FI101883B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 19,11 -sillan käsittävien s teroidien valmistamiseksi - Google Patents

Description

101QQ7 I i \j

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 19,Ιΐβ-sillan käsittävien steroidien valmistamiseksi

Keksintö koskee patenttivaatimuksissa luonnehdittua 5 kohdetta eli menetelmää uusien, 19,Ιΐβ-sillan käsittävien steroidien valmistamiseksi sekä menetelmässä tarvittavia uusia välituotteita.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja 19,Ιΐβ-sillan käsittäviä steroideja kuvaa yleinen kaava 10

Ay

15 / Z

(I) 20 jossa R1 on metyyli- tai etyyliryhmä, R2 on vety- tai klooriatomi, B ja G ovat kumpikin vetyatomeja tai G on C^-al-.· 25 kyyliryhmä, tai B ja G muodostavat yhdessä toisen sidoksen hiiliatomien 6 ja 7 väliin tai B ja R2 muodostavat yhdessä metyleeniryhmän, Z on renkaan radikaali, jonka kaava on 30

R5 ,RS

t „_w 35 jossa 2 101883 R1 on edellä kaavalle I määritelty, W:stä lähtevä katkoviiva merkitsee mahdollisesti läsnä olevaa kaksoissidosta, 5 W on 2 tai 3 hiiliatomia sisältävä haarautumaton alkyleeni- tai alkenyleeniradikaali R5 on -OH tai -J-C^-alkyyli,

O

R6 on H, C2.5-alkynyyli, H0-C2_5-alkenyyli, CN-C^-10 alkyyli, HO-C2.5-alkynyyli, C^-alkoksi-C^-alkyyli, halo-geeni-C2_5-alkynyyli, HO-C1.4-alkyyli, C2.5-alkenyyli, .·' tai 15 β\/α ^7 17 V on fenyylirenkaan radikaali, jonka kaava on 20 ,Q- 25 jossa R4 on vety, C^-alkoksi, HO-C^-alkyyli, C^-alkyy-litio tai -sulfinyyli, (C^-alkyyli )2amino, -OH, CF3-sulfo-nyylioksi, (CH3)3-Si-C1_4-alkyyli, C2.5-alkenyyli tai -alky-30 nyyli, (CH3 )3-Si-C1.4-alkyyli tai -alkanoyyli, (C^-alkok-si)2-fosforyyli, metyleenidioksiryhmä, syaani, 4-syaanife-nyyli, 2-tiatsolyyli, 3-pyridyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli, 3-fenyyli, 3-metoksi, 4-metoksifenyyli tai 2-metoksifenyy-li, ja rengas A on 35 3 10-1883 a) e 5 **ΝΎ/ν

H

jossa M ja N muodostavat yhdessä toisen sidoksen tai M on vetyatomi ja N on hydroksyyliryhmä, jolloin B, R2, G, R3, D ja E ovat vetyatomeja, ja 10 X merkitsee happiatomia, kahta vetyatomia tai hyd- roksi-iminoryhmittymää N~OH, R3 ja D ovat kumpikin vetyatomeja, E on vetyatomi tai R3 on vetyatomi ja D ja E muodostavat yhdessä toisen sidoksen hiiliatomien 1 ja 2 väliin, 15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteet, joiden yleinen kaava on 20

, OH R I

f I (II)

V

25 -(CH2,1 K/ OH^ 30 jossa : R1 on metyyli- tai etyyliryhmä, 1 on luku 1 tai 2, K on ketaalina tai tioketaalina estetty ketoryhmä ja 35 V on fenyylirengas, jonka kaava on 101883 4 O— R4a^\=/ 5 jossa

Hai merkitsee fluori-, kloori-, bromi- tai jodiato- mia ja 10 R4a merkitsee syanidiryhmää lukuunottamatta samaa kuin R4, jolloin mahdollisesti läsnä olevat hydroksyy-li-, merkapto-, amino-, okso- ja/tai päätyasetyleeniryhmät ovat suojattuja, syklisoidaan käsittelemällä elektropositiivisella 15 metallilla yhteen tai useampaan orgaaniseen liuottimeen sekoitetussa nestemäisessä ammoniakissa, tai, jos kaavan II mukaisen yhdisteen α-halogeenisubstituentti on bromitai jodiatomi, myös pelkistämällä radikaali välituotteiksi, joiden yleinen kaava on 20 f)

)-f R1 0H

/ 1 25 / (IVb) JL J- (CH^

A

30 jossa ; K on edellä kaavalle II määritelty ja V" on fenyylirengas, jonka kaava on ... Q-1 jossa s 101883 R4· merkitsee syanidiryhmää lukuunottamatta samaa kuin R4, jolloin mahdollisesti läsnä olevat hydroksyy-li-, merkapto-, amino-, okso- ja/tai päätyasetyleeniryhmät 5 ovat suojattuja, minkä jälkeen joko ensin a) C-17-hydroksyyliryhmä mahdollisesti hapetetaan ja sitten b) mahdollisesti V":ssä ryhmässä R4* oleva suojattu hydroksyyliryhmä vapautetaan suojaryhmästä, haluttaessa 10 hydroksyyliyhdisteestä valmistetaan sinänsä tavanomaisella tavalla vastaava perfluorialkyylisulfonaatti, perfluorial-kyylisulfonaatti muutetaan mahdollisesti joko suoraan tai vaihtamalla perfluorialkyylisulfonaatti -poistuva ryhmä tinatrialkyyliryhmäksi vastaavaa tinatrialkyyliyhdistettä 15 käyttäen yhdisteeksi, joka sisältää V":ssä, mahdollisesti jatkoreaktioiden jälkeen, halutun substituution, tai suoritetaan ensin b) ja sitten a), minkä jälkeen c) renkaaseen D lisätään sinänsä tunnetuilla menetelmillä halutulla tavalla funktionaaliset ryhmät, saatua 20 tuotetta käsitellään dehydratointlaineella, joka myös kykenee vapauttamaan 3-oksoryhmän, veden lohkaisemiseksi, jolloin 4(4)-kaksoissidos muodotuu samanaikaisesti tai veden lohkaisun jälkeen, minkä jälkeen, mahdollisesti väliaikaisesti vapautuneiden V:n ja/tai Z:n funktionaalis-25 ten ryhmien uudelleensuojauksen jälkeen, steroidirakenteen renkaiden A ja B halutut funktionaaliset ryhmät liitetään mukaan, tai d) saatua tuotetta käsitellään dehydratointiaineel-la, joka myös kykenee vapauttamaan 3-oksoryhmän, veden 30 lohkaisemiseksi, jolloin 4(5)-kaksoissidos muodostuu samanaikaisesti tai veden lohkaisun jälkeen, steroidirakenteen renkaiden A ja B halutut funktionaaliset ryhmät liitetään mukaan, ja sitten 3-oksoryhmän suojaamisen jälkeen renkaaseen D lisätään halutut funktionaaliset ryhmät si-35 nänsä tunnetulla tavalla, tai 1 o 1 ε ε 3 suoritetaan vaiheet a) jab) vaiheen c) tai d) jälkeen, näin saatu tuote mahdollisesti vapautetaan suoja-ryhmistä, haluttaessa alkyloidaan tai asyloidaan V:n mah-5 dollisesti sisältämä(t) hydroksyyli-, merkapto- ja/tai aminoryhmä(t), haluttaessa liitetään syanidiryhmä aryyli-substituenttiin (-substituentteihin), haluttaessa hapetetaan aryylisubstituentin (-substituenttien) mahdollinen (-set) amino- ja/tai sulfidiryhmä (-ryhmät), haluttaessa 10 saatu tuote saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiini-hydro-kloridin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan I mukainen tuote, jossa X merkitsee hydroksi-iminoryhmittymää N ~ OH, sekä mahdollisesti valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

15 Välituotteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaa va on 20 \

V

/O Jk J- 1 z 1 (II) 25 jossa R1 on metyyli- tai etyyliryhmä, 1 on luku 1 tai 2, K on ketaalina tai tioketaalina estetty ketoryhmä 30 ja ; V on fenyylirengas, jonka kaava on O-··* 35 R4a Λ^/ jossa 7 101883

Hai merkitsee fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia ja R4* on vety, C^-alkoksi, HO-C^-alkyyli, C^-alkyy-5 litio tai -sulfinyyli, (C^-alkyyli)2amlno, -OH, CF3-sulfo-nyylioksl, (CH3 )3-Si-C1.4-alkyyli, C2_5-alkenyyli tai -alky-nyyli, CH3)3-Si-C1.4-alkyyli tai -alkanoyyli, (C2_5-alkoksi )2-fosforyyli, metyleenidioksiryhmä, syaani, 4-syaanifenyyli, 2-tiatsolyyli, 3-pyridyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli, 3-fe- 10 nyyli, 3-metoksl, 4-metoksifenyyli tai 2-metoksifenyyli, jolloin mahdollisesti läsnä olevat hydroksyyli-, merkap-to-, amino-, okso- ja/tai päätyasetyleeniryhmät ovat suojattuja, jotka yhdisteet samoin ovat keksinnön kohteena, lähdetään liikkeelle esimerkiksi EP-patenttihakemuksen 15 julkaisunumero 0 110 434; DE-patenttijulkaisun 3 438 484 tai EP-patenttihakemuksen julkaisunumero 0 127 864 ohjeiden mukaan saaduista epoksideista, joiden yleinen kaava on

, OH

20 . * J

λΛ -icvi > (III) jossa R1, 1 ja K ovat kuten edellä on määritelty.

30 Keksinnön mukaisia välituotteita, joiden yleinen kaava on II, saadaan aryylimetyylihalogenidien, joiden yleinen kaava on V’CH2Hal (V), 35 8 101883 jossa Hal on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja jotka käsittävät asemassa 2 aromaattisen ryhmän (hiilisyklinen tai heterosyklinen) ja metyyliryhmän kytkeytyrniskohtaan nähden fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomin, Grignard-addi-5 tiolla (Tetrahedron Letters 1979, 2051) edellä mainittuihin epoksideihin.

V:n mahdollisesti käsittämien funktionaalisten ryhmien suojauksen jälkeen uudet yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet syklisoidaan. V :n ja K:n käsittämät hydrok-10 syyli-, merkapto- ja ketosuojaryhmät ovat happamassa ympäristössä helposti lohkeavia ryhmiä, kuten esimerkiksi metoksimetyyli-, etoksimetyyli-, tetrahydropyranyyli-, etyleenidioksiketaali-, etyleeniditioketaali- tai 2,2-di-metyylitrimetyleenidioksiketaaliryhmiä.

15 Amino- ja päätyasetyleeniryhmien suojaryhmät (esi merkiksi trimetyylisilyyli- ja tert-butyylidimetyylisilyy-liryhmä) ovat alan ammattilaiselle samoin tuttuja, ja ne lohkaistaan halutun reaktiosarjan jälkeen samoin kirjallisuudesta tutuilla menetelmillä [Synthesis 1980, 627; J.

20 Org. Chem. 46 (1986) 2280].

Yhdisteen II muuttaminen uusiksi, 19, HB-sillan käsittäviksi steroideiksi, joiden yleinen kaava on ( I [_(lVl <ivb>-

30 j A

jossa R1, K ja 1 ovat kuten edellä määritelty ja V":lla 35 on sama merkitys kuin V:llä, jolloin kuitenkin V:n mahdol- 9 101883 lisesti käsittämät hydroksyyli-, merkapto-, amino-, okso-ja/tai päätyasetyleeniryhmät ovat suojattuja, jotka yhdisteet samoin ovat keksinnön kohteena, tapahtuu siinä tapauksessa, että V':n α-halogeenisubstituentti on bromi-5 tai jodiatomi, sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan [Tetrahedron Letters 1982, 2575; 1985, 6001; 1986, 2833; J. Am. Chem. Soc. 104 (1982) 2321; "Radicals in Organic Synthesis: Formation of Carbon-Carbon Bonds", Pergamon Press, 1986], pelkistävällä radikaalisyklisoinnilla.

10 Vastaavaa menetelmää fluori- ja kloorisubstituoi- duille aromaattisille ryhmille ei aiemmin tunnettu. Nyt havaittiin, että tämä syklisointi onnistuu saannon ollessa hyvä yllättävästi käsittelemällä eduktia elektropositiivi-sella metallilla, kuten esimerkiksi natriumilla, kaliumil-15 la, litiumilla tai kalsiumilla, nestemäisessä ammoniakissa, jota on sekoitettu yhteen tai useampaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten esimerkiksi dietyylieette-riin, dimetoksietaaniin (DME:hen), dioksaaniin tai tetra-hydrofuraaniin, lämpötilassa -100 - -30 °C, edullisesti 20 -78 - -60 °C. Erityisen yllättävänä voidaan pitää sitä, että tämä syklisointi on toteutettavissa myös fluoridi-ionin toimiessa lähtöryhmänä.

Tämä uusi menetelmä soveltuu käytettäväksi myös bromi- ja jodisubstituoitujen aromaattisten ryhmien ky-25 seessä ollen.

Näin saatujen syklisointituotteiden muuttaminen viime kädessä toivotuiksi yleisen kaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi tapahtuu analogisesti kirjallisuudesta tuttuihin menetelmiin nähden (esimerkiksi J. Fried, J.A.

30 Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", osat 1 ja 2, Van Nostrand Reinhold Company, 1972; "Terpenoids and Steroids, Specialist Periodical Report", osat 1-12, The Chemical Society, Lontoo) edellä kuvatulla tavalla.

Näiden reaktioteiden puitteissa voi olla välttämä-35 töntä liittää väliaikaisesti uudelleen suojaryhmiä väli- 10 101683 tuotteisiin, esimerkiksi Z:n sisältämiin funktionaalisiin ryhmiin seuraavaksi suoritettavaa renkaiden A ja B funktionaaliseksi tekemistä silmällä pitäen tai 3-ketoryhmään seuraavaksi suoritettavaa renkaan O jatkorakentamista sil-5 mällä pitäen.

Lähes kaikkien lopputuotteidenvalmistamiseksi tarvittava 17B-hydroksiryhmän hapettaminen suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käyttäen Oppenauer-ha-petusta tai kromihapporeagensseja (Jonesin reagenssi tai 10 kromihappo-pyridiini).

3-ketofunktion vapauttaminen veden samanaikaisesti lohjetessa ja 4(5)-kaksoissidoksen muodostuessa tapahtuu käsittelemällä hapolla tai happamalla ioninvaihtajalla. Happokäsittely suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, 15 jolloin vastaava 5a-hydroksi-3-ketaali liuotetaan veteen sekoittuvaan liuottimeen, kuten metanolin, etanolin tai asetonin vesiliuokseen, minkä jälkeen katalyyttisten määrien mineraali- tai sulfonihappoa, kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, perkloorihappoa tai p-toluee-20 nisulfonihappoa, tai orgaanisen hapon, kuten etikkahapon, annetaan vaikuttaa liuokseen niin kauan, että läsnä olevat suojaryhmät ovat irronneet ja valinnaisesti vettä lohjennut. Muutosreaktio, joka suoritetaan 0 - 100 °C:n lämpötilassa, voidaan toteuttaa myös käyttäen hapanta ionin-25 vaihtajaa. Muutosreaktion etenemistä voidaan seurata ana-lyytisillä menetelmillä, esimerkiksi otettujen näytteiden ohutlevykromatografian avulla.

Yleensä ottaen suojaryhmien poisto ja veden lohkai-su toteutetaan yhdessä reaktiovaiheessa, jolloin vastaavan 30 5a-hydroksi-3-ketaalin tai 5-eeni-3-ketaalin annetaan rea-goida voimakkaasti happamassa ympäristössä tietyn ajan, kuten kuvataan esimerkissä le). Samoin on kuitenkin keksinnön mukaan mahdollista suorittaa suojaryhmien poisto ja veden lohkaisu kahtena toisistaan erillisenä reaktio-35 vaiheena, jolloin ensin käsittelemällä pikaisesti vastaa- U 101883 vaa 5a-hydroksi-3-ketaalia kohtalaisen happamassa ympäristössä saadaan ensin vastaava 5a-hydroksi-3-keto-yhdis-te, joka mahdollisesti eristetään, kuten on esimerkkinä esitetty esimerkissä 9. Sitten 5a-hydroksi-3-ketoyhdiste 5 muutetaan veden samalla poistuessa 3-keto-4-eeni-yhdisteeksi antamalla hapon edelleen vaikuttaa.

Esillä olevan keksinnön aivan erityinen etu on aryyliryhmään V vientikelpoisten substituenttien laaja skaala (M. Pereyre, J.-P. Quintard, A. Rahm, "Tin in Orga-10 nic Synthesis", Butterworths, 1987). Esimerkiksi myöhemmässä lopputuotteessa läsnä oleva substituentti R4 voidaan liittää mukaan suoraan, jolloin aryyliryhmään vastaavasti substituoitu aryylimetyylihalogenidi, jonka yleinen kaava on V, V'CH2Hal, kytketään Grignard-reaktiossa sopivaan, 15 yleisen kaavan 111 mukaiseen 5a,10a-epoksidiin, ja muodostunutta yleisen kaavan II mukaista välituotetta jatkotyös-tetään edellä kuvatulla tavalla.

Tällä tavalla valmistettavissa olevien V:ssä subs-tituentin käsittävien yhdisteiden lukumäärä on verraten 20 rajoitettu, koska kaikki substituentit, jotka olisivat lopputuotteessa toivottavia, eivät vahingoittumatta kestä Grignard-reaktion olosuhteita, joka reaktio on suoritettava V'CH2Hal-yhdisteelle kytkemistä kulloiseenkin 5a,10a-epoksidi-III-yhdisteeseen silmällä pitäen, eivätkä erityi-25 sesti kestä vahingoittumatta pelkistäviä olosuhteita välituotetta II yleisen kaavan IV mukaiseksi, 19,Ιΐβ-sillan käsittäväksi steroidiksi syklisoitaessa.

Keksinnön mukaisen menetelmän seuraavan suoritusmuodon mukaan onnistutaan kuitenkin muuntelemaan aryyli-30 ryhmän V käsittämää substituenttia laajalla alueella, jol-loin substituentti liitetään mukaan vasta syklisoinnin jälkeen ja ennen renkaiden A, B ja D rakenteen viimeistelyä, tämän kanssa samanaikaisesti tai vasta sen jälkeen. Tällöin ainakin yksi jäännöksen V" tai V käsittämä ja suo-35 jattu hydroksyyliryhmä vapautetaan suojaryhmästään ja va- 12 101883 paasta OH-yhdisteestä valmistetaan muutosreaktiossa per-fluorialkyylisulfonihappoanhydridin (alkyyli = ) kanssa sinänsä tunnetuilla menetelmillä [P.J. Stang, M. Hanack ja L.R. Subramanian, Synthesis 85, (1982)] vastaava perfluo-5 rialkyylisulfonaattiyhdiste.

Tällöin menetellään joko siten, että siirtymämetal-lin (edullisesti Pd:n) katalysoimassa reaktiossa perfluo-risiirtymäryhmä korvataan oleellisesti lähes samanaikaisessa substituutiossa halutulla substituentilla tai sen 10 esiasteilla [J.E. McMurry ja S. Mohanraj, Tetrahedron Letters 24 (27) (1983) 2 723 - 2 726; X. Lu ja J. Zhu, Communications 1987, 726 - 727; O.-Y. Chen ja Z.-Y. Yang, Tetrahedron Letters 27 (10) (1986) 1 171 - 1 174; S. Cacchi, P.G. Ciattini, E. Morera ja G. Ortar, Tetrahedron Letters 15 27 (33) (1986) 3 931 - 3 934; A.M. Echavarren ja J.K.

Stille, J. Am. Chem. Soc. 109 (1987) 5 478 - 5 486] tai perfluorialkyylisulfonaattiyhdisteestä valmistetaan väliaikaisesti ja siirtymämetallilla katalysoiden vastaava triorganyylistannyyliyhdiste edullisesti tri-n-alkyyli-20 stannyyliyhdiste [J.K. Stille, Angew. Chem. 98 (1986) 504 - 519]. Tämä muutetaan sitten oksastusreaktiossa halo-geenisubstituoidun, edullisesti bromi- tai jodisubstituoi-dun, aromaatin kanssa [Y. Yamamoto, Y. Azuma, H. Mitoh, Communications 1986, 564 - 565; T.J. Bailey, Tetrahedron 25 Letters 27 (37) (1986) 4 407 - 4 410], joka voi valinnaisesti käsittää edelleen muita substituentteja, 19,118-sil-lan käsittäväksi steroidiksi; aryyliryhmä V tai V" käsittää silloin tässä halutun substituution tai sen esiasteen.

