PT87007B - Processo para a preparacao de esteroides com ligacao em ponte 19,11beta e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se ao objecto referido nas reivindicações do presente pedido de patente, isto é, a novos esteróides com ligação em ponte 19,11/2, ao processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que con têm estes compostos, a sua utilização para a preparação de com posições farmacêuticas, assim como aos novos produtos interme diários necessários para a sua preparação.

Os esteróides com ligação em ponte 19,11% de acordo com a presente invenção são representados pela fórmula geral I

N.

na qual

R*· significa um radical metilo ou etilo;

ΈΓ significa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um radical alquilo em C^-C^í

B e G, que podem ser iguais ou diferentes, representam respectivamente um átomo de hidrogénio, um radical alquilo em ^C1“^C4 ^ou* ^{em 00η}<3^υη^°» ^uraa segunda ligação entre os átomos de carbono 6 e 7»

B e R significam em conjunto um grupo metileno ou etileno;

Z significa o radical de um anel pentagonal ou hexagonal que e eventualmente substituído e é eventualmente insaturado;

V significa um radical arilo carbocíclico ou heterocíclico eventualmente substituído;

o anel A significa um agrupamento de formula

em que M e N, conjuntamente, significam uma segunda ligação ; ou

M significa um átomo de hidrogénio e N um grupo hidroxi e em

3 que então B, R , G, R , D e E são átomos de hidrogénio e

X significa um átomo de oxigénio, dois átomos de hidrogénio ou um agrupamento hidroximino N-OH;

R e D, que podem ser iguais ou diferentes, significam cada um respectivamente um átomo de hidrogénio, um radical nitrilo ou um radical alquilo em Cj-C^ ou, em conjunto, significam um grupo metileno ou etileno;

E significa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo em ^cr^c4⁵

D e C, em conjunto, significam uma segunda ligação entre os átomos de carbono 1 e 2 ou, em conjunto, significam um grupo metileno, ou

b)

ou

c)

em que R tem a significação de um átomo de hidrogénio ou de um radical alquilo em C^-Cg, assim como, eventualmente, os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis com ácidos.

Como radical arilo V interessam radicais carbocíclicos ou heterocíclicos substituídos ou não substituídos, como, por exemplo, fenilo, naftilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, oxazolilo, piridazinilo, pirazinilo,

A invenção refere-se, em especial, a compostos da fórmula geral I, em que V significa o radical dum anel de fenilo da formula geral

em que

4'

R e R , que são iguais ou diferentes, representam cada um respectivamente um átomo de hidrogénio, um radical cianeto, um grupo -0R¹¹, -S(o), R¹¹ ou -N(o) R^1:LR¹², -0-S0₉R¹³, lí H, d

-P(o) (OR^^)^» -SiR^ ou -SiR^\ em que k significa um dos numeros zero, 1 ou 2 e n significa um dos números zero ou 11 possui a significação de um átomo de hidrogénio ou de um radical alquilo em C^-Cg}

11

R tem as mesmas significações que R e ainda um radical de cianeto ou um radical acilo em

R tem a significação de um radical alquilo em C^-C^ perfluo rado;

R tem a significação de um radical alquilo em C^-C^5

IX 12 IX 12

R eR dentro de um grupo -N(0) R R , em conjunto e com a inclusão do átomo de N, significam um radical heterocáclico pentagonal ou hexagonal» podendo no anel existir ainda um outro hetero-átomo N, 0 ou S;

Y e Y* , que são iguais ou diferentes, significam cada um respectivament e uma ligação directa» um grupo alquileno com até vinte átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada e que eventualmente possui uma ligação ou ligações duplas ou triplas, que eventualmente é substituído por um ou mais grupo ou grupos oxo, aciloxi em C--C_in, OR -á(o),R XX 12 e/ou -N(o)_nR R , um radical arilo eventualmente substituído ou

4’

R -Y e R -Y* em conjunto significam o radical de um anel pen tagonal ou hexagonal eventualmente substituído, saturado, insaturado ou aromático com zero até 2 átomos de oxigénio

n só podem ser maiores do que zero· se R significar um radical alquilo zm C^-Cg.

Quando Y-R =H e Y' e um grupo etileno substi~ 4 * ~ 4' tuido por um grupo o xo na posição 1 e R =H, então Y‘-R pos sui a significação de grupo acetilo que desempenha um papel preferido no quadro da presente invenção.

Na substituição do anel de fenilo, prefere-se a mono-substituição nas posições 3, 4 ou 5» assim como a di-substituição nas posições 4 e 5 ou 3 e 4, com formação de um segundo anel condensado, por exemplo, um anel de ciclo-hexeno, pirrol, furilo, pirrolino, 1,3-dioxaciclopenteno, pirazolino, didesidromorfolina, didesidropiperidina, didesidropiperazina, di-hidropirano, plrimidina, piridina, pirazina, 1,4-dioxa-ciclo-hexeno.

Os radicais alquilo que são as significações pa R.1 e rH ou R², R^, 3* G e D devem, no caso de R^, possuir 11 um ou dois átomos de carbono; no caso de R , um até oito áto mos de carbono; e, nos casos restantes, um até quatro átomos de carbono, sendo preferidos os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou metilo, etilo, propilo, respectivamente.

„

Se R significar um radical acilo, então este é, de preferência, o grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo e benzoílo.

12

R e R significam também, em conjunto, com a inclusão do átomo de azoto, um radical pentagonal ou hexago nal heterocíclico que, além de átomos de N e C, pode também conter ainda adicionalmente um átomo de 0 ou de S; por exemplo, pode-se citar o anel de pirrol, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, oxotiazolidino e tiazolidino, assim co mo tiadiazolidino.

A invenção refere-se ainda, de maneira espe- 5 ί

quilo com, respectivamente, um até quatro átomos de carbono no radical alquilo ou no radical acilo;

R tem a significação de um átomo de hidrogénio, de um grupo hidroxi, um grupo alquilo, O-alquilo ou O-acilo com, respe ctivamente um até quatro átomos de carbono;

o , _t

R tem a significação de um atomo de hidrogénio ou um radical hidroxi ou cianeto, um grupo O-alquilo ou O-acilo com,res pectivamente, um até quatro átomos de carbono;

rIO tem a significação de um átomo de hidrogénio, um grupo al

quilo	ou acilo com, respectivamente,	um até dez	átomos de
carbono;
m t em a	significação de	um dos	números	zero, 1, 2	ou 3; e
k t em a	significação de	um dos	números	zero, 1 ou	2.

Os grupos alquilo, alcoxi, assim como aciloxi que são significações de R^ e R^ ou R?, R^, R⁹, e U conti dos na fórmula geral I devem possuir, respectivamente um até quatro átomos de carbono, sendo preferidos os grupos metilo, etilo, propilo, i sopro pilo, metoxi, etoxi, propoxi, i sopro poxi, formilo, acetilo, propionilo e isopropionilo.

Dos radicais alcenilo em R , preferem-se os grupos propenilo e butenilo que podem existir na configuração E ou Z, isto é, se R⁶ significar -CH=CH-(CH₂)_kCH₂-R⁹, então k de preferência, deve significar zero ou 1.

Os novos compostos da fórmula geral I preparam-se de acordo com a presente invenção segundo o processo descrito na reivindicação 1.

Para a preparação dos produtos intermediários de fórmula II

na qual significa um radical metilo ou etilo;

significa um dos números 1 ou 2;

K significa um grupo ceto bloqueado sob a forma do cetal ou do tiocetal;

V' significa o radical de um grupo aromático carbocíclico ou heterocíclico eventualmente substituído que, na posição A em relação à posição de acoplamento, possui um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, em que os grupos hidroxi, mer capto, amino, oxo e/ou acetileno terminal eventualmente existentes são protegidos, assim como, em especial» de compostos da formula geral II, em que V’ significa o radical de um anel de fenilo da fórmula

em que

Hal significa um átomo de flúor, cloro, brimo ou iodo;

a sl Z|·

R , R , i e Y' têm as mesmas significações que R , R ,

Y e Y’ com a exclusão do radical cianeto, em que os grupos hidroxi, mercapto, amino, oxo e/ou acetileno terminal eventualmente existentes são protegidos, que são igualmen te objecto da presente invenção, parte-se dos epoxidos ob tidos pela maneira de proceder referida por exemplo na Publicação do pedido de Patente Europeia Numero OlloUjU, da

Patente Alemã DE 34 38 484 ou do Pedido de Patente Europeia com o Número de Publicação 0127864, da fórmula ge-

(ill).

na qual

R**·» 1 e K têm as significações acima mencionadas.

Por adição de Grignard (Tetrahedron Letters, 1979t 2051) de halogenetos de aril-metilo da fórmula geral V

VOHgHal (V) na qual

Hal significa um átomo de cloro, bromo ou iodo, que, na posição 2 em relação ao átomo de acoplamento do radical aromático (carbocíclico ou heterocíclico) ao grupo de metilo, possuem um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, aos epóxldos acima mencionados obtêm-se os produtos intermediários de fórmula geral II, de acordo com a presente invenção.

Depois da protecção dos grupos funcionais eventualmente existentes em V , os novos compostos da fórmula geral II são submetidos a ciclização.

Os grupos de protecção dos radicais hidroxi, mercapto e ceto abrangidos por V’ e K são grupos facilmente elimináveis em meio ácido como, por exemplo, o grupo metoxime tilo, etoximetilo, tetra-hidropiranilo, etilenodioxicetal, etilenoditiocetal ou 2,2-dimetil-trimetilenodioxicetal.

