для терапии, варьируется в зависимости от отрезка времени, на протяжении которого требуется активность, возраста и состояния подлежащего лечению пациента, помимо прочих факторов, и, в конечном счете, определяется лечащим врачом. При этом, в целом, дозы, применяемые для лечения людей, как правило, находятся в диапазоне от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг в день, например от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 1 мг/кг в день или от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 100 мкг/кг в день. Для наиболее крупных млекопитающих общая ежедневная доза составляет от приблизительно 1 до 100 мг, предпочтительно от приблизительно 2 до 80 мг. Режим дозирования можно корректировать для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Требуемую дозу можно удобным образом вводить в виде однократной дозы или в виде многократных доз, которые вводят через подходящие интервалы времени, например в виде двух, трех, четырех или более субдоз в день.
В качестве наглядного примера пуллулановая капсула согласно настоящему изобретению может вводиться вагинально субъекту для обеспечения указанного субъекта активным агентом в количестве от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 1 мг/кг массы тела, например приблизительно 1 мкг/кг, приблизительно 25 мкг/кг, приблизительно 50 мкг/кг, приблизительно 75 мкг/кг, приблизительно 100 мкг/кг, приблизительно 125 мкг/кг, приблизительно 150 мкг/кг, приблизительно 175 мкг/кг, приблизительно 200 мкг/кг, приблизительно 225 мкг/кг, приблизительно 250 мкг/кг, приблизительно 275 мкг/кг, приблизительно 300 мкг/кг, приблизительно 325 мкг/кг, приблизительно 350 мкг/кг, приблизительно 375 мкг/кг, приблизительно 400 мкг/кг, приблизительно 425 мкг/кг, приблизительно 450 мкг/кг, приблизительно 475 мкг/кг, приблизительно 500 мкг/кг, приблизительно 525 мкг/кг, приблизительно 550 мкг/кг, приблизительно 575 мкг/кг, приблизительно 600 мкг/кг, приблизительно 625 мкг/кг, приблизительно 650 мкг/кг, приблизительно 675 мкг/кг, приблизительно 700 мкг/кг, приблизительно 725 мкг/кг, приблизительно 750 мкг/кг, приблизительно 775 мкг/кг, приблизительно 800 мкг/кг, приблизительно 825 мкг/кг, приблизительно 850 мкг/кг, приблизительно 875 мкг/кг, приблизительно 900 мкг/кг, приблизительно 925 мкг/кг, приблизительно 950 мкг/кг, приблизительно 975 мкг/кг или приблизительно 1 мг/кг массы тела.
Фармацевтически активные соединения присутствуют в составе для наполнения капсулы в терапевтически эффективной дозе, предпочтительно более низкой по сравнению с терапевтически эффективной дозой указанного соединения при пероральном введении. Например, терапевтически эффективная доза может составлять менее чем 50 мг/день, менее чем 40 мг/день, менее чем 30 мг/день, менее чем 20 мг/день, менее чем 10 мг/день, менее чем 5 мг/день, менее чем 3 мг/день, от 1 до 50 мг/день, от 3 до 40 мг/день, от 3 и 30 мг/день, от 3 до 20 мг/день, от 3 до 10 мг/день, от 5 до 20 мг/день или от 5 до 10 мг/день. Согласно другим вариантам реализации эффективная доза может составлять от 3 до 12 мг/день, от 5 до 12 мг/день или от 12 до 25 мг/день. Согласно другим вариантам реализации эффективная доза составляет 1 или 1,5 мг/день, 2 или 2,5 мг/день, 3 или 3,5 мг/день, 4 или 4,5 мг/день 5 или 5,5 мг/день, 6 или 6,5 мг/день, 7 или 7,5 мг/день, 8 или 8,5 мг/день, 9 или 9,5 мг/день, 10 или 10,5 мг/день, 11 или 11,5 мг/день, 12 или 12,5 мг/день, 13 или 13,5 мг/день, 14 или 14,5 мг/день, 15 или 15,5 мг/день, 16 или 16,5 мг/день, 17 или 17,5 мг/день, 18 или 18,5 мг/день, 19 или 19,5 мг/день, 20 или 20,5 мг/день, 21 или 21,5 мг/день, 22 или 22,5 мг/день, 23 или 23,5 мг/день, 24 или 24,5 мг/день или 25 или 25,5 мг/день. Согласно другому родственному варианту реализации эффективное количество указанного соединения для лечения эндометриоза, фибромиом и других заболеваний, локализованных в этой области, в составе для наполнения капсулы в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и даже в 10 раз меньше эффективного количества при системном введении.