Välituotteena esiintyvät tri-n-alkyylistannyyliyh-30 disteet voidaan eristää myös aineena, kuten esitetty esimerkissä 39a)a), kun kyseessä on 118,19-(4-tri-n-butyyli-stannyyli-o-fenyleeni )-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidi-oksi)androstaani-5a,178-dioli.

1,2- ja/tai 6,7-kaksoissidoksien liittäminen 3,4-35 kaksoissidoksen oheen voidaan suorittaa tunnetuilla mene- 13 101883 telmillä, esimerkiksi dehydratointiaineita, kuten seleeni-dioksidia, kloraniilia, talliumtriasetaattia tai dikloori-disyaanibentsokinonia (DDQ:ta), käyttäen tai allyyli- tai dienolieetteribromauksella, jota seuraa bromivedyn pois-5 lohkaisu. [J. Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", osa 1, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, s. 265 - 374; Tetrahedron 42 (1986) 2 971].

Allyylibromaus suoritetaan esimerkiksi N-bromisuk-kinimidiä, N-bromiasetamidia, l,3-dibromi-5,5-dimetyylihy-10 dantoiinia tai dibromitetrakloorietaania käyttäen radikaa-limuodostajan, kuten dibentsoyyliperoksidin, läsnä ollessa liuottimessa. Liuottimina tulevat kyseeseen aproottiset liuottimet, kuten dioksaani, sekä klooratut hiilivedyt, kuten esimerkiksi tetrakloorihiilivedyt, kloroformi tai 15 tetrakloorietyleeni. Muutosreaktio suoritetaan lämpötilas sa 0 °C:sta liuoksen kiehumapisteeseen. Dienolieetteribro-maus suoritetaan esimerkiksi analogisesti julkaisussa "Steroids" I, s. 233, esitettyyn ohjeeseen nähden.

Bromivedyn poislohkeaminen, kun samalla muodostuu 20 Aö-kaksoissidos, suoritetaan kuumentamalla 6-bromiyhdis-tettä emäksisten aineiden kanssa, edullisesti litiumbromi-din ja litiumkarbonaatin tai litiumbromidin ja kalsiumkarbonaatin kanssa, aproottisessa liuottimessa, kuten dime-tyyliformamidissa lämpötilassa 50 - 120 °C. Toinen mahdol-. 25 lisuus HBr:n poislohkaisemiseksi on kuumentaa 6-bromiyh- distettä kollidiinissa tai lutidiinissa.

Lähdettäessä liikkeelle tyydyttyneestä renkaasta A voidaan kaksoissidokset 1,2- ja 4,5-asemaan sijoittaa paikoilleen samanaikaisesti, esimerkiksi bromaamalla 2,4-di-30 bromi-3-ketoniksi ja poistamalla bromivetyä dibromidista .· esimerkiksi litium- tai kalsiumkarbonaatilla ja litiumbro- midilla dimetyyliformamidissa.

6-metyleeniryhmä voidaan liittää mukaan esimerkiksi lähtien 3-amino-3(4),5(6)-dieenijohdannaisesta, joka muu-35 tetaan formaliinia käyttäen alkoholiliuoksessa [Helv.

14 1 ϋ i δ ö o

Chlm. Acta 56 (1973) 2396] 6a-hydroksimetyyliryhmäksi, minkä jälkeen seuraa veden hapan lohkaisu esimerkiksi kloorivetyhapolla dioksaani/vedessä, tai lähtien 3-alkok-si-3(4),5(6)-dieenijohdannaisesta analogisesti US-patent-5 tijulkaisussa 4 544 555 kuvattuun menetelmään nähden, tai suoraan, lähtien 3-okso-4(5)-eeni-johdannaisesta analogisesti julkaisun Synthesis 34 (1982) ohjeen mukaan.

6-metyleeniyhdisteen metylenointi 6,6-etyleeniyh-disteeksi suoritetaan dimetyylisulfoksoniummetylidiä käyt-10 täen. Tällöin 6-metyleenisteroidi lisätään lietteeseen, jossa on trimetyylisulfoksoniumjodidia natriumhydridin mineraaliöljylietteessä sekä dimetyylisulfoksidissa, tai liuokseen, jossa on trimetyylisulfoksomiumjodidia ja nat-riumhydroksidia dimetyylisulfoksidissa. Reaktio päättyy 15 15 - 60 minuutissa 20 - 40 °C:ssa [J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 866; EP-patenttihakemus 0 150 157].

Asemassa 7 alkyloituja yhdisteitä saadaan 1,4- tai 1,6-additiolla vastaavista enoneista tunnettujen menetelmien mukaan [J. Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in 20 Steroid Chemistry", osa 2, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, s. 75 - 82; ja J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 1673].

Ια,2α-, 6a,7α-, 68,78-metyleeniyhdisteitä tai la,2a-metyleenirakenneyksikön yhdistelmä kummankin 6,7-metyleenirakenneyksikön kanssa voidaan saada diatsometaa-25 nin tai dimetyylisulfoksoniummetylidin additiolla vastaaviin enoneihin tai vastaavien allyylialkoholien Simmons-Smith-reaktiolla [J. Fried, J.A. Edwards, "Reactions in Steroid Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company, 1972, s. 100 - 126; Rev. Soc. Quim. Mex. 171A (1969); Chem. Ber.

30 101 (1968) 935; Chem. Ber. 99 (1966) 1 118; Zeitschr. f.

• Naturf. 19b (1964) 944].

Kloorisubstituentit voidaan viedä steroidirakenteen asemaan C-6 esim. DE-hakemusjulkaisussa 1 158 966 tai US-patenttijulkaisussa 4 544 555 ja US-patenttijulkaisussa 35 4 196 203 esitetyillä menetelmillä vastaavien 6,7-epoksi- is 101883 dlen tai 6-metyleenijohdannaisten kautta sekä hapettamalla 6-kloori-3,5-dienolieetteridiklooridisyaanibentsokinonil-la (DDQrlla) happamlssa olosuhteissa [belgialainen patenttijulkaisu 621 197 (1962)].

5 3-oksoryhmä voidaan poistaa yleisen kaavan 1 mukai sen lopputuotteeen saamiseksi, jossa X merkitsee kahta vetyatomia, esim. julkaisussa DOS 2 805 490 annetun ohjeen mukaan muodostamalla tioketaali, mitä seuraa pelkistävä lohkaisu.

10 D-homosteroidirakenteen käsittäviä edukteja voidaan saada myös esim. Tiffenau-uudelleenjärjestäytymisen mukaan analogisesti julkaisussa Australian J. Chem. 8 (1955) 519 ja "Organic Reactions in Steroid Chemistry", osa 2, s.

388, julkistettuihin ohjeisiin nähden. Tarvittavat 17a-15 aminometyyli-17B-hydroksiyhdisteet voidaan saada esimerkiksi avaamalla 17,20-spiroepoksideja ammoniakilla tai myös pelkistämällä litiumalumiinilla asetyloituja 17B-hydroksi-17a-syaaniyhdisteitä. Spiroepoksidit voidaan saada muuttamalla vastaavia 17-ketoneja dimetyylisulfoniumme-20 tylidillä dimetyyliformamidissa [Journal f. prakt. Chemie 314 (1972) 667 - 668]. Asetyloidut syaanihydriinit voidaan saada liittämällä syaanivetyä vastaaviin 17-ketoneihin, mitä seuraa asetylointi tunnettujen ohjeiden mukaan [esim. Australian J. Chem. 8 (1955) 519].

25 Ei-tyydytetyn D-renkaan omaavia edukteja voidaan saada esimerkiksi 17-ketonin vastaavien enoliyhdisteiden modifioidulla Saegusa-hapetuksella (Tetrahedron 42 (1986) 2971). Esimerkiksi trimetyylisilyylienolieetteri voidaan valmistaa muuttamalla 17-ketoni litiumdi-isopropyyliami-30 dilla tetrahydrofuraanissa vastaavaksi enolaatiksi, jota [ käsitellään trimetyylikloorisilaanilla (Synthesis 1983 1).

Substituentit R5 ja R6 liitetään tavanomaisella menetelmällä C-17-sivuketjun rakentamiseksi nukleofiilisellä additiolla esim. C-17-hydroksyyliryhmän Oppenauer-hapetuk-35 sella saatuun 17-ketoniin ja seuraavilla jatkoreaktioilla ie 101883 ("Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, Lontoo, osa 1 - 12).

Substituentin -CsC-U sijoittaminen R6:ksi, jolloin U:lla on edellä annettu merkitys, suoritetaan käyttäen 5 yhdistettä, jonka yleinen kaava on MC=C-U', jossa U' suo-jaryhmällä, kuten esimerkiksi trimetyylisilyylillä tai tert-butyylidimetyylisilyylillä, suojattu jäännös U tai kuitenkin tapauksessa, jossa U on 1-4 C-atomia käsittävä aikyyliryhmä, U' on itse jäännös U.

10 Organometalliyhdiste voidaan muodostaa myös in situ ja saattaa reagoimaan 17-ketonin kanssa. Täten voidaan esimerkiksi antaa asetyleenin ja alkalimetallin, erityisesti kaliumin, natriumin tai litiumin, vaikuttaa 17-ke-toniin sopivassa liuottimessa alkoholin läsnäollessa tai 15 ammoniakin läsnäollessa. Alkalimetalli voi vaikuttaa esimerkiksi myös metyyli- tai butyylilitiumin muodossa. Liuottimiksi soveltuvat erityisesti dialkyylieetteri, tet-rahydrofuraani, dioksaani, bentseeni ja tolueeni.

3-hydroksipropyyni, -propeeni tai -propaani liite-20 tään asemaan 17 muuttamalla 17-ketoni propargyylialkoholin (3-hydroksipropyynin) dianionilla, esimerkiksi propargyylialkoholin in situ muodostetulla dikaliumsuolalla, 17a-(3-hydroksiprop-l-ynyyli)-17B-hydroksijohdannaiseksi, tai 3-hydroksipropyynin metallijohdannaisilla, esimerkiksi 1-25 litium-3-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-prop-l-in-l-idil- la, 17-[3-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-prop-l-ynyyli]-17B-hydroksijohdannaiseksi, joka voidaan sitten hydrata 17-(3-hydroksipropyyli- tai hydroksipropenyyli)-17B-hyd-roksiyhdisteiksi. Tämä onnistuu esimerkiksi hydraamalla 30 huoneen lämpötilassa ja normaali-ilmakehänpaineessa liuot-timissa kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa, tet-rahydrofuraanissa (THF:ssä) tai etyyliasetaatissa jalome-tallikatalyyttien kuten platinan tai palladiumin läsnäollessa.

l7 101883

Homologisten hydroksiaikyyni-, hydroksialkeeni- ja hydroksialkaaniryhmien liittäminen tapahtuu vastaavalla tavalla propargyylialkoholin homologeja käyttäen.

Hydroksipropenyyliryhmässä Z-konfiguraatiossa ole-5 van kaksoissidoksen omaava yhdiste muodostuu hydraamalla asetyleeni-kolmoissidosyhdistettä j alometallikatalyyttia käyttäen, jonka aktiivisuutta on alennettu (J. Fried, J.A. Edwards: "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company, 1972, s. 134; ja H.O. House: 10 "Modern Synthetic Reactions, 1972, s.19). Jalometallika-talysaattoreina, joiden aktiivisuutta on alennettu, tulevat kyseeseen esimerkiksi 10 % palladiumia bariumsulfaa-tilla amiinin läsnäollessa tai 5 % palladiumia kalsiumkar-bonaatilla lyijy(2)asetaattia lisäten. Hydraus keskeyte-15 tään, kun yksi ekvivalentti vetyä on tullut käytetyksi.

Hydroksipropenyyliryhmässä E-konfiguraatiossa olevan kaksoissidoksen omaava yhdiste muodostuu pelkistämällä asetyleeni-kolmoissidosyhdistettä sinänsä tunnetulla tavalla. Kirjallisuudessa on kuvattu koko joukko menetelmiä 20 alkyynien muuttamiseksi trans-olefiineiksi, esimerkiksi pelkistämällä natriumilla nestemäisessä ammoniakissa [J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216], natriumamidilla nestemäisessä ammoniakissa (J. Chem. Soc. 1955 3558). litiumilla pienimolekyylisissä amiineissa [J. Am. Chem. Soc. 77 25 (1955) 3378]. boraaneilla [J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 ja 94 (1972) 6560], di-isobutyylialumiinihydridillä ja metyylilitiumilla [J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085] ja erityisesti litiumalumiinihydridi/alkoholaatilla [J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245]. Edelleen seuraava mahdollisuus 30 on kolmoissidoksen käsittävän yhdisteen pelkistäminen kro-mi(2)sulfaatilla veden tai dimetyyliformamidin läsnäollessa heikosti happamassa ympäristössä [J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358] sekä yleensä pelkistys siirtymämetalliyhdis-teiden vaikutusta käyttäen hapetusasteiden vaihdellessa.

35 Hydroksialkeeni voidaan liittää myös suoraan vas taavan metallihydroksialkenyyliyhdisteen, kuten esimerkik- 18 101883 si l-litium-3-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-prop-1(E)-eenin (J. Org. Chem. 40 2265) tai l-litium-3-(tetrahydro-pyran-2'-yylioksi)-prop-l(Z)-eenin (Synthesis 1981 999) additiolla. Homologeja voidaan samoin liittää tällä ta-5 valla.

3-hydroksipropaani voidaan liittää 17-asemaan samoin suoraan muuttamalla 17-ketoni 3-halogeenipropanolien metallijohdannaisilla, jolloin hydroksyyliryhmä on metal-lointivaiheessa alkoholaattina (Tetrahedron Letters 1978 10 3013) tai suojattuna funktiona [J. Org. Chem. 37 (1947)], 17-(3-hydroksipropyyli)-17B-hydroksiyhdisteeksi tai pääty-hydroksyyliryhmässä suojatuksi yhdisteeksi. Suojaryhminä tulevat kyseeseen esimerkiksi etoksietyyli-, tetrahydro-pyranyyli- ja metoksimetyyliryhmät.

15 Z:ssa tai V:ssä esiintyvät vapaat hydroksyyli- tai hydroksyyli-, merkapto- ja/tai aminoryhmät voidaan sinänsä tunnetulla tavalla alkyloida tai asyloida.

Saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee happiatomia, voidaan haluttaessa muuttaa reak-20 tiolla hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa tertiääristen amiinien läsnäollessa lämpötilassa -20 - +40 "C oksiimeik-si (kaava I, jossa X merkitsee hydroksi-iminoryhmittymää N OH, jolloin hydroksyyliryhmä voi olla syn- tai anti-järjestäytynyt). Sopivia tertiäärisiä emäksiä ovat esimer-25 kiksi trimetyyliamiini, trietyyliamiini, pyridiini, N, N-dimetyyliaminopyridiini, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5- eeni (DBN) ja 1,5-diatsabisyklo[5.4.0]undes-5-eeni (DBU), jolloin edullinen on pyridiini.

Uudet yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet sekä nii-30 den additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa ovat arvokkaita lääkeaineita. Niinpä ne omaavat voimakkaan affiniteetin keltarauhashormonireseptorille ja omaavat yllättävän laajan valikoiman keltarauhashormoni-ominaisuuksia, keltarauhashormonivastaisia, glukokortikoi-35 dien vastaisia, mineraalikortikoidien vastaisia ja andro-geenien vastaisia ominaisuuksia. Näitä tärkeitä biologi- l9 101883 siä vaikutuksia voidaan hyödyntää lääketieteellisiin tarkoituksiin.

Tällaiset vaikuttavat aineet, jotka omaavat huomattavaa keltarauhashormonivastaista aktiivisuutta, soveltu-5 vat raskauden keskeyttämiseen, koska ne syrjäyttävät raskauden jatkumiselle välttämättömän progesteronin reseptorista. Ne ovat siksi arvokkaita ja kiinnostavia silmällä pitäen niiden käyttöä yhdynnänjälkeisessä hedelmällisyyden säätelyssä.

10 Niitä voidaan käyttää myös hormonaalisia epätasa painotiloja vastaan, kuukautisvuodon aikaansaamiseksi sekä synnytyksen käynnistämiseksi. Lisäksi niitä voidaan käyttää hormoniriippuvaisten syöpien hoidossa.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joiden 15 yleinen kaava on I, sekä niiden additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, osoittavat myös glu-kokortikoidivastaista aktiivisuutta, jolloin niitä voidaan käyttää lääkkeinä myös kortikoidi-indusoitujen häiriöiden (glaukooma) hoitamiseksi sekä sivuvaikutuksien vastustami-20 seksi, joita ilmenee pitkäaikaisessa glukokortikoidihoi-dossa (Cushingin oireyhtymä). Niiden avulla on siksi mahdollista vastustaa myös glukokortikoidien ylierityksestä johtuvia häiriöitä, ennen muuta liikalihavuutta, valtimon seinämien kovettumista, liian korkeaa verenpainetta, luun 25 huokoistumista, sokeritautia sekä unettomuutta.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, joiden yleinen kaava on I, niiden additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa mukaan lukien ja jotka omaavat keltarauhashormoniaktiivisuutta, voidaan käyt-30 tää esimerkiksi kuukautisvuodon puuttumisen, kivuliaan kuukautisvuodon, liiallisen kuukautisvuodon sekä keltarau-hasvajaatoiminnan hoidossa, jolloin mineraalikortikoidi-vastaisia ominaisuuksia omaavia voidaan käyttää sairaustilojen hoitamiseksi, joihin liittyy aldosteronin liiallinen 35 eritys.

101883 20

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, joiden yleinen kaava on I, niiden additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa mukaan lukien ja jotka omaavat androgeenivastaista aktiivisuutta, voidaan 5 käyttää solujen liikakasvun ja eturauhassyövän hoidossa. Niiden avulla on edelleen mahdollista hoitaa spesifisesti naisilla ilmeneviä miehistymisilmiöitä: myönteisesti voidaan vaikuttaa sairaalloiseen karvankasvuun liiallisen karvaisuuden yhteydessä, androgeeniseen kaljuuntumiseen 10 sekä kohonneeseen talirauhastoimintaan aknen ja hiuspohjan hilseen yhteydessä.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä, joiden pohjana on farmaseuttisesti hyväksyttäviä eli käytettyinä annoksina ei-myrkyllisiä, 15 yleisen kaavan 1 mukaisia yhdisteitä sekä niiden additio-suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa valinnaisesti yhdessä tavanomaisten apu- ja kantoaineiden kanssa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voi-20 daan sinänsä tunnetuilla lääkevalmistuksen menetelmillä työstää farmaseuttisiksi valmisteiksi silmällä pitäen suoliston sisäistä, ihon kautta tapahtuvaa, ruoansulatuskanavan ulkopuolista tai paikallista lääkkeenantoa. Ne voidaan antaa tablettien, rakeiden, gelatiinikapselien, jyväsra-25 keiden, peräpuikkojen, implantaattien, injisoitavien steriilien vesi- tai öljyliuoksien, -suspensioiden tai -emulsioiden, salvojen, voiteiden ja geelien muodossa.

Yksi tai useampi vaikuttava aine voidaan tällöin sekoittaa lääkevalmistuksen piirissä tavanomaisiin apuai-30 neisiin, kuten esim. arabikumi, talkki, tärkkelys, manni-toli, metyyliselluloosa, laktoosi, detergentit, kuten Tween": t tai Myrj", magnesiumstearaatti, vesi- tai ei-vesi-kantajat, parafiinijohdannaiset, kostutusaineet-, disper-goimisaineet, emulgaattorit, säilytysaineet, sekä makuai-35 neet maun korjaamiseksi (esim. eteeriset öljyt).

101883 21

Farmaseuttiset koostumukset sisältävät vaikuttavana aineena ainakin yhtä keksinnön mukaista yhdistettä tai sen additiosuolaa farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Tuotteiden additiosuoloista happojen kanssa mai-5 nittakoon erityisesti hydrokloridit ja metaanisulfonaatit. Annostusyksikkö sisältää noin 1 - 100 mg vaikuttavaa(-ia) ainetta(-eitä). Yhdisteiden annostus on ihmisellä noin 1 -1 000 mg päivässä.

Keltarauhashormonivastaisen vaikutuksen luonnehti-10 miseksi määritettiin raskaudenkeskeytysvaikutus.

Kokeet suoritettiin naaraspuolisilla noin 200 g:n painoisilla rotilla. Pariutumisen tapahduttua raskauden alkamisesta varmistuttiin osoittamalla siittiöitä emätin-sivelypreparaateista. Siittiöiden osoituspäivä katsotaan 15 raskauden 1. päiväksi ( = dl p.c.)