Os grupos de protecção para os radicais amino e acetileno terminais (por exemplo, o grupo trimetil-sililo ou terc.-butil-dimetil-sililo) são igualmente conhecidos pelos peritos no assunto e são eliminados, depois da realização da reacção pretendida, também de acordo com processos conheci dos na literatura (Synthesis 1980» 627, J. Org. Chem. 46 (1966) 2280).

A transformação dos produtos intermediários de fármula II nos novos esteroides ligados em ponte entre 19,11/3 da fármula geral IVb

na qual r!» K e 1 t$m as significações acima referidas e

V” tem as mesmas significações que V, em que, no entanto, os grupos hidroxi, mercapto, amino, oxo e/ou acetilo terminal existentes eventualmente em V são protegidos, que são igual mente objecto da presente invenção, realiza-se 110 caso de o substituinte _vX-halogeno em V* ser um átomo de bromo ou de iodo, procedendo de acordo com métodos conhecidos (Tetrahedron Letters 1982, 25755 1985 6001; 1986, 2833·, J. Am. Chem. Soc ., 1982, 104» 2321; Radicais in Organic Synthesis: Formation of Carbon-Carbon Bonds, Pergamon Press, 1986) por ciclização por radicais em meio redutor.

Um correspondente método para a obtenção dos derivados aromáticos substituidos por flúor e por cloro não era até agora conhecido. A Requerente descobriu que essa ciclização se pode realizar com bom rendimento, surpreendentemente, por tratamento do educto com um metal electropositivo

como, por exemplo, sódio, potássio, lítio ou cálcio, em melo de amoníaco, misturado com um ou vários dissolventes ou dissolventes orgânicos apropriados como, por exemplo, éter dietí lico, dimetoxi-etano, dioxano ou tetra-hidrofurano, a tempera turas compreendidas entre -100 e -30°C, de preferência, entre -78 e -60°C. Ê de considerar como especialmente surpreendente o facto de esta ciclização poder também realizar-se com o ião fluoreto como grupo de saida.

Este novo método é também utilizável no caso dos compostos aromáticos substituídos por bromo e iodo.

A transformação do produto de ciclização assim obtido nos produtos finais da fórmula geral I pretendidos realiza-se de maneira análoga aos processos conhecidos na literatura (por exemplo, J. Fri ed , J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 e 2; Terpenoids and Steroids, Specialist Perio dical Report, The Chemical Society, Londres, vol. 1 - 12), de acordo com o qual ou, em primeiro lugar,

a) se oxida o grupo hidroxi C-17 e, em seguida,

b) eventualmente, se liberta um grupo de protecção do grupo hidroxi que está presente em V se possui um grupo de protecção, caso se pretenda, se prepara, a partir do composto de hidroxi, um correspondente sulfonato de perflúor-alquilo em C^-C^, eventualmente se transforma o sulfonato de perflúor-alquilo ou directamente ou por troca do grupo de saida de sulfonato de perflúor-alquilo por um grupo de estanho -trialquilo passando pelo correspondente composto de estanho-trialquilo num composto que em V apresenta a subs tituição pretendida, eventualmente depois de outras reacções, ou se realiza, em primeiro lugar, a fase b) e, depois a fase a) e, seguidamente,

c) se funcionaliza o anel D de acordo com a maneira pretendida segundo métodos em si conhecidos, se submete o produto

assim obtido à acção de um agente desidratante que é susce ptível também de libertação do grupo 3-oxo, para se realizar a eliminação de água com simultânea formação da ligação dupla 4(5) e, em seguida, eventualmente depois de nova protecção dos grupos funcionais contidos em V e/ou Z inter mediamente libertados, se introduze^ as funções pretendidas dos anéis A e B na estrutura do esteróide, ou

d) se submete o produto assim obtido à acção de um agente des idratante que é susceptível também de realizar a libertação do grupo 3-oxo, para eliminação de água sob simultânea formação da ligação dupla 4(5), se introduzirem as funções pretendidas nos anéis A e B da estrutura do esteróide e, em seguida, depois de se realizar a protecção do grupo 3-oxo, se funcionalizar o anel D de acordo com a maneira pretendida, ou se realizam as operações a) e b) depois da operação c) oud), se libertar eventualmente o produto assim obtido dos grupos de protecção, caso se pretenda, se alquilar ou se acilar o grupo ou grupos hidroxi, mercapto e/ou amino eventualmente contido ou contidos em V, caso se pretenda, se introduzir um radical cianeto no substituinte ou nos substituintes de arilo, caso se pretenda, se oxidar o grupo ou grupo amino e/ou sulfu reto eventualmente contido ou contidos no ou nos substituintes de arilo, caso se pretenda, se fazer reagir com cloridrato de hidroxilamina de maneira a obter-se o produto de fórmula geral I, em que X tem a significação de grupo hidroximino, assim como, eventualmente, se preparar um sal de adição de áci do farmaceuticamente aceitável.

No decurso desta sequência de reacções, pode ser necessário introduarir intermèdiamente de novo, grupos de protecção nos produtos intermediários, por exemplo, para os grupos funcionais contidos em Z durante a subsequente funcionalização dos anéis A e B ou para o grupo 3-ceto durante a subsequente síntese do anel D,

A oxidação do grupo 17/7-hidroxi necessária pa

ra a preparação de quase todos os produtos finais realiza-se de maneira em si conhecida, por exemplo, por oxidação de Oppenauer ou com reagentes derivados do ácido crómico (reagente de Jones ou ácido crómico-piridina),

A libertação da função ><seto com simultânea libertação de água e formação da ligação dupla 4(5) realiza-se por tratamento com um ácido ou com uma resina permutadora de iSes ácida. 0 tratamento com ácido realiza-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, de acordo com a qual se dissolve o correspondente 5ó\-hidroxi-3-cetal num dissolvente miscível com água, como por exemplo, metanol aquoso, etanol ou acetona e se fazem actuar sobre a solução quantidades catalíticas de ácido, minerais ou sulfónicos, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfonico, ácido perclorico ou ácido p-tolueno-sulfonico ou um ácido orgânico como áci do acético, durante o tempo necessário até que os grupos de protecção existentes sejam eliminados e, eventualmente, se se pare água. A reacção, que se realiza a temperaturas a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, pode também realizar-se com uma resina permutadora de iões ácida. A realização da reacção pode ser controlada com métodos analíticos, por exemplo, por cromatografia em camada fina de amostras retiradas.

Em geral, a eliminação dos grupos de protecção e a separação de água podem realizar-se numa única fase de reacção, em que se faz reagir o correspondente 5íX-hidroxi-3-cetal ou 5-eno-3-cetal em meio fortemente ácido, durante um determinado intervalo de tempo, como se descreve no Exemplo lc). Mas, de acordo com a presente invenção, é igualmente possível realizar-se a eliminação dos grupos de protecção e a separação de água em duas fases de reacção separadas uma da outra, em que, em primeiro lugar, se obtém o correspondente composto de 5$-hidroxi-3-ceto em meio ácido e, eventualmente, se isola este produto intermediário, como se descreve, a títu lo de exemplo, no Exemplo 9· 0 composto de 5 -hidroxi-3-ceto é, em seguida, transformado no composto de 3“Ceto-4-eno por

posterior acção de ácido sob eliminação de água.

Uma vantagem completamente especial do proces so de acordo com a presente invenção reside no facto de se po der inserir uma larga gama de substituintes no radical arilo V carbocíclico ou het erocíclico (M. Pereyre, J. -P. Quinterd, A. Rahm, Tin in Organic Synthesis, Butterworths, 1987). Pa4 ra se poder inserir directamente os substituintes R -Y ou

4'

R -Y’- existentes no produto final pode proceder-se de modo a que se realize o acoplamento do halogeneto de aril-metilo correspondentemente substituído da fórmula geral V, V’CH_oHal com um lOjk-epóxido de fórmula geral III, de acordo com uma reacção de Grignard e se processa posteriormente o produto intermediário de fórmula geral II assim obtido, procedendo de acordo com a maneira de proceder já descrita.

número dos compostos substituídos em V que se podem preparar desta maneira é relativamente limitado, por que não se podem realizar todas as condições da reacção de Grignard dos substituintes pretendidos no produto final que se conseguem em VCH^Hal antes do acoplamento com o respectivo 5(X»10^-®póxido (ill) e, em especial, sobressaiem as condições redutoras durante a ciclização do produto intermediário II com obtenção de um esteróide com ligações em ponte 19»11ô da fórmula geral IV.

Com uma outra forma de realização do processo de acordo com a presente invenção e, no entanto, possível variar o substituinte ou substituintes do radical arilo V de ma neira mais vasta, pois se insere o substituinte ou se inserem os substituintes só depois da ciclização e, na realidade, tam bém antes simultaneamente com o ou só depois do acabamento da estrutura dos an éis A, B e D. Para esse efeito, liberta-se, pelo menos, um grupo hidroxi existente e protegido existente no radical V ou V do seu grupo de protecção e, a partir do composto com OH, prepara-se o correspondente composto de perflúor-alquil-sulfonato por reacção com anidrido do ácido per14 -

flúor-alquil-sulfónico (alquilo = alquilo em C^-C^) , de acordo com métodos em si conhecidos (p, J. Stang, M. Hanack e L. R. dubramanian, Synthe sis 85 (1982)).