Пуллулановые капсулы, содержащие состав для наполнения, содержащий активный агент, согласно приведенному выше описанию подходят для продолжительного/постоянного вагинального введения, поскольку ожидается, что системные концентрации указанных соединений будут невысокими и соответственно им будет свойственна незначительная гепатотоксичность или отсутствие гепатотоксичности. Согласно одному из вариантов реализации пуллулановые капсулы вводят на протяжении периода введения, составляющего по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 или более дней. Указанные капсулы можно также вводить на протяжении периода введения, составляющего по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более месяцев. Капсулы можно также вводить на протяжении периода введения, составляющего по меньшей мере 1, 2, 3, 4 года, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более лет. В течение периода введения капсулы можно вводить ежедневно или периодически, например через день, раз в два месяца, и т.п., но предпочтительно вводить один раз в
- 6 030444
сутки. Указанные капсулы можно также вводить с перерывами. Например, капсулы можно вводить на протяжении периода введения 1, 2, 3, 4, 5 или более месяцев с последующим периодом приостановки лечения, а затем периодом введения, составляющим 1, 2, 3, 4, 5 или более месяцев, и так далее.
Согласно одному из вариантов реализации капсулу вводят с перерывами, таким образом, что у субъекта происходит менструация в течение по меньшей мере одного периода приостановки лечения. Указанный подход, как ожидается, позволит избежать неблагоприятных эффектов, связанных с утолщением или застоем в эндометрии, которыми может сопровождаться длительное лечение антагонистами прогестерона, таких как мажущие выделения, межменструальное кровотечение, гиперпролиферация эндометрия или рак эндометрия. По меньшей мере один из периодов приостановки лечения и предпочтительно каждый из периодов приостановки лечения имеет продолжительность, достаточную для прохождения у субъекта менструации. Предпочтительнее, чтобы менструация у указанного субъекта происходила в течение каждого периода приостановки лечения. Согласно особенно предпочтительному варианту реализации капсулу вводят ежедневно на протяжении периода введения, составляющего четыре месяца, с последующим периодом приостановки лечения, во время которого у субъекта происходит менструация, а затем следующим периодом введения, составляющим четыре месяца, и так далее. Необходимо проводить регулярный мониторинг уровней эстрогена и глюкокортикоидов в сыворотке пациентов, проходящих лечение композициями согласно настоящему изобретению.
Приведенные далее неограничивающие примеры предназначены для лучшего понимания принципов настоящего изобретения.
Пример 1. Получение пуллулановых капсул, содержащих селективный модулятор рецептора прогестерона CDB -4124.
Представленные ниже составы для наполнения капсул (без активного агента) переводили в жидкое состояние при 50-70°C для наполнения капсул в жидком виде или формовали в вагинальные "таблетки" согласно описанию ниже:
Gelucire 44/14 74,13% (вспомогательного в-ва по массе).
ПЭГ 400 25,87% (вспомогательного в-ва по массе).
Wecobee M 50,1% (вспомогательного в-ва по массе).
ПЭГ 1000 49,4% (вспомогательного в-ва по массе).
Лецитин 0,5% (вспомогательного в-ва по массе).
ПЭГ1000 100% или 99,98% (вспомогательного в-ва по массе).
Бутилированный 0% или 0,02% (вспомогательного в-ва по массе) гидрокситолуол.
Составы для наполнения использовали для наполнения капсул нескольких типов, включая обычные желатиновые капсулы, мягкие гелевые капсулы и пуллулановые капсулы (Capsugel NPcaps®), или формовали в вагинальные "таблетки" без покрытия для тестирования приемлемости капсул или "таблеток" различных типов в качестве основы для вагинальной доставки.