Eläimiä käsiteltiin kulloisellakin tutkittavalla aineella tai liuottimena hedelmöittyneiden munasolujen kiinnityttyä kohdun limakalvoon (päivinä) d5 p.c. -d7 p.c. Päivänä d9 p.c. eläimet tapettiin, ja kohdut tut-20 kittiin kohdun seinämään kiinnittyneiden munasolujen ja imeytymiskohtien osalta. Kaikista kohduista valmistettiin valokuvia. Kohdun seinämään kiinnittyneiden munasolujen puuttuminen, sairaalloiset, vertavuotavat tai muutoin epänormaalit munasolun kiinnittymiskohdat katsottiin raskau-25 den keskeytymisiksi.

Tutkittavat aineet liuotettiin bentsyylibentsoaat-ti/risiiniöljy-seokseen (suhde 1+4). Kantajatilavuus yksittäistä annosta kohden oli 0,2 ml. Käsittely suoritettiin ihonalaisena.

30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden ylivertaisuus pyri tään osoittamaan 17a-(prop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-llB,19-(4-dimetyyliamino-o-fenyleeni)-4-androsten-3-onin (A). 17a-(prop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-llB,19-(4-asetyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-onin (B), 17a-(3-hydroksiprop- 35 1(Z )-enyyli )-17B-hydroksi-llB, 19-(4-dimetyyliamino-o-feny- 22 101883 leeni)-4-androsten-3-onin (C) ja 17a-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-178-hydroksi-118,19-(4-metyylitio-o-fenyleeni)-4-androsten-3-onin (D) raskaudenkeskeytysvaikutusta EP-pa-tenttijulkaisussa 0 057 115 kuvatun 118-(4-dimetyyliamino-5 fenyyli )-178-hydroksi-17a-(propyn-l-yyli )-4,9( 10)-estra- dien-3-onin (E) ja EP-hakemusjulkaisusta 84 730 147.0 ilmenevän 118-(4-dimetyyliaminofenyyli)-178-hydroksi-17a-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)4,9(10)-estradien-3-onin (F) vastaavaan vaikutukseen.

10 Taulukosta 1 voidaan havaita, että vain kaavan l mukaiset yhdisteet A - D sekä samoin hakijalle palautuva yhdiste F omaavat 1,0 mg:n/päivä s.c. annoksena edelleen täyden raskaudenkeskeytysvaikutuksen. Verrokkiaine E osoittaa tällä annoksella enää vain 50 %:n vaikutusta.

15 Kaavan I mukainen yhdiste B osoittaa jopa annoksena 0,3 mg/päivä s.c. edelleen täyttä vaikutusta, kun puolestaan yhdisteellä F ei tänä annoksena ole enää minkäänlaista vaikutusta.

101883 23

Taulukko 1

Raskaudenkeskeytyskoe raskaana olevilla rotilla; käsittely d5 p.c. - d7 p.c.; ruumiinavaus d9 p.c.

5 Yhdiste Annos Raskaudenkeskeytystiheys _mg/eläin/päivä s.c. n keskeytynyt/n kaikkiaan % 3.0 4/4 (100) A 1,0 4/4 (100) _0^3_1/4_( 25) 10 3,0 4/4 (100) B 1,0 4/4 (100) _0^_3_4/4_(100) 3.0 4/4 (100) C 1,0 4/4 (100) 15 0^3_0/4_( 0) 3.0 4/4 (100) D 1,0 4/4 (100) _0^3_1/4_( 25) 3.0 4/4 (100) 20 E_1^0_2/4_( 50) 3.0 4/4 (100) F 1,0 4/4 (100) _0j_3_0/4_( 0)

Verrokkina käytetty liuotin: 25 0,2 ml bents- - 0/5 ( 0) yylibentsoaat-ti + risiini-01,1 y (1+4) 30 n - 4 rottaa

Glukokortikoidivastaisen aktiivisuuden arvioimiseksi kaikkia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä edustamal-35 la 17a-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-17B-hydroksi-llB,19- 24 101883 (4-dimetyyliamino-o-fenyleeni)-4-androsten-3-onilla (C) suoritettiin kateenkorvakudoshajoamisen vastustamiskoe rotalla ja verrattiin jälleen saatua tulosta verrokkiai-neisiin E ja F.

5 Glukokortikoidien vaikuttaessa rotalla tapahtuu voimakas kateenkorvan painon aleneminen («= tymolyyttinen vaikutus). Annettaessa samanaikaisesti glukokortikoidivastaisia ominaisuuksia omaavia aineita voidaan odottaa glu-kokortikoidi-indusoidun kateenkorvan suppressionestymistä 10 tai kumoutumista.

Kokeet suoritettiin nuorilla urospuolisilla, 100 -130 g:n painoisilla rotilla, joilta oli lisämunuainen poistettu. Ylläpito-olosuhteet: tavanomaiset, valaistus-ohjelma: 10 tuntia pimeää/14 tuntia valoisaa, keskilämpö-15 tila 20 +/- 2 °C, rotan standardiruokavalio (Pellets), huolto vesijohtovedellä ja 0,9-%:isella NaCl-liuoksella erillisistä juomapulloista.

Ihonalaista lääkkeenantoa silmällä pitäen aineet liuotettiin bentsyylibentsoaatin ja risiiniöljyn seokseen 20 (suhde 1 + 4) ja injisoitiin kulloinenkin päiväannos 0,2 ml:n kantajatilavuudessa. Valitut annostukset ilmenevät taulukosta 2.

Glukokortikoidi-standardiaineena käytettiin deksa-metasonia annoksena 0,01 mg/eläin/päivä s.c. Tämä annostus 25 indusoi liuotinverrokkiin nähden noin 75 %:n aleneman kateenkorvarauhasen painossa. Liuotin: bentsyylibentsoaat-ti/risiiniöljy (1 + 4), kantajatilavuus päiväannosta kohden : 0,2 ml.

Noin 5 päivää ennen käsittelyn aloittamista eläi-30 miltä poistettiin eetterinukutuksessa lisämunuainen. Niiden jakaminen eri koeryhmiin tehtiin sattumanvaraisesti; pistokoelaajuus ilmenee taulukosta 2.

Käsittelyryhmät: Deksametasoni-verrokki

Liuotinverrokki 35 Koeaineannos + deksametasoni.

101883 25 Käsittelyn kesto oli 4 päivää (päivät 1 - 4). Päivänä 5 eläimet tapettiin C02:lla. Kateenkorvan paino määrättiin ja laskettiin milligrammoina/100 g:a ruumiinpainoa kohti.

5 Aineen glukokortikoidivastaisen vaikutuksen määrää miseksi liuotinverrokin ja deksametasonin (0,01 mg/eläin/-päivä s.c.) välinen ero asetetaan 100 %:ksi.

Pistokoekeskiarvoista lasketaan sitten keskimääräinen prosentuaalinen glukokortikoidivastainen vaikutus 10 (deksametasonin indusoiman kateenkorvan suppression kumoutuminen %:eina) seuraavasta: MW. - MWDe„ A = - x 100 15 MWlö.. - MWDe„

Yhtälössä

-N C

20 MW. ) Aineannos + deksametasoni MWDejta = keskiarvo: * Deksametasoni MWlb, ( Liuotinverrokki

Kuten taulukosa 2 ilmenee, yhdiste C tuottaa vain ; 25 korkeimmalla tutkitulla annoksella 30,0 mg/päivä s.c. dek sametasoni 11a indusoidun kateenkorvan suppression vähäisen kumoutumisen. Alhaisilla annoksilla (3,0; 10,0 mg/päivä s.c. ) ei pystytty toteamaan lainkaan glukokortikoidivas-taista vaikutusta.

30 Yhdisteisiin E (kuvio 2) ja F (kuvio 1) verrattuna on siis yhdisteen C glukokortikoidivastainen aktiivisuus selvästi alhaisempi.

FR-hakemusjulkaisusta 86 400 057.5 tunnetaan samankaltaisen rakenteen omaavia steroideja, jotka käsittävät 35 substituoidun aryylijäännöksen 10-asemassa sekä 9(ll)-kak- 101883 26 soissidoksen; kyseiset tunnetut yhdisteet omaavat kuitenkin aina 17a-asemassa alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyli-ryhmän. Nämä yhdisteet omaavat kuitenkin huomattavaa glu-kokortikoidivastaista aktiivisuutta, jolloin sitä vastoin 5 niiden aktiivisuus progesteronireseptorin suhteen, ja niin muodoin niiden keltarauhashormonivastainen vaikutus, on mitätön.

Kaavan I mukaiset yhdisteet tarjoavat täten käyttöön aineita, jotka omaavat läheiseen tekniikan tasoon 10 nähden uuden vaikutusprofiilin, nimittäin oleellisesti kasvaneen keltarauhashormonivastäisen vaikutuksen, johon liittyy vain kohtalainen glukokortikoidivastainen aktiivisuus.

21 101883 >1

rH

α> +ι +> w S ° °

Jfd - (N P

Ä I ΓΜ 1 I

3 I vO O

*, m »n

3 C ** CO CD

P o 0) * O rH

ij e e ^ w w ,. 3 -h mmm P * E ·* m cm o m ,t »H ro in *P c M) «O ro <n m co o . > C '

MH O P co m <1· P

O OflJin in p, p ττ X. * cu , +1+1 +1 +1 +| MH C+| T* (N l£> P Γ-- Q) ·

Ca> +> £ in r- m co tj·

4J Λ CO CO rs» r* \D

(1) ig o Λ n P P <N

£ uz io

•S

rt C WTTCOiOi£>vO

[2 I CH P

D (A »<TJ

C h ω > o o o T3 Mil-·.*

P £ 1) «g ro O O

£« g >« M Q, rH ro d) d) :(ti i c \ Π rj m ια)θ hhhh rj _1 _i a: G io i oooo Η<·Η·Η q> «o itf g a - * * - (0£*iH QW4J— «oooo e -p c * "T” « in 3 O i in o w

° o a VTT

Ί 1 E (0 g- rl H O

2 2 +; g g ^ -v Λί Ή § ·Η I <Ν ts 55 'H ^ e σν · m

O C O J

Τ30-Π c ^ S S

3 -H 5 g “ m h o m io ro m iö «rj (rt WC 0510 - > ^ ” tl x α p 13 <x> m *h

> d> d) C+l \C rH rH <N mQ

U Μ *H β> · +1+1+1 +1+1 a >T Λ , 1 O) 4J £ ©CNvOrfrO S.

OCu-P mx: - rH

v n. jj 03 σ* ρ o ·<τ r- e

Vi H n rH <7> P <7> ff> CPU —s *1· rH rH rH *r

d) tn M

X\ CUrHCHiOvOlDO

U · rH rH

+J c c t, ^ trt (ö <i) -Hl· «e 000 ^ > +J in ό >11 - · - +

t. m .c a> -h ro o o rH

d UJ >· M »O rH ro w C O -H :rti -h a ^ ^ 2 S 1 i> 0 ^ rH rH rH rH -n 01

W C G Hti ^ E 1Λ tr I O O O O H H

*5 O KU* ^ fö O O O O -H ·· d <U iti *H ________c dp ij 4J Q. j(rt *—* -Hl

Ϊ i W*5J in rH — -H W

• · P <TJ di - - in 01 m M u rl rn * r- m - -h e ^ „ H 3 I I m M3

•H ·· P M tH TT rsj M

<ti G tT* iti 3 C * * I +3 OOP ch O in o

►>Pp EC p p - ρ E

OO(d 3 -H J, J, £ ΰ I

G •'“i ^ G co γν co ro

d) O *+ *W * s *“ f0 M

mifl Μ rH O l3 O Ή S *d c I I rH w Π3 •H d I 6 U O 4J Π3

^ rri H > C CC

’υ u p m ή o m co σ» vd rj· φ ·η +J C O d O o w - - - - - .Qtr

»A ._J pv li Cl, rHC-OVDvD -HM

UJ rl O M C +1 in P P P§

iti «H Φ · +1 +1 +1 +1 +1 >h E

. Sirt·* op£ ο^^τσνο >.w 4 mi x: ^ 103 •H rp fO q 3 ΡΓ-CHvOin P? iH f4 ci Ö Φ r- f" C- (N g >

‘ P · 0» «J W

•H ·Η d) iti · xj m 3 O C V M = or-rrrr- .P3 ^4 O 10 ·Η in «o -p n

Π -H 10 *<H »tf ,»« PSJS

, . _| I «0 SZ 3 P

43 rtj rp m > 000 >i p φ

O U +J O C pöh 1 » - - - MO

U rt ^ d h T3 MO ro O O -H C X

Λί O d) P Wti £ <|) Q< P ro λ: · O

^J4ga> β o fö <n -H •h"' 2^"

Hi^WOiiti I C Ch IOOOO Μσ·α |H p lyl (, Λ ) Φ O E * - - - 0) p P ^ M dl E « - O O O O >11 11 iti H d) D φ « «e r-κ

EhOQ—h· Qm^ 10 «Cc 101883 28 ~ •η υ g · -h o tn rH tn td td :<d td -P >

G di -H

-H 6 :td

tr» id CX

Sh tn td X Cn g O) g e tn nurmi mi mi/"1* "* ^w 3 - ? h 6ui ε + —ππτπΙΙΙΙΙΙΙΙιΓ^ τ0'° h >h a ^ <u mnifinn S3 lii» b bm oi + —w το'° *** s R 11 nHIflr- , CP (h o td -G 5uioe+ —m I K* to o 'H «o «3 g * UllMliilllllliuyyiulllin,r·.

td ή td G op

iH i—I -P G -P

ιΗ -H -P ·· 3 O

•h tn o <*> O oooooooooo

G-H PE rHo^oor-voin^mcN-HO

Sg c£.3 .................................................

td ·η hj td n n U3UTuinq.nouiri5[

g Λ „ UBS^nq.n^T-BATpTo^xq.aoM

G G —__ fc = rII:L ** Ι0Ό tn ·· “ — ; v .- . S —

Td O -" *— . ' L. - n

• i~H

υ tn ' 4111 I 1 III H I IM | i| | | j n i i | i i i i . n i ! i j m n | n , 5? OOOO O O O O O - J2 ~ Loomo LOOLOom 5 1—1 * ^TtffOrOCNCNi-lf-i 3 * rt ____ h-> td > —-- -P i—I *H · <D >—i :td tn g -h ex G tn \ :td

<d -h tr> G

rH g rt tn o > 3 3 tn -h -P ex 3 O :td ^ ^ ^ ζ ^ n in mu *' m -h p o § e 6ui e + f I V 10 Ό

r M

. G -h td -p 5ui oi + K Tn< o GOOCttd uL-r r»Luu as o ex g p u ItinnHlIl ' ’•‘»t •h tn td 3$ (D βω οε + -Milli! n Τ0Ό d) tn > mg -P ^ Ml 1111111 m» munii—^ +j d) p tn ^ tn p o GO -h 3 oooooooooo X30 -h "td >3 ^ΗθοθΓ~«5ΐη·^·ηοΗ^Ηθ >i tn cu λ ex K++M *>♦♦<♦♦♦♦>*♦»>1»<ψin|iMt|hw)ttM|nn| -p ex

G G 3 G

tu td x 3 uauxuinq.nouin>[ .________ ’3 p e >1P _uesitn^n^-reATp-ro^T^JOH K 10'0 iffi il Ξ K) ° mom otno

(eouTBduTTUinnj β OOI/6111) ouxed *q.t{ns ucAao>[uasq.EM

101883 29

-Η ·Η G

iH c · (O O tn (O tn

G G :G

-H -P >

Oi G -H

p G »ö G G GO.

G E tn ^ G - tn X Cp

•P G 3 tu E

•H .h G P -- OH > Q) _ tn H G rH W s -G O e$ » α- ε + -ÄÄ ω ™'o cp λ <u dP -p ΓΤΛΤ· t g UO m -H βω OI + -1·:'νθϋ^ · T0'0 «H r—! «Hg S . ‘' 1 s-s tcz » 6ui οε + τ° ° G -H -P ·· G <#>

0 0 O <#> O

tn c P E oooooooooo G-H in G otnoor-ioin^rocNi-io -P G γη E ^ Il II t2221! 1» t> H ij Itlt) H ♦♦{« ««-»!♦♦♦♦( IMI Iti) ® c ^ uauxuinq.nouin>( x en uas5(nq.n>[TBATpT05[Tq.j:o>i - 'S ° “ |||!|||i_ 59 10.0 tn 1 o G o

C i—I

•H .—- G - wd -P G > -P iH -H · <1) t-H :G tn —--- G -H O4

G tn ^ :G

G -H Cn G

•H e 5G

tn o O > G G -P tn -h •P a-p O :G frnmiT- -n ^ tn OJ G Oi Eui c x t n 3 n ,¾ o -P G DUl c. + - - N TO 0 •H o cn G G ... |.-.|| > 3 O :td βω 01 + _I . K T 0 ‘ 0 G a G -P I 1. .1

CO G :G ilimimi ' r2H

£-2 S ££ βω οε + —| Χ10Ό

-H W G -H :G u <#> KIIUIIIIIHII llllfill 1 «I

G tn -h G E

-P G G G OOOOOOOOOOO

tn o G GO -P oooor^oin^corNi-t •h a G :G G ω γη

Ό ft 3 > -H -H

'S m g -g a S |ρ»Ι»μ|μμ|ιμι|ιιο|μμ|ι>ιΨμι>>ι»1ι>ι>| m "α -5 usuxuin^noum^ g §2 g U0S5[n^n5[T:BATpTO3fc^aox ..,1.,. - ·: ppp - Hllii.K. τ0< o -P O O I—I O t ”1°ΐίίίίίί==^== 1 !- tN -H M G Λ! t ·' - 1 1 ►„__ o X (V -P -P G 1,1 »“»»eua

•H -H G Ή -H G

> H -P -H tn +J

> M Ή 1 1 -U n n ll.lll 11 I II11 111 | I I I n 1 11 1 I h m I 11 I

2 o m o m o m o tn ΓΟ Π CN CN ι-l i-l (ouTeduxTumnj: 5 00T/6m) OUfed 'q-HnS UBAJO)[U99ftB^ 3 o 00000000 101883 30

Seuraavissa esimerkeissä kromatografia-ajot suoritetaan käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, ellei toisin ole mainittu.

Esimerkki 1 5 17B-hydroksi-llB,19-(o-fenyleeni)-4-androsten-3- oni a) 19-(2-kloorifenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylitrimety-leenidioksi)-9(11)-androsteeni-5a,17B-dioli 4,9 g magnesiumlastuja sijoitetaan huoneen lämpö-10 tilassa suojakaasussa 40 ml:aan absoluuttista dietyylieet-teriä ja lisätään ensin 0,5 ml 2-klooribentsyylikloridia ja sitten varovaisesti 0,4 ml 1,2-dibromietaania. Reaktion käynnistyttyä loput (18,4 ml) 2-klooribentsyylikloridista, liuotettuna 135 ml:aan absoluuttista dietyylieetteriä, 15 lisätään 40 minuutin aikana tipoittain siten, ettei lämpötila reaktioastiassa kohoa yli 30 °C:seen. Grignard-rea-genssin muodostuttua reaktioseos jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään hitaasti tipoittain 5a,10a-epoksi-3,3-(2,2-dime-tyylitrimetyleenidioksi)-9(11)-estren-17B-olia (13,6 g), 20 joka on liuotettu 75 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Sekoitetaan tunnin ajan jäähaudelämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos lämmitetään hitaasti yön aikana huoneen lämpötilaan ja kaadetaan sitten laimeaan ammoniumklo-ridiliuokseen. Vesifaasia uutetaan useaan kertaan etyyli-25 asetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään neutraaleiksi natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaa-tilla sekä haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Jäännökselle suoritetaan kromatografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste III). Saadaan 14,8 g edeltävää yhdistettä.

30 [a]*2 = -2° (CHClj; c=0,51)

Sp = 188 - 191 °C (etyyliasetaatti).

b) 11B,19-(o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimety-leenidioksi)androstaani-5a,17B-dioli 600 ml vedetöntä ammoniakkia nesteytetään kosteus-35 sulkua käyttäen -65 eC:ssa reaktiokolviin, johon lisätään 101883 31 970 mg vastaleikattuja litiumlastuja. Välittömästi tyypillisen sinisen värin ilmaannuttua lisätään tipoittain liuosta, jossa on 14 g kohdassa a) saatua tuotetta 450 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania siten, että reaktioliuoksen 5 väri vaihtelee värittömän ja sinisen välillä. Kun lisäys on suoritettu, litiumylimäärä tuhotaan lisäämällä tipoittain etanolia, valtaosa ammoniakista poistetaan haihduttamalla, ja reaktioseos kaadetaan veteen. Vesifaasia uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes-10 tään sitten natriumkloridiliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla sekä haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Eristetään 13,9 g raakatuotetta. Suorittamalla kromatografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste lii) saadaan 10,3 g haluttua yhdistettä.

15 [a] o2 = +13° (CHC13; c=0,52)

Sp « 164 - 167 eC (etyyliasetaatti).