Neste caso procede-se de forma que, numa reacção catalisada com metais de transição (de preferência, Pd° ) se desloca o grupo de transição perfluorado com substituição essencialmente quase simultânea pelos substituintes pretendidos ou os seus pré-produtos (j. E. McMurry e S. Mohanraj, Tetrahedron Letters, 24, λ² 27, páginas 2723 - 2726, 1983? X. Lu e J. Zhu, Communications, páginas 726 - 727, 19θ7, Q.-Y. Chen e Z.-Y. Yang, Tetrahedron Letters 22, N^s 10, páginas 1171 - 1174, 1986; S. Cacchi, P. G. Ciattini, E. Morera e G. Ortar, Tetrahedron Letters, 27, NS 33, páginas 3931 - 3924, 1986; A. M. Echavafren e J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, páginas 54?8 - 5486) ou prepara-se a partir do com posto de perflúor-alquil-sulfonato intermediariamente e catalisa-se com um metal de transição um correspondente composto de tri-organil-estanilo, de preferência, de tri-n-alquil-esta nilo (j. K. Stille, Angew. Chem. 98 (1986), páginas 504 -519). Este, em seguida, faz-se reagir numa reacção realizada num único vaso de reacção com um derivado aromático carbocíclico ou heterocíclico halogenado, de preferência substituído por bromo ou iodo (Y. Yamamoto, Y. Azuma, H. Mitoh, Communications, páginas 564 - 565» 1986; T. J. Bailey, Tetrahedron Letters, 22, NS 37, páginas 4407 - 4410, 1986) que, eventualmente, pode ter ainda outros substituintes, de maneira a obter-se um esteróide com ligação em ponte 19,11/; o radical arilo V ou V possui então o precursor pretendido ou um precursor da sub stituição pretendida.

Os compostos de tri-n-alquil-estanilo obtidos intermediariamente podem também isolar-se como se descreve no Exemplo 39a) <X ) no caso do 11A19-(4-tri-n-butil-estanil-0-fe nileno )-3,3- (2,2-dimeti 1-1rimetilenodioxi)-androstano-5.617 Ά -diol.

A introdução de ligações duplas entre os átomos de carbono 1,2 e/ou 6,7 juntamente com a ligação dupla 3, 4 realiza-se de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, com agentes desidratantes como dióxido de selénio, cloranil, triacetato de tálio ou dicloro-diciano-benzoquinona (DDQ) ou por alil-bromação ou por dienol-éter-bromação e subsequente eliminação de ácido bromídrico (J. Fri ed, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, páginas 265 - 374, 1; Tetrahedron 42,(1986), 2971).

A alil-bromação realiza-se, por exemplo, com N-bromo-succinimida, N-bromo-ac etamida, 1,3-dibromo-5,5-dime til-hidantoína ou dibromo-tetracloro-etano, em presença de um formador de radicais como peróxido de dibenzoílo, no seio de um dissolvente. Como dissolventes, interessam dissolventes apróticos como dioxano e hidrocarbonetos clorados como, por exemplo, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou tetracloro-etileno, A reacção realiza-se entre 0° C e a temperatura de ebulição da solução,

A dienol-éter-bromação realiza-se, por exemplo, de maneira análoga ao prescrito Steroids I, pág. 233

A eliminação de ácido bromídrico com formação da ligação dupla realiza-se por aquecimento do composto de 6-bromo com reagentes básicos, de preferência com brometo de lítio e carbonato de lítio ou com brometo de lítio e carbonato de cálcio, no seio de um dissolvente aprático como dimetil -formamida, a temperaturas compreendidas entre 5θ e 120°C. Uma outra possibilidade de eliminação de HBr consiste em aque cer-se o composto de 6-bromo no seio de colidina ou de lutidi na.

A partir de um anel saturado A, podem introdu zir-se simultaneamente ligações duplas nas posições 1,2 e 4,5, por exemplo, por bromação com obtenção de 2,4-dibromo-3-cetona e libertação do ácido bromídrico do dibrometo com, por

exemplo, carbonato de lítio ou carbonato de cálcio e brometo de lítio em dimetil-formamida.

A introdução de um grupo 6-metileno pode realizar-se, por exemplo,, a partir de um derivado de 3-amino-3(4),5(ó)-dieno, por reacção com formalina em solução alcoólica (Helv. Chim. Acta. 56 (1973) 2396) de modo a obter-se o grupo 6íX-hidroximetilo e subsequente eliminação de água em meio ácido, por exemplo, um ácido clorídrico no seio de dioxa no/água ou a partir de um derivado de 3-alcoxi-3(4),5(ó)-dieno, procedendo de maneira análoga ao método descrito na paten te Norte-Americana Número 4 ^44 555 ^ou directamente a partir de um derivado de 3-oxo-4(5)~eno, de maneira análoga à descri ta em Synthesis (1982) 34.

A metilenação do composto de 6-metileno com obtenção do composto 6,6-etileno realiza-se com um metileto de dimetil-sulfoxónio. Para esse efeito, adiciona-se o 6-meti leno-esteróide a uma suspensão de iodeto de trimetil-sulfoxónio com hidreto de sódio no seio de óleo mineral e de sulfóxi do de dimetilo ou a uma solução de iodeto de trimetil-sulfoxó nio e hidróxido de sódio no seio de sulfóxido de dimetilo. A reacção termina depois de quinze a sessenta minutos a 20 até 40° C (j. Am. Chem. Soc. 84 (1962) , 866; Pedido de Patente Eu ropeia 0150157).

A introdução de um grupo 2-metileno realiza-se da maneira análoga ao método de A. J. Manson e D. Wood (j. Org. Chem., 32 (1967) 3^34) ou aos métodos aí citados.

A metilenação do composto de 2-metileno com obtenção do composto de 2,2-etileno realiza-se de maneira ailá Ioga à metilenação do composto de 6-metileno (ver também Chem. Ber. 98 (1965) 1470).

Os compostos mono-alquilados ou dialquilados na posição 2 podem obter-se, por exemplo, de maneira análoga

- 17 ao método de L. Nedelec, Tetrahedron 30 (1974) 3263.

Os compostos alquilados na posição 1 ou na po siçâo 7 são obtidos por adição nas posições 1,4 ou 1,6 às cor respondentes enonas, procedendo de acordo com métodos conheci dos (j. Fried, J. A. Edwards: >rganic Reactions in Steroid Che mistry, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, páginas 75 a 82, 2; e J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 1673).

Os compostos alquilados na posição 6 podem obter-se, por exemplo, por abertura dos correspondentes 5A» 6()(-epoxidos e reacções sybsequentes (j. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, páginas 82 - 86, 2).

Os compostos de IA,2X-metileno, 6^»7A-metileno, 6 /7 ;-metileno ou uma combinação do elemento estrutural de 1^,2\-metileno com os dois elementos estruturais de 6,7~me tileno pode conseguir-se por adição de diazometano ou de meti leto de dimetil-sulfoxonio às correspondentes enonas ou por reacção de Simmons-Smith (J. Fried, J. A. Edwards: Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, pá ginas 10o - 126; Rev. Soc. Quim. Mex. (1969)» 171A; Chem. Ber. 101 (1968) 935; Chem. Ber. 99 (1966) 1118; Zeitschr. f. Naturf., 19b (1964) 944) dos correspondentes álcoois alílicos.

A preparação do anel de isoxasol anelizado nas posições de 2 e 3 realiza-se por meio da síntese dos compostos de 2-hidroximetileno (Steroids 6 (1962), 178; J. Amer. Chem. Soc., 83 (1961) 1478) e sua reacção com hidroxilamina (J. Med. Chem. 6 (1963) 1).

Os /2,3-d/-isoxazóis são também boas substâncias de partida para a síntese de 2-ciano-esteróides (j. Med. Chem. 6 (1963) 1).

A preparação do anel de pirazol anelizado nas

posições 2 e 3 realiza-se por reacção de eductos de 2-hidroxi metileno-3-0xo com hidrazina substituída por (patente Aor te-Americana Numero 3 704 295)·

A introdução dos substituintes cloro ou metilo no carbono C-6 da cadeia de esteroide realiza-se, por exem pio, pelos métodos descritos na Memória Descritiva da Patente Alemã Número 1 158 966 ou da patente Norte-Americana Numero 4 544 555 e da patente Norte-Americana Número 4 196 203, realizados com os correspondentes derivados de 6,7-epóxido ou de 6-metileno, assim como por oxidação do 6-cloro-3,5-dienol-éter com dicloro-diciano-benzoquinona (DDQ) em condições áci das (patente Belga Numero 621 197 (1962)).

A eliminação do grupo 3-0 xo, com obtenção de um produto final de fórmula geral I, em que X tem a significa çao de dois átomos de hidrogénio, pode fazer-se, por exemplo, de acordo com a maneira de proceder indicada no Pedido de Patente Alemã publicado para inspecção pública DOS 2805490» por tiodetalização e subsequente eliminação por redução.

Obtêm-se eductos com uma estrutura de D-homo-esteroide também, por exemplo, por rearranjo de Tiffeneau, procedendo de maneira análoga à maneira de proceder publicada em Australian J. Chem. 8 (1955)» 519 e em Organic Reaction in Steroid Chemistry , Volume 2, 3θ8. Os comandos de 17Â-aminometil-17/5-hidroxi necessários podem obter-se, por exemplo, pela abertura dos 17,20-espiro-epoxidos com amoníaco ou também por redução com lítio-alumínio dos compostos de 17.^-hidro xi-17X-ciano acetilados. Os espiro-epóxidos obtêm-se por reacção das correspondentes 17-cetonas com metileto de dimetil-sulfÓxido em dimetil-formamida (Journal f. prakt. Chemie 314 (1972), 667 - 668). As cianidrinas acetiladas são obtidas por adição de ácido cianídrico às correspondentes 17-cetonas e subsequente acilação, de acordo com maneiras de proceder conhecidas (por exemplo, Australian J, Chem. 8 (1955), 519).

