JP2015518052A - 抗プロゲスチンの経膣送達用製剤およびその送達方法 - Google Patents

Abstract

本発明の対象は、薬学的に活性な薬剤の経膣送達分野に関する。本発明の実施形態は、１以上の抗プロゲスチンを含むプルランカプセルの経膣投与により様々なプロゲステロン関連障害を治療する方法を開示する。１つの実施形態では、本発明は、活性薬剤、好ましくは抗プロゲスチンを膣粘膜に送達するための、プルラン、ならびに活性薬剤および１以上の賦形剤を有するカプセル用充填製剤を含む、粘膜付着性カプセルを提供する。他の実施形態では、本発明は、プルラン、ならびに抗プロゲスチンおよび１以上の賦形剤を含むカプセル用充填製剤を含む粘膜付着性カプセルを、様々なプロゲステロン関連病態の治療を必要とする患者の膣粘膜に投与することにより、患者を治療する方法を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年５月３１日に出願された米国特許仮出願第６１／６５３，６７４号の利益を主張し、その内容が引用により本明細書により組み込まれる。

いくつかの実施形態では、本発明は、抗プロゲスチン等の活性薬剤を膣粘膜に局所投与するための粘膜付着性医薬組成物およびその使用に関する。関連する実施形態では、粘膜付着性組成物は、様々なプロゲステロン関連病態の治療用に投与される。

生殖器系のステロイドホルモン、プロゲステロンの効果は、十分に立証されてきた。例えば、プロゲステロンは、妊娠状態を定着させ維持するために不可欠であり、生殖器系の様々な組織に作用を発揮する。しかし、プロゲステロンの生殖器系外での組織への作用は報告されているが、あまり特徴化されていない。

抗プロゲスチン、すなわちプロゲステロンの作用を抑制する化合物は、受胎能力（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）および様々な病態や疾患、乳癌や子宮内膜症等の薬理学的制御での使用に、高い潜在能力を有する。まず報告された抗プロゲスチン、ミフェプリストン（ＲＵ４８６）は、プロゲステロンおよび糖質コルチコイド受容体の両方に高い親和性をもち、抗プロゲステロン活性および抗糖質コルチコイド活性をもつ多数の１９−ノルテストソステロン（ｎｏｒｔｅｓｔｓｏｓｔｅｒｏｎｅ）誘導体のうちの１つである。１９−ノルプロゲステロン骨格に基づく様々な抗プロゲスチンもまた、合成されてきた。

いくつかの不利な点が公知の抗プロゲスチンの使用に伴い、具体的には経口送達される場合の慢性投与では抗プロゲスチン決して理想的な状態にしない。抗プロゲスチン治療に関連するこれらのおよび他の制限が改善されるならば、ホルモン依存性障害の治療に飛躍的な進歩をもたらすであろう。

１つの実施形態では、本発明は、活性薬剤、好ましくは抗プロゲスチンを膣粘膜に送達するための、プルラン、ならびに活性薬剤および１以上の賦形剤を有するカプセル用充填製剤を含む、粘膜付着性カプセルを提供する。

他の実施形態では、本発明は、プルラン、ならびに抗プロゲスチンおよび１以上の賦形剤を含むカプセル用充填製剤を含む粘膜付着性カプセルを、様々なプロゲステロン関連病態の治療を必要とする患者の膣粘膜に投与することにより、患者を治療する方法を提供する。

他の実施形態では、本発明は、活性薬剤、好ましくは抗プロゲスチンを膣粘膜に経膣アプリケータと組み合わせて送達するための、プルランならびに活性薬剤、好ましくは抗プロゲスチンおよび１以上の賦形剤を含むカプセル用充填製剤を含む、粘膜付着性カプセルを含むキットを提供する。

本発明の粘膜付着性カプセルにより治療されることがあるプロゲステロン関連病態としては、これに限定されないが、子宮内膜症およびそれに伴う疼痛、腺筋症、卵巣の子宮内膜腫、月経困難症、内分泌性ホルモン依存性腫瘍、子宮筋腫、子宮内膜過形成（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、卵巣癌、子宮頸癌ならびに乳癌が挙げられる。本発明の組成物はまた、月経の誘導、陣痛の誘導、また避妊に使用されてもよい。

図１は、ＣＤＢ−４１２４を子宮筋腫のヒト女性へ１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇおよび１２ｍｇ経口投与した後の、１２ｍｇ用量の経膣投与と比較した、ＣＤＢ−４１２４とそのモノデメチル化された代謝産物ＣＤＢ−４４５３の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。 図２は、１２ｍｇ用量の経膣投与と比較した、子宮筋腫のヒト女性への１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ、および１２ｍｇ経口投与した後の、ＣＤＢ−４１２４およびＣＤＢ−４４５３のＣｍａｘ（最高血中濃度）の比較を示す。 図３は、ＣＤＢ−４１２４の１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇおよび１２ｍｇ経口用量対１２ｍｇ経膣用量の、投与後２４時間にわたり測定された定常状態の薬物動態データを示す。 図４Ａ〜Ｂは、経膣送達される１２ｍｇＣＤＢ−４１２４の１０回の日用量の最終投与後の、ウサギで２４時間にわたり測定された薬物動態データを示す。パネルＡ は、ＣＤＢ−４１２４を表し、パネルＢはＣＤＢ−４４５３を表す。 図５は、１２ｍｇＣＤＢ−４１２４を有するプルランカプセルをヒト女性に経膣投与するために使用されるアプリケータを示す。

本発明は、様々な形態で具体化が可能であるが、いくつかの実施形態を以下に説明することにより、本開示が発明の例証と解釈されるべきであり、本発明を、説明される特定の実施形態に限定することを意図しないことが理解される。見出し（Ｈｅａｄｉｎｇ）は、便宜上のためだけに提供されるものであり、本発明を決して制限するものではない。いずれの見出しの下で説明される実施形態も、その他の見出し下で説明される実施形態と組み合わせることができる。