1H-nmr (CDC13) [6] : 7,0-7,45 (4H, m, aromaattisia protoneja); 3,13 (1H, d, J=16Hz, C-19-protoni); 2,68 (1H, d, J=16Hz, C-19-protoni); 0,98 (3H, s, ketaalimetyyliryh-20 mäprotoneja); 0,95 (3H, s, ketaalimetyyliryhmäprotoneja); 0,25 (3H, s, C-18-protonit).

Kohdan b) otsikkoyhdiste voidaan valmistaa myös seuraavalla tavalla: a) 19-(2-bromifenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylitrimety-25 leenidioksi)—9(11)-androsteeni-5a,17B-dioli

Analogisesti esimerkkiin la) nähden suoritetaan 5 g:n 5a,10a-epoksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidiok-si)-9(11)-estren-178-olia konversio 26,7 g:11a 2-bromi-bentsyylibromidia. Kromatografia-ajon jälkeeneristetään 30 5,9 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

1H-nmr (CDC13) [6]: 6,95-7,55 (4H, m, aromaattisia protoneja); 5,45 (1H, s, leveä, C-11-protoni); 3,7-3,82 (1H, m, C-17-protoni); 3,4-3,6 (4H, m, ketaalimetyleeni-ryhmien protoneja); 3,16 ja 3,07 (kulloinkin [1H, d, loh-35 keaminen 15Hz], C-19-protonien A,B-järjestelmä); 0,98 (3H, 101883 32 s, ketaalimetyyliryhmäprotoneja); 0,9 (3H, s, ketaalimetyyliryhmäprotone j a); 0,55 (3H, s, C-18-protonit).

β) 118,19-(o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimety-leenldioksl)androstaani-5a,17B-dioli 5 2,5 g kohdassa a) valmistettua yhdistettä liuote taan 250 ml:aan absoluuttista tolueenia, lisätään 2,25 ml tributyylitinahydridiä ja 250 mg a,a-atsoisobutyronitriillä sekä keitetään 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös lietetään tetra-10 hydrofuraaniin ja sekoitetaan 50 ml:n kaliumfluoridin kyllästettyä vesiliuosta kanssa tunnin ajan. Sitten vesi-faasia uutetaan etyyliasetaatilla ja heitetään se pois. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatil-la sekä haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Jäännökselle suo-15 ritetaan kromatografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste 111). Saadaan 1,75 g otsikkoyhdistettä.

Kohdan b) otsikkoyhdiste voidaan valmistaa myös seuraavalla tavalla: £) 19—(2-fluorifenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylitrimety-20 leenidioksi)-9(11)-androsteeni-5a,170-dioli

Analogisesti esimerkkiin la) nähden 750 mg 5a,10a-epoksi-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )-9(11 )-estren-17B-olia saatetaan reagoimaan 2 g:n 2-fluoribentsyyliklo-ridia kanssa. Kromatografia-ajon jälkeen eristetään 798 g 25 haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

1H-nmr (CD2C12) [6] : 6,92-7,33 (4H, m, aromaattisia protoneja); 5,09 (1H, m, C-ll-protoni); 3,62-3,72 (1H, m, C-17-protoni); 3,45-3,58 (4H, m, ketaalimetyleeniryhmien protoneja); 2,97 ja 2,9 (kulloinkin [1H, d, lohkeaminen 30 15Hz], C-19-protonien A,B-järjestelmä); 0,99 (3H, s, ke- taalimetyyliryhmäprotoneja); 0,9 (3H, s, ketaalimetyyli-ryhmäprotoneja); 0,61 (3H, s, C-18-protonit).

δ) HB,19-(o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstaani-5a,17S-dioli 35 Analogisesti esimerkkiin Ib) nähden 750 mg 19-(2- fluorifenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)- 33 ΊΟΊ000 9(11)-androsteeni-5a,178-diolia saatetaan reagoimaan 60 mg:n kanssa litiumia. Kromatografia-ajon jälkeen eristetään 585 mg haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

c) 178-hydroksi-118,19-(o-fenyleeni)-4-androsten- 5 3-oni 2 g kohdassa b) valmistettua tuotetta liuotetaan 100 ml:aan asetonia ja lisätään 5 ml 4 N kloorivetyhappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan kyllästettyyn natrium-10 vetykarbonaattiliuokseen, ja vesifaasia uutetaan metylee- nikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo piidioksidigeelis-sä. Saadaan 1,13 g haluttua yhdistettä.

15 [a] \2 = +84° (CHC13; c=0,5) 1H-nmr (CDC13) [6] : 7-7,5 (4H, m, aromaattisia proteneja); 5,88 (1H, s, C-4-protoni); 3,68 (1H, tr., J=9Hz, C-17-protoni); 3,3 (1H, m, C-11-protoni), 3,26 (1H, d, J=17Hz, C-19-protoni); 2,74 (1H, d, J1=17Hz, C-19-pro-20 töni), 0,29 (3H, s, C-18-protonit).

Esimerkki 2 178-hydroksi-17-(prop-1-ynyyli)-118,19-(o-fenylee-ni)-4-androsten-3-oni a) 118,19-(o-fenyleeni)-5a-hydroksi-3,3-(2,2-dime-25 tyylitrimetyleenidioksi)androstan-17-oni

Seokseen, jossa on 34,3 ml pyridiiniä ja 287 ml metyleenikloridia, lisätään 0 °C:ssa pieninä erinä 11,28 g kromitrioksidia. Sitten reaktioseokseen lisätään hitaasti tipoittain samassa lämpötilassa esimerkissä Ib) 30 saatua steroidia (8 g), joka on liuotettu 50 ml:aan metyleenikloridia, ja sekoitetaan seosta edelleen 2 tunnin ajan jäähaudelämpötilassa. Sekoituksen päätyttyä kiinteän reaktioseososan annetaan asettua, dekantoidaan päällä oleva faasi eroon ja pestään sakka useaan kertaan perusteel-35 lisesti metyleenikloridilla. Yhdistetyistä orgaanisista faaseista poistetaan epäorgaaniset ainesosa jäämät pesemäl- 101883 34 lä kaliumhydroksidin 0,5 M vesiliuoksella, ne pestään vedellä neutraaleiksi, kuivataan natriumsulfaatilla sekä haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Eristetään 7 g epäpuhdasta 116, 19-(o-fenyleeni)-5a-hydroksi-3,3-(2,2-dimetyylitri-5 metyleenidioksi)androstan-17-onia, jonka puhtaus on riittävä jatkoreaktioita silmällä pitäen (katso alla). 500 mg puhdistetaan analyyttisiin tarkoituksiin suorittamalla kromatografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste lii). Eristetään 432 mg haluttua tuotetta.

10 [a] p2 - +31° (CHC13; c=0,505)

Sp - 206 - 210 °C (etyyliasetaatti).

b) 17-(prop-1-ynyyli)-116,19-(o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,176-dioli 225 ml abs. tetrahydrofuraania kyllästetään 15 0 °C:ssa propyynilla. Sitten tähän liuokseen lisätään ti poittaan hitaasti 1,6 M n-butyylilitiumliuosta (heksaanis-sa) (27,7 ml) siten, ettei lämpötila sanottavasti kohoa. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan edelleen 15 minuutin ajan, minkä jälkeen tähän reaktioseokseen lisätään hitaasti ti-20 poittain liuos, jossa on 2 g kohdassa a) valmistettua raa-katuotetta 45 mlrssa abs. tetrahydrofuraania, ja annetaan seoksen reagoida edelleen 30 minuutin ajan. Sitten reak-tioseos kaadetaan veteen, vesifaasia uutetaan etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään natrium-25 kloridiliuoksella. Kuivaamalla natriumsulfaatilla ja haihduttamalla tyhjössä (kuiviin) saadaan 2,44 g raakatuotet-ta. Suorittamalla sen kromatografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste III) saadaan 1,8 g haluttua yhdistettä. IR (KBr): 2230 cm"1, kolmoissidos.

30 c) 176-hydroksi-17-(prop-l-ynyyli)-116,19-(o-feny- leeni)-4-androsten-3-oni

Analogisesti esimerkissä le) kuvattuun happamaan lohkaisuun nähden suoritetaan 1,5 g:n kohdassa b) saatua tuotetta konversio 738 mg:ksi otsikkoyhdistettä.

35 1 0 1 8 8 3

Esimerkki 3 17B-hydroksi-17-(prop-l-ynyyli)-llB,19-(o-fenylee-ni)-4,6-androstadien-3-oni a) 11B,19-(o-fenyleeni)-4-androsteeni-3,17-dioni 5 20 g sarjasta esimerkki la), esimerkki Ib) ja esi merkki 2a) saatua tuotetta lohkaistaan analogisesti esimerkin le) ohjeeseen nähden 8,69 g:ksi otsikkoyhdistettä. [a] l2 = +116° (CHC13; c=0,51)

Sp = 284 - 288 °C.

10 b) 11B,19-(o-fenyleeni)-3-etoksi-3,5-androstadien- 17-oni 8 g kohdassa a) saatua tuotetta lisätään seokseen, jossa on 85 ml abs. metyleenikloridia, 25 ml etanolia ja 6,7 ml orto-muurahaishappotrietyyliesteriä, minkä jälkeen 15 lisätään 0 °C:ssa 170 mg p-tolueenisulfonihappoa (monohyd-raatti). Sitten sekoitetaan jäähaudelämpötilassa yön yli, minkä jälkeen lisätään ylimäärin natriumvetykarbonaatti-liuosta ja uutetaan vesifaasia metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumklo-20 ridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Saadaan 11,3 g epäpuhdasta raaka-tuotetta. Kiteyttämällä etanolista (johon on lisätty muutama tippa pyridiiniä) saadaan 5,43 g kiteistä otsikkoyhdistettä.

25 [a] l2 = +39° (CHC13; c=0,5)

Sp = 182 - 186 °C.

c) 17-(prop-l-ynyyli)-llB,19-(o-fenyleeni)-3-etok-si-3,5-androstadien-17B-oli

Suoritetaan 5 g:n kohdan b) mukaan saatua tuotetta 30 konversio analogisesti esimerkkiin 2b) nähden 5,4 g:ksi raakatuotetta, jonka puhtaus on riittävä seuraaviin reaktioihin. Kiteyttämällä 400 mg raakatuotetta etanolista saadaan 268 mg kiteistä otsikkoyhdistettä.

[a] l2 = -91° (CHCI3; c-0,5) 35 Sp = 203 - 207 °C.

36 1 0 1 8 8 3 d) 17-(prop-1-ynyyli)-178-hydroksi-11β,19-(ο-f eny-leeni)-4,6-androstadien-3-oni 5 g kohdan c) mukaan saatua raakatuotetta lietetään seokseen, jossa on 50 ml dioksaanin 80-%:ista vesiliuosta 5 ja 24 ml natriumasetaatin 10-%:ista vesiliuosta. Tähän lietteeseen lisätään pieninä erinä 1,6 g 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiinia 0 °C:ssa. Tällöin steroidi liukenee hitaasti. Reaktion kestettyä 2 tuntia reaktioseos kaadetaan veteen ja vesifaasia uutetaan metyleenikloridilla.

10 Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä nat- riumtiosulfaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla sekä haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Näin saatu epäpuhdas 17-(prop-1-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-(o-fenyleeni)-68-bromi-4-androsten-3-oni liuotetaan 15 48 ml:aan abs. dimetyyliformamidia, lisätään suojakaasussa 2,4 g litiumbromidia ja 1,65 g litiumkarbonaattia sekä sekoitetaan tunnin ajan 100 °C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan se kaadetaan veteen, vesifaasi neutraloidaan 4 N kloorivetyhapolla, jäähdytetään jäähau-20 teessä, sekoitetaan tässä lämpötilassa edelleen tunnin ajan ja suodatetaan saostunut steroidi eroon. Saadaan 4,14 g lievästi epäpuhdasta raakatuotetta, jonka puhtaus on riittävä seuraavia reaktioita silmällä pitäen. Kiteyttämällä 1,14 g raakatuotetta di-isopropyylieetteristä saa-25 daan 638 mg haluttua yhdistettä.

[a] l2 = +80° (CHC13; c=0,5)

Sp = 215 - 217 °C.

Esimerkki 4 17-(prop-1-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-(4-metoksi-30 o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 19-(2-kloori-5-metoksifenyyli)-3,3-(2,2-dime-tyylitrimetyleenidioksi)-9(11)-androsteeni-5a,178-dioli

Analogisesti esimerkin la) ohjeeseen nähden saadaan saattamalla 15 g 5a,10a-epoksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimety-35 leenidioksi)-9(11)-estren-178-oli reagoimaan 2-kloori-5- 37 101883 metoksibentsyylikloridin kanssa 15,5 g haluttua yhdistettä.

b) 11B,19-(4-metoksi-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dime-tyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,17B-dioli 5 Analogisesti esimerkin Ib) ohjeeseen nähden valmis tetaan käyttäen lähtöaineena 15 g kohdassa a) saatua yhdistettä 11,6 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

[a]” - +21,1° (CHC13; c-0,52)

Sp « 223 - 224°C (di-isopropyylieetteri).

10 Otsikkoyhdiste b) voidaan valmistaa myös seuraavan synteesitien mukaan: a) 19-(2-bromi-5-metoksifenyyli)-3,3-(2,2-dimetyy-litrimetyleenidioksi)-9(11)androsteeni-5a,17B-dioli 150 g 2-bromi-5-metoksi-bentsyylibromidia lietetään 15 1 litraan abs. dietyylieetteriä suojakaasussa ja lisätään 13,3 g magnesiumlastuja. Grignard-reaktion käynnistyttyä reaktiolämpötila pidetään jäähdyttämällä 30 °C:n alapuolella. Kun Grignard-reagenssi on kokonaisuudessaan muodostunut, lisätään tipoittain ja samalla sekoittaen 50 g 20 5a, 10a-epoksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )-9(11)- estreeni-5a,17B-diolia, joka on 330 ml:ssa abs. tetrahyd-rofuraania. Sitten reaktioseosta sekoitetaan edelleen 1,5 tunnin ajan ja jatkotyöstetään, kuten on kuvattu esimerkin la) yhteydessä. Kromatografia-ajon jälkeen eristetään 25 66,5 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

Sp = 128 - 130 °C (di-isopropyylieetteri/heksaani).

B) HB,19-(4-metoksi-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstaani- 5a, 17B-dioli

Esimerkkiin IB) nähden analogisesti suoritetaan 30 66 mg:n 19-(2-bromi-5-metoksifenyyli)-3,3-(2,2-dimetyyli trimetyleenidioksi )-9( 11 )-androsteeni-5a, 17B-diolia, joka on 1,7 litrassa absoluuttista tolueenia, konversio 34 ml:11a tributyylitinahydridiä käyttäen 660 mg 2,2-atso-isovoihapponitriiliä radikaalikäynnistimeksi. Konversion 35 tapahduttua kokonaisuudessaan liuotin poistetaan tyhjössä.

101883 38 ja jäännös kiteytetään di-isopropyylieetteristä. Saadaan 49 g haluttua yhdistettä kiteisenä.

c) 11B,19-(4-metoksi-o-fenyleeni)-5a-hydroksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstan-17-oni 5 Analogisesti esimerkkiin 2a) nähden 11 g kohdan b) mukaan saatua yhdistettä muutetaan vastaavaksi ketoyhdis-teeksi. Saadaan 9,53 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

[a]22 - +33° (CHC13; 0=0,55) 10 Sp = 235 - 238 eC.

d) 17-(prop-l-ynyyli)-11β,19-(4-metoksi-o-fenylee-ni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,17B-dioli

Esimerkkiin 2b) nähden analogisesti 4 g kohdassa c) 15 saatua yhdistettä muutetaan vastaavaksi 17a-propinyyliyh-disteeksi. Kromatografia-ajon jälkeen eristetään 3,3 g edeltävää yhdistettä valkeana vaahtona.

1R (KBr) : 2230 cm*1; kolmoissidos.

e) 17-(prop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-llB,19-(4-me- 20 toksi-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni

Esimerkkiin le) nähden analogisesti 3 g kohdassa d) saatua yhdistettä muutetaan vastaavaksi 4-eeniketoyhdis-teeksi. Eristetään 1,5 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

25 [a]*2 = +18° (CHC13; c=0,465).

Esimerkki 5 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-17B-hydroksi-11B,19-(4-metoksi-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 17-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-prop-l-ynyy-30 li]-HB,19-(4-metoksi-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dimetyylitri- ‘ metyleenidioksi)androstaani-5a,17B-dioli

Liuokseen, jossa on 5,7 g 3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-prop-l-yynia 100 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania, lisätään suojakaasussa 0 °C:ssa hitaasti tipoittain 35 28,3 ml n-butyylilitiumin 15-%lista liuosta heksaanissa.

39 101883

Sitten sekoitetaan 15 minuutin ajan O °C:ssa, minkä jälkeen lisätään O - +5 °C:ssa tipoittain liuos, jossa on 4 g esimerkissä 4c) saatua tuotetta 60 ml:ssa abs. tetrahydro-furaania. Sitten (seosta) sekoitetaan 3 tunnin ajan huo-5 neen lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä (kuiviin), minkä jälkeen raakatuotteelle suoritetaan kromatografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste lii). Saadaan 10 4,36 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

Sp - 150 - 153 eC (di-isopropyylieetteri) [1:1 epimeeri-seoksena tetrahydropyranyylieetteriin nähden].

b) 17-[3—(tetrahydropyran-2-yylioksi)-prop-l(Z)-enyyli] -HB, 19-(4-metoksi-o-fenyleeni )-3,3-( 2,2-dimetyyli- 15 trimetyleenidioksi)androstaani-5a,17B-dioli

Liuokseen, jossa on 4 g kohdassa a) saatua tuotetta 75 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 5 ml pyridiiniä ja 400 mg palladium/bariumsulfaattia (10 % Pd), minkä jälkeen liuosta hydrataan huoneen lämpötilassa ja normaali-ilmake- 20 hänpaineessa. Vetykulutuksen päätyttyä katalyytti suodate taan eroon, ja suodos haihdutetaan. Saadaan 3,91 g haluttua yhdistettä kellertävänä vaahtona.

c) 17-[3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli]-176-hydroksi-11B,19-(4-metoksi-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 25 Analogisesti esimerkkiin le) nähden 3,5 g kohdassa b) valmistettua yhdistettä pilkotaan. Eristetään 1,5 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

[a] \2 - +60° (CHC13; c=0, 5 ).

Esimerkki 6 30 17-(syaanimetyyli)-17B-hydroksi-llB,19-(4-metoksi- o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) HB,19-(4-metoksi-o-fenyleeni-3,3-(2,2-dimetyy-litrimetyleenidioksi )androstaani- [17( B-l' ) -spiro-3 ' ] -ok-siran-5a-oli 35 Liuotetaan suojakaasussa 1 g kohdan 4c) ohjeen mu kaan saatua ketonia 20 ml:aan absoluuttista dimetyyliform- 101883 40 amidia ja lisätään O °C:ssa peräkkäin 2,04 g trimetyyli-sulfoniumjodidia ja 1,40 g kalium-tert-butylaattia. Sitten reaktioseos lämmitetään hitaasti samalla sekoittaen yön aikana huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se kaadetaan 5 kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen ja uutetaan vesi-faasia useaan kertaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjössä (kuiviin) ja suoritetaan jäännöksen kromatogra-fia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste lii). Eriste-10 tään 895 mg haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

b) 17-syaanimetyyli-116,19-(4-metoksi-o-fenylee-ni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,176-dioli 850 mg kohdassa a) valmistettua epoksidia liuote-15 taan suojakaasussa 17 ml:aan absoluuttista etanolia ja lisätään liuos, jossa on 1,7 g kaliumsyanidia 3,4 ml:ssa vettä. Sitten reaktioseos lämmitetään yön aikana 50 eC:seen, kaadetaan sitten jääveteen ja uutetaan vesi-faasia useaan kertaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaa-20 niset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste III). Eristetään 815 mg haluttua yhdistettä.

IR (KBr) : 2250 cm'1; CN-kolmoissidos.

25 c) 17-syaanimetyyli-17fi-hydroksi-118,19-(4-metok- si-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 800 mg kohdassa b) saatua yhdistettä muutetaan esimerkkiin le) nähden analogisesti vastaavaksi 4-eeni-3-ke-toyhdisteeksi. Eristetään 575 mg otsikkoyhdistettä.

30 [a] l2 = 59° (CHC13; c=0,505)

Sp = 155 - 156 °C (etyyliasetaatti/heksaani).