Os eductos com um anel D insaturado podem obter-se, por exemplo, por oxidação de Saegusa podificada (Tetrahedron 42 (1986) 2971) dos correspondentes compostos de enol da 17-cetona. Por exemplo, pode preparar-se o éter trime til-sililenólico por transformação da 17-cetona com di-isopro pilamina de lítio em tetra-hidrofurano com obtenção do corres pondente enolato e reacção com trimetil-cloro-silano (Synthesis 1983, 1).

6

A introdução dos substituintes R e R realiza-se de acordo com os processos correntes de constituição da cadeia lateral no carbono C-17 por adição nucleófila à cetona da posição 17 (por exemplo, por oxidação de Oppenauer do grupo de C-17-hidroxi) e reacçÕes subsequentes (Terpenoids and Steroids Specialist Periodical Report, The Chemical Society, Londres, Volume 1 - 12).

A introdução do súbstituinte -C1C-U como R^, em que U tem as significações acima mencionadas, realiza-se com o auxílio de um composto da fórmula geral

MC1C-U' na qual U' é o radical protegido com um grupo de protecção co mo, por exemplo, trimetil-sililo ou terc.-butil-dimetil-sililo , ou mas também no caso em que U é um grupo alquilo com 1-4 átomos de C, U’ é o próprio radical U.

composto organo-metálico pode formar-se in situ e fazer-se reagir com a 17-cetona. Assim, por exemplo, pode fazer-se actuar sobre a 17~cetona no seio de um dissolvente apropriado acetileno e um metal alcalino, em especial, potássio, sódio ou lítio, em presença de um álcool ou em presença de amoníaco. 0 metal alcalino pode fazer-se actuar também sob a forma de, por exemplo, metil-lítio ou butil-lítio. Como dissolventes, são especialmente apropriados éter dialquí lico, tetra-hidrofurano, dioxano, benzeno e tolueno.

A introdução de 3-hidroxipropino, 3-hidroxi20

propeno ou 3-hidroxipropano na posição 17 realiza-se por reac ção da 17-cetona com o dianião do álcool propargílico (3-hidro xi-propino), por exemplo com o sal de dipotássio da álcool propargílico formado in situ, de maneira a obter-se o derivado de 17^LK- (3-hidroxi-prop-l-inil)-17· ^-hidroxi ou com derivados metalados do 3“hidroxi propino, por exemplo com 1-lítio-3-(tetra-hidropiran-2¹-iloxi)-prop-l-in-1-eto para se obter o derivado de 17-/3- (tetra-hidropiran-2'-iloxi)-prop-l-inil/-17/3-Íiidroxi que, em seguida, se hidrogena para se obterem os compostos de 17-(3-hidroxipropil- ou hidroxipropenil)-17.3-hidro xi. Assim, por exenplo, por hidrogenaçâo à temperatura ambiente e à pressão normal em dissolventes como metanol, etanol, propanol, tetra-hidrofurano (THF) ou acetato de etilo realiza-se esta reacção com adição de catalisadores de metais nobres como platina ou paládio.

A introdução de grupos hidroxi-alcino, hidroxi-alceno e hidroxi-alcano homólogos realiza-se de maneira correspondente com homólogos do álcool propargílico.

composto com a ligação dupla com a configuração Z no grupo hidroxi-propenilo obtém-se por hidrogenaçâo da ligação tripla acetilénica com um catalisador de metal nobre desactivado (j. Fri ed , J. A. Edwardss Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, página 134} e H. 0. Houseí Modera Synthtic Reactions 1972, página 19)· Como catalisadores de metais nobres desactivados, interessam, por exemplo, paládio a 10% sobre sulfato de bário em presença de uma amina ou paládio a 5% sobre carbonato de cálcio com adição de acetato de chumbo(li). A hidrogenaçâo é interrompido depois da absorção dum equivalente de hidrogénio.

Obtém-se o composto com a configuração E da li gação dupla do grupo de hidroxi-propenilo por redução da ligação tripla acetilénica realizada de acordo com a maneira de proceder em si conhecida. Na literatura, descreve-se uma larga série de métodos para a transformação de alcinos em trans-ole- 21 -

finas, por exemplo, a redução com sódio em amoníaco líquido (j. Am. Chem. Soc. 63 (1941), 216), com amida de sódio em amo nxaco líquido (j. Chem. Soc. 1955» 355θ) , com lítio no seio de aminas de baixo peso molecular (J. A. Chem. Soc. 77 (1955) 3378), com boranos (j. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 e 94 (1972) 6560), com hidreto de di-isobutil-alumínio e metil-lítio (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5θθ5) e, em especial, com hi dreto de lítio-alumínio/alcoolato (J. Am Chem. Soc. 89 (19ó7) 4245). Uma outra possibilidade consiste em se efectuar a redu ção da ligação dupla com sulfato de crómio (li) em presença de água ou de dimetil-formamida, em meio ácido fraco (j. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358, assim como geralmente mediante redução por actuação de compostos de metais de transição com al teração do número de oxidação.

A introdução dos hidroxi-alcenos pode também realizar-se directamente por adição de um correspondente composto de hidroxi-alcenilo metalado, como por exemplo, 1-lítio -3-(tetra-hidropiran-2’-iloxi)-prop-l(e)-eno (j. Org. Chem. 4o 2265) ou um l-lítio-3-(tetra-hidropiran-2’-iloxi)-l(z)-eno (Synthesis 1981, 999)· Também se podem introduzir igualmente homólogos, procedendo de acordo com esta maneira de proceder.

A introdução de 3~hidroxi pro pano na posição pode igualmente realizar-se directamente por reacção da 17 -cetona com derivados metalados de 3-halógeno-propanóis, em que o grupo hidroxi na operação de metalação se encontra sob a forma de alcoolato (Tetrahedron Letters 1978, 3013) ou sob a forma de função protegida (j. Org. Chem. 37» 1947). de maneira a obter-se o composto de 17~ (3-hidroxipropil)-17'^/'⁵-hidro xi ou o composto com o grupo hidroxi terminal protegido. Como grupos de protecção, interessam, por exemplo, os grupos etóxi-etilo, tetra-hidropiranilo e metoximetilo.

Se se pretende obter produtos finais da fórmu 56 la I em que R/R têm a significação

então oxida-se o composto de 17“(3-hidroxipropilo) procedendo de maneira em si conhecida, por exemplo, com reagente de Jones, bióxido de manganês, dicromato de piridínio, clorocromato de piridínio, ácido crómico-piridina ou com reagente de Fe tizon, carbonato de prata/Celite (Compt. rend. 267 (1968) 900)·

A preparação de produtos finais da fórmula I

6 em que R /R têm a significação de realiza-se por reacção de fechamento do anel do correspondente educto de 17-(3-hidroprop-l-(z)-enil)-17.^-hidroxi .

A formação da cadeia lateral de 17-cianometilo realiza-se de manéira em si conhecida, a partir da 17-ceto na, por exemplo, por meio do 17-espiro-eoóxido e separação do espiro-epóxido com HCN, de acordo com Z. Chem, 18 (1978) 259“ -260.

A introdução da cadeia lateral de 17-hidroxi-acetilo também se realiza procedendo de acordo com métodos em si conhecidos, por exemplo, de acordo com os métodos descritos e. J. Org. Chem. 47 (1982), 2993 - 2995, Chem. 113 (1984), 1184 ou na ^atente Norte-Americana Número

Ber.

600 538.

Para a introdução dos agrupamentos de f d rmulas

H·.

A

CH^

CH^

transforma-se a 17-cetona com isocianeto de tosil-metilo (Chem. Ind. 1972. 213) no composto de 17-nitrllo (Tetrahedron 31 (1975), 2151)» que se pode transformar directamente no compos to de 17-acetilo com metil-lítio ou brometo de metil-magnésio, o qual proporciona o agrupamento de 17íX-metil-17%-acilo pretendido após enolização com terc.-butilato de K no seio de te tra-hidrofurano e reacção com iodeto de metilo. Esta sequência que consiste na adição de metilo ao nitrilo e subsequente alquilação pode também realizar-se pela ordem contrária.

Os grupos hidroxi livres ou hidroxi, mercapto e/ou amino existentes em Z ou em V podem ser alquilados ou acilados procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida.

Os sulfuretos e/ou dialquilaminas contidos em V podem ser transformados nos sulfóxidos pretendidos (n = 1), ou N-óxidos (n = 1) (veja-se, por exemplo, Kontakte (Darmstadt), 19θ6, 3» página 12) ou sulfonas (n = 2) por meio de oxidantes apropriados (por exemplo, peroxido de hidrogénio ou perácidos).

Os compostos com um suhstituinte de dialquilamina em V podem transformar-se nos correspondentes derivados de N-ciano-N-alquilamino-arilo por reacção com bromociano no seio de dissolventes apróticos como, por exemplo, dioxano,ben zeno ou tolueno, a elevadas temperaturas (degradação de amina de acordo com Braun), procedendo de maneira análoga às indica ções dadas, por exemplo, em Org. Reactions 2.» 198 (1953), a. W. Bentley, Techniqpes of Organic Chemistry, 11, 773 (19^3) e Houben-Weyl, 5/4 151 (19όθ).