Сначала стандартные желатиновые капсулы наполняли описанными выше составами для наполнения, оборачивали влажными бумажными полотенцами и инкубировали в термокамере при 38°C для имитации условий во влагалище. Стандартные желатиновые капсулы были сочтены неприемлемыми в качестве основы для вагинальной доставки, отчасти ввиду продолжительности времени, необходимого для размягчения капсул и высвобождения лекарственного средства. Кроме того, остатки оболочек капсул остаются во влагалище и их необходимо вымывать после введения лекарственного средства. Помимо указанных недостатков было обнаружено, что капсулы, как правило, не удерживаются на слизистой оболочке влагалища. Таким образом, было установлено, что стандартные желатиновые капсулы не являются приемлемой основой для вагинальной доставки.
Далее, из состава для наполнения формовали "таблетки" без покрытия с применением пулеобразной пластиковой формы для сжатия наполняющего состава и аппликатора для доставки лекарства. Указанные пулеобразные таблетки без покрытия вводили вагинально женщинам с фибромиомами. Указанный способ вагинального введения был сочтен непрактичным в связи с возникающими при применении затруднениями (материал часто плавится в руках до введения), а также по причине отсутствия доступного способа заполнения пулеобразных форм в коммерческих масштабах.
Также были протестированы стандартные мягкие гелевые капсулы, однако с ними возникали те же проблемы, что и с желатиновыми капсулами. Наконец, в качестве потенциальной основы для вагинальной доставки были протестированы NPcaps® от Capsugel; последние были сочтены потенциально перспективными, так как указанные капсулы растворялись в матке за некоторый период времени и удерживались на слизистой оболочке влагалища.
Пример 2. Исследование фармакокинетики селективного модулятора рецептора прогестерона CDB4124 на животных при вагинальной доставке.
Пуллулановые капсулы (Capsugel NPcaps®, размер 0), содержащие CDB-4124, вводили один раз в сутки в течение 10 последовательных дней внутривагинально 10-ти здоровым неоплодотворенным самкам новозеландских белых кроликов для определения кумулятивного потенциала раздражения слизистой оболочки влагалища и получения образцов плазмы для анализа фармакокинетики. В каждую из двух
- 7 030444
групп распределяли по пять кроликов; первую дозировали контролем-основой (пуллулановые капсулы, наполненные 0,5 мл ПЭГ 1000), которую вводили в верхний свод влагалища каждого кролика с применением шприцевого аппликатора (группа 1), вторую дозировали CDB-4124 (пуллулановые капсулы с 12 мг CDB-4124 в 0,5 мл ПЭГ 1000) (группа 2). Внешнюю слизистую оболочку влагалища каждого из животных осматривали на предмет наличия эритемы, отека и выделений перед введением начальной дозы, непосредственно перед каждым введением и до умерщвления. Всех животных осматривали на предмет наличия макропатологий.
Все животные были живы в конце исследования. Внешняя слизистая оболочка влагалища всех животных группы 1 выглядела нормальной на протяжении исследования, ни у одного из животных в ходе исследования не было отмечено признаков физических аномалий. Наблюдалось очень незначительная эритема и/или отек внешней слизистой оболочки влагалища у 2/5 кроликов в 4 случаях; других отклонений от нормы не было. Не обнаружено макропатологий в яичниках, матке или трех отделах влагалища ни в одной из групп; также отсутствовали гистопатологические явления в какой-либо группе. Индекс раздражения был признан "нулевым". Эти данные подтверждают, что пуллулановые капсулы представляют собой безопасную основу для введения активных агентов и безопасны при применении для местной вагинальной доставки CDB-4124 с минимальным вагинальным раздражением.
Образцы (0,4 мл крови) для оценки фармакокинетики брали у каждого кролика в группе 2 перед дозированием в последний день (10-я доза) и через 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 16 и 24 ч после введения последней дозы. Средние показатели фармакокинетики приведены ниже в таблице. График, представляющий данные для отдельных кроликов, приведен на фиг. 4A-B.