Esimerkki 7 17-(prop-l-ynyyli)-176-hydroksi-116,19-(4-metoksi-o-fenyleeni)-4,6-androstadien-3-oni 35 a) 116,19-(4-metoksi-o-fenyleeni)-4-androsten- 3,17-dioni 101883 41

Analogisesti esimerkkiin le) nähden 11,2 g esimerkissä 4 ohjeen c) mukaan valmistettua ainetta muutetaan vastaavaksi 4-eeni-3-ketoyhdisteeksi. Eristetään 7,6 g haluttua yhdistettä.

5 [a] l2 - 130° (CHC13; c=0,5)

Sp - 184 - 187 eC (etyyliasetaatti).

b) 118,19-(4-metoksi-o-fenyleeni)-3-etoksi-3,5-androstadien-17-oni

Analogisesti esimerkkiin 3b) nähden 5 g kohdassa a) 10 saatua ainetta saatetaan reagoimaan etanolin kanssa. Saadaan 2,45 g kiteistä otsikkoyhdistettä.

[α] S2 = 57° (CHC13; c=0, 5)

Sp - 174 - 176 eC.

c) 17-(prop-l-ynyyli)-118,19-(4-metoksi-o-fenylee- 15 ni)-3-etoksi-3,5-androstadien-178-oli

Analogisesti esimerkkiin 3c) nähden suoritetaan 2,4 g:n kohdassa b) saatua ketoyhdistettä konversio. Eristetään 2,45 g raakatuotetta.

[a] 22 = -86° (CHCI3; c=0,505) 20 Sp = 168 - 171 °C (etanoli).

d) 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-(4-me-toksi-o-fenyleeni)-4,6-androstadien-3-oni

Analogisesti esimerkkiin 3d) nähden muutetaan 2,35 g kohdassa c) saatua raakatuotetta vastaavaksi 4,6-25 dieeni-3-ketoyhdisteeksi. Suorittamalla raakatuotteen kro- matografia-ajo piidioksidigeelissä saadaan 1,43 g otsikko-yhdistettä .

[a] 22 = 132° (CHC13; c=0,5)

Sp = 237 - 242 °C (etyyliasetaatti).

30 Esimerkki 8 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-178-hydroksi- 118,19-(4-metyylitio-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 19-(2-kloori-5-metyylitiofenyyli)-3,3-(2,2-di-metyylitrimetyleenidioksi)—9(11)androsteeni-5a,178-dioli 35 Analogisesti esimerkkiin la) nähden 34 g 5a,10a- epoksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )-9( 11 )-andros- 101883 42 ten-17e-olia saatetaan reagoimaan 94,5 g:n kanssa 2-kloo-ri-5-metyylitiobentsyylikloridia. Kromatografia-ajon jälkeen eristetään 43,2 g haluttua otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

5 b) 11B,19-(4-metyylitio-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-di- metyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,17B-dioli 40 g kohdassa a) saatua ainetta liuotetaan 750 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania -78 °C:ssa, ja liuos lisätään tipoittain seokseen, jossa on 3,79 g litiu-10 mia ja 3,4 litraa nestemäistä ammoniakkia. Sekoitetaan 45 minuutin ajan, minkä jälkeen lisätään hitaasti tipoittain samassa lämpötilassa seos, jossa on 200 ml metanolia, 200 ml tetrahydrofuraania ja 4,6 ml metyylijodidia. Lisäyksen tultua suoritetuksi seosta jatkotyöstetään analo-15 gisesti esimerkin 1 kohdan b) ohjeeseen nähden. Raakatuot-teesta kiteytetään suoraan 18,37 g puhdasta otsikkoyhdistettä.

Sp = 173 - 176 eC (etyyliasetaatti).

c) 11B,19-(4-metyylitio-o-fenyleeni)-5a-hydroksi-20 3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstan-17-oni

Analogisesti esimerkkiin 13c) nähden 18 g kohdassa b) saatua yhdistettä muutetaan käyttäen 21,47 g alumiini-tri-isopropylaattia ja 156 ml sykloheksanonia 780 ml:ssa absoluuttista tolueenia vastaavaksi 17-ketoyhdisteeksi.

25 Kromatografia-ajon alumiinioksidissa (neutraali, aste III) jälkeen eristetään 13,98 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

[a] l2 = 41,8° (CHC13; c= 0,5)

Sp = 224 - 225 °C (etyyliasetaatti/heksaani).

30 d) 17-[3—(tetrahydropyran-2-yylioksi)-prop-l-ynyy- li]-HB,19-(4-metyylitio-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)androstaani-5a,17B-dioli

Analogisesti esimerkkiin 5a) nähden suoritetaan 13,8 g:n kohdassa c) saatua ainetta konversio 19 g:11a 3-35 (tetrahydropyran-2-yyIloksi)-prop-l-yynia. Kromatografia- 101883 43 ajon jälkeen saadaan 15,65 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr): 2230 cm'1, kolmoissidos.

e) 17-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-prop-l(Z)- 5 enyyli] -116, 19-( 4-metyylitio-o-fenyleeni )-3,3-(2,2-dime-tyylitrimetyleenidioksi)androstaanl-5a,170-dioli

Analogisesti esimerkkiin 5b) nähden 15,5 g kohdassa d) saatua ainetta hydrataan vedyllä käyttäen katalyyyttina 1,51 g palladiumia bariumsulfaatllla (10 % Pd), jota on 10 käsitelty 18,9 ml:lla pyridiiniä. Kromatografia-ajon jäl keen eristetään 14,15 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

f) 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-170-hydroksi- 116,19-(4-metyylitio-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 15 Suoritetaan 5,5 g:n kohdassa e) saatua olefiinia konversio analogisesti esimerkkiin le) nähden 5 ml:11a kloorlvetyhapon 4 N vesiliuosta 200 ml:ssa asetonia 4-eeni-3-ketoyhdisteeksi. Kromatografia-ajon piidioksidi-geelissä jälkeen eristetään 2,34 g otsikkoyhdistettä val-20 keana vaahtona.

[a] \2 = 86° (CHC13; c=0,51)

Sp - 146 - 148 °C (etyyliasetaatti/heksaani).

Esimerkki 9 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-5a,170-dihydroksi-25 110,19-(4-metyylitio-o-fenyleeni)androstan-3-oni a) 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-5a,170-dihyd-roksi-110,19-(4-metyylitio-o-fenyleeni)androstan-3-oni Suoritetaan 5 g:n esimerkissä 8e) saatua ainetta konversio 50 ml:11a 70-%:ista etikkahappoa huoneen lämpö-30 tilassa halutuksi 3-ketoyhdisteeksi. Sitten reaktioseosta laimennetaan vedellä ja vesifaasia uutetaan metyleeniklo-ridillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään toisiaan seuraten kyllästetyllä natriumvetysulfaattiliuoksella ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan sitten 35 natriumsulfaatilla. Liuottimet poistetaan tyhjössä, minkä 44 101883 jälkeen jäännökselle suoritetaan kromatografia-ajo piidi-oksldlgeellssä. Eristetään 2,66 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

[α] l2 = -5® (CHC13; c-0,5) 5 Sp - 193 - 195 ®C (etyyliasetaatti).

Esimerkki 10 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-17B-hydroksi-11B, 19-(4-metyylisulfinyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 10 a) 17-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-prop-l(Z)- enyyli] -HB, 19-(4-metyylisulfenyyli-o-fenyleeni )-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,17B-dioli 5 g esimerkissä 8e) saatua ainetta liuotetaan seokseen, jossa on 45 ml tetrahydrofuraania, 45 ml metanolia 15 ja 10 ml vettä, ja liuokseen lisätään 5,1 g natriumperjo-daattia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, minkä jälkeen se suodatetaan Celiteliä ja laimennetaan suodosta etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumvetysulfaattiliuoksella, kuiva-20 taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Jäännökselle suoritetaan kromatografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste III). Saadaan 3,94 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

b) 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-17B-hydroksi-25 11B,19-(4-metyylisulfinyyli-o-fenyleeni-4-androsten-3-oni

Analogisesti esimerkkiin le) nähden 3,8 g kohdassa a) saatua ainetta muutetaan 4-eeni-3-ketoyhdisteeksi. Kro-matografia-ajon piidioksidigeelissä jälkeen eristetään 1,66 g otsikkoyhdistettä.

30 [a] \2 = 51® (CHC13; c=0,5).

Esimerkki 11 17-(3-hydroksiprop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-llB, 19-(4-metyylitio-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni

Analogisesti esimerkkiin le) nähden 2,5 g esimer-35 kissä 8d) saatua ainetta lohkaistaan vastaavaksi 4-eeni- „ 101883 45 3-ketoyhdisteeksi. Kromatografia-ajon piidioksidigeelissä jälkeen eristetään 1,13 g otslkkoyhdlstettä valkeana vaahtona.

Esimerkki 12 5 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-176-hydroksi- 116,19-(4-etyylitio-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 116,19-(4-etyylitio-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dime-tyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,176-dioli

Analogisesti esimerkkiin 8b) nähden suoritetaan 10 10 g:n esimerkissä 8a) valmistettua ainetta konversio 620 mg:11a litiumia ja metyylijodidin asemesta 14,7 ml:11a etyylijodidia. Raakatuotteesta saadaan etyyliasetaatti/-heksaani-seoksesta (kiteyttämällä) 4,62 g haluttua yhdistettä kiteisenä tuotteena.

15 [a] l2 = 39° (CHC13; c=0,5)

Sp = 164 eC.

b) 116,19-(4-etyylitio-o-fenyleeni)-5a-hydroksi- 3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstan-17-oni

Analogisesti esimerkkiin 13c) nähden 4,5 g kohdassa 20 a) valmistettua ainetta muutetaan vastaavaksi 17-ketoyh-disteeksi. Kromatografia-ajon jälkeen eristetään 3,4 g edeltävää otsikkoyhdistettä.

[a] \2 « 44° (CHC13; c=0,505) IR (KBr): 1740 cm'1; viisirengasketoni.

25 c) 17-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-prop-l-ynyy- li]-116,19-(4-etyylitio-o-fenyleeni)-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstaani-5a,176-dioli

Analogisesti esimerkkiin 5a) nähden suoritetaan 3,2 g:n kohdassa b) valmistettua ketonia konversio 30 4,31 g:11a 3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)prop-l-yynia.

Kromatografia-ajon jälkeen eristetään 3,25 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2230 cm'1; kolmoissidos.

d) 17-[3—(tetrahydropyran-2-yylioksi)-prop-l(Z)-35 enyyli] -116,19-(4-etyylitio-o-fenyleeni)-3,3-( 2,2-dimetyy litrimetyleenidioksi )androstaani-5a,176-dioli 46 101883

Analogisesti esimerkkiin 5b) nähden 3,1 g kohdassa c) saatua ainetta hydrataan käyttäen katalyyttinä 300 mg palladiumia bariumsulfaatilla (10 % Pd), jota on käsitelty 3,75 ml:11a pyridiiniä. Kromatografia-ajon jälkeen eriste-5 tään 2,85 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

e) 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-176-hydroksi- 118,19-(4-etyylitio-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 2,7 g kohdassa d) saatua olefiinia muutetaan analogisesti esimerkkiin le) nähden 2,5 ml:11a kloorivetyhapon 10 4 N vesiliuosta 100 ml:ssa asetonia vastaavaksi 4-eeni-3- ketoyhdisteeksi. Kromatografia-ajon piidioksidigeelissä jälkeen eristetään 1,35 g otsikkoyhdistettä kellertävänä vaahtona.

[a]*2 = 85° (CHC13; c= 0,5).

15 Esimerkki 13 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-(4-dimetyy-liamino-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 19-(2-kloori-5-dimetyyliaminofenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-9(11)androsten-5a,17B-dioli 20 Analogisesti esimerkkiin la) nähden saadaan suorit tamalla 15 g:n 5a,10a-epoksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetylee-nidioksi)-9(11)-estren-178-olia konversio 2-kloori-5-di-metyyliaminobentsyylikloridilla 14,39 g haluttua yhdistettä.

.25 b) 118,19-(4-dimetyyliamino-o-fenyleeni)-3,3-(2,2- dimetyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,178-dioli Analogisesti esimerkkiin Ib) nähden saadaan 14 g:sta kohdassa a) saatua yhdistettä lähtien 9,9 g edeltävää yhdistettä valkeana vaahtona.

30 c) 118,19-(4-dimetyyliamino-o-fenyleeni)-5a-hyd- roksi-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstan-17-oni 11,5 g kohdassa b) valmistettua yhdistettä liuotetaan 500 ml:aan tolueenia ja liuokseen lisätään peräkkäin 35 13,8 g alumiinitri-isopropylaattia ja 100 ml sykloheksano- nia. Sitten reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen ja 101883 47 tislataan noin kolmannes lluottimesta. Seos jäähdytetään, kaadetaan sitten jääveteen, suodatetaan saatu emulsio Ce-lltellä, pestään suodatusjäännös perusteellisesti etyyliasetaatilla, erotetaan suodoksen orgaaninen faasi, joka 5 kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Jäännökselle alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta saadaan 8,13 g ot-sikkoyhdistettä.

Kiteyttämällä 130 mg tätä yhdistettä etyyliasetaa-10 tista saadaan 67 mg kiteistä 118,19-(4-dimetyyliamino-o-fenyleeni)-5a-hydroksi-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidi-oksi)androstan-17-onia.

[a] l2 = 28° (CHC13; c-0,5)

Sp = 264 - 267 eC.

15 d) 17-(prop-l-ynyyli)-118,19-(4-dimetyyliamino-o- fenyleeni )-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi Jandros-taani-5a,178-dioli

Analogisesti esimerkkiin 2b) nähden 3 g kohdassa c) saatua yhdistettä muutetaan vastaavaksi 17a-propynyyliyh-20 disteeksi. Kromatografia-ajosta eristetään 2,6 g haluttua yhdistettä kellertävänä vaahtona.

IR (KBr) : 2235 cm-1; kolmoissidos.

e) 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-(4-dime-tyyliamino-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 25 Analogisesti esimerkkiin le) nähden 2,5 g kohdassa d) saatua tuotetta muutetaan vastaavaksi 4-eeni-3-ketoyh-disteeksi. Eristetään 1,58 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

[a] \2 - +28° (CHC13; c-0,51) 30 Sp = 231 - 234 °C (etyyliasetaatti).

Reaktiovaiheeseen 13a) tarvittava 2-kloori-5-dime-tyyliaminobentsyylikloridi valmistetaan seuraavalla tavalla: a) 2-kloori-5-aminobentsyylialkoholi 35 300 g litiumalumiinihydridiä lisätään 0 °C:ssa suojakaasussa 3 litraan tetrahydrofuraania, ja liuokseen 48 101883 lisätään pieninä erinä 500 g 5-amino-2-klooribentsoehappoa [tekninen, 85-%:inen]. Sitten reaktioseos lämmitetään hitaasti huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan yön yli tässä lämpötilassa. Jatkotyöstämistä silmällä pitäen reak-5 tioseos jäähdytetään 0 “Crseen ja litiumalumiinihydridi-ylimäärä tuhotaan varovaisesti kyllästetyllä ammoniumklo-ridiliuoksella. Sitten orgaaninen faasi erotetaan sakasta, joka pestään useaan kertaan etyyliasetaatilla ja metylee-nikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään neut-10 raaleiksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Saadaan 242 g epäpuhdasta 2-kloori-5-aminobentsyy-lialkoholia, jonka puhtaus on riittävä seuraavia reaktioita silmällä pitäen.

15 1H-nmr (CDC13) [6] : 6,3-7,15 (3H, m, aromaattisia protoneja); 4,55 (2H, s, bentsyyliprotoneja).

β) 2-kloori-5-dimetyyliaminobentsyylialkoholi Liete, jossa on 51,8 g natriumboorihydridiä 30 g:n 2-kloori-5-aminobentsyylialkoholia ja 1 litran tetrahydro-20 furaania seoksessa, lisätään tipoittain samalla jäähdyt täen sekoitettuun seokseen, jossa on 235 ml 2 M rikkihappoa ja 88 ml 38-%:ista formaliiniliuosta, siten, että lämpötila pysyy -10 ja 20 °C;n välillä. Lisäyksen tultua suoritetuksi reaktioseoksesta tehdään kiinteällä natriumhyd-25 roksidilla voimakkaasti emäksinen ja lisätään hieman vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasia uutetaan useaan kertaan metyleenikloridilla, minkä jälkeen yhdistetyt orgaaniset faasit pestään neutraaleiksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Sitten ne kuivataan natriumsulfaa-30 tiliä ja haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Saadaan 24 g 2-kloori-5-dimetyyliaminobentsyylialkoholia öljynä.

1H-nmr (CDC13) [6] : 6,4-7,25 (3H, m, aromaattisia protoneja); 4,67 (3H, s, bentsyyliprotoneja); 2,92 (6H, s, protoneja kummastakin metyyliryhmästä).

49 11)Ί86ό £) 2-kloori-5-dimetyyliaminobentsyylikloridi 23,8 g N-kloorisukkiini-imidiä lisätään 600 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia, liuos jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään hitaasti 15,6 ml dimetyylisulfidia.

5 Sitten muodostunut liete jäähdytetään -30 °C:seen ja lisätään varovaisesti 20 g 2-kloori-5-dimetyyliaminobentsyyli-alkoholia. Sen jälkeen reaktioseos lämmitetään 0 °C:seen, jossa sitä sekoitetaan 3 tunnin ajan. Sitten reaktioseosta laimennetaan metyleenikloridilla ja se kaadetaan jääve-10 teen. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaattiliuok-sella ja haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Jäännökselle suoritetaan kromatografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste III) heksaanilla eluoiden. Saadaan 17,2 g 2-kloo-15 ri-5-dimetyyliaminobentsyylikloridia.

'H-nmr (CDC13) [6] : 6,4-7,3 (3H, m, aromaattisia protoneja), 4,61 (2H, s, bentsyyliprotoneja); 2,92 (6H, s, protoneja kummastakin metyyliryhmästä).

Esimerkki 14 20 178-hydroksi-17-metoksimetyyli-lie, 19-(4-dimetyyli- amino-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 11B,19-(4-dimetyyliamino-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi Jandrostaani- [17(B-1 ’ )-spiro-3']-oksiran-5a-oli 25 2,5 g esimerkissä 13c) valmistettua yhdistettä liuotetaan suojakaasussa 50 ml:aan abs. dimetyyliformami-dia, ja liuos jäähdytetään 0 °C:seen. Tähän liuokseen lisätään toisiaan seuraten 5 g trimetyylisulfoniumjodidia ja 3,4 g kalium-tert-butylaattia. Sekoittamista jatketaan, 30 kunnes konversio on tapahtunut täydellisesti (tarkkailu « DC:llä). Sitten reaktioseos kaadetaan jääveteen, vesifaa-sia uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään natriumkloridiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimet poistetaan, minkä jälkeen jäännökselle suorite-35 taan kromatografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste 101883 50 III). Eristetään 2,1 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona .

b) 17-metoksimetyyli-llB,19-(4-dimetyyliamino-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)andros- 5 taani-5a,17B-dioli 2 g kohdassa a) valmistettua yhdistettä liuotetaan 40 ml:aan natriummetylaatin 3 M metanoliliuosta, minkä jälkeen seosta keitetään 5 tunnin ajan suojakaasussa palautus j äähdyttäen . Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaa-10 detaan veteen, vesifaasia uutetaan metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi pestään natriumkloridiliuoksella. Kuivaamalla orgaaninen faasi natriumsulfaatilla, haihduttamalla se tyhjössä (kuiviin) ja suorittamalla jäännöksen kromato-grafia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste III) eriste-15 tään 1,41 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

c) 17B-hydroksi-17-metoksimetyyli-llB,19-(4-dime-tyyliamino-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni

Analogisesti esimerkkiin le) nähden 1,3 g kohdassa b) saatua tuotetta muutetaan vastaavaksi 4-eeni-3-ketoyh-20 disteeksi. Eristetään 0,75 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

[a] \2 = 80° (CHC13; c=0,505)

Sp - 124 - 127 °C.

Esimerkki 15 25 17-syaanimetyyli-17B-hydroksi-llB,19-(4-dimetyyli- amino-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 17-syaanimetyyli-llB,19-(4-dimetyyliamino-o-fe-nyleeni )-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstaani-5a,17B-dioli 30 Analogisesti esimerkkiin 6b) nähden suoritetaan 2,2 g:n esimerkin 14 ohjeen a) mukaan valmistettua epoksi-dia konversio liuoksella, jossa on 4,22 g kaliumsyanidia 8,4 ml:ssa vettä ja 42 ml:ssa etanolia. Kromatografia-ajon jälkeen eristetään 1,95 g haluttua yhdistettä.