Estes, de acordo com a significação pretendida para R no produto final, são transformados procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida nos corres pondentes compostos de dialquilamina (por exemplo, com alumínio-hidreto de di-isobutilo em tolueno com obtenção de produ- 24 -

tos intermediários de N-formil-N-alquilaminofenilo e, em seguida, com alumínio-hidreto de lítio ou reduzidos com compostos de N-H-N-alquilo (por exemplo, com alumínio-hidreto de lí tio ou com lítio, no seio de amoníaco líquido). Estes últimos compostos são, em seguida, caso se pretenda, acilados procedendo de acordo com a maneira de proceder conhecida da litera. tura e eventualmente em seguida são reduzidos de acordo com a maneira de proceder conhecida com, por exemplo, alumínio-hidreto de lítio com obtenção de novos derivados de dialquilami na (ver patente Alemã DE 36 23 038).

Os compostos da fórmula geral I assim obtidos, nos quais X tem a significação de um átomo de oxigénio podem, caso se pretenda, ser transformados, caso se pretenda, por re acção com cloridrato de hidroxilamina em presença de aminas terciárias, a temperaturas compreendidas entre -20 e +40°C, nas oximas (fórmula I em que X tem a significação de agrupamen to NOH hidroxi-imino, em que o grupo hidroxi pode encontrar-se na posição sin ou na posição anti). As bases terciárias apropriadas são, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, pi ridina, N,N-dimetilamino-piridina, 1,5-diaza-biciclo/5.3·O? -noneno-5 (DBN) e 1,5-diaza-biciclo/5.o/undeceno-5 (DBU), dos quais a preferida é a piridina.

Os novos compostos da fórmula geral I assim como os seus sais de adição de ácido com ácidos farmaceuticamente aceitáveis são fármacos valiosos. Assim, possuem uma forte afinidade para os receptores de gestagénio e possuem uma surpreendentemente larga amplitude de propriedades gestagenicas, antigestagénicas, antiglucocorticoides, antimineralcorticoides e anti-androgénicas. Estas actividades biológicas importantes podem ser utilizadas para finalidades medicinais.

As substâncias activas deste tipo com actividade anti-gestagénica elevada são apropriadas para a provocação de abortos porque suplantam a progesterona de receptores necessária para a manutenção da gravidez. Por isso, são produ

tos valiosos e interessantes pelo que respeita à sua utilização para o controlo da fertilidade apos o coito.

Podem também ser empregadas contra irregular! dades hormonais, para o provocamento da menstruação ou para a provocação do nascimento.

Além disso, podem também ser empregadas para o tratamento de carcinomas que dependem de hormonas.

Os compostos da fórmula geral I de acordo com a presente invenção, assim como os seus sais de adição de áci dos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis possuem também actividade antiglucocorticoides e podem, portanto, também ser empregados como medicamentos para a terapia de perturbações provocadas por cortlcoides (glaucoma), assim como para o combate de actividades secundárias que se verificam no tratamento de longa duração com glucocorticoides (síndroma de Cushing) Eles permitem, por consequência, também realizar o tratameçto de perturbações provocadas pela super-secreção dos glucocorti coides, sobretudo a adiposidade, aterosclerose, hipertensão, osteoporose, diabetes, assim como insónias.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção, assim como os seus sais de adição de áci dos farmaceuticamente aceitáveis com actividade gestagénica podem ser utilizados, por exemplo, na terapia de amenorreia, dismenorreia, hipermenorreia e insuficiência luteal, e os que têm propriedades anti-mineralcorticoides são apropriados para o tratamento de estados de doença que está envolvido o hiper-aldo st eronismo.

Os compostos da fórmula geral I de acordo com a presente invenção, assim como os seus sais de adição de áci do com ácidos farmaceuticamente aceitáveis com actividade anti-androgénica podem ser utilizados no tratamento da hipertro fia e do carcinoma da próstata. Eles possibilitam ainda uma

terapia específica de fenómenos de androgenização em mulheres: e formação de pêlos patológica no caso de hirsutismo, a alopsia androgenética, assim o aumento de funcionamento das glân dulas sudoríparas no acne e senorreia são favoravelmente influenciadas .

A invenção refere-se» por consequência, também a medicamentos à base dos compostos da fórmula geral I farmaceuticamente aceitáveis, isto é, que não são tóxidos nas doses utilizadas assim como aos seus sais de adição de ácido com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, eventualmente em con junto com substâncias auxiliares e veiculares correntes.

Os compostos, de acordo com a presente invenção, e os seus sais podem ser processados de acordo com métodos conhecidos da galénica, de maneira a obterem-se composições farmacêuticas apropriadas para administração por via entérica, percutânea» parentérica e local. Eles podem ser trans formados em composiçoes farmacêuticas com a forma de comprimi dos, drageias, cápsulas de gel, grânulos, supositórios, implantes, soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou oleosas esterilizadas injectáveis, pomadas, cremes, geleias.

Para o efeito, a substância activa ou as subs tâncias activas podem ser mistutadas com as substâncias auxiliares farmacològicamente usuais como, por exemplo, goma arábica, talco, amido, manite, metil-celulose, lactose, agentes tensio-activos como Tweens^^R^ ou Myrj^^R\ estearato de magnésio, substâncias veiculares aquosas ou não aquosas, derivados de parafina, agentes molhantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes e aromatizantes para a correcção do paladar (por exemplo, óleos etéreos).

A presente invenção refere-se, por consequência, também a composições farmacêuticas que, como substância activa, contêm, pelo menos, um composto de acordo com a presente invenção ou um seu sal de adição de ácidos farmacêutica mente aceitáveis.

Como sais de adição de ácidos dos produtos de acordo com a presente invenção, podem mencionar-se, em especial, os cloridratos e os metano-sulfonatos.

Uma dose unitária contém cerca de 1 a 100 mg de substância activa ou de substâncias activas.

A dosagem dos compostos de acordo com a presente invenção, no caso dos seres humanos, está compreendida entre cerca de 1 e 1000 mg por dia.

Para caracterização da actividade antigestagé nica, determinou-se a actividade abortiva.

Os ensaios foram realizados em ratazanas do sexo feminino com o peso de cerca de 200 gramas. Depois de realizado o acasalamento, garantiu-se o inicio da gravidez por verificação da presença de esperma em colheitas vaginais. 0 dia da detecção do esperma considera-se como o dia um da gravidez ( = dl p. c.).

tratamento dos animais com, respectivamente, a substância a ensaiar ou com o dissolvente realizou-se depois da nidação dos blastocistos de d5 p.c. até d7 p.c.. No dia d9 p.d, mataram-se os animais e verificaram-se os úteros relativamente aos implantes e aos locais de ressorção. De todos os úteros, realizaram-se fotografias . A falha de implantação, locais de nidação patológicos, hemorrágicos ou antes fora da normalidade foram considerados como aborto.

Dissolveram-se as substâncias a ensaiar numa mistura de benzoato de benzilo/óleo de rícino (proporção 1+4). Os volumes de veículo por dose individual eram iguais a 0,2 ml. 0 tratamento realizou-se subcutaneamente.

A superioridade dos compostos de acordo com a presente invenção é evidenciada por comparação da actividade

abortiva de 17cA~ (prop-l-inil)-17J-hidroxi-11 r, 19-(4-dimetilamino-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona (a) , 17A-(pro-l-inil)-17/5-hidroxi-11 ó, 19-(4-acetil-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona (b), 17/-(3-hidroxiprop-l-(z)-enil)-17p-hidro xi-11 j, 19-(4-dimetilamino-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona (c) e 17./-(3-hidro xiprop-l-(z)-enil)-17'-hidroxi-ll^;,19-(4-metiltio-0-fenileno)-4-androsteno-3-ona com a do composto descrito na Patente Europeia 0 057 115 ll'-(4-dimetilaminofenil)-17-hidroxi-17\“(propin-l-il)-4,9(lO)-estradieno-3-ona (E) e com o com posto referido no Pedido de Patente Europeia 84730147.0 11. r-(4-dimetilaminof enil)-17^-hidroxi-17 (3-hidro xiprop-1-(z)-enil)-4,9(10)-estradieno-3-ona (F).

Da Tabela 1, conclui-se que apenas os compostos de acordo com a presente invenção A-D e igualmente o composto E, produzido pela Requerente, são ainda abortivamente activos completamente a uma dose de 1,0 mg/d subcutaneamente. A substância de comparação E apresenta a esta dose apenas uma actividade de 50%. 0 composto B de acordo com a presente invenção possui, mesmo com uma dose de 0,3 mg/d subcutaneamente, ainda actividade completa, enquanto o composto F, com esta do se, não possui qualquer actividade.

Tabela 1

Ensaio abortivo em ratazanas grávidas mediante tratamento a partir de d5 p.c. até d7 P·c., autópsia no d9 p.c.

Compo sto	Do se mg/animal/dia s. c.	Taxa de Aborto n Aborto/ n Total	%
	3,0	4/4	(100)
A	1,0	4/4	(100)
	0,3	1/4	( 25)
	3,0	4/4	(100)
B	1,0	4/4	(100)
	0,3	4/4	(100)

Dose Taxa de Aborto

Composto	mg/animal/dia	s.c. n Aborto/ n Total	% f
	3,0	4/4	(100)
C	1,0	4/4	(100)
	0,3	0/4	( 0)
	3,0	4/4	(100)
D	1,0	4/4	(100)
	0,3	1A	( 25)
	3,0	4/4	(100)
E	1,0	2/4	( 50)
	3,0	4/4	(100)
F	1,0	4/4	(100)
	0,3	0/4	( 0)

Dissolvente como controlo:

0,2 ml de benzo ato de benzilo + óleo de rícino

0/5

( o)

η e 4 ratazanas

Para avaliação da actividade antiglucocorticoide, realizou-se o ensaio de anti-timólise em ratazanas com substitutos para todos os compostos de fórmula geral I de aco_r do com a presente invenção com 17(3-hidroxiprop-l-(z)-enil)-17/9-hidroxi-ll/3,19- (4-d imetilamino-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona (c) e o resultado é novamente comparado com as substân cias de comparação E e F.