NPcaps® от Capsugel наполняли описанными выше составами для наполнения, содержащими вспомогательные вещества и 12 мг CDB-4124 (телапристона ацетат), и вводили вагинально женщинам с фибромиомами один раз в сутки на протяжении периода 2 недели для определения отрезка времени, требующегося для достижения равновесного состояния, а также общей системной экспозиции исходного соединения (CDB-4124) и первичного метаболита (CDB-4453). Капсулы вводили с применением коммерчески доступного вагинального аппликатора, модифицированного путем переворачивания вставки (см. фиг. 5). Немодифицированный аппликатор состоит из корпуса и плунжера, при этом корпус имеет относительно широкое отверстие на одном конце и относительно узкое отверстие на другом конце. Аппликатор устроен таким образом, что лекарство размещают в конце с отверстием большего диаметра (загрузочный конец), аппликатор вводят во влагалище и используют плунжер для проталкивания лекарства из корпуса внутрь влагалища. Для введения наполненных капсул NPcaps капсулу со стороны крышки (немного большего диаметра) вводили в узкое отверстие в корпусе, оставляя колпачок снаружи. Капсулы NPcaps, как было обнаружено, удерживаются на слизистой оболочке влагалища непосредственно после введения, соответственно пациентов информировали о важности надежного размещения капсулы надлежащим образом до ее высвобождения. Затем измеряли параметры фармакокинетики у пациентов.
Обнаружено, что равновесная концентрация лекарственного средства достигалась в течение первой недели введения, после чего не наблюдалось очевидного пика лекарственного средства, как при других способах доставки и в отличие от того же состава у собак и кроликов, когда пиковая концентрация лекарственного средства наблюдалась через несколько часов после введения. На фиг. 1 видно, что вагинальное введение пуллулановых капсул, содержащих CDB-4124, обеспечивало системную экспозицию, составляющую приблизительно 1/6 от системной экспозиции вводимой перорально эквивалентной дозы, согласно оценке площади под кривой (AUC). Cmax, с другой стороны, как видно из фиг. 2, была ниже, чем Cmax для любой из дозировок при пероральном приеме. Как видно из фиг. 3, пуллулановые капсу- 8 030444
лы, содержащие CDB-4124, обеспечивают непрерывное высвобождение активных агентов, по существу, с постоянной скоростью без высоких значений Cmax, наблюдаемых при пероральном введении лекарственного средства.
В предыдущем исследовании с пероральным введением вводили дозы 1, 3, 6, 9 и 12 мг CDB-4124 на протяжении периода 10 недель. В указанном исследовании с пероральным введением все дозы хорошо переносились, и наблюдалось устойчивое прекращение менструаций, индуцированное дозами всего 3 мг. Прекращение менструаций прямо коррелирует с эффективностью доставляемой перорально дозы как при фибромиомах, так и при эндометриозе. Примечательно, что доза 12 мг при вагинальном введении, несмотря на обеспечение только части от экспозиции, соответствующей неэффективной при пероральном приеме дозировке 1 мг, вызывала прекращение менструаций у 3 женщин. Статистическая значимость (р<0,05) наблюдалась при попарном сравнении 6 женщин в отношении как уменьшения менструального кровотечения с применением графической оценки величины менструальной кровопотери (ГОВК), так и уменьшения общих симптомов фибромиомы по оценке с применением опросника для оценки симптомов фибромиомы матки и качества жизни (UFSQOL). Учитывая общую низкую экспозицию при дозировке 12 мг, ожидается, что у женщин, продолжавших менструировать, дальнейшее улучшение в отношении уменьшения симптомов будет происходить при более длительной экспозиции лекарственного средства. В исследованиях эффективности при пероральном введении CDB-4124 у женщин наблюдалось почти 50% уменьшение среднего размера фибром при дозировке 25 мг. При последующем пероральном приеме повышенной до 50 мг дозы на протяжении дополнительных четырех месяцев размер фибромиом у указанных женщин уменьшался приблизительно до 25% от первоначального объема. Согласно оценке симптоматики фибромиом с помощью UFSQOL у женщин, получавших CDB-4124 перорально, симптомы, в целом, отсутствовали. Ожидается, что вагинальное введение CDB-4124 в дозировке 12 мг будет более эффективным по сравнению с пероральным приемом в дозировке 50 мг, несмотря на то, что максимальная экспозиция составляет 1/100 от соответствующей пероральной дозы 50 мг. Даже при такой низкой экспозиции всего через 4 недели лечения наблюдались значительные улучшения связанного с фибромами состояния.