35 IR (KBr) : 2245 cm'1; CN-kolmoissidos.

101883 51 b) 17-syaanimetyyli-17B-hydroksi-116,19-(4-dime-tyyliamino-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 1,9 g kohdassa a) saatua syanidia muutetaan analogisesti esimerkkiin le) nähden vastaavaksi 4-eeni-3-keto-5 yhdisteeksi. Raakatuotteesta voidaan suoraan kiteyttää I, 23 g otsikkoyhdistettä. Suorittamalla emäliuoksen kroma-tografia-ajo saadaan vielä 138 mg haluttua syaaniyhdistet-tä.

[a] l2 - 77* (CHC13; c«0,5) 10 Sp - 172 - 176 *C.

Esimerkki 16 17-(3-hydroksiprop-l-ynyyli )-17B-hydroksi-118,19-(4-dimetyyliamino-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 17-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-prop-1-ynyy- 15 li] -118,19-(4-dimetyyliamino-o-f enyleeni)-3,3-(2,2-dime- tyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,178-dioli

Analogisesti esimerkkiin 5a) nähden suoritetaan 10 g:n esimerkin 13 ohjeen c) mukaan valmistettua ketoyh-distettä konversio 55,3 g:11a 3-(tetrahydropyran-2-yyliok-20 si)propyynia ja 247 ml:11a n-butyylilitiumin 15-%:ista liuosta heksaanissa. Kromatografia-ajon jälkeen saadaan II, 74 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2230 cm*1; kolmoissidos.

b) 17-(3-hydroksiprop-l-ynyyli)-17B-hydroksi- 25 118,19-(4-dimetyyliamino-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni

Analogisesti esimerkkiin le) nähden 11,74 g kohdassa a) valmistettua yhdistettä muutetaan 6,97 g:ksi otsikkoyhdistettä .

[a]” = 25,6° (CHC13; c=0,5) 30 Sp = 251 - 253 °C (etyyliasetaatti).

Esimerkki 17 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-178-hydroksi-118,19-(4-dimetyyliamino-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-178-hydroksi-35 118,19-(4-dimetyyliamino-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 101883 52

Analogisesti esimerkkiin 5b) nähden 6,5 g esimerkin 16b) mukaan valmistettua asetyleeniyhdistettä muutetaan vastaavaksi Z-olefiiniksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta saadaan eristetyksi 4,76 g otsik-5 koyhdistettä valkeana vaahtona.

[a] \2 « 71° (CHC13; c=0,5).

Esimerkki 18 178-hydroksi-llB, 19-(4-hydroksi-o-fenyleeni )-4-and-rosten-3-oni 10 a) 118,19-(4-hydroksi-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dime- tyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,178-dioli 50 g esimerkin 4 ohjeeseen 6) nähden analogisesti saatua metoksiyhdistettä liuotetaan 500 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään suojakaa-15 sussa 28,2 g natriummetaanitiolaattia. Reaktioseosta kei tetään inertissä suojakaasussa 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, minkä jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan sitten 8 litraan jäävettä. Sekoittamista huoneen lämpötilassa jatketaan, kunnes raakatuote on saostu-20 nut kiinteänä aineena. Sitten sakka suodatetaan eroon, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. Eristetään 49,2 g epäpuhdasta otsikkoyhdistettä valkeana kiinteänä aineena, joka laadullisesti kelpaa seuraaviin muutosreaktioihin.

[o] l2 = 21° (CHC13; c=0,5) 25 Sp = 267 - 270 °C (etyyliasetaatti).

b) 178-hydroksi-118,19-(4-hydroksi-o-fenyleeni)-4- androsten-3-oni 2 g kohdassa a) saatua fenolia muutetaan analogisesti esimerkkiin le) nähden 3 ml:11a kloorivetyhapon 4 N 30 vesiliuosta 60 ml:ssa asetonia 4-eeni-3-ketoyhdisteeksi. Eristetään 1,05 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

Sp - 242 - 245 eC (etyyliasetaatti).

Esimerkki 19 178-hydroksi-118,19-(4-trifluorimetyylisulfonyyli-35 oksi-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 53 101883 a) 178-hydroksi-118,19-(4-trifluorimetyylisulfo-nyylioksi-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 10 g esimerkin 18b) mukaan valmistettua fenolia liuotetaan 250 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia, ja 5 liuokseen lisätään 17,3 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Sitten liuos jäähdytetään suojakaasussa -50 °C:seen ja siihen lisätään hitaasti tipoittain liuos, jossa on 4,76 ml tri-fluorimetaanisulfonihappoanhydridlä 30 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 10 15 minuutin ajan -50 °C:ssa, minkä jälkeen se kaadetaan kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutetaan vesifaasia metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä (kui-15 viin). Jäännökselle piidioksidigeelissä suoritetusta kro-matografia-ajosta saadaan 11,37 g otsikkoyhdistettä kellertävänä vaahtona.

Sp 204 - 205 eC (di-isopropyylieetteri).

Esimerkki 20 20 17B-hydroksi-116,19-[4-(2-trimetyylisilyylietynyy- li)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni 1 g esimerkin 19a) mukaan valmistettua triflaatti-yhdistettä liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista dimetyyli-formamidia, ja liuokseen lisätään suojakaasussa 1,18 ml 25 trietyyliamiinia, 1,39 ml trimetyylisilyyliasetyleeniä ja 49 mg palladiumtetrakistrifenyylifosfiinia. Sitten reaktioseosta kuumennetaan tunnin ajan 110 °C:ssa, minkä jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan etyyliasetaatilla. Celite-suodatuksesta saatua suodosta 30 pestään useaan kertaan kyllästetyllä natriumkloridiliuok-·. sella, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsul faatilla ja haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Suorittamalla jäännöksen kromatografia-ajo piidioksidigeelissä saadaan 656 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

35 Sp - 267 - 271 eC (di-isopropyylieetteri).

54 101883

Esimerkki 21 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118, 19-[4-( 2-tri-metyylisilyylietynyyli)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni a) 11B,19-(4-trifluorimetyylisulfonyylioksi-o-fe- 5 nyleeni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-androstaa- ni-5a,178-dioli 40 g esimerkin 18a) mukaan valmistettua fenolia saatetaan analogisesti esimerkkiin 19a) nähden reagoimaan 14,93 ml:n kanssa trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä.

10 Kromatografia-ajosta eristetään 37,3 g haluttua yhdistet tä valkeana vaahtona.

b) 118,19-[4—(2-trimetyylisilyylietynyyli)-o-feny-leeni] -3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstaani-5a,178-dioli 15 15 g kohdan a) mukaan valmistettua yhdistettä saa tetaan analogisesti esimerkkiin 20a) nähden reagoimaan 17,3 ml:n kanssa trimetyylisilyyliasetyleeniä. Alumiini-oksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatogra-fia-ajosta saadaan eristetyksi 11,7 g haluttua yhdistettä 20 valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2150 cm'1; aromaatti-kolmoissidos.

c) 118,19-[4-(trimetyylisilyylietynyyli)-o-fenyleeni] -5a-hydroksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-androstan-17-oni 25 11,2 g kohdassa b) saatua ainetta hapetetaan esi merkkiin 2a) nähden analogisesti 11,69 g:lla kromitrioksi-dia vastaavaksi 17-ketoyhdisteeksi. Alumiinioksidissa (neutraali, aste lii) suoritetusta kromatografia-ajosta saadaan 9,05 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

30 [a] l2 = 51° (CHC13; c=0, 5)

Sp - 245 - 248 °C (di-isopropyylieetteri).

d) 17-(prop-l-ynyyli)-118,19-[4-(2-trimetyylisilyylietynyyli )-o-fenyleeni]-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstaani-5a,178-dioli 35 1 g kohdassa c) valmistettua ketonia saatetaan rea goimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkkiin 2b) näh- 55 101883 den. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 956 mg haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2250 cm-1 aromaatti-kolmoissidos 5 2235 cm'1 kolmoissidos.

e) 17-(prop-l-ynyyli)-176-hydroksi-116,19—[4—(2-trimetyylisilyylietynyyli)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni 900 mg kohdassa d) valmistettua yhdistettä lohkaistaan vastaavaksi 4-eeni-3-ketoyhdisteeksi analogisesti 10 esimerkkiin le) nähden. Kromatografia-ajosta piidioksidi-geelissä eristetään 471 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

[a]” = 59° (CHC13; c=0,505).

Esimerkki 22 15 17-(prop-l-ynyyli )-176-hydroksi-116,19-( 4-etynyyli- o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 116,19-(4-etynyyli-o-fenyleeni)-5a-hydroksi- 3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstan-17-oni 1,5 g esimerkin 21c) mukaan valmistettua ketonia 20 liuotetaan 26 ml:aan absoluuttista metanolia, ja liuokseen lisätään 1,1 g vedetöntä kaliumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen huoneen lämpötilassa suojakaasussa 3 tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadetaan kyllästettyyn nat-riumkloridiliuokseen, ja vesifaasia uutetaan useaan ker-25 taan metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla sekä haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Raakatuote (1,31 g) kelpaa laatunsa osalta seuraaviin muu-tosreaktioihin. Suorittamalla 100 mg:n raakatuotetta kro-30 matografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste III) saadaan 67 mg puhdasta otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

b) 17-(prop-l-ynyyli)-116,19-(4-etynyyli-o-feny-leeni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstaani- 35 5a,176-dioli 56 Λ /· Α Λ —

IU I ÖÖO

1,2 g kohdassa a) saatua tuotetta saatetaan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkkiin 2b) nähden.

Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 1,12 g haluttua yhdis-5 tettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2110 cm'1 aromaatti-kolmoissidos 2235 cm'1 kolmoissidos.

c) 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-(4-ety-nyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 10 1,1 g kohdan b) mukaan valmistettua ainetta muute taan analogisesti esimerkkiin le) nähden vastaavaksi 4-eeni-3-ketoyhdisteeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta saadaan eristetyksi 612 mg otsikkoyh-distettä valkeana vaahtona.

15 [a] j2 = 41° (CHC13; c=0,5).

Esimerkki 23 17-(prop-l-ynyyli ) -178-hydroksi-118, 19 - [4- ( 2-tri-metyylisilyylietyyli)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni a) 118,19-[4-(2-trimetyylisilyylietyyli)-o-feny-20 leeni]-5a-hydroksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)- androstan-17-oni 1 g esimerkin 21c) mukaan valmistettua ketonia liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista etanolia, minkä jälkeen sitä hydrataan normaali-ilmakehänpaineessa käyttäen kata-25 lyyttinä 100 mg palladiumia hiilellä (10-%:ista). Kahden ekvivalentin vetyä tultua käytetyksi reaktioseos suodatetaan Celitellä, suodatusjäännös huuhdotaan etyyliasetaatilla ja suodos haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Suorittamalla jäännöksen kromatografia-ajo alumiinioksidissa 30 (neutraali, aste III) saadaan eristetyksi 884 mg haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

b) 17-(prop-1-ynyyli)-118,19-[4—(2-trimetyylisilyylietyyli )-o-fenyleeni] -3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleeni-dioksi)androstaani-5a,17B-dioli 35 850 mg kohdassa a) valmistettua ketonia saatetaan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkkiin 2b) 57 101883 nähden. Alumiinioksidissa (neutraali, aste lii) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 845 mg haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2235 cm'1 kolmoissidos.

5 c) 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-116,19-[4-(2- trimetyylisilyylietyyli-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni 800 mg kohdassa b) valmistettua ainetta muutetaan analogisesti esimerkkiin le) nähden vastaavaksi 4-eeni-3-ketoyhdisteeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromato-10 grafia-ajosta eristetään 512 mg edeltävää yhdistettä val keana vaahtona.

[a] l2 - 23° (CHC13; c=0,505).

Esimerkki 24 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118, 19-(4-etyyli-15 o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 118,19-(4-etyyli-o-fenyleeni)-5a-hydroksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstan-17-oni 4 g esimerkin 22a) mukaan saatua asetyleeniyhdis-tettä hydrataan analogisesti esimerkkiin 23a) nähden vas-20 taavaksi etyyliyhdisteeksi. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 3,63 g haluttua yhdistettä valkeana vaahtona.

b) 17-(prop-1-ynyyli)-118,19-(4-etyyli-o-fenylee-ni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstaani- 25 5a,178-dioli 1,5 g kohdassa a) valmistettua yhdistettä saatetaan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkkiin 2b) nähden. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 1,43 g haluttua yh-30 distettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2240 cm'1 kolmoissidos.

c) 17-(prop-1-ynyyli)-17B-hydroksi-118,19-(4-etyy-li-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 1,3 g kohdassa b) saatua ainetta muutetaan analogi-35 sesti esimerkkiin le) nähden vastaavaksi 4-eeni-3-ketoyh- disteeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia- se 101883 ajosta eristetään 879 mg edeltävää yhdistettä valkeana vaahtona.

ta] p2 - 18® (CHClj; c=0,5)

Sp 283 - 285 ®C (etyyliasetaatti).

5 Esimerkki 25 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-178-hydroksi- 118.19- (4-etyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 17—[3—(tetrahydropyran-2-yyIloksi)-prop-1-ynyy-li]-118,19-(4-etyyli-o-f enyleeni )-3,3-( 2,2-dimetyylitri- 10 metyleenidioksi)androstaani-5a,178-dioli 2 g esimerkissä 24a) valmistettua etyyliyhdistettä saatetaan analogisesti esimerkissä 5a) kuvattuun ohjeeseen nähden reagoimaan 3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-prop-l-yynin kanssa. Alumiinioksidissa suoritetusta kromatogra-15 fia-ajosta eristetään 2,29 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2240 cm'1 kolmoissidos.

b) 17-[3-(tetrahydropyran-2-yyIloksi)-prop-1(Z)-enyyli]-118,19-(4-etyyli-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dimetyyli- 20 trimetyleenidioksi)-androstaani-5a,178-dioli 2,2 g kohdassa a) saatua asetyleeniyhdistettä hyd-rataan analogisesti esimerkkiin 5b) nähden Z-olefiiniksi. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kro-matografia-ajosta eristetään 1,95 g otsikkoyhdistettä val-25 keana vaahtona.

c) 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-17B-hydroksi- 118.19- (4-etyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 1,9 g kohdassa b) valmistettua yhdistettä lohkaistaan analogisesti esimerkkiin le) nähden vastaavaksi 4-30 eeni-3-ketoyhdisteeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 706 mg edeltävää otsikko-yhdistettä valkeana vaahtona.

[a] o2 = 62® (CHC13; c=0,505)

Sp = 127 - 129 °C (etyyliasetaatti).

59 101883

Esimerkki 26 17-(prop-l-ynyyli)-176-hydroksi-llB,19-(4-vinyyli- o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 11B,19-(4-hydroksi-o-fenyleeni)-5a-hydroksi-5 3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstan-17-oni 20 g esimerkin 4c) mukaan valmistettua 116,19-(4-metoksi-o-fenyleeni)-5a-hydroksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstan-17-onia muutetaan analogisesti esimerkkiin 18a) nähden vastaavaksi fenoliksi. Raakatuot-10 teenä eristetään 16,8 g, jonka puhtaus on riittävä seuraa-via muutosreaktioita silmällä pitäen. 500 mg:lie raakatuo-tetta suoritetaan analyyttisiä tarkoituksia varten kroma-tografia-ajo alumiinioksidissa, jolloin saadaan 412 mg otsikkoyhdistettä.

15 b) llB,19-(4-trifluorimetyylisulfonyylioksi-o- fenyleeni )-5a-hydroksi-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidiok-si)androstan-17-oni 16,3 g kohdassa a) saatua fenolia muutetaan analogisesti esimerkkiin 19a) nähden vastaavaksi triflaatiksi. 20 Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 15,1 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 1740 cm'1 viisirengasketoni 1215 ja 1420 cm'1 triflaatti.

c) HB,19-(4-vinyyli-o-fenyleeni)-5a-hydroksi-3,3-25 (2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstan-17-oni 1,5 g kohdassa b) valmistettua ainetta liuotetaan 18 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia, ja liuokseen lisätään suojakaasussa 146 mg palladiumtetrakistrifenyyli-fosfiinia ja 207 mg litiumkloridia. Reaktioseosta sekoi-30 tetaan edelleen 5 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 0,89 ml tri-n-butyylivinyylitinaa ja seos kuumennetaan 110 °C:seen. Tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, sitä laimennetaan etyyliasetaatilla ja se suodatetaan Celitellä. Suodos pestään kylläs-35 tetyllä natriumkloridiliuoksella, orgaaninen faasi kuiva- 60 101883 taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Jäännökselle suoritetusta kromatografia-ajosta alumiinioksidissa (neutraali, aste III) saadaan 1,1 g otsik-koyhdistettä valkeana vaahtona.

5 d) 17-(prop-l-ynyyli)-118,19-(4-vinyyli-o-fenylee- ni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi Jandrostaani-5a,178-dioli 1 g kohdassa a) valmistettua ketonia saatetaan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkkiin 2b) näh-10 den. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 912 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2240 cm*1 kolmoissidos.

e) 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-(4-vi-15 nyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 850 mg kohdassa d) saatua yhdistettä muutetaan analogisesti esimerkkiin le) nähden vastaavaksi 4-eeni-3-ke-toyhdisteeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-a josta eristetään 485 mg otsikkoyhdistettä valkeana 20 vaahtona.

[a] l2 = 50° (CHC13; c=0,505)

Sp = 243 - 245 °C (di-isopropyylieetteri).

Esimerkki 27 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-[4-(2-prope-25 nyyli)-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 118,19-[4-(2-propenyyli)-o-fenyleeni]-5a-hyd-roksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstan-17-oni 1,5 g esimerkin 26b) mukaan valmistettua ainetta 30 saatetaan analogisesti esimerkkiin 26c) nähden reagoimaan 0,36 ml:n kanssa tetra-allyylitinaa. Piioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 1,06 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

b) 17-(prop-l-ynyyli)-118,19-[4-(2-propenyyli)-o- 35 fenyleeni]-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi Jandros- taani-5a,178-dioli 61 101883 1 g kohdan a) mukaan saatua ainetta saatetaan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkkiin 2b) nähden. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 942 mg otsikkoyhdistettä 5 valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2240 cm'1 kolmoissidos.

c) 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-[4-(2-propenyyli)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni 900 mg kohdan b) mukaan valmistettua ainetta muute-10 taan analogisesti esimerkkiin le) nähden vastaavaksi 4-eeni-3-ketoyhdisteeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta saadaan 397 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

[a] \2 - 18° (CHC13; c=0,5) 15 Sp = 275 - 277 eC (metyleenikloridi).

Esimerkki 28 178-hydroksi-118, 19-(4-asetyyli-o-fenyleeni)-4-and-rosten-3-oni a) 118,19-(4-asetyyli-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dime- 20 tyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,178-dioli 30 g esimerkin 21a) mukaan valmistettua triflaattia saatetaan analogisesti esimerkkiin 26c) nähden reagoimaan 22,06 g:n kanssa 1-etoksivinyylitributyylitinaa. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 25 18,75 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

[a] \2 - 146° (CHC13; c=0,5)

Sp = 179 - 181 eC (di-isopropyylieetteri).

b) 178-hydroksi-118,19-(4-asetyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 30 18 g kohdan a) mukaan saatua ainetta muutetaan ana logisesti esimerkkiin le) nähden vastaavaksi 4-eeni-3-ke-toyhdisteeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 10,8 g otsikkoyhdistettä kellertävänä vaahtona.

35 Sp = 135 - 138 °C (etyyliasetaatti/heksaani).

101883 62

Esimerkki 29 17-(prop-1-ynyyli )-176-hydroksi-116,19-(4-asetyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 116,19-{4-[1,l-(2,2-dimetyylitrimetyleenidiok- 5 si)etyyli]-o-fenyleeni}-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleeni- dioksi )-5-androsten-176-oli 10 g kohdan 28b) mukaan saatua ainetta liuotetaan 250 ml:aan absoluuttista tolueenia, ja liuokseen lisätään toisiaan seuraten 25,7 g 1,3-dimetyylipropaanidiolia ja 10 1,86 g pyridiniumparatolueenisulfonaattia. Sitten reaktio- seosta keitetään palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan poistaen samalla muodostunut vesi atseotrooppisesti. Sitten reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaadetaan jääkylmään natriumhydroksidin 5-%:iseen vesiliuokseen ja 15 uutetaan vesifaasia etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaani set faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla sekä haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Suorittamalla jäännöksen kromatografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste III) saadaan 10,7 g otsik-20 koyhdistettä valkeana vaahtona.

b) 116,19-{4-[1,1—(2,2-dimetyylitrimetyleenidiok-si Jetyyli]-o-fenyleeni}-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleeni-dioksi)-5-androsten-17-oni 10,5 g kohdan a) mukaan saatua ainetta muutetaan 25 analogisesti esimerkkiin 2a) nähden vastaavaksi 17-ketoyh- disteeksi. Eristetään 10,2 g raakatuotetta, jonka puhtaus on riittävä jatkoreaktioita silmällä pitäen. Analyyttisiin tarkoituksiin 500 mg:lie (tuotetta) suoritetaan kromatografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste III), jol-30 loin saadaan 443 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

[a] \2 = 43° (CHC13; c-0,5)

Sp - 244 - 246 °C (etyyliasetaatti).

c) 17-(prop-1-ynyyli)-116,19-(4-[1,1-(2,2-dimetyy-litrimetyleenidioksi )etyyli] -o-fenyleeni}-3,3-( 2,2-dime- 35 tyylitrimetyleenidioksi)-5-androsten-176-oli 101883 63 1.5 g kohdan b) mukaan saatua raakatuotetta saatetaan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkkiin 2b) nähden. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta saadaan 1,35 g otsikkoyh- 5 distettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2240 cm'1 kolmoissidos.

d) 17-(prop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-llB,19-(4-ase-tyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 1,3 g kohdan c) mukaan valmistettua ainetta loh-10 kaistaan analogisesti esimerkkiin le) nähden vastaavaksi 4-eeni-3-ketoyhdisteeksi. Piidioksidlgeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 747 mg otsikkoyhdistet-tä kellertävänä vaahtona.