Por influência de glucocorticoides, verifica-se nas ratazanas uma forte diminuição do peso do timo (=efei to ti molítico). No caso de se realizar a administração simultânea de substâncias com propriedades ant igonísticas de gluco

corticoides, pode esperar-se uma inibição ou uma diminuição da supressão do timo provocada por glucocorticoides.

Os ensaios realizaram-se com ratazanas do sexo masculino juvenis adrenaletomizadas, com o peso de 100-130 gramas. As condições de criação são as convencionais; ritmo de iluminação: dez horas de escuridão/catorze horas de claridade; temperatura média: 20 ± 2°C; dieta normal para ratazanas (comprimidos); abastecimento com água da canalização e so lução de NaCl a 0,9% mediante frascos para beber separados.

Para a administração subcutânea, dissolveram-se as substâncias numa mistura constituída por benzoato de benzilo + óleo de rícino (nroporção 1 + 4) e injectou-seares pectiva dose diária num volume de veículo de 0,2 ml. As dosagens escolhidas estão indicadas na Tabela 2.

Como substâncias glucocorticoides correntes , utilizou-se Dexametasona administrada numa dose de 0,01 mg/ animal/dia por via subcutânea. Esta dosagem induziu - em compa ração com o controlo com dissolvente - uma redução de cerca de 75% do peso do timo. Dissolvente: benzoato de benzilo/óleo de rícino (1 + 4); volume de veículo por dose diária: 0,2 ml.

Cerca de cinco dias antes do início do tratamento, adrenalectomizaram-se os animais sob narcose com éter. A sua escolha para os diferentes grupos de ensaio realizou-se aleatoriamente; o número de ensaios repetidos encontra-se indicado na Tabela 2.

Grupos de Tratamentos Controlo com Dexametasona Controlo com dissolvente Substância de ensaio-Dose + Dexametasona .

A duração do tratamento foi de quatro dias (dia 1-4). No dia 5, mataram-se os animais com θθ₂· Determi

nou-se o peso do timo e calculou-se o seu peso relativo em mg/100 gramas de peso corporal.

Para avaliação da actividade antiglucocorticoide duma substância, considerou-se a diferença entre o controlo com dissolvente e Dexametasona (0,01 mg/animal/dia subcutaneamente) como igual a 100%.

A partir dos valores médios das amostras, cal cula-se uma actividade antiglucocorticoide percentual média (aumento do peso do timo em relação à supressão provocada por Dexametasona em %>) por meio da expressão:

exa

100

Nesta expressão

MW s

dissolv. J í Dose da substância + Dexametasona valor médio de -q Dexametasona

Controlo do dissolvente %

Como se conclui da Tabela 2, o Composto C ape nas no valor da dose máxima ensaiada de 30,0 mg/d subcutaneamente, origina um pequeno aumento da supressão do timo, cuja supressão é provocada por Dexametasona. No caso de doses meno res (3,0» 10,0 mg/d subcutaneamente), não se verificou qualquer efeito antiglucocorticoide.

Em comparação com os compostos E (Figura 2) e

F (Figura 1), a actividade antiglucocorticoide do composto C é nitidamente reduzida.

A partir do Pedido de Patente Francesa Número

400 Ο57·5, são, na realidade, conhecidos esteroides com es trutura análoga com um radical arilo substituído na posição 10 e uma ligação dupla 9(11); mas os compostos conhecidos, no entanto, não possuem na posição 17/ em cada caso um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo. Estes compostos possuem, no entanto, uma actividade antiglucocorticoide considerável enquan to a sua actividade contra o receptor de progesterona e, portanto, a sua actividade antigestagénica é desprezável.

Com os compostos de acordo com a presente invenção proporcionam-se, portanto, substâncias que possuem um novo perfil de actividade em relação ao estado da técniáa, no meadamente actividade antigestagénica bastante elevada com aç tívidade antiglucocorticoide moderada.

Tabela 2

Ensaio da Timólise sobre a Acção Antiglucocorticoide

c-» t m in

1 011

. s % A'0-

χό'δ' • *

•η α

0

á«

OO CM

d

Η Ή

»d

• .0

40-3-

w g

t>

qx i

>n i

OO

0

Φ

1

cn

cm

σ\

CM H

oo $

H

1 0

ti

•t

·>

*

o

Φ

E

0

H

(Â

-4

•k

Φ

ti 0

ta

0

Q

H

H

J·

5*

0

>

E

r4

w

+1

+ 1

&

H

Ο Ή

o

0

d

-á-

CM

r4

o

··

tn +>

fí

O

<0

ti + 1

in

•k

>n

* &

•l

H

® d

•H

O

Φ

0

oo

{>

CM

ai

CU rH

4<d

H

IX ft s

00

H

H

&

k 0

ti

-3·

00

\o

\o

\o

CM

H

ti

1 1

O

O

0

S w

o

•k

e*

0

0 0

0

t

1

•k

O

O

o &+»

H

eb

0 w

1 1

H

H

H

H

Φ

cd cd

(d

o

O

O

O

ft

X -P

ti

1

•t

·>

•k

•k

φ φ

0

z~S.

o

o

O

1

D m

co

cd

	cd		1	d
	0	z—X	•H	ti 0
cd	(d	Φ	H	Tf id
ti	N	-P	£1	E o>
o	•rl	ti
to	E	•H		0 \ Φ
ai	o	ti	1	15 tó0
-P	P	ta	φ	E
φ	0	Φ	ti	o^ ta
E	Φ	to		> E
cd	H		0	Tf 0
X	cd	cd	to	Ρ E O
Φ	d	•rl	φ	(tí Tf O
Q	φ	Ό	IX	Η -Ρ H
	ti
ti	0	O
O	cd	ti	ti
Q	0	cd
cd	C	•H	1	1
15	•rl	<0	E
d	rd	a	0	0 o
O	5	'0	O	(X -p
o	o	+J
>	co	ti	1	1
O	td	cd	cd	cd cd
ti	E		K	P ti
IX		·»	φ	Φ 0
	0 K	<0	q	E co
0
B	Φ	•H		1
-rl	to	0	1	cd
			•H	ti o
	0	0	H	t< icd
O	0	ti	M	s o
15		•P
	tO	cd		o \ ®
O	cd	3	1	0 ta0
«ad	£	σ	Φ	E
co	cd		ti	θ'—· ta
co	N	Φ		> E
Φ	cd	•P	0	•rl 0
ti	•P	C	co	-P Ê O
a	cd	cd	Φ	d -Η O
5	ti	ti	tl·	r-f -p r-f
zn		3
	Φ	0
d	15		ti
Ό	0	1
0	P	to	1	1
icd	C	cd	E	CO
o	Φ	E	0	0 0
Φ	E	cd	O	(X -P
d	cd	ti
•H	•P	ta	l	1
E	cd		cd	d d
•H	ti	o	K	-R ti
H		Cb	φ	Φ 0
W		rH	Q	E to

I

O *

C<b H

- 34 Tab ela 2 (c ont inuação) ^a' Grupo de controlo: benzoato de benzilo + óleo de rícino (1 + 4); 0,4 ml/d subcutaneamente

() = intervalo de confiança de 95% para a percentagem de elimi nação.

n = Número de amostras ensaiadas.

1	• 0
(ΰ	•
-Ρ
φ
ε	Ό
d	Ctí\
κ	β fcD
φ	ο s
Q	(0
το‘0

TO‘O

TO ‘C

το‘ο

2	ώ ΐ(β ο> ο>
euo	3	Ή
	ώ	Η
ο	•Η	0
CP	«Η	fi
Η 1	UO	d		Sul C
ο	0	φ
ο	0	Ό		âui οτ
Η	(X Φ
	3 Ό	ε
Η	h δθ^	Φ	ο
d Η	δη Λ	+» Μ	âm οί
0	m σ\	+5	Ο
Λ	d	β	&
Η	β ®	φ	ε
0	«1 Ό	Ο	0
0	Ν	β	υ
	Λ 0	φ	ο ο ο ο
0	-Ρ Η	a		η σ\ οο r~
η	«J <ΰ	d
φ	β >
Λ	β
	φ φ	(ΰ
W	Ό +> κ	ώ		ΟΐΤΘJ0
(ΰ	β ·Η	Ρ

j η μ η ο 11 > |»Μ t jΟ ti 11 ‘i i |όί t ·|nH|ιίιι-{ op-poojípioo ορ οΒδττοαν

δη ε			Stu	C	*
« η		Ο	Siu	οτ	+
ο	«Λ	0
Ό	-Ρ 0)	Sm	οί	+
	α)	0
<0	•Η	&
d •Η	Ό	ε ο
Ό	0	ϋ	Ο ο	ο	ο ο
β	r-J Ο\	00	Ρ- 'Ό
0					lllllilll
β	0		1’.....|'	Γ“	4

_ _ ιη -3* 0Λ οί η || |H 1 | <.'I |n> ·ψ-»ι·

PJOOTqjOO oitoj© ορ οηδττοαν

ο ο	ιρ	Ο Ο	Ο m	Ο	ιρ
CP	CM	Oi	Η	Η

το‘ο το‘ο «φ

Η «Η α Η ο ο > ο π Λ

Ε «j -μ (tí

Η

OOT/^S,U) ouiTq.