本明細書中に記載の数字またはデータのいずれかにより形成され得るいずれの範囲、割合、および割合の範囲も、本発明のさらなる実施形態を表すことを理解すべきである。これは、有限の上方境界および／または下方境界を含む、または含まない範囲が形成され得る範囲を含む。したがって、そのような多くの割合、範囲、および割合の範囲が本明細書に記載のデータおよび数字から明確に導かれ得、また、その全てが本発明の実施形態を表すことを当業者なら理解するであろう。

本発明の化合物、組成物および方法を開示および説明する前に、本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定を意図しないことを理解すべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」が、文脈に例外が明記されていないかぎり、複数の指示対象（ｐｌｕｒａｌ ｒｅｆｅｒｅｎｔｓ）を含むことを留意しなければならない。

定義

用語「カプセル」は、殻の堅い医薬品カプセルを指す。カプセルは、本体と蓋（ｃａｐ）からなり、薬理学的に活性な薬剤を含有する充填製剤を有する。

用語「経口」投与は、胃に摂取するように考案された製剤、すなわち吸収のために消化器系に送達されるように考案された製剤であることを意味する。

用語「有効投与量」は、特定の病態を治療するのに十分な組成物の活性成分の量を意味する。

用語「選択的プロゲステロン受容体調節薬」は、組織特異的にプロゲステロン受容体の機能に影響を与える化合物を意味する。この化合物は、ある組織（例えば、乳房 組織）でプロゲステロン受容体拮抗薬として、また他の組織（例えば、子宮）ではプロゲステロン受容体作動薬としての役割を果たす。

本明細書で用いられる場合、用語「治療する」または「治療」は、いずれのプロゲステロン依存性障害または疾患のいずれの治療をも指し、そのようなものとして、これに限定されないが、障害または疾患の抑制、障害または疾患の発症の停止；障害または疾患の寛解、例えば、障害または疾患の退行；または疾患または障害により生じる病態の寛解、疾患または障害の症状の寛解、が挙げられる。

プロゲステロン依存性障害または疾患に関連する、用語「予防する」または「予防」は、発症していなかった場合の障害または疾患の発病を予防すること、または障害または疾患がすでに存在していた場合のさらなる障害または疾患の発症を予防することを意味する。例えば、本発明の組成物は、腫瘍の再発を予防するために使用してもよい。腫瘍の再発は、その後に臨床的に検出可能な腫瘍に拡大する、残留した微細な腫瘍細胞群または細胞巣のため、生じる。

用語「プロゲステロン作動薬」は、プロゲステロン受容体と結合し、天然ホルモンの作用を模倣する化合物を意味する。

用語「プロゲステロン拮抗薬」は、プロゲステロン受容体と結合し、プロゲステロンの作用を抑制する化合物を意味する。

いくつかの実施形態では、本発明は、プルラン、ならびに活性薬剤および１以上の賦形剤を含むカプセル用充填製剤を含むカプセルを利用して、活性薬剤を膣粘膜に投与する方法に関する。

好ましい実施形態では、本発明は、プロゲステロン関連病態を、プルラン、ならびに抗プロゲスチンおよび１以上の賦形剤を含むカプセル用充填製剤を含む粘膜付着性カプセルを、患者の膣粘膜へ経膣投与することにより、治療する方法に関する。

プルランは、α−１，６グリコシド結合により互いに連結したマルトトリオース単位からなる直鎖型の水溶性多糖高分子である。各マルトトリオース単位での３グルコース単位が、α−１，４グリコシド結合により連結している。プルランの連結パターンに起因して、多糖が付着性を有し、繊維構造および酸素不透過膜を形成する能力を有する。プルランは、真菌のオウレオバシディウム・プルランス（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｐｕｌｌｕｌａｎｓ）によりデンプンから産生され、Ｌｅａｔｈｅｒｓ，Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｏｌ．，６２：４６８−４７３ （２００３）に記載のように回分発酵により商用に生産され得る。

カプセル

本発明による使用のための好適なカプセルとしては、これに限定されないが、Ｃａｐｓｕｇｅｌから入手可能なＮＰｃａｐｓ（登録商標）（プルラン、カラギーナンおよび塩化カリウムを含有する）、ならびに米国特許第８，１０５，６２５号および米国特許出願公開第２００５／０２４９６７６号（各々のその内容が引用により本明細書に組み込まれる）に記載のカプセルが挙げられる。

１つの態様では、本発明による使用のためのカプセルは、分子量約５０〜５００ｋＤａ、１００〜４００ｋＤａ、約１５０〜３００ｋＤａ、および好ましくは約１８０〜２５０ｋＤａであるプルランを含む。

別の態様では、本発明による使用のためのカプセルは、約５０％〜約１００重量％（未充填カプセル）のプルランを含む。他の態様では、カプセルは、約６０〜９０または７０〜９０、または８０〜９０ｗｔ％プルランを含む。好ましくは、カプセルは、約８５〜９０ｗｔ％プルランを含む。

本発明による使用のためのカプセルはさらに（プルランとさらに）、これに限定されないが、１以上のゲル化剤（例えば親水コロイドまたはアルギン酸塩、アガーガム（ａｇａｒ ｇｕｍ）、グアーガム、カルボ、カラギーナン、タラガム、アラビアガム、ペクチン、キサンタン等の多糖類）；Ｋ^＋、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、ＮＨ４^＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋等の陽イオンを含む塩；および／またはラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、脂肪酸糖エステル類、グリセロールモノオレート（ｇｌｙｃｅｒｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリビニルアルコール、ジメチルポリシロキサン、ソルビタンエステル類またはレシチン等の界面活性剤（米国特許出願公開第２００５／０２４９６７６号に記載されている）を含んでもよい。

本発明による使用のためのカプセルはさらに、１以上の可塑化剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ソルビトール、マルチトール等）；溶解促進剤（例えばマルトース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール等）；補強剤（例えばポリデキストロース、セルロース、マルトデキストリン、ゼラチン、ガム等）；着色剤、および／または乳白剤（米国特許第８，１０５，６２５号に記載されている）を含んでもよい。