Таким образом, введение пуллулановых капсул обеспечивает способ доставки стабильных уровней активного агента в слизистую оболочку влагалища наряду с минимизацией системной экспозиции лекарственных средств.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения прогестеронзависимого состояния, выбранного из группы, состоящей из эндометриоза и связанных с ним болей, аденомиоза, эндометриом яичников, дисменореи, фибромиом, гиперпролиферации эндометрия, рака яичников и рака шейки матки, включающий интравагинальное введение мукоадгезивной капсулы, которая содержит от 85 до 90 мас.% пуллулана, и состав для наполнения капсулы, содержащий селективный модулятор рецептора прогестерона (SPRM) и одно или несколько вспомогательных веществ, причем мукоадгезивная капсула не содержит улучшающий растворимость агент.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что доза SPRM меньше минимальной эффективной дозы при пероральной доставке.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что доза SPRM составляет от 0,5 до 500 мг/кг.
  4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что доза SPRM составляет от 1 до 50 мг, которую вводят ежедневно.
  5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что доза SPRM составляет 12,5 мг.
  6. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что капсула содержит хлорид калия в количестве от 1,0 до 1,5 мас.%, каррагинан в количестве от 0,1 до 0,4 мас.%, одно или несколько поверхностно-активных веществ в количестве от 0,1 до 0,2 мас.% и воду в количестве от 10 до 15 мас.%.
  7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что капсула содержит пуллулан в количестве 86,3 мас.%, хлорид калия в количестве 1,32 мас.%, каррагинан в количестве 0,27 мас.%, поверхностно-активные вещества, выбранные из сложных эфиров сахаров, сорбитанмонолаурата и их комбинаций, в количестве 0,15 мас.% и воду в количестве 12 мас.%.
  8. 8. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный состав для наполнения состоит из SPRM, а также в качестве вспомогательных веществ Gelucire 44/14 и ПЭГ.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что количество Gelucire 44/14 составляет от 50 до 90 мас.%.
  10. 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что вспомогательные вещества включают приблизительно 74,13 мас.% Gelucire 44/14 и приблизительно 25,87% ПЭГ 400.
  11. 11. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный состав для наполнения состоит из SPRM, а также вспомогательных веществ, включающих от 30 до 60 мас.% Wecobee M, от 30 до 60 мас.% ПЭГ 1000 и от 0,1 до 5 мас.% лецитина.
  12. 12. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный состав для наполнения состоит из SPRM и вспомогательного вещества ПЭГ 1000.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что SPRM представляет собой CDB-4124.
    - 9 030444
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что капсулу вводят один раз в сутки.
  15. 15. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что прогестеронзависимое состояние представляет собой фибромиомы или эндометриоз и связанные с ним боли.
  16. 16. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что SPRM представляет собой CDB-2914 (17а-ацетокси-11 β-(4-Н№диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион).
  17. 17. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный состав для наполнения состоит из SPRM, ПЭГ 1000 и бутилированного гидрокситолуола.