χιβαούαοο os ©d θρ

Ορ ΟΛΤ4.ΒΤ0Ο: osed

Influência de Compostos Escolhidos Administrados Subcutaneamente sobre a Supressão do Timo Provocada por Dexametasona em Ratazanas Adrenalecotomizadas (peso corporal; 100-130 gratn.)

Λ *Ctí O o β A td H Ο A O ft 3 β ctJ β o

ta Ο ®	3
\ Ό cn o>	O
«1 Ό δ	+>
β ®	cn
«j ta	0
N «j	c.
«j 0\ +>	E
A β	O
cd ® ® β Ό 0 β Φ o ® Ό A CX <d 0 > (d β β ® φ ώ S 4» β '3 β «d β A d.	o

II II

Φ
tn		Ο
0	•
Ό		0
		Α
	cd	tn
cn	Α	0
<d	Ό	CX
A		Ε
Ό	0	0
O	β	ϋ
β	Ο
A 3	Ό ώ β
σ	•Η Ε
φ	β
a	φ
β	Α
d	φ
β í	Ό
Ό	Ο Ε
0	Α
-Ρ β	Α
«	0
Ε cd	Ό
-Ρ	0
<ΰ	»
β	Φ
Η	Α

oooooooooo |<·Η-Ι·ΑΗ | Hll~|lO i |i |ll |||ΙΙ·|4·Μ·ί^Ηι·|-||·1>.|·||*·Η-| ôpyoofiJoo

O4J9J9 op ogõixoqv	~ z £ : ®
	— - ' - ; —HL

SlU C +

Sui OT +

Stu OC +

10‘0

oooooooo

pTOOTIJOO

01T9J9 op OBÔTfOqV

ο	ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο
ο	1Γ\	Ο		Ο	ιη	ο
-4·	cn	cn	οι	(Μ	Η	Α

s οοτ/^3ω)

Xnjrodaoo osad ep ouij4 op ολι^^τθο: osad

10‘0

I0‘0 το‘o το‘o

- 37 Nos seguintes Exemplos, a cromatografia reali za-se sempre que não se indique outro agente eluente diferente, respectivamente com uma mistura de aceto de etilo e hexano :

Exemplo 1

17/^-Hidroxi-ll/2,19- (o-f enileno)-4-androsteno-3-ona

a) 19- (2-Clorof enil )-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-9(ll) -andro st eno-5/, 17^-diol

Sob uma atmosfera de gás de protecção, colocam-se 4,9 gramas de aparas de magnésio, à temperatura ambien te, em 4o ml de éter dietílico absoluto e misturam-se primeiramente com 0,5 ml de cloreto de 2-clorobenzilo e, em seguida cuidadosamente, com 0,4 ml de 1,2-dibromo-etano. Depois de se verificar o início da reacção, adiciona-se a quantidade restante (18,4 ml) do cloreto de 2-clorobenzilo dissolvido em 135 ml de éter dietílico, gota a gota, durante quarenta minutos, sem que a temperatura interior do vaso de reacção suba acima de 3θ°0 . Depois de realizada a formação do reagente Gri gnard, arrefece-se a mistura reaccional até 0^o C e adiciona-se lentamente, gota a gota, 5Α»1θ/^βΡ^οχ13,3“^2,2-dimetileno dioxi)-9(ll)-estreno-176'°l (13,6 gramas), dissolvido em 75 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Depois de se agitar durante uma hora à temperatura do banho de gelo, deixa-se aquecer len tamente a mistura reaccional até à temperatura ambiente duran te a noite e, em seguida, despeja-se em solução diluída de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa várias vezes cotr. acetato de etilo. Lavam-se até à neutralidade as fases orgâni cas depois de reunidas com solução de cloreto de sódio, secam -se com sulfato de sódio e concentram-se até à secura em vácuo. Cio matografa-se o resíduo em gel de sílica (neutro; grau IIl). Obtêm-se 14,8 gramas de composto indicado em epígrafe. /'Cí/^² = -²° (CHCl^); c = 0,51

Ponto de fusão; 188 - 191° C (acetato de etilo).

b) 11%,19-(o-Fenlleno)-3,3~(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-

-androstano-5<, 1? '-diol

 temperatura de 65°C , condensam-se 600 ml de amoníaco isento de água sob exclusão de humidade num vaso reaccional e mistura-se com 970 mg de aparas de lítio recentemente cortadas. Imediatamente depois de aparecer a coloração azul característica, adiciona-se gota a gota uma solução de 14 gramas do produto obtido na fase a), dissolvido em 450 ml de tetra-hidrofurano absoluto, de modo que se verifique o equilíbrio entre a descoloração da mistura reaccional e a coloração azul. Depois de se realizar a adição, destroi-se o excesso de lítio por adição gota a gota de etanol, elimina-se a maior parte do amoníaco por evaporação e despeja-se a mistura reaccional em água. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavam-se seguidamente com solução de cloreto de sódio as fases orgânicas depois de reunidas, secam-se com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. Obtêm-se 13,9 gramas de produto bruto. A cromatografia em óxido de alumínio (neutro; grau III) origina 10,3 gramas do composto indicado em epígrafe.

/~^_7q² « +13° (CHC1₃); c « 0,52) Ponto de fusão: 164 - 167° C (acetato de etilo).

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^) /c5_7: 7,0-7,45 (4h, m, protões aromáticos); 3,13 (1H, d, J = 16 Hz, protões em C-19), 2,68 (1H, d J=16 Hz, protões em C-19); 0,98 (3H, s, protões dum grupo cetal-metllo); 0,95 (3H, s, protões dum grupo cetal-metilo); 0,25 (3H, s, protões em C-18).

Pode preparar-se o composto indicado no título da fase b) também por meio da seguinte sequência reaccional :

(X) 19- (2-Bromof enil)-3,3- (2, 2-dimetil~trimetilenodioxi)-9 (11)

-and ro st eno -5(X, 17 5-dio 1

Procedendo de maneira análoga â que se descre

veu no Exemplo la), fazem-se reagir 5 gramas de 5,X,10/,-epóxi-3»3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-9(11) -estreno-17'j-ol com 26,7 gramas de brometo de 2~bromobenzilo. Depos da cromatogra fia, isolam-se 5,9 gramas do composto acima referido, sob a forma de espuma branca.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^) /37t 6,95-7,55 (4H, m, protões nos grupos aromáticos) í 5,45 (1H, s, largo, protão em C-ll); 3,7-3,82 (1H, m, protão em C-17)í 3,4-3,6 (4h, m, protões dos grupos cetal-metileno); 3,16 e 3,θ7 (respectivamente /ΪΗ, d com a diferença de 15 Hz/, sistema A, B dos protões em C-19); 0,98 (3H, s, protões num grupo cetal-metilo); 0,9 (3H, s, protões num grupo cetalmetilo); 0,55 (3H, s, protões em C-18).

/)) 11.3,19- (o-Fenileno )-3,3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-andro stano~5 y\-177~diol

Dissolvem-se 2,5 gramas do composto preparado na fase ζλ ) em 250 ml de tolueno absoluto, mistura-se com

2,25 ml de hidreto de tributil-estanho e 250 mg de X,A-azo-isobutironitrilo e aquece-se a refluxo durante três horas. Em seguida, elimina-se o dissolvente em vácuo, retoma-se o re síduo em tetra-hidrofurano e agita-se durante uma hora com 50 ml de solução aquosa saturada de fluoreto de potássio. Em seguida, reunem-se as fases orgânicas, secam-se em sulfato de sódio e concentram-se até à secura em vácuo. Gromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (neutro; grau III). Obtêm-se 1,75 gramas do composto indicado em título.

composto indicado no título da fase b) pode também preparar-se a partir do seguinte composto;

£) 19-(2-Fluorfenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-9(11) -and ro st eno - 5Á, 17 3-dlo 1

Procedendo de maneira análoga â que se descre veu no Exemplo la), fazem-se reagir 750 mg de 5/,lO,A-epoxi- 40

-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-9(ll)-estreno-17 -ol com 2 gramas de cloreto de 2-fluorbenzilo. Depois de cromatografia, isolam-se 798 mg do composto indicado em epígrafe, sob a forma de espuma branca.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDpig) Zc£7» 6,92-7,33 (4h, m, protões dos grupos aromáticos); 5,θ9 (1H, m, protão em C-ll); 3,62-3,72 (1H, m, protão em C-17/5 3,45-3,58 (4h, m, protões dos grupos cetal-metileno); 2,97 e 2,9 (respectivamente /ΪΗ, d, com a diferença de 15 Hz_7, sistema A,B dos protões em C-19); 0,99 (3H, s, protões dum grupo cetal-metilo); 0,9 (3H, s, protões dum grupo cetal-metilo); 0,61 (3H, s, protões em C-18).