好ましい実施形態では、カプセルは、８５％〜９０重量％のプルラン、１．０％〜１．５重量％の塩化カリウム、０．１％〜０．４重量％のカラギーナン、０．１％〜０．２重量％の１以上の界面活性剤および１０％〜１５重量％の水を含む。

特に好ましい実施形態では、カプセルは、８６．３重量％のプルラン、１．３２重量％の塩化カリウム、０．２７重量％のカラギーナン、０．１５重量％の糖エステル類、モノラウリン酸ソルビタンおよびその組み合わせから選択される界面活性剤、ならびに１２重量％の水を含む。

別の態様では、プルランカプセルは、実質的に一定速度で、ある期間にわたり対象に活性薬剤が持続的に放出（すなわち活性薬剤の一定放出）することを可能にする。本発明者らは、プルランを含むカプセルが、意外にも活性薬剤の経膣送達に有利であることを発見した。具体的には、プルランベースのカプセルは、活性薬剤を膣粘膜に送達するのに安全で、効果的で、都合のよいビヒクルである。本発明者らは、プルランカプセルが膣粘膜に付着することを発見し、カプセルが膣内の所望の位置に薬物送達の期間で留まることを可能にした。さらには、一部にはプルランの溶解性により、従来のゼラチンカプセルとは異なり、薬物放出後に残留カプセルが膣内に残らない。本発明者らは、意外にも、経膣送達手段として使用した場合、プルランカプセルが実質的に一定速度での活性薬剤の持続的放出に作用し、活性薬剤の低いＣｍａｘ（最大濃度）を維持しかつ薬剤の高い局所濃度が可能となることを発見した。したがって、全身濃度を維持しながら、活性薬剤の持続的な濃度が膣粘膜に送達される。

カプセル用充填製剤は、いずれの活性薬剤をも含んでもよい。好ましくは、カプセル用充填製剤は、純粋抗プロゲスチンまたは選択的プロゲステロン受容体調節薬でもよい抗プロゲスチンを含む。

カプセル用充填製剤はさらに、１以上の賦形剤を含有してもよい。適する賦形剤は、これに限定されないが、投与する予定の活性薬剤およびその投与量等の考慮に基づき選択され得る。賦形剤は、増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、放出調整剤（ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、湿潤剤、等張化剤またはその組み合わせとして機能し得る。例えば、賦形剤としては、親水性の賦形剤（水溶性合成および天然高分子等）、例えばこれに限定されないがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｙｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリメタクリレート、ポリリジン、ポリビニルアルコール、アルブミン、アルギン酸塩、ゼラチン、キトサン、セルロース、フィコール（ｆｉｃｏｌｌ）、デンプン質（ｓｔａｒｃｈｙ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸デキストランおよびその誘導体等、が挙げられる。カプセル用充填製剤で使用される特定の親水性ポリマーは、分子量、親水性および粘度等の因子に基づいてもよい。親水性ポリマーは、増量剤または湿潤剤として使用されてもよい。

賦形剤はまた、脂質、これに限定されないが、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標登録）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標登録）の様々な等級の１つまたは混合物等を含んでもよい。Ｇｅｌｃｕｉｒｅ組成物は、水性媒体にミセルを形成する、両親媒性で不活性な（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ ｉｎｅｒｔ）ポリグリコール化グリセリドである。これらは、融点（セルシウス度）／ＨＬＢ（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ｂａｌａｎｃｅ：親水性−親油性バランス）値により、特定される。カプセルで使用するのに特に好ましいＧｅｌｕｃｉｒｅ組成物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド）およびＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（ステアロイルポリオキシル−３２グリセリド）である。

好ましい実施形態では、充填製剤は、薬学的に活性な化合物、好ましくはＣＤＢ−４１２４、および賦形剤Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４およびＰＥＧを含む。関連する態様では、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４は、５０％〜９０％、好ましくは約７５ｗ／ｗ％の賦形剤として存在し、またＰＥＧは５０％〜１０％、好ましくは約２５ｗ／ｗ％の賦形剤として存在する。特に好ましい実施形態では、充填製剤は、ＣＤＢ−４１２４および７４．１３％（ｗ／ｗ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅおよび２５．８７％ＰＥＧ４００からなる賦形剤を含む。

特に好ましい実施形態では、カプセル用充填製剤は、薬学的に活性な薬剤、好ましくはＣＤＢ−４１２４、および賦形剤として、約１００ｗ／ｗ％ＰＥＧ１０００からなるか、または本質的にこれらからなる。随意に、０．０２％ブチル化ヒドロキシトルエンがまた、０．０２ｗ／ｗ％賦形剤（酸化防止剤として）で存在する。

他の好ましい実施形態では、カプセル用充填製剤は、薬学的に活性な薬剤、好ましくはＣＤＢ−４１２４、ならびに３０％〜６０ｗ／ｗ％Ｗｅｃｏｂｅｅ Ｍ（脂肪酸エステル）、３０％〜６０ｗ／ｗ％ＰＥＧ １０００および０．１％〜５ｗ／ｗ％レシチンを含む賦形剤を含む。関連する実施形態では、カプセル用充填製剤は、活性薬剤としてのＣＤＢ−４１２４、および約５０ｗ／ｗ％（例えば５０．１％）Ｗｅｃｏｂｅｅ Ｍ、約５０ｗ／ｗ％（例えば４９．４％）ＰＥＧ １０００および約０．５ｗ／ｗ％レシチンからなる賦形剤を含む。

賦形剤はまた、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グルシトール、ズシトール（ｄｕｃｉｔｏｌ）、イノシトール、アラビニトール、アラビトール、ガラクチトール、イジトール、アリトール、フルクトース、ソルボース、グルコース、キシロース、トレハロース、デキストロース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、スクロース、マルトース、ラクトース、フコース、マトトリオース（ｍａｔｏｔｒｉｏｓｅ）等の糖を含んでいてもよい。浸透性（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）または湿潤性（ｗｅｔｔｉｎｇ）を得るため、糖量を調整してもよい。