[a]12 = 36° (CHC13; c-0,5) 15 Sp = 186 - 187 eC (etyyliasetaatti).

Esimerkki 30 17-(prop-2-ynyyli )-17B-hydroksi-llB, 19—(4-asetyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 17-(3-trimetyylisilyyliprop-2-ynyyli)-llB,19-20 {4-[l, l-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )etyyli] -o-feny- leeni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-5-androsten-17Boli 1.5 g esimerkin 29b) mukaan valmistettua yhdistettä saatetaan analogisesti esimerkkiin 5a) nähden reagoimaan 25 2,3 ml:n kanssa 1-trimetyylisilyyliprop-l-yynia. Alumiini- oksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 1,31 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2170 cm'1 kolmoissidos.

30 b) 17-(prop-2-ynyyli)-17B-hydroksi-llB,19-(4-ase- tyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 1,2 g kohdan a) mukaan valmistettua ainetta muutetaan analogisesti esimerkkiin le) nähden vastaavaksi 4-eeni-3-ketoyhdisteeksi. Piidioksidlgeelissä suoritetusta 35 kromatografia-ajosta eristetään 547 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

64 101883 {a\l2 m 91 e (CHC13; c=0,5)

Sp - 257 - 259 *C.

Esimerkki 31 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-( 4-asetyyli-5 o-fenyleeni)-4,15-androstadien-3-oni a) 116,19-{4-[l,1-(2,2-dimetyylitrimetyleenidiok-si)etyyli]-o-fenyleeni}-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidi-oksi)-5,15-androstadien-17-oni 1,89 g esimerkin 29b) mukaan valmistettua yhdistet-10 tä lisätään tipoittain 0 °C:ssa suojakaasussa liuokseen, Jossa on 9,9 mmol litiumdi-isopropyyliamidia 40 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania liuotettuna 20 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Sitten reaktioseokseen lisätään tipoittain klooritrimetyylisilaania (2,39 ml).

15 Reaktioliuosta sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se kaadetaan jääkylmään, kyllästettyyn natrium-vetykarbonaattiliuokseen, uutetaan vesifaasia etyyliasetaatilla ja pestään orgaaninen faasi vedellä ja kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella. Orgaaninen faasi kuiva-20 taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten tyhjössä (kuiviin). Saadaan eristetyksi 1,96 g 17-trimetyylisilyy-lioksi-118,19-{4-[l,l-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-etyyli]-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )-5,16-androstadieeniä epäpuhtaana, kellertävänä vaah-25 tona. Tämä raakatuote lletetään 23 ml:aan absoluuttista asetonitriiliä ja lisätään 1 g palladium(2)asetaattia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se suodatetaan Celitellä, pestään suodatus jäännös etyyliasetaatilla ja haihdutetaan suodos tyh-30 jössä (kuiviin). Jäännökselle suoritetaan kromatografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste III), jolloin saadaan 1,33 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 1710 cm'1 tyydyttymätön viisirengasketoni.

b) 17-(prop-l-ynyyli)-118,19-{4-[l,l-(2,2-dimetyy- 35 litrimetyleenidioksi)-etyyli]-o-fenyleeni}-3,3-(2,2-dime- tyylitrimetyleenidioksi)-5,15-androstadien-178-oli 65 10180¾ 1,3 g kohdan a) mukaan valmistettua ainetta saatetaan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkkiin 2b) nähden. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 1,23 g otsikkoyh-5 distettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2230 cm'1 kolmoissidos.

c) 17-(prop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-118,19-(4-ase-tyyli-o-fenyleeni)-4,15-androstadien-3-oni 1,1 g kohdan b) mukaan valmistettua ainetta loh-10 kaistaan analogisesti esimerkkiin le) nähden vastaavaksi 4-eeni-3-ketoyhdisteeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 617 mg otsikkoyhdistettä kellertävänä vaahtona.

[a]” - 114° (CHC13; c=0,5) 15 Sp * 189 - 191 eC (etyyliasetaatti).

Esimerkki 32 17-metoksimetyyli-178-hydroksi-118,19-(4-asetyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) HB,19-{4-[l,l-(2,2-dimetyylitrimetyleenidiok- 20 si)etyyli]-o-fenyleeni}-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleeni- dioksi)-5-androsteeni-[17(8-1')-spiro-3']-oksiraani 4 g esimerkin 29b) mukaan valmistettua yhdistettä saatetaan analogisesti esimerkkiin 14a) nähden reagoimaan 7,13 g:n kanssa trimetyylisulfoniumjodidia. Alumiinioksi-25 dissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia- ajosta eristetään 3,76 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

b) 17-metoksimetyyli-lie,19-{4-[l,l-(2,2-dimetyy-litrimetyleenidioksi )etyyli] -o-fenyleeni}-3,3-( 2,2-dime- 30 tyylitrimetyleenidioksi)-5-androsten-17B-oli 1,8 g kohdan a) mukaan valmistettua ainetta saatetaan analogisesti esimerkkiin 14b) nähden reagoimaan nat-riummetylaatin kanssa. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 1,55 g 35 otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

101883 66 c) 17-metoksimetyyli-17B-hydroksi-llB,19-(4-ase-tyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 1.5 g kohdan b) mukaan saatua ainetta lohkaistaan analogisesti esimerkkiin le) nähden vastaavaksi 4-eeni-3- 5 ketoyhdlsteeksl. Plidloksldlgeellssä suoritetusta kroma-tografia-ajosta eristetään 561 mg otsikkoyhdistettä kellertävänä vaahtona.

[a]” - 76° (CHC13; c=0,5).

Esimerkki 33 10 17-syaanimetyyli-17B-hydroksi-llB, 19-( 4-asetyyli- o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 17-syaanimetyyli-llB,19-{4-[l,l-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidloksi)etyyli]-o-fenyleeni}-3,3-(2,2-dimetyy-litrimetyleenidioksi)-5-androsten-17B-oli 15 1,8 g esimerkin 32a) mukaan saatua ainetta saate taan analogisesti esimerkkiin 6b) nähden reagoimaan ka-liumsyanidin kanssa. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 1,67 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

20 IR (KBr) : 2250 cm'1 CN-kolmoissidos.

b) 17-syaanimetyyli-17B-hydroksi-llB,19-(4-asetyy-li-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 1.5 g kohdan a) mukaan saatua ainetta lohkaistaan analogisesti esimerkkiin le) nähden vastaavaksi 4-eeni-3- 25 ketoyhdisteeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 732 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

[a] o2 - 83° (CHC13; c-0,5)

Sp = 184 - 185 °C (metyleenikloridi).

30 Esimerkki 34 17-(prop-l-ynyyli )-17B-hydroksi-llB, 19-(4-isoprope-nyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 11B,19-(4-isopropenyyli-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,17B-dioli 35 1,94 g natriumhydridiä kuumennetaan suojakaasussa 101883 67 20 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia 70 °C:ssa, kunnes kaasunkehitystä ei ole enää todettavissa. Sitten liuos jäähdytetään 0 eC:seen, ja siihen lisätään tipoit-tain liuos. Jossa on metyylitrifenyylifosfoniumbromidia 5 61 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia. Reaktioseos- ta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään tipolttain liuos, jossa on 10,3 g esimerkin 28a) mukaan valmistettua yhdistettä 10 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia, ja sekoitetaan edel-10 leen 3 tunnin ajan. Sitten reaktioseos kaadetaan kylmään kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutetaan vesifaasia etyyliasetaatilla ja pestään (yhdistetyt) orgaaniset faasit kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla 15 ja haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Jäännökselle suoritetusta kromatografia-ajosta alumiinioksidissa (neutraali, aste III) saadaan 8,3 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

Sp = 155 - 157 °C (di-isopropyylieetteri).

20 b) 118,19—(4-isopropenyyli-o-fenyleeni)-5a-hydrok- si-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstan-17-oni 6,1 g kohdan a) mukaan valmistettua ainetta hapetetaan analogisesti esimerkkiin 2a) nähden kromitrioksidia käyttäen. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suori- 25 tetusta kromatografia-ajosta eristetään 7,8 g otsikkoyh distettä valkeana vaahtona.

Sp - 238 - 240 eC (di-isopropyylieetteri).

c) 17-(prop-1-ynyyli)-118,19-(4-isopropenyyli-o-fenyleeni )-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)andros-30 taani-5a,178-dioli 1,5 g kohdan b) mukaan saatua ainetta saatetaan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkkiin 2b) nähden. Alumiinioksidissa (neutraali, aste lii) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 1,34 g otsikkoyhdis-35 tettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2240 cm-1 kolmoissidos.

68 101883 d) 17-( prop-1-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-(4-iso-propenyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 1,3 g kohdan c) mukaan saatua yhdistettä muutetaan analogisesti esimerkkiin le) nähden 4-eeni-3-ketoyhdis-5 teeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia- ajosta eristetään 706 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

[a]” - 41° (CHC13; c=0,5)

Sp 247 - 250 ®C (di-isopropyylieetteri).

10 Sivutuotteena eristetään 17-(prop-1-ynyyli)-178- hydroksi-118, 19- [4-( 1-metyylihydroksietyyli )-o-fenyleeni] -4-androsten-3-onia (354 mg) valkeana vaahtona.

[a] \2 = 17® (CHCI3; c=0,5)

Sp = 222 - 224 °C.

15 Esimerkki 35 17-(prop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-118, 19-(4-isopro-pyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 118,19-(4-isopropyyli-o-fenyleeni)-5a-hydroksi- 3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstan-17-oni 20 2 g esimerkin 34b) mukaan saatua ainetta hydrataan käyttäen palladiumia katalyyttinä, kuten on kuvattu esimerkin 23a) yhteydessä, jolloin kuitenkin hydraus päätetään yhden ekvivalentin vetyä tultua käytetyksi. Alumiinioksidissa (neutraali, aste 111) suoritetusta kromato- 25 grafia-ajosta eristetään 1,83 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

b) 17-(prop-1-ynyyli)-118,19-(4-isopropyyli-o-fe-nyleeni )-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstaani-5a,178-dioli 30 1,8 g kohdan a) mukaan valmistettua yhdistettä saa tetaan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkkiin 2b) nähden. Alumiinioksidissa (neutraali, aste 111) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 1,81 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

101883 69 c) 17-(prop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-llB,19-(4-iso-propyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 1.7 g kohdan b) mukaan valmistettua yhdistettä lohkaistaan analogisesti esimerkkiin le) nähden 4-eeni-3-ke- 5 toyhdlsteeksl. Pildloksldlgeellssä suoritetusta kromato-grafla-ajosta eristetään 932 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

[a]“ - 21° (CHC13; c=0, 505 )

Sp * 240 - 243 °C (etyyliasetaatti).

10 Esimerkki 36 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-17B-hydroksi-11B,19-(4-isopropenyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 17-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-prop-l-ynyy-li] -HB, 19-(4-isopropenyyli-o-fenyleeni )-3,3-( 2,2-dimetyy- 15 litrimetyleenidioksi)androstaani-5a,17B-dioli 2 g esimerkin 34b) mukaan saatua ainetta saatetaan analogisesti esimerkkiin 5a) nähden reagoimaan 3-(tetra-hydropyran-2-yylioksi)-prop-l-yynin kanssa. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia- 20 ajosta eristetään 2,1 g otsikkoyhdistettä valkeana vaah tona.

b) 17-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-prop-l(Z)-enyyli] -HB,19-(4-isopropenyyli-o-fenyleeni]-3,3-(2,2-di-metyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,17B-dioli 25 2 g kohdan a) mukaan saatua yhdistettä hydrataan analogisesti esimerkkiin 5b) nähden Lindlar-katalyyttiä käyttäen. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 1,78 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

30 c) 17-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-17B-hydroksi- 11B,19-(4-isopropenyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 1.7 g kohdan b) mukaan saatua yhdistettä lohkaistaan analogisesti esimerkkiin le) nähden 4-eeni-3-ketoyh-disteeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia- 35 ajosta eristetään 567 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

70 101883 [a] l2 = 79° (CHC13; c=0, 5)

Sp - 143 - 145 °C (etyyliasetaatti).

Sivutuotteena eristetään 178 mg 17-(3-hydroksiprop-1 (Z) -enyyli) -17B-hydroksi -118,19-[4-(l -metyyli -1 -hydroksi -5 etyyli)-o-fenyleeni] -4-androsten-3-onia valkeana vaahtona.

[a] \2 - 61° (CHC13; c-0,5)

Sp - 208 - 211 °C (etyyliasetaatti).

Esimerkki 37 17-(4-hydroksibut-l( Z)-enyyli)-178-hydroksi-118,19-10 (4-isopropenyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni a) 17-(4-hydroksibut-l-ynyyli)-118,19-(4-isoprope-nyyli-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-androstaani-5a,178-dioli 2 g esimerkin 34b) mukaan saatua ainetta liuotetaan 15 60 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, ja liuokseen lisätään toisiaan seuraten suojakaasussa 2,27 ml n-but-1-yn-4-olia ja 4,09 g kaliumetylaattia. Lisäyksen kestäessä sekä senjälkeisen, 14 tuntia kestävän jälkisekoituksen aikana reaktioseos pidetään 0 eC:n lämpötilassa. Sitten se 20 kaadetaan veteen ja vesifaasia uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Jäännökselle suoritetaan kromatografia-ajo alumiinioksidissa (neutraali, aste III) ‘ 25 ja eristetään 1,2 g otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2240 cm'1 kolmoissidos.

b) 17-(4-hydroksibut-l(Z)-enyyli)-118,19-(4-iso-propenyyli-o-fenyleeni)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidi-oksi)androstaani-5a,178-dioli 30 1 g kohdan a) mukaan saatua ainetta hydrataan ana logisesti esimerkkiin 5b) nähden Lindlar-katalyyttiä käyttäen. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta saadaan 836 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

35 c) 17-(4-hydroksibut-l(Z)-enyyli)-178-hydroksi- 118,19-(4-isopropenyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 101883 800 mg kohdan b) mukaan saatua ainetta lohkaistaan analogisesti esimerkkiin le) nähden 4-eeni-3-ke toy todisteeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 306 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaah-5 tona.

[a]l2 - 78° (CHC13; c-0,515).

Esimerkki 38 17-(prop-l-ynyyli )-178-hydroksi-118,19- (4-dietok-sifosforyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 10 a) 118,19-(4-dietoksifosforyyli-o-fenyleeni)-5a- hydroksi-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstan-17-oni 1,5 g esimerkin 26b) mukaan saatua triflaattia liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista trietyyliamiinia, ja 15 liuokseen lisätään suojakaasussa 122 mg tetrakistrifenyy- lifosfiinipalladiumia ja 0,46 ml fosforihappodietyylieste-riä. Sitten reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Lisätään vielä 100 mg tetrakistrifenyyli-fosfiinipalladiumia ja 0,46 ml fosforihappodietyylieste-20 riä, minkä jälkeen reaktioseosta keitetään edelleen palautus jäähdyttäen 1,5 tunnin ajan, annetaan sen sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan ja haihdutetaan se tyhjössä (kuiviin). Jäännökselle piidioksidigeelissä suoritetusta kro-matografia-ajosta saadaan 1,05 g otsikkoyhdistettä valkea-25 na vaahtona.

b) 17-(prop-l-ynyyli)-118,19-(4-dietoksifosforyy-li )-o-fenyyleeni )-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )-androstaani-5a,178-dioli 1 g kohdan a) mukaan valmistettua yhdistettä saa-30 tetaan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerk kiin 2b) nähden. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta saadaan 832 mg otsikko-yhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2240 cm'1 kolmoissidos.

72 101883 c) 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-(4-di-etoksifosforyyli-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 800 mg kohdan b) mukaan valmistettua ainetta lohkaistaan analogisesti esimerkkiin le) nähden 4-eeni-3-ke-5 toyhdisteeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromato- grafia-ajosta eristetään 440 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

[a] l2 = 17' (CHC13; c=0,5)

Esimerkki 39 10 17-(prop-l-ynyyli )-17B-hydroksi-118, 19- [4-( 2-tie- nyyli)-o-fenyleeni]-androsten-3-oni a) 118,19-[4-(2-tienyyli)-o-fenyleeni]-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,178-dioli 1.26 g esimerkin 21a) mukaan valmistettua ainetta 15 liuotetaan 36 ml:aan absoluuttista dioksaania, ja liuokseen lisätään suojakaasussa 3,04 ml heksa-n-butyyliditi-naa, 254 mg litiumkloridia ja 100 mg tetrakistrifenyyli-fosfiinipalladiumia. Sitten reaktioseos kuumennetaan 110 °C:seen, jossa lämpötilassa sitä pidetään tunnin ajan, 20 minkä jälkeen lisätään 1,94 ml 2-bromitiofeenia ja sekoitetaan edelleen 18 tunnin ajan 110 °C:ssa. Sitten reaktio-seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja suodatetaan Celi-tellä. Suodos (kuiviin) haihduttamalla saadulle jäännökselle suoritetaan kromatografia-ajo piidioksidigeelissä, 25 jolloin saadaan 545 mg otsikkoyhdistettä kellertävänä vaahtona.

Tästä kytkemistavasta esimerkkinä eristettiin seu-raava tinayhdiste: a) 118,19-(4-tri-n-butyylistannyyli-o-fenyleeni)- 30 3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstaani-5a, 178- dioli 1.26 g esimerkin 21a) mukaan valmistettua ainetta saatetaan kohdassa a) kuvattuihin nähden analogisissa olosuhteissa reagoimaan 3,04 ml:n kanssa heksa-n-butyyliditi- 35 naa. Reaktioseosta kuumennetaan tunnin ajan 110 °C:ssa, minkä jälkeen sitä jatkotyöstetään tavanomaiseen tapaan.

73 101883

Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta saadaan 625 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

[a] l3 - 25e (CHC13; c-0,5)

Sp - 137 - 139 eC (di-isopropyylieetteri).

5 b) llB,19-[4-(2-tienyyli)-o-fenyleeni)-5a-hydrok- si-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstan-17-oni 400 mg N-kloorisukkiini-imidiä lisätään 0 °C:ssa 5 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia. Seokseen lisätään tipoittain 0,3 ml dimetyylisulfidia, minkä jälkeen 10 sitä sekoitetaan 0 °C:ssa 30 minuutin ajan. Sitten siihen lisätään hitaasti tipoittain liuos, jossa on 510 mg kohdan a) mukaan saatua ainetta 5 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 2 tunnin ajan kosteussulkua käyttäen, minkä jälkeen siihen li-15 sätään tipoittain 0,6 ml trietyyliamiinia. Sitten se kaadetaan veteen, vesifaasia uutetaan metyleenikloridillä, ja orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella. Sitten viimemainittu kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan tyhjössä (kuiviin). Alumiinioksidis-20 sa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 387 mg otsikkoyhdistettä kellertävänä vaahtona.

IR (KBr) : 1740 cm"1 viisirengasketoni.

c) 17-(prop-l-ynyyli)-llB,19-[4-(2-tienyyli)-o-fe-25 nyleeni]-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstaa- ni-5a,17B-dioli 350 mg kohdan b) mukaan saatua ainetta saatetaan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkkiin 2b) nähden. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suorite-30 tusta kromatografia-ajosta eristetään 343 mg otsikkoyhdistettä kellertävänä vaahtona.

IR (KBr) : 2240 cm"1 kolmoissidos.

d) 17-(prop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-llB,19-[4-(2-tienyyli)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni 35 320 mg kohdan d) mukaan saatua yhdistettä lohkais taan analogisesti esimerkkiin le) nähden 4-eeni-3-ketoyh- 74 101685 disteeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-aJos-ta eristetään 234 mg otslkkoyhdlstettä kellertävänä vaahtona.