) 11/3,19- (o-Fenileno )-3,3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)and rostano-5 17/3-0101

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lb), fazem-se reagir 750 mg de 19-(2-fluorfenil)-3,3-2,2-d ime ti 1-1 rimet i 1 enodio xi )-9 (11)-and ro st eno-5,', ,7/3-diol com 60 mg de lítio. Depois da cromatografia, isolam -se 585 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

c) 17/5 -Hidroxi-11 /? ,19-(o-f enileno )-4~androst eno-3-ona

Di ssolvem-se fase b) em 100 ml de acetona clorídrico 4 N. Depois de se gramas do produto preparado na e mistura-se com 5 ml de ácido agitar à temperatura ambiente du rante quatro horas, despeja-se a mistura reaccional em solu ção aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Secam-se sobre sul fato de sódio as fases orgânicas depois de reunidas e concen tram-se até à secura em vácuo. Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica. Obtêm-se 1,13 gramas de composto acima referi /7¾ 7²² = +84° CHC1₃; c = 0,5)

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCXJ /7/:

7-7»5 (4h, m, protões dos grupos aromáticos); 5,88 (1H, s, protão em C-4); 3,68 (1H, tr, J = 9 Hz, protão em C-l?)? 3,3 (1H, m, protão em G-ll); 3,26 (1H, d, J ~ 17 Hz, protão em C-19)l 2,7^ (1H, d, J = 17 Hz, protão em C-19); (3H, s, protÕes em C-18 ) .

EXEMPLO 2

17/5-Hidroxi-17- (prop-1 -inil)-ll A ,19- (o-fenileno)-4-androsteno~3-ona

a) 11 /3 _t19-(o-Fenileno)-5>t-hidroxi-3,3- ,2-dimetil-trime- t ilenodioxi)-andros t ano-17-ona

A uma mistura constituída por 3^,3 ml de piri dina e 287 ml de cloreto de metileno, adicionam-se em várias porções 1,28 gramas de trióxido de crómio a 0° C . Em seguida, dissolve-se o esteroide obtido no Exemplo lb) (8 gramas) em 50 ml de cloreto de metileno, adiciona-se lentamente à mesma temperatura à mistura reaccional e depois agita-se durante mais duas horas à temperatura do banho de gelo. Depois de ter minar a agitação, deixam-se assentar os produtos da reacção sólidos, decanta-se a fase sobrenadante e lava-se o precipita do intensamente várias vezes com cloreto de metileno. Isentam -se as fases orgânicas depois de reunidas dos restantes compo nentes inorgânicos por lavagem com solução aquosa 0,5 molar de hidróxido de potássio, lavam-se com água até à neutralidade, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se até à secura em vácuo. Isolam-se 7 gramas de 113,19-(o-fenileno)-5 λ“ -hidroxi-3,3“(2,2-dimetil-trimetilenodio xi)-androstano-17-ona bruta, cuja pureza é suficiente para a realização das reacçoes seguintes (ver abaixo). Purificam-se 500 mg para fins analíti cos por cromatografia em óxido de alumínio (neutro; grau III). Isolam-se 432 mg do produto pretendido.

/Λ?²² = +31° CHC1 ; c S 0,505)

Ponto de fusão: 206 - 210° C (acetato de etilo).

b) 17-(Prop-l-inil)-11 £ >19-(o-fenileno)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodloxi)-androstano-5 X ,17 -diol

Saturam-se 225 ml de tetra-hldrofurano absolu to com propino> à temperatura de 0° C. Em seguida adiciona-se a esta solução> gota a gota e lentamente> solução 1,6 molar de n-butil-lítio (hexano) (27>7 ml), sem a temperatura subir. Depois de se agitar durante quinze minutos, adiciona-se gota a gota e lentamente uma solução de 2 gramas do produto bruto preparado de acordo com a fase a) em 45 ml de tetra-hidrofura no absoluto a esta mistura reaccional e agita-se durante trin ta minutos. Em seguida, despeja-se a mistura reaccional em água, extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo e lavam-se com solução de cloreto de sódio as fases orgânicas depois de reunidas.

A secagem sobre sulfato de sódio e a concentração em vácuo originam 2,44 gramas de produto bruto. Por cromatografia em óxido de alumínio (neutro; grau III), obtêm-se 1,8 gramas do composto indicado em título.

Espectro de infravermelho (KBr); 2230 cm ligação tripla,

c) 17 -Hidroxi-17-(prop-l-inil)-ll 3,19-(o-fenileno)-4-andro st eno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), por hidrólise ácida, fazem-se reagir 1,5 gramas do produto obtido em b) e obtêm-se 738 mg do composto indicado em título.

EXEMPLO 3

17/? -Hidro xi-17- (prop-l-inil )-ll ^A ,19- (o-f enil eno )- 4,6-androstad i eno-3~ona

a) 11/3 ,19- (o-Fenileno )-4-androst eno-3,17-diona

Procedendo de maneira análoga à que se descre

veu no Exemplo lc), tratam-se 20 gramas do produto obtido de acordo com a sequência constituída pelo Exemplo la), Exemplo lb) e Exemplo 2a), de maneira a obter-se 8,69 gramas do composto indicado em título.

/“X?q² = +116° (CHC1₃; c = 0,51). Ponto de fusão = 284-288° C.

b) 11 3,19-(o-Feni1eno)-3-etoxi-3,5-androstadieno-17-ona

Introduzem-se 8 gramas do produto obtido na fase operacional a) numa mistura constituída por 85 ml de cio reto de metileno absoluto, 25 ml de etanol e 3,7 ml de ortoformiato de trietilo e a 0° C mistura-se com 117 mg de ácido p-tolueno-sulfónico (mono-hidratado). Em seguida, agita-se du rante a noite à temperatura do banho de gelo, depois trata-se com um excesso de solução de hidrogeno-carbonato de sodio e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Lavam-se com solução saturada de cloreto de sódio as fases orgânicas depois de reunidas, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram -se até à secura em vácuo. Obtêm-se 11,3 gramas de produto bruto puro. A cristalização em etanol (com adição de algumas gotas de piridina) origina 5,43 gramas do composto indicado em título, sob a forma cristalina. /A?²² » +39° (CHC1₃; c = 0,5). Ponto de fusão « 182-186° C.

c 17- (Prop-l-inil)-ll £ ,19- (o-f enileno )~3~ eto xi-'j, 5~androstadieno-17/3 -ol

Fazem-se reagir 5 gramas do produto obtido de acordo com a fase operacional b), procedendo de maneira análo ga à que se descreveu no Exemplo 2b), de maneira a obterem-se 5,4 gramas de produto bruto, cuja pureza é suficiente para as reacções posteriores. A cristalização de 400 mg de produto bruto em etanol origina 268 mg do composto indicado em título, sob a forma cristalina.

« -91° (CHC1₃;

Ponto de fusão = +203 - 207° C.

d ) 17- (Prop-l-inil )-17/-hidroxi-ll%19- (o-fenileno)-4,6-androstadi eno - 3~ona.

i

Suspendem-se 5 gramas do produto bruto obtido de acordo com a fase operacional c) numa mistura constituída por 50 ®1 de solução aquosa de dioxano a 80$ e 24 ml de solução aquosa a 10% de acetato de sódio. A esta suspensão adicio nam-se, a 0° C, em várias porções, 1,6 gramas de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína. Nestas condições, o esteroide solubi liza-se lentamente. Depois de um tempo de reacção de duas horas, despeja-se a mistura reaccional em água e extrai-se a fa se aquosa com cloreto de metileno. Lavam-se com solução saturada de tiossulfato de sódio e com água as fases orgânicas de pois de reunidas, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram -se até â secura em vácuo. Dissolve-se a 17-<pϊ^,op-l-inil)-17/>· -hidroxi- 11/7,19- (o-f enileno)-69-bromo-4-androsteno-3~ona impu ra assim obtida em 48 ml de dimetil-formamida absoluta; sob atmosfera de um gás de protecção, mi stura-se com 2,4 gramas de brometo de lítio e 1,65 gramas de carbonato de lítio e agi ta-se a 100° C durante uma hora. Depois de se deixar arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, despeja-se em água, neutraliza-se a fase aquosa com ácido clorídrico 4 N arrefece-se até à temperatura do banho de gelo, agita-se a esta temperatura durante uma hora e separa-se por filtração sob sucção o esteroide que precipitou. Obtêm-se 4,14 gramas de produto bruto, ligeiramente impurlficado, cujo grau de pureza é suficiente para as reacções posteriores. A cristalização de 1,14 gramas de produto bruto em éter di-isopropílico origina 638 mg do composto indicado em título.

/7x7²² « +80° (chci₃; c= 0,5). Ponto de fusão « 215 - 217° C.

EXEMPLO 4

17-(Prop-l-inil)-177-hidroxi-116,19-'(4-metoxi-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona a19~ (2-Cloro-5-«netoxi-fenil)-3,3-(2,2-diinetil-trimetilenodioxi)-9(ll)~an^rosteno-5/»17^-diol

Procedendo de acordo com a maneira de proceder descrita no Exemplo la), obtêm-se 15,5 gramas do composto indicado em título, a partir de 15 gtamas de 5X»10A-epoxi~3,3“(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-9(11)-estreno-17 -ol, por reacção com cloreto de 2-cloro-5-mei?oxi-benzilo.

b) 11/3,19- (4-Metoxi-o-f enileno )-3»3~ (2,2-dimetil-trimetileno- dioxi)-andΓθ8ΐηηο-5Χ,176-ά1ο1

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lb), obtêm-se 11,6 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca, a partir de 15 gramas do composto obtido na fase a).

/X?D² * +21 »1° (CHC1₃í c= 0,52).

Ponto de fusão ss 223 - 224° C (éter di-isopropílico).

O composto b) indicado em título pode também preparar-se de acordo com a seguinte sequência de síntese:

(X) 19- (2-Bromo-5-metoxi-f enil)~3> 3~