湿潤剤は、カプセルに水が浸入し活性薬剤の湿れを促進することから、カプセル用充填製剤で使用され得、そのようなものとしては、ゼラチン、カゼイン、レシチン、アラビアゴム、コレステロール、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸等が挙げられる。

カプセル用充填製剤はさらに、１以上の崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、加工デンプン、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、セルロースポラクリリンカリウム（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、ゴム、アガー、グアル（ｇｕａｒ）、イナゴマメ、ペクチン、キサンタン、アガー等を含んでもよい。

カプセル用充填製剤は、流動性を促進する１以上の流動化剤、または流動促進剤を含んでもよく、そのようなものとしては、コロイド状シリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、シリコンハイドロジェル等が挙げられる。

カプセル用充填製剤はさらに、ポリエチレングリコール、サポニン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリル等の発砲促進剤を含んでいてもよい。

活性薬剤

カプセル用充填製剤は、経膣送達する場合に治療効果を有する、いずれの薬理学的に活性な薬剤を含んでいてもよい。

いくつかの実施形態では、カプセル用充填製剤は、エストロゲン（すなわち天然エストロゲン、または天然エストロゲンの生理作用を模倣する合成化合物）を含み、そのようなものとしては、これに限定されないが、エストラジオール（１７β−エストラジオール）、酢酸エストリジオール（ｅｓｔｒｉｄｉｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、安息香酸エストラジオール、シピオン酸エストリジオール（ｅｓｔｒｉｄｉｏｌ ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）、デカン酸エストリジオール（ｅｓｔｒｉｄｉｏｌ ｄｅｃａｎｏａｔｅ）、二酢酸エストラジオール、ヘプタン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、１７α−エストラジオール、エストリオール、コハク酸エストリオール、エストロン、酢酸エストロン、硫酸エストロン、エストロピペート（ピペラジン硫酸エストロン）、エチニルエストラジオール（１７α−エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｙｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ））、エチニルエストラジオール３−アセテート、エチニルエストラジオール３−安息香酸、メストラノール、キネストロール、ニトロ化エストロゲン誘導体またはその組み合わせが挙げられる。

他の実施形態では、カプセル用充填製剤は、プロゲスチン（すなわちプロゲステロン活性を有する天然または合成化合物、例えば、これに限定されないが、１７α−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン、１７α−エチニル−１９−ノルテストステロン、１７α−エチニルテストステロン、１７−デアセチルノルゲスチメート、１９−ノル−１７−ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、３β−ヒドロキシデソゲストレル、３−ケトデソゲストレル（エトノゲストレル）、アセトキシプレグネノロン、アルゲストンアセトフェニド、アリルエストレノール、アムゲストン（ａｍｇｅｓｔｏｎｅ）、酢酸アナゲストン、クロルマジノン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、ｄ−１７β−アセトキシ−１３β−エチル−１７α−エチニルゴン−４−エン−３−オンオキシム、デメゲストン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、エチステロン（プレグネニノロン、１７α−エチニルテストステロン）、二酢酸エチノジオール、酢酸フルオロゲストン、ガストリノン、ゲスタデン、ゲストデン、ゲストノロン、ゲストリノン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル（ｌ−ノルゲストロール）、リネストレノール（リノエストレノール）、メシロゲストン（ｍｅｃｉｒｏｇｅｓｔｏｎｅ）、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メレンゲストロール、酢酸メレンゲストロール、ネストロン、ノメゲストロール、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン（ノルエチツテロン）（１９−ノル−１７α−エチニルテストステロン）、酢酸ノルエチンドロン（酢酸ノルエチステロン）、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル（ｄ−ノルゲストレルおよびｄｌ−ノルゲストレル）、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン（ｎｏｒｍｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、プロゲステロン、プロメゲストン、キンゲスタノール、チボロン、トリメゲストン（ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、またはその組み合わせを含む。

他の実施形態では、カプセル用充填製剤は、プロゲスチンおよびエストロゲンを含む。

好ましい実施形態では、活性薬剤はプロゲステロン拮抗薬である。

１つの実施形態では、カプセル用充填製剤は、米国特許第６，８６１，４１５号および第６，９００，１９３号（その内容が引用により本明細書に組み込まれる）に開示のステロイド化合物を含む。好ましい実施形態では、ステロイド化合物は、ＣＤＢ−４１２４（２１−メトキシ−１７α−アセトキシ−１１β−（４Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）またはＣＤＢ−４４５３（２１−メトキシ−１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）である。

カプセル用充填製剤中に含むことができる他の好ましいプロゲステロン拮抗薬としては、これに限定されないが、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６；１１β−［４Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、リロプリストン（１１β−（４Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロペニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、オナプリストン（１１β−（４Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１７α−ヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、アソプリスニル（ベンズアルデヒド、４−［（１１β，１７β）−１７−メトキシ−１７−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］−１−（Ｅ）−オキシム；Ｊ８６７）、その代謝産物Ｊ９１２（４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム）およびＣＤＢ−２９１４（１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）が挙げられる。

カプセル用充填製剤中に含まれてもよい他の抗プロゲスチンとしては、米国特許：第４，３８６，０８５号、第４，４４７，４２４号、第４，５３６，４０１号、第４，５１９，９４６号、第４，６０９，６５１号、第４，６３４，６９５号、第４，７８０，４６１号、第４，８１４，３２７号、第４，８２９，０６０号、第４，８７１，７２４号、第４，９２１，８４５号、第４，９２１，８４５号、第５，０９５，１２９号、第５，４４６，１７８号、第５，４７８，９５６号、第５，２３２，９１５、第５，０８９，４８８号、第５，０９３，５０７号、第５，２４４，８８６号、第５，２９２，８７８号、第５，４３９，９１３号、第５，４４６，０３６号、第５，５７６，３１０；５，６８４，１５１号、第５，６８８，８０８号、第５，６９３，６４６号、第５，６９３，６４７号、第５，６９６，１２７号、第５，６９６，１３０号、第５，６９６，１３３号、第５，７３９，１２５号、第５，４０７，９２８号、第５，２７３，９７１号、第５，７２８，６８９号、第５，７５３，６５５号、第５，８４３，９３３号、第５，８４３，９３１号、第６，５０９，３３４号、第６，５６６，３５８号、第６，７１３，４７８号、第６，３９１，９０７号、第６，４１７，２１４号、第６，３８０，２３５号、第６，３３９，０９８号、第６，３０６，８５１号、第６，４４１，０１９号、第６，３６９，０５６号、および第６，３５８，９４８号（各々のその内容が引用により本明細書に組み込まれる）に記載の化合物が挙げられる。