[a] l2 = 65° (CHC13; c-0,5).

5 Esimerkki 40 17-(prop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-116,19-[4-(3-tie-nyyli)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni a) 118,19-[4-(3-tienyyli)-o-fenyleeni]-5a-hydrok-si-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstan-17-oni 10 1,26 g esimerkin 26b) mukaan saatua ainetta saate taan esimerkin 39a) ohjeessa mainittuihin nähden analogisissa olosuhteissa reagoimaan 2 ml:n kanssa 3-bromitiofee-nia. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 546 mg otslkkoyhdlstettä 15 kellertävänä vaahtona.

b) 17-(prop-l-ynyyli)-llö,19-[4-(3-tienyyli)-o-fe-nyleeni] -3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstaa-ni-5a,17B-dioli 520 mg kohdan a) mukaan valmistettua ainetta saate-20 taan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkkiin 2b) nähden. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 462 mg otsikko-yhdistettä kellertävänä vaahtona.

IR (KBr) : 2250 cm'1 kolmoissidos.

25 c) 17-(prop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-116,19-[4-(3- tienyyli)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni 410 mg kohdan b) mukaan saatua ainetta lohkaistaan analogisesti esimerkkiin le) nähden 4-eeni-3-ketoyhdis-teeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-30 ajosta eristetään 287 mg otsikkoyhdistettä kellertävänä . vaahtona.

[a] l2 = 61° (CHC13; c=0,51).

Esimerkki 41 17-(prop-l-ynyyli )-17B-hydroksi-llB, 19-[4-(3-furyy-35 li)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni 75 101883 a) 11β,19-[4-(3-furyyli)-o-fenyleeni]-5a-hydroksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenldloksi)androstan-17-oni 1.26 g esimerkin 26b) mukaan valmistettua ainetta saatetaan analogisesti esimerkkiin 39a) nähden reagoimaan 5 1,8 ml:n kanssa 3-bromifuraania. Piidioksidigeelissä suo ritetusta kromatografia-ajosta eristetään 660 mg otsikko-yhdistettä valkeana vaahtona.

Sp 240 - 243 eC (etyyliasetaatti).

b) 17-(prop-l-ynyyli)-118,19-[4-(3-furyyli)-o-fe- 10 nyleeni] -3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstaani- 5a,178-dioli 630 mg kohdan a) mukaan saatua ainetta saatetaan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkkiin 2b) nähden. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suorite-15 tusta kromatografia-ajosta eristetään 615 mg otsikkoyhdis-tettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2240 cm'1 kolmoissidos.

c) 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-[4-(3-furyyli)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni 20 590 mg kohdan b) mukaan saatua ainetta muutetaan analogisesti esimerkkiin le) nähden 4-eeni-3-ketoyhdis-teeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 289 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

25 [a] \2 = 49° (CHC13; c=0,51).

Esimerkki 42 17-(prop-l-ynyyli )-178-hydroksi-118,19-[4—(3-metok-sifenyyli)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni a) 118,19-[4-(3-metoksifenyyli)-o-fenyleeni]-5a-30 hydroksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstan-.· 17-oni 1.26 g esimerkin 26b) mukaan valmistettua ainetta saatetaan analogisesti esimerkkiin 39a) nähden reagoimaan 2,53 ml:n 3-bromianisolia kanssa. Piidioksidigeelissä suo- 35 ritetusta kromatografia-ajosta eristetään 685 mg otsikko-yhdistettä valkeana vaahtona.

76 101883 b) 17-(prop-l-ynyyli)-118,19-[4-(3-metoksifenyy-11)-o-fenyleeni]-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)an-drostaani-5a,178-dioli 650 mg kohdassa a) valmistettua ainetta saatetaan 5 reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkissä 2b) kuvattuun ohjeeseen nähden. Alumiinioksidissa (neutraali, aste lii) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 635 mg otslkkoyhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2230 cm*1 kolmoissidos.

10 c) 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-[4-(3- metoksifenyyli)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni 600 mg kohdassa b) muodostettua ainetta muutetaan esimerkissä le) kuvattuihin nähden analogisissa olosuhteissa 4-eeni-3-ketoyhdisteeksi. Piidioksidigeelissä suo- 15 ritetusta kromatografia-ajosta eristetään 366 mg otsikko-yhdistettä valkeana vaahtona.

[a]” = 66° (CHC13; c=0,5)

Sp = 158 - 162 eC (etyyliasetaatti/heksaani).

Esimerkki 43 20 17-( prop-l-ynyyli )-178-hydroksi-118,19-[4-(4-metok- sifenyyli)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni a) 118,19-[4-(4-metoksifenyyli)-o-fenyleeni)-5a-hydroksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi Jandrostan-17-oni 25 1,26 g esimerkin 26b) ohjeen mukaan valmistettua ainetta saatetaan analogisesti esimerkkiin 39a) nähden reagoimaan 2,53 ml:n 4-bromianisolia kanssa. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 522 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

30 [a] l2 = 48° (CHC13; c=0,5)

Sp = 171 - 173 °C (etyyliasetaatti).

b) 17-(prop-l-ynyyli)-118,19-(4-(4-metoksifenyy-li)-o-fenyleeni]-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)an-drostaani-5a,178-dioli 35 500 mg kohdassa a) valmistettua ainetta saatetaan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkissä 2b) 101883 77 kuvattuun ohjeeseen nähden. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 498 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2240 cm-1 kolmoissidos.

5 c) 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-[4-(4- metoksifenyyli)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni 450 mg kohdassa b) valmistettua ainetta muutetaan analogisesti esimerkkiin le) nähden 4-eeni-3-ketoyhdis-teeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-10 ajosta eristetään 276 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaahtona.

[a]” - 70° (CHC13; c=0, 505 )

Sp « 165 - 169 eC (etyyliasetaatti/heksaani).

Esimerkki 44 15 17-(prop-l-ynyyli )-178-hydroksi-118, 19-[4-(2-metok- sifenyyli)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni a) 118,19-[4-(2-metoksifenyyli)-o-fenyleeni]-5a-hydroksi-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstan-17-oni 20 1,26 g esimerkin 26b) mukaan saatua ainetta saate taan analogisesti esimerkkiin 39a) nähden reagoimaan 2,53 ml:n 2-bromianisolia kanssa. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 448 mg otsikko-yhdistettä valkeana vaahtona.

25 b) 17-(prop-l-ynyyli)-118,19-[4-(2-metoksifenyy- li)-o-fenyleeni]-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)an-drostaani-5a,178-dioli 410 mg kohdan a) mukaan valmistettua ainetta saatetaan reagoimaan propyynin kanssa analogisesti esimerkkiin 30 2b) nähden. Alumiinioksidissa (neutraali, aste III) suo- . ritetusta kromatografia-ajosta eristetään 405 mg otsikko- yhdistettä valkeana vaahtona.

IR (KBr) : 2240 cm'1 kolmoissidos.

c) 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-[4-(2-35 metoksifenyyli)-o-fenyleeni]-4-androsten-3-oni 78 101883 380 mg kohdan b) mukaan valmistettua ainetta muutetaan analogisesti esimerkkiin le) nähden 4-eeni-3-ketoyh-disteeksi. Piidioksidigeelissä suoritetusta kromatografia-ajosta eristetään 205 mg otsikkoyhdistettä valkeana vaah-5 tona.

[a] \2 - 49e (CHClj; c-0,51).

Esimerkki 45 17-(prop-l-ynyyli)-176-hydroksi-116,19-(4, 5-mety-leenidioksi-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni 10 a) 19-(2-kloori-4,5-metyleenidioksifenyyli)-3,3- (2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)—9(11)androsteeni-5a,176-dioli

Analogisesti esimerkkiin la) nähden 10 g:sta 5a, 10a-epoksi-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-9(11 )-15 estren-178-olia saadaan reaktiossa 6-klooripiperonyyli- kloridin kanssa 10,3 g 19-(2-kloori-4,5-metyleenidioksi- fenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-9(11)-and-rosteeni-5a,178-diolia.

b) 116,19-(4,5-metyleenidioksi-o-fenyleeni)-3,3-20 (2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)androstaani-5a,176-dioli

Analogisesti esimerkkiin Ib) nähden 10 g:sta kohdassa a) saatua yhdistettä valmistetaan 5,9 g 116,19-(4,5-metyleenidioksi-o-f enyleeni )-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstaani-5a, 176-diolia valkeana vaahtona.

25 c) 116,19-(4,5-metyleenidioksi-o-fenyleeni)-5a- hydroksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstan-17-oni

Analogisesti esimerkkiin 2a) nähden 5,5 g kohdassa b) saatua yhdistettä muutetaan vastaavaksi ketoyhdisteek-30 si. Saadaan 4,2 g llfi,19-(4,5-metyleenidioksi-o-fenylee- ni)-5a-hydroksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)and-rostan-17-onia valkeana vaahtona.

[a] \2 = +45° (CHC13; c=0,525)

Sp = 219 - 222 °C (etyyliasetaatti).

101883 79 d) 17-(prop-1-ynyyli)-118,19-(4,5-metyleenidioksi- 0- fenyleenl)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksiJandros-taani-5a,178-dioll

Analogisesti esimerkkiin 2b) nähden 4 g kohdassa c) 5 saatua yhdistettä muutetaan vastaavaksi 17a-propynyyliyh-disteeksi. Kromatografia-ajosta eristetään 3,5 g 17-(prop- 1- ynyyli)-118,19-(4,5-metyleenidioksi-o-fenyleeni)-3,3- (2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )androstaani-5a, 178-diolia valkeana vaahtona.

10 IR (KBr) : 2230 cm'1 kolmoissidos.

e) 17-(prop-l-ynyyli)-178-hydroksi-118,19-(4,5-me-tyleenidioksi-o-fenyleeni)-4-androsten-3-oni

Analogisesti esimerkkiin le) nähden 3 g kohdassa d) saatua yhdistettä muutetaan vastaavaksi 4-eeni-3-ketoyh-15 disteeksi. Eristetään 1,36 g 17-(prop-l-ynyyli)-178-hyd-roksi-118,19-(4,5-metyleenidioksi-o-fenyleeni)-4-andros-ten-3-onia.

[a] \2 - +2° (CHC13; c=0,485).

Claims (13)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 19,HB-sillan käsittävien steroidien valmistamiseksi, joi- 5 den yleinen kaava on 101883 Aj. 10 / "^^z <d A 15 jossa R1 on metyyli- tai etyyliryhmä, R2 on vety- tai klooriatomi, 20. ja G ovat kumpikin vetyatomeja tai G on C1.4-al- kyyliryhmä, tai B ja G muodostavat yhdessä toisen sidoksen hiiliatomien 6 ja 7 väliin tai B ja R2 muodostavat yhdessä metyleeniryhmän, Z on renkaan radikaali, jonka kaava on 25 R5 R6 εΦ”' r 30 /_*w jossa R1 on edellä kaavalle I määritelty, W:stä lähtevä katkoviiva merkitsee mahdollisesti 35 läsnä olevaa kaksoissidosta, si 101883 W on 2 tai 3 hiiliatomia sisältävä haarautumaton alkyleeni- tai alkenyleeniradikaali R5 on -OH tai -C-C^-alkyyli, O

5 R6 on H, C2_5-alkynyyli, HO-C2_5-alkenyyli, CN-C^- alkyyli, HO-C2.5-alkynyyli, C^-alkoksi-C^-alkyyli, halo-geeni-C2_5-alkynyyli, HO-C^-alkyyli, C2_5-alkenyyli, 10 °\ .·* tai °\ 17Χ 17Χ 15. on fenyylirenkaan radikaali, jonka kaava on ,Q~ jossa R4 on vety, C1.4-alkoksi, HO-C:.5-alkyyli, C1.4-alkyy-litio tai -sulfinyyli, (C^-alkyyli )2amino, -OH, CF3-sulfo-25 nyylioksi, (CH3 )3-Si-C1.4-alkyyli, C2.5-alkenyyli tai -alky-nyyli, (CH3)3-Si-C1.4-alkyyli tai -alkanoyyli, (C1.4-alkok-si)2-fosforyyli, metyleenidioksiryhmä, syaani, 4-syaani-fenyyli, 2-tiatsolyyli, 3-pyridyyli, 2-tienyyli, 3-tienyy-li, 3-fenyyli, 3-metoksi, 4-metoksifenyyli tai 2-metoksi-30 fenyyli, ja rengas A on a) ε 35 H 82 1 0 1 8 8 3 jossa M ja N muodostavat yhdessä toisen sidoksen tai M on vetyatomi ja N on hydroksyyliryhmä, jolloin B, R2, G, R3, D ja E ovat vetyatomeja, ja X merkitsee happiatomia, kahta vetyatomia tai hyd-5 roksi-iminoryhmittymää N.OH, R3 ja D ovat kumpikin vetyatomeja, E on vetyatomi tai R3 on vetyatomi ja D ja E muodostavat yhdessä toisen sidoksen hiiliatomien 1 ja 2 väliin, ja mahdollisesti niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien 10 happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteet, joiden yleinen kaava on L OH 15 V (II) JL J-iCH2)1 20 °H jossa R1 on metyyli- tai etyyliryhmä, 1 on luku 1 tai 2, 25. on ketaalina tai tioketaalina estetty ketoryhmä ja V on fenyylirengas, jonka kaava on 30 / ( y-Hai jossa

35 Hai merkitsee fluori-, kloori-, bromi- tai jodiato- mia ja 33 101883 R4* merkitsee syanidiryhmää lukuunottamatta samaa kuin R4, jolloin mahdollisesti läsnä olevat hydroksyy-li-, merkapto-, amino-, okso- ja/tai päätyasetyleeniryhmät ovat suojattuja, 5 syklisoidaan käsittelemällä elektropositiivisella metallilla yhteen tai useampaan orgaaniseen liuottimeen sekoitetussa nestemäisessä ammoniakissa, tai, jos kaavan II mukaisen yhdisteen α-halogeenisubstituentti on bromi-tai jodiatomi, myös pelkistämällä radikaali välituotteik- 10 si, joiden yleinen kaava on 0 /1 RT 15 / 11_(CH2)l <IVb> A 2o jossa K on edellä kaavalle II määritelty ja V" on fenyylirengas, jonka kaava on 25 _ ..-O- 30 jossa R4a merkitsee syanidiryhmää lukuunottamatta samaa kuin R4, jolloin mahdollisesti läsnä olevat hydroksyy-li-, merkapto-, amino-, okso- ja/tai päätyasetyleeniryhmät ovat suojattuja, minkä jälkeen joko ensin 35 a) C-17-hydroksyyliryhmä mahdollisesti hapetetaan ja sitten 101883 84 b) mahdollisesti V":ssä ryhmässä R4* oleva suojattu hydroksyyliryhmä vapautetaan suojaryhmästä, haluttaessa hydroksyyliyhdisteestä valmistetaan sinänsä tavanomaisella tavalla vastaava perfluorialkyylisulfonaatti, perfluorial- 5 kyylisulfonaatti muutetaan mahdollisesti joko suoraan tai vaihtamalla perfluorialkyylisulfonaatti -poistuva ryhmä tinatrialkyyliryhmäksi vastaavaa tinatrialkyyliyhdistettä käyttäen yhdisteeksi, joka sisältää V":ssä, mahdollisesti jatkoreaktioiden jälkeen, halutun substituution, tai 10 suoritetaan ensin b) ja sitten a), minkä jälkeen c) renkaaseen D lisätään sinänsä tunnetuilla menetelmillä halutulla tavalla funktionaaliset ryhmät, saatua tuotetta käsitellään dehydratointlaineella, joka myös kykenee vapauttamaan 3-oksoryhmän, veden lohkaisemiseksi, 15 jolloin 4(4)-kaksoissidos muodotuu samanaikaisesti tai veden lohkaisun jälkeen, minkä jälkeen, mahdollisesti väliaikaisesti vapautuneiden V:n ja/tai Z:n funktionaalisten ryhmien uudelleensuojauksen jälkeen, steroidirakenteen renkaiden A ja B halutut funktionaaliset ryhmät liitetään 20 mukaan, tai d) saatua tuotetta käsitellään dehydratointiaineel-la, joka myös kykenee vapauttamaan 3-oksoryhmän, veden lohkaisemiseksi, jolloin 4(5)-kaksoissidos muodostuu samanaikaisesti tai veden lohkaisun jälkeen, steroidiraken- 25 teen renkaiden A ja B halutut funktionaaliset ryhmät liitetään mukaan, ja sitten 3-oksoryhmän suojaamisen jälkeen renkaaseen D lisätään halutut funktionaaliset ryhmät sinänsä tunnetulla tavalla, tai suoritetaan vaiheet a) ja b) vaiheen c) tai d) jäl- 30 keen, näin saatu tuote mahdollisesti vapautetaan suoja-ryhmistä, haluttaessa alkyloidaan tai asyloidaan V:n mahdollisesti sisältämätt) hydroksyyli-, merkapto- ja/tai aminoryhmä(t), haluttaessa liitetään syanidiryhmä aryyli-35 substituenttiin (-substituentteihin), haluttaessa hapetetaan aryylisubstituentin (-substituenttien) mahdollinen 85 ^ λ ^ ΛΛ*| IU IÖÖO (-set) amino- ja/tai sulfidiryhmä (-ryhmät), haluttaessa saatu tuote saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiini-hydro-kloridin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan I mukainen tuote, jossa X merkitsee hydroksi-iminoryhmittymää N ~ OH, 5 sekä mahdollisesti valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2, B ja G merkitsevät vetyatomeja.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että B ja G merkitsevät yhdessä toista sidosta ja R2 merkitsee vetyatomia.

4. Yhdisteet, tunnetut siitä, että niiden yleinen kaava on

15. OH V 1 Ί J_(CH-) , (II) 20 jossa •25 R1 on metyyli- tai etyyliryhmä, 1 on luku 1 tai 2, K on ketaalina tai tioketaalina estetty ketoryhmä ja V on fenyylirengas, jonka kaava on 30 ..O- 35 jossa 86 1Π1883 Hai merkitsee fluori-, kloori-, bromi- tai jodiato- mia ja R4e on vety, C^-alkoksi, HO-C1.6-alkyyli, C1.4-alkyy-litio tai -sulfinyyli, (C^-alkyyli)2amino, -OH, CF3-sulfo-5 nyylioksi, (CH3)3-Si-C1.4-alkyyli, C2.5-alkenyyli tai -alky-nyyli, CH3)3-Si-C1.4-alkyyli tai -alkanoyyli, (C2.5-alkoksi)2-fosforyyli, metyleenidioksiryhmä, syaani, 4-syaanifenyyli, 2-tiatsolyyli, 3-pyridyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli, 3-fe-nyyli, 3-metoksi, 4-metoksifenyyli tai 2-metoksifenyyli, 10 jolloin mahdollisesti läsnä olevat hydroksyyli-, merkap-to-, amino-, okso- ja/tai päätyasetyleeniryhmät ovat suo-j attuj a. 5. 19,Ιΐβ-sillan käsittävät steroidit, tunnetut siitä, että niiden yleinen kaava on 15 0 20 ( (IVb) ^CH2* 1 A K OH 25 jossa R1 on metyyli- tai etyyliryhmä, 1 on luku 1 tai 2, K on ketaalina tai tioketaalina estetty ketoryhmä, ja

30 V" on fenyylirengas, jonka kaava on 35 jossa 101883 87 R4* on vety, Cj^-alkoksi, HO-C^-alkyyli, ^-alkyyli-tio tai -sulfinyyli, (C^-alkyyli^amino, -OH, CF3-sulfo-nyylioksi, (CH3)3-Si-C1.4-alkyyli, C2.5-alkenyyli tai -alky-nyyli, (CH3)3-Si-C1.4-alkyyli tai -alkanoyyli, (C^-alkok-5 si)2-fosforyyli, metyleenidioksiryhmä, syaani, 4-syaani- fenyyli, 2-tiatsolyyli, 3-pyridyyli, 2-tienyyli, 3-tienyy-li/ 3-fenyyli, 3-metoksi, 4-metoksifenyyli tai 2-metoksi-fenyyli, ja rengas A on 10 a) E 15 ‘/X/H ' H Jossa M ja N muodostavat yhdessä toisen sidoksen tai M on vetyatomi ja N on hydroksyyliryhmä, jolloin B, R2, G, R3, D ja E ovat vetyatomeja, ja jolloin mahdollisesti läsnä 20 olevat hydroksyyli-, merkapto-, amino-, okso- ja/tai pää-tyasetyleeniryhmät ovat suojattuja. 88 1 0 1 8 8 3