EA201492290A 2012-05-31 2013-05-30 Способ лечения прогестеронзависимого состояния EA030444B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261653674P 2012-05-31 2012-05-31
PCT/US2013/043447 WO2013181449A1 (en) 2012-05-31 2013-05-30 Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492290A1 EA201492290A1 (ru) 2015-03-31
EA030444B1 true EA030444B1 (ru) 2018-08-31

Family

ID=48614182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492290A EA030444B1 (ru) 2012-05-31 2013-05-30 Способ лечения прогестеронзависимого состояния

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10328022B2 (ru)
EP (1) EP2854763B1 (ru)
JP (1) JP6341910B2 (ru)
KR (1) KR102127348B1 (ru)
CN (1) CN104334158B (ru)
AU (1) AU2013267359C1 (ru)
BR (1) BR112014029131B1 (ru)
CA (1) CA2872644A1 (ru)
CL (1) CL2014003232A1 (ru)
CO (1) CO7141411A2 (ru)
CR (1) CR20140567A (ru)
EA (1) EA030444B1 (ru)
ES (1) ES2701400T3 (ru)
HK (1) HK1206622A1 (ru)
IL (1) IL235450B (ru)
IN (1) IN2014DN10548A (ru)
MX (2) MX363640B (ru)
NZ (1) NZ702467A (ru)
PH (1) PH12014502516A1 (ru)
SG (2) SG10201704858PA (ru)
UA (1) UA114106C2 (ru)
WO (1) WO2013181449A1 (ru)
ZA (1) ZA201408262B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP3139908A4 (en) * 2014-05-05 2018-05-16 Repros Therapeutics Inc. Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins
EP3145489A1 (en) 2014-05-22 2017-03-29 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11623008B2 (en) 2014-08-20 2023-04-11 Professional Compounding Centers Of America Excipient compositions for mucoadhesive pharmaceutical compositions including a synergistic combination of amylopectin, pullulan, hyaluronic acid, and xyloglucan
US20160106737A1 (en) * 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
EP3025709B1 (en) 2014-11-27 2020-09-30 Capsugel Belgium NV Dosage form articles for external mucosal applications
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
BR112018070199A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-29 Therapeuticsmd Inc composição farmacêutica de hormônio esteroide
JP7222911B2 (ja) 2017-04-14 2023-02-15 カプスゲル・ベルギウム・ナムローゼ・フェンノートシャップ プルランを作製する方法
AU2018251256B2 (en) * 2017-04-14 2023-10-05 Capsugel Belgium Nv Pullulan capsules

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995023798A1 (en) * 1994-03-04 1995-09-08 Merck & Co., Inc. Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
RU2248218C2 (ru) * 1999-09-13 2005-03-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Твердые липидные композиции
EP1593376A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-09 Warner-Lambert Company LLC Improved pullulan capsules
WO2007147371A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Pliva-Lachema A.S. Pharmaceutical composition for oral administration
US20080248102A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 University Of Kansas Rapidly Dissolving Pharmaceutical Compositions Comprising Pullulan
US20110046098A1 (en) * 2008-04-28 2011-02-24 Repros Therapeutics Inc. Progesterone antagonists such as cdb-4124 in the treatment of endometriosis, uterine fibroids, dysmenorrhea, breast cancer, etc.
WO2011039680A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Koninklijke Philips Electronics N.V. Intrauterine electronic capsule for administering a substance

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2377418A1 (fr) 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2521565B1 (fr) 1982-02-17 1985-07-05 Dior Sa Parfums Christian Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees
FR2522328B1 (fr) 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2534487B1 (fr) 1982-10-15 1988-06-10 Dior Christian Parfums Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede
DE3237814A1 (de) * 1982-10-12 1984-04-12 Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben
AU565354B2 (en) 1983-11-14 1987-09-10 Bio-Mimetics Inc. Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith
FR2598421B1 (fr) 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US4954490A (en) 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
US5077211A (en) 1988-07-06 1991-12-31 Applied Genetics, Inc. Purification and administration of dna repair enzymes
US5468741A (en) 1993-05-28 1995-11-21 The Regents Of The University Of California Use of low levels of mifepristone to treat leiomyomata
US5543150A (en) 1993-09-15 1996-08-06 Columbia Laboratories, Inc. Method of progesterone delivery and affect thereof
DE4426601A1 (de) 1994-07-27 1996-02-01 Schering Ag Verwendung eines Kombinationsproduktes enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten und ein Gestagen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose oder des Leiomyomata uteri
KR100370908B1 (ko) 1995-02-02 2003-04-10 쉐링 악티엔게젤샤프트 기능부전성자궁출혈치료용약제의제조에유용한프로게스테론길항제
GB9522403D0 (en) * 1995-11-01 1996-01-03 Hoechst Roussel Ltd Intravaginal drug delivery device
PT900234E (pt) 1996-05-01 2000-12-29 Us Gov Health & Human Serv Derivados de progesterona substituidos em 21 que podem ser utilizados como novos agentes antiprogestativos
US6900193B1 (en) 1996-05-01 2005-05-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
AU2805397A (en) 1996-08-30 1998-03-19 Population Council, Center For Biomedical Research, The Vaginal application mifepristone
US6682174B2 (en) 1998-03-25 2004-01-27 Silverbrook Research Pty Ltd Ink jet nozzle arrangement configuration
US20050070516A1 (en) 1997-10-28 2005-03-31 Vivus Inc. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness
US6020328A (en) 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
EP1008443A1 (de) 1998-12-08 2000-06-14 Alusuisse Technology &amp; Management AG Sterilisierbarer Folienverbund für Verpackungszwecke
US6740645B1 (en) 1999-09-03 2004-05-25 Research Triangle Institute 17β-acyl-17α-propynyl-11β-(cyclic amino) aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties
UA74168C2 (ru) 1999-10-05 2005-11-15 Коламбіа Леборетеріс (Бермуда) Лімітед Лечение эндометриоза, лечение бесплодия или повышение фертильности при применении лекарственного средства на основе бета-адренэргического агониста
PT1265911E (pt) 2000-03-17 2008-10-09 Us Gov Health & Human Serv 17-alfa-substituída-11-beta-substituída-4-aril e 21- substituída 19-norpregnadienodiona enquanto agentes antiprogestativos
IN191020B (ru) 2000-03-28 2003-09-13 Dabur Res Foundation
WO2002032430A1 (en) 2000-10-18 2002-04-25 Schering Aktiengesellschaft Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
PL211339B1 (pl) 2001-07-09 2012-05-31 Zonagen Zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do leczenia niedoboru testosteronu u samców ssaków
AU2002329842B2 (en) 2001-08-29 2006-09-14 Umd, Inc. Vaginal delivery of chemotherapeutic agents and inhibitors of membrane efflux systems for cancer therapy
JP2003143474A (ja) 2001-11-02 2003-05-16 Matsushita Electric Ind Co Ltd 映像信号処理システム
US7417013B2 (en) 2002-05-01 2008-08-26 Mcneil-Ppc, Inc. Warming and nonirritating lubricant compositions and method of comparing irritation
AU2004233997C1 (en) 2003-04-29 2014-01-30 Massachusetts Institiute Of Technology Methods and devices for the sustained release of multiple drugs
MX2007000273A (es) 2004-07-09 2007-05-21 Population Council Inc Composiciones de liberacion sostenida que contiene moduladores del receptor de progesterona.
GT200500185A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
RU2413508C2 (ru) 2005-03-22 2011-03-10 Репрос Терапьютикс Инк. Режимы дозирования транс-кломифена
JP2008536910A (ja) 2005-04-20 2008-09-11 ファイザー・リミテッド プロゲステロン受容体アンタゴニストとしてのピラゾール誘導体
DE102005030294A1 (de) 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EA200800974A1 (ru) * 2005-09-29 2008-10-30 Репрос Терапьютикс Инк. Композиции с улучшенной биодоступностью, содержащие стероидное производное и полигликолизированный глицерид
CN1846703A (zh) 2006-02-13 2006-10-18 程定超 米非司酮阴道给药制剂及其组成和制备方法
US8173626B2 (en) 2006-03-08 2012-05-08 Danco Laboratories Llc Methods, dosing regimens and medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders
JP2008012281A (ja) * 2006-06-05 2008-01-24 Koritsu Shoji:Kk 挿入補助器具
KR20070116538A (ko) * 2006-06-05 2007-12-10 유겐가이샤 코리츠 쇼지 삽입 보조 기구
LT2078032T (lt) 2006-10-24 2017-11-10 Repros Therapeutics Inc. Kompozicijos ir būdai, skirti gimdos gleivinės proliferacijos slopinimui
PL2148681T3 (pl) 2007-04-20 2016-09-30 Selektywny modulator progesteronu w leczeniu krwawienia z macicy
WO2009037704A1 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Bio-Pro Medical Ltd. Compositions and means for treating uterine leiomyomata, leiomyoma, myoma, uterine fibroids, endrometriosis, adenomyosis and related disorders by mifepristone
UA113283C2 (xx) 2010-12-23 2017-01-10 19-норстероїди і їх застосування для лікування прогестеронзалежних станів
DE202011110355U1 (de) 2011-03-09 2014-01-15 Arstat, Inc. Behandlung von Uterusmyomen durch intravaginale Verabreichung einer niedrigen Dosis eines selektiven Progesteronrezeptormodulators, eines Antigestagens oder eines Antigestagen-Wirkstoffes
UA113291C2 (xx) 2011-08-04 2017-01-10 Метаболіти транскломіфену і їх застосування

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995023798A1 (en) * 1994-03-04 1995-09-08 Merck & Co., Inc. Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
RU2248218C2 (ru) * 1999-09-13 2005-03-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Твердые липидные композиции
EP1593376A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-09 Warner-Lambert Company LLC Improved pullulan capsules
WO2007147371A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Pliva-Lachema A.S. Pharmaceutical composition for oral administration
US20080248102A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 University Of Kansas Rapidly Dissolving Pharmaceutical Compositions Comprising Pullulan
US20110046098A1 (en) * 2008-04-28 2011-02-24 Repros Therapeutics Inc. Progesterone antagonists such as cdb-4124 in the treatment of endometriosis, uterine fibroids, dysmenorrhea, breast cancer, etc.
WO2011039680A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Koninklijke Philips Electronics N.V. Intrauterine electronic capsule for administering a substance

Also Published As

Publication number Publication date
MX363640B (es) 2019-03-28
JP6341910B2 (ja) 2018-06-13
BR112014029131B1 (pt) 2021-03-09
MX2014014054A (es) 2015-02-12
ES2701400T3 (es) 2019-02-22
BR112014029131A2 (pt) 2018-05-29
AU2013267359C1 (en) 2016-09-29
CN104334158A (zh) 2015-02-04
IL235450B (en) 2020-02-27
AU2013267359B2 (en) 2016-05-26
CL2014003232A1 (es) 2015-03-13
PH12014502516B1 (en) 2015-01-12
CN104334158B (zh) 2018-08-10
WO2013181449A1 (en) 2013-12-05
JP2015518052A (ja) 2015-06-25
ZA201408262B (en) 2015-12-23
US10328022B2 (en) 2019-06-25
IN2014DN10548A (ru) 2015-08-21
IL235450A0 (en) 2014-12-31
EA201492290A1 (ru) 2015-03-31
CA2872644A1 (en) 2013-12-05
EP2854763A1 (en) 2015-04-08
CR20140567A (es) 2015-03-09
SG10201704858PA (en) 2017-07-28
KR20150014928A (ko) 2015-02-09
CO7141411A2 (es) 2014-12-12
MX2019003467A (es) 2019-06-06
HK1206622A1 (en) 2016-01-15
KR102127348B1 (ko) 2020-06-29
NZ702467A (en) 2016-07-29
EP2854763B1 (en) 2018-09-26
AU2013267359A1 (en) 2014-11-20
SG11201407397WA (en) 2014-12-30
PH12014502516A1 (en) 2015-01-12
UA114106C2 (xx) 2017-04-25
US20150111862A1 (en) 2015-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030444B1 (ru) Способ лечения прогестеронзависимого состояния
AU2017251837B2 (en) Compositions and Methods for Non-Toxic Delivery of Antiprogestins
PT646008E (pt) Minimizacao de hemorragias secundarias associadas a progestina
US20200222315A1 (en) Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins
CA2888377C (en) Methods and compositions for treating progesterone-dependent conditions
SG191207A1 (en) Novel 19-nor-steroids and their use for treating progesterone-dependent conditions
JP2001523639A (ja) プロゲストゲン−抗プロゲストゲンレジメン
US20200069702A1 (en) Oral pharmaceutical compositions comprising an unmicronized selective progesterone receptor as active agent