本発明に有用であるといえる他の抗プロゲスチンとしては、これに限定されないが、ＪＮＪ−１２５０１３２、（６α，１１α，１７α）−１１−（４−ジメチルアミノフェニル）−６−メチル−４’，５’−ジヒドロスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン］−３−オン（ＯＲＧ−３１７１０）；（１１β，１７α）−１１−（４−アセチルフェニル）−１７，２３−エポキシ−１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン（ＯＲＧ−３３６２８）；（７β，１１β，１７β）−１１−（４−ジメチルアミノフェニル−７−メチル］−４’，５’−ジヒドロスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン］−３−オン（ＯＲＧ−３１８０６）；ＺＫ−１１２９９３；ＯＲＧ−３１３７６；ＯＲＧ−３３２４５；ＯＲＧ−３１１６７；ＯＲＧ−３１３４３；ＲＵ−２９９２；ＲＵ−１４７９；ＲＵ−２５０５６；ＲＵ−４９２９５；ＲＵ−４６５５６；ＲＵ−２６８１９；ＬＧ１１２７；ＬＧ１２０７５３；ＬＧ１２０８３０；ＬＧ１４４７；ＬＧ１２１０４６；ＣＧＰ−１９９８４Ａ；ＲＴＩ−３０２１−０１２；ＲＴＩ−３０２１−０２２；ＲＴＩ−３０２１−０２０；ＲＷＪ−２５３３３；ＺＫ−１３６７９６；ＺＫ−１１４０４３；ＺＫ−２３０２１１；ＺＫ−１３６７９８；ＺＫ−９８２２９；ＺＫ−９８７３４；ＺＫ−１３７３１６；４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−オキシム；４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム；４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１−（Ｅ）−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム；（Ｚ）−６’−（４−シアノフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［４−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−ブテニル］４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’；１０，９，１１］エストラ−４−エン−３−オン；１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；１１β−（４−アセチルフェニル）−１９，２４−ジノル−１７，２３−エポキシ−１７α−コラ−４，９，２０−トリエン−３−オン；（Ｚ）−１１β，１９−［４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン］−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−４−アンドロステン−３−オン；１１β−［４−（１−メチルエテニル）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン；４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６β−メチルスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン］−３−オンが挙げられる。

関連する態様では、カプセル用充填製剤は、抗プロゲスチン等の薬学的に活性な化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。処理条件によって、得られる塩化合物は、中性の形態（ｎｅｕｔｒａｌ ｆｏｒｍ）または塩形態のいずれかであってもよい。塩形態としては、水和物および他の溶媒和物、また結晶性多形が挙げられる。これらの最終産物の遊離塩基と塩の両方が、本発明により使用されてもよい。酸付加塩は、アルカリ等の塩基性薬剤を用いて、またはイオン交換により、遊離塩基に公知の方法でそれ自体を変換してもよい。得られる遊離塩基はまた、有機酸または無機酸により塩を形成してもよい。

酸付加塩の調製物には、好ましくは、薬学的に許容可能な塩を好適に形成する酸が使用される。そのような酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪酸、脂環式カルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、アロゲンベンゼンスルホン酸（ａｌｏｇｅｎｂｅｎｓｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、トルエンスルホン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸もしくはナフタレンスルホン酸等である。全ての結晶形の多形を、本発明にしたがって使用してもよい。

塩基付加塩もまた本発明により使用されてもよく、遊離酸と、塩を従来法で作製するのに十分な所望の塩基量とを接触させて調製されてもよい。遊離酸形態は、従来法で、塩形態と酸とを接触させて遊離酸を単離することにより再生成してもよい。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、金属またはアミノ、例えばアルカリ金属やアルカリ土類金属またはアミン等により形成される。陽イオンとして使用される金属類は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等である。好適なアミンの例は、リジン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のアミノ酸である。

プルランカプセルの経膣送達により治療することができる障害

薬学的に活性な薬剤を含む充填製剤を有するプルランカプセルは、様々な障害を治療するために、または対象で様々な所望の治療結果を実現するために、対象の膣に投与されてもよい。好ましくは対象は、雌の哺乳動物、最も好ましくはヒトの女性である。

本発明のいくつかの実施形態では、薬学的に活性な化合物を有するプルランカプセルは、子宮内膜過形成（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、子宮内膜症（またはこれに関連する疼痛）、月経困難症、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜腫、卵巣癌、子宮頸癌からなる群より選択される障害を治療するために、その必要がある女性患者に投与される。好ましい実施形態では、子宮内膜症、月経困難症、子宮筋腫、腺筋症、卵巣癌または子宮頸癌は、一般式Ｉの化合物を含む膣内用処方物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を、そのような治療を必要とする患者の膣に投与することにより治療される。

本発明の別の実施形態では、本発明のプルランカプセルは、女性の月経を誘発するために、その必要がある女性に投与され、その場合、カプセル用充填製剤は、好ましくは１７−酢酸メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ １７−ａｃｅｔａｔｅ）等のプロゲスチンを含む。

本発明のさらに別の実施形態では、本発明のプルランカプセルは、その必要がある女性に、分娩を誘発するために投与される。

本発明のさらに別の実施形態では、本発明のプルランカプセルは、その必要がある女性に、避妊薬として投与され、その場合、カプセル用充填製剤は、好ましくはプロゲスチンおよび随意にエストロゲンを含む。

投与量および投与レジメン

治療用に必要とされる活性薬剤の治療有効量は、他の因子の中でも、活性が望まれる時間、治療予定の患者の年齢および病態により様々であり、最終的に臨床医により決定される。しかし一般に、ヒトの治療に使用される用量は、典型的には１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇまたは１日あたり約１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇである。大部分の大型哺乳類では、１日の総投与量は、約１〜１００ｍｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。投与量レジメンは、最適な治療反応を得るために調整されてもよい。所望の用量は、単回投与で、または適当な間隔、例えば１日に２、３、４、もしくはそれ以上の分割用量での複数回投与で、簡便に投与されてもよい。

実例として、本発明のプルランカプセルは、抗プロゲスチン等の活性薬剤を対象に提供するために、対象に、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約１μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１７５μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２２５μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２７５μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３２５μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４２５μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４７５μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５２５μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５７５μｇ／ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６２５μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６７５μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２５μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７７５μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２５μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８７５μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２５μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９７５μｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇ体重の量で、経膣投与されてもよい。

薬学的に活性な化合物は、カプセル用充填製剤中に経口投与される場合での化合物の治療上有効な用量と比較して、好ましくは少ない治療上有効な用量で含まれる。例えば、治療上有効な用量は、５０ｍｇ未満／日、４０ｍｇ未満／日、３０ｍｇ未満／日、２０ｍｇ未満／日、１０ｍｇ未満／日、５ｍｇ未満／日、３ｍｇ未満／日、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、３ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日、３ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日、３ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日、３ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、５ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日または５ｍｇ〜１０ｍｇ／日であってもよい。他の実施形態では、有効用量は、３ｍｇ／日〜１２ｍｇ／日、５ｍｇ／日〜１２ｍｇ／日、または１２ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日であってもよい。他の実施形態では、有効用量は、１または１．５ｍｇ／日、２または２．５ｍｇ／日、３または３．５ｍｇ／日、４または４．５ｍｇ／日、５または５．５ｍｇ／日、６または６．５ｍｇ／日、７または７．５ｍｇ／日、８または８．５ｍｇ／日、９または９．５ｍｇ／日、１０または１０．５ｍｇ／日、１１または１１．５ｍｇ／日、１２または１２．５ｍｇ／日、１３または１３．５ｍｇ／日、１４または１４．５ｍｇ／日、１５または１５．５ｍｇ／日、１６または１６．５ｍｇ／日、１７または１７．５ｍｇ／日、１８または１８．５ｍｇ／日、１９または１９．５ｍｇ／日、２０または２０．５ｍｇ／日、２１または２１．５ｍｇ／日、２２または２２．５ｍｇ／日、２３または２３．５ｍｇ／日、２４または２４．５ｍｇ／日または２５または２５．５ｍｇ／日である。関連する別の実施形態では、カプセル用充填製剤中の化合物の有効量は、子宮内膜症、子宮筋腫およびその領域に局在する他の疾患を治療するために全身投与される場合の有効量と比べて２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍および１０倍少ない有効量である。

活性薬剤を含む充填製剤を有するプルランカプセルは、上述のように、これらの化合物が低い全身濃度を示し、したがって毒性がほとんどないか全くないと予想されるので、長期／慢性経膣投与に好適である。１つの実施形態では、プルランカプセルは、最小１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日またはそれ以上の投与期間で、投与される。カプセルはまた、最小１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月またはそれ以上の投与期間で、投与されてもよい。カプセルはまた、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年またはそれ以上の投与期間で投与されてもよい。投与期間中、カプセルは、毎日、または定期的に（１日おき、１ヶ月おき等）投与されてもよいが、好ましくは１日に１回投与される。カプセルはまた、断続的に投与されてもよい。例えば、カプセルは、１、２、３、４、５ヶ月またはそれ以上の投与期間で、続いて中断期間、続いて１、２、３、４、５ヶ月またはそれ以上の投与期間、等で投与されてもよい。

１つの実施形態では、カプセルは、対象が少なくとも１回の不連続な期間で月経を経験するように、カプセルが断続的に投与される。この提案は、プロゲステロン拮抗薬による長期治療に付随する厚くなったまたは停滞した子宮内膜に関連する有害な影響、出血、破綻出血、子宮内膜過形成または子宮内膜癌等を回避することが見込まれる。少なくとも１回、および好ましくはあらゆる停止期間は、対象が月経を経験するのに十分な長さである。より好ましくは、あらゆる停止期間中で、対象は月経を経験する。具体的に好ましい実施形態では、カプセルは、４ヶ月の投与期間で投与され、その後、対象が月経中に停止期間となり、続いて、４ヶ月等の別の投与期間となる。

本発明の組成物により治療中の患者は、患者の血清エストロゲン濃度および糖質コルチコイド濃度について、定期的に監視する必要がある。

本発明の教示の理解を助けるために、以下の非限定的な実施例が記載される。

実施例１．選択的プロゲステロン受容体調節薬ＣＤＢ−４１２４を含むプルランカプセルの調製物

以下のカプセル用充填製剤（活性薬剤なし）をカプセルに液剤注入するために５０〜７０℃で液化するか、または成形して以下に記載の腔「錠」にした：

Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４ ７４．１３％（賦形剤 ｗ／ｗ）
ＰＥＧ ４００ ２５．８７％（賦形剤 ｗ／ｗ）

Ｗｅｃｏｂｅｅ Ｍ ５０．１％（賦形剤 ｗ／ｗ）
ＰＥＧ １０００ ４９．４％（賦形剤 ｗ／ｗ）
レシチン ０．５％（賦形剤 ｗ／ｗ）

ＰＥＧ１０００ １００％または９９．９８％（賦形剤 ｗ／ｗ）
ブチル化ヒドロキシトルエン ０％または０．０２％（賦形剤 ｗ／ｗ）

経膣送達ビヒクルとしてカプセルまたは「錠剤」の異なる型の適合性を検査するため、充填製剤を、標準のゼラチンカプセル、軟質ゲルカプセル、およびプルランカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ ＮＰｃａｐｓ（登録商標））を含む数種類のカプセルに充填するために使用し、または被覆されていない経腔「錠剤」に成形した。

最初に、標準のゼラチンカプセルを上述の充填製剤で充填し、湿ったペーパータオルで覆い、膣内状態を模倣するため３８℃のオーブンで保温（ｉｎｃｕｂａｔｅ）した。標準のゼラチンカプセルは、一部にはカプセルが軟化し薬剤を放出させるのに必要な時間が長いことが原因で、許容されない経膣送達であると判定された。さらに、残留カプセルの殻が膣内に残留し、薬剤投与後に洗い出す必要がある。これらの欠点に加えて、ピルは概して、膣粘膜に付着しないと判定された。したがって、標準のゼラチンカプセルは、許容されない経膣送達用ビヒクルであると判定された。

次に、充填製剤を圧縮するために、充填製剤を弾丸型のプラスチック用金型（ｐｌａｓｔｉｃ ｍｏｌｄ）を用いて被覆されない「錠剤」に成形し、アプリケータを用いて薬剤を送達した。被覆されていない弾丸型の錠剤を子宮筋腫のヒト女性に経膣投与した。経膣投与の本方法は、取扱いの懸念（材料が投与前の取扱い中に融解することがある）により、また、弾丸型金型を充填するための商業規模の加工が利用可能ではなかったため、実用的でないと判定された。

標準の軟質ゲルカプセルもまた試験を行ったが、ゼラチンカプセルと同様の問題が見られた。

最後に、Ｃａｐｓｕｇｅｌ ＮＰｃａｐｓ（登録商標）について、見込みのある経膣送達ビヒクルとして試験を行い、カプセルはある期間後に子宮内で溶解して、膣粘膜に付着したことから、Ｃａｐｓｕｇｅｌ ＮＰｃａｐｓ（登録商標）が有利である可能性があると判定された。
実施例２． 選択的プロゲステロン受容体調節薬ＣＤＢ−４１２４の経膣送達に関する動物の薬物動態研究

累積腔内粘膜刺激性の可能性を判定するため、ＣＤＢ−４１２４を有するプルランカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ ＮＰｃａｐｓ（登録商標）、サイズ０）を、１日１回、１０日間連続で、１０匹の健康で未交尾のＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ雌ウサギに、経膣投与し、薬物動態解析のための血漿試料を得た。５匹のウサギを各２群に割り当て、第１は注射器を用いて、ビヒクル対照を各ウサギの上部の膣円蓋に導入して投与されたもの（５ｍｌ ＰＥＧ １０００充填製剤（ｆｉｌｌ）を含むプルランカプセル）（第１群）、第２はＣＤＢ−４１２４を投与されたもの（５ｍｌ ＰＥＧ １０００中に１２ｍｇのＣＤＢ−４１２４を有するプルランカプセル）（第２群）である。各動物の外部の（ｅｘｔｅｒｎａｌ）膣粘膜を、初回投与前に、各治療の直前に、および屠殺前に、紅斑、浮腫および分泌物について観察した。全ての動物に、肉眼的所見について観察した。

全ての動物が試験の最後まで生存した。第１群全ての動物の外部の膣粘膜が、試験中は正常に見え、また、いずれの動物においても試験中に異常な身体的兆候は認められなかった。２／５のウサギの外部の膣粘膜に４回（ｏｃｃａｓｉｏｎ）でごくわずかな紅斑および／または浮腫が見られ、その他は正常に見えた。どちらの群も卵巣、子宮、または膣の３個所で、肉眼的所見は認められず、またどちらの群もいずれの病理組織所見も認められなかった。刺激性指数（ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）は「なし」と見なされた。本データは、プルランカプセルが活性薬物を投与するのに安全な送達ビヒクルであり、また、ＣＤＢ−４１２４の局所的経膣送達に最小限の膣内刺激で安全に使用できることを裏付けるものである。

薬物動態評価用の試料（０．４ｍｌの血液）を、第２群の各ウサギから最終日の投与（１０日目の投与）前、および最終投与後１、２、３、４、６、７、１０、１６および２４時間で、採取した。平均的な薬物動態データを以下の表１に示す。ウサギ個々からのデータを表すグラフを、図４Ａ〜Ｂに示す。

実施例３． ＣＤＢ−４１２４を有するプルランカプセルの経膣投与

Ｃａｐｓｕｇｅｌ ＮＰｃａｐｓ（登録商標）に、上述の賦形剤充填製剤を１２ｍｇＣＤＢ−４１２４（酢酸テラプリストン（ｔｅｌａｐｒｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ））充填し、子宮筋腫のヒト女性に１日に１回、２週間経膣投与し、定常状態と、親化合物（ＣＤＢ−４１２４）および一次代謝物（ＣＤＢ−４４５３）の全般的な全身曝露に達するのに必要な時間を判定した。カプセルを、その挿入物（ｉｎｓｅｒｔ）を逆側に動かすことにより変形された市販の腔用アプリケータを用いて投与した（図５参照）。変形状態でないアプリケータは、注射外筒および押し子を有し、注射外筒が一端に比較的広い開口部をもち他端に比較的狭い開口部をもつ。アプリケータは、薬物がより大きい直径の口端（ｅｎｔｒａｎｃｅ ｅｎｄ）の端に配置され、アプリケータを膣に挿入し、押し子を用いて注射外筒の外に、また膣内に薬物を押しだすように、設計されている。充填されたＮＰｃａｐの挿入では、カプセル殻の端（若干大きい径である）を注射外筒の狭い開口部内に配置し、蓋を曝露した状態にした。ＮＰｃａｐｓは、挿入して直ぐに膣粘膜に付着することが認められ、したがって、患者に、カプセルがカプセル放出前に適切な位置にあることの重要性について知らせた。その後、薬物動態データを患者より取得した。

定常状態の薬物濃度は、投与の１週間以内に達成すると見られ、その後、他の送達方法で見られるように明らかな薬物ピークは見られず、薬物ピークが送達後数時間認められたイヌやウサギでの同じ製剤とは対照的であった。図１に表すように、ＣＤＢ−４１２４を有するプルランカプセルの経膣投与により、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）に基づく同等の経口用量の約１／６の全身曝露が生じた。他方で、Ｃｍａｘは、図２に示すように、経口用量のいずれよりも低かった。図３に示すように、ＣＤＢ−４１２４を有するプルランカプセルは、実質的に一定速度で、薬物の経口投与直後に高いＣｍａｘが認められることなく、持続的な活性薬物の放出をもたらす。

以前の経口試験では、ＣＤＢ−４１２４の１、３、６、９および１２ｍｇ用量が、１０週間投与された。経口試験では、全ての用量の認容性が良好であり、月経の確実な停止は、３ｍｇほどの用量で誘発された。月経の停止は、子宮筋腫および子宮内膜症の両方での経口投与の有効性に直接的に相互関係がある。注目すべきことは、１２ｍｇの経膣用量は、有効でない１ｍｇ経口用量のごくわずかな曝露のみしか実現しないにもかかわらず、女性のうち３名の月経を停止させた。Ｐｉｃｔｏｒｉａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｌｏｓｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｃｈａｒｔ法（ＰＢＡＣ）を用いた月経出血の減少の観点およびＵｔｅｒｉｎｅ Ｆｉｂｒｏｉｄ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｕｒｖｅｙ（ＵＦＳＱＯＬ）により判定される子宮筋腫の全般的症状の低減の両方から、６人の女性の一対比較で統計的有意性（ｐ＜０．０５）が見られた。生理による出血が続く女性に、１２ｍｇ用量の全般的な低い曝露を与えると、症状の緩和のさらなる改善が、薬剤のより長い曝露により見込まれる。ＣＤＢ−４１２４が経口投与される場合の有効性試験では、女性は２５ｍｇ用量で子宮筋腫の平均サイズの５０％近く縮小した。上述の女性がその後、さらなる４ヶ月間の５０ｍｇ経口用量まで増加させると、子宮筋腫サイズは、最初の体積のおよそ２５％縮小した。ＵＦＳＱＯＬにより評点される子宮筋腫症状の評価に基づくと、ＣＤＢ−４１２４の経口投与での女性は、概して、症状がなかった。ＣＤＢ−４１２４の１２ｍｇ用量での経膣送達は、５０ｍｇ経口用量の１／１００の最大曝露にもかかわらず、５０ｍｇの経口用量より高い活性を有することが予測される。治療後たった４週間でこの低い曝露でも、子宮筋腫関連の病態に有意な改善が見られた。

したがって、プルランカプセルの投与は、薬物の全身曝露を最低限にしながら、活性薬剤の持続した濃度を膣粘膜に送達する手段を提供する。

Claims (21)

1. 薬学的に活性な薬剤および１以上の賦形剤を含むカプセル用充填製剤を有する、プルランを含む粘膜付着性カプセルを、雌の膣粘膜に投与することを含む、前記薬学的に活性な薬剤を経粘膜投与する方法。
2. 活性薬剤が抗プロゲスチン、プロゲスチン、エストロゲン、またはその組み合わせである、請求項１に記載の方法。
3. 活性薬剤が抗プロゲスチンである、請求項２に記載の方法。
4. 抗プロゲスチンが、子宮内膜症およびそれに関連する疼痛、腺筋症、卵巣の子宮内膜腫、月経困難症、子宮筋腫、子宮内膜過形成、卵巣癌、および子宮頸癌からなる群より選択されるプロゲステロン依存性病態を治療するために投与される、請求項３に記載の方法。
5. 抗プロゲスチンの用量が、経口送達される場合の最小有効量より少ない、請求項４に記載の方法。
6. 抗プロゲスチンが、０．５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１〜５のうちいずれか１項に記載の方法。
7. 抗プロゲスチンが、毎日約１ｍｇ〜５０ｍｇの用量で投与される、請求項６に記載の方法。
8. 抗プロゲスチンが、１２．５ｍｇ以下の投与量で投与される、請求項７に記載の方法。
9. 抗プロゲスチンが、ＣＤＢ−４１２４である、請求項８に記載の方法。
10. カプセルが約８５〜９０ｗｔ％のプルランを含む、請求項１に記載の方法。
11. カプセルが、塩化カリウム１．０％〜１．５重量％、カラギーナン０．１％〜０．４重量％、１以上の界面活性剤０．１％〜０．２重量％、および水１０％〜１５重量％を含む、請求項１０に記載の方法。
12. カプセルが、プルラン８６．３重量％、塩化カリウム１．３２重量％、カラギーナン０．２７重量％、糖エステル類、モノラウリン酸ソルビタンおよびその組み合わせより選択される界面活性剤０．１５重量％、および水１２重量％を含む、請求項１１に記載の方法。
13. 充填製剤が、本質的に薬学的に活性な化合物、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４およびＰＥＧからなる、請求項１１に記載の方法。
14. Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４が、５０％〜９０ｗ／ｗ％の賦形剤として存在する、請求項１３に記載の方法。
15. 充填製剤が、薬学的に活性な化合物、ならびに約７４．１３％（ｗ／ｗ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅおよび約２５．８７％ＰＥＧ４００からなる賦形剤を含む、請求項１４に記載の方法。
16. 充填製剤が、本質的に薬学的に活性な化合物、ならびに３０％〜６０ｗ／ｗ％ＷｅｃｏｂｅｅＭ、３０％〜６０ｗ／ｗ％ＰＥＧ１０００および０．１％〜５ｗ／ｗ％レシチンを含む賦形剤からなる、請求項１１に記載の方法。
17. 充填製剤が、薬学的に活性な薬剤、およびｂｅｔｗｅｅｎ ５０１からなる賦形剤を含む、請求項１６に記載の方法。
18. 充填製剤が本質的に薬学的に活性な化合物、およびＰＥＧ１０００および随意にブチル化ヒドロキシトルエンからなる、請求項１１に記載の方法。
19. 活性薬剤が抗プロゲスチンである、請求項１０〜１８のうちいずれか１項に記載の方法。
20. 抗プロゲスチンがＣＤＢ−４１２４である、請求項１９に記載の方法。
21. カプセルが１日に１回投与される、請求項１〜２０のうちいずれか１項に記載の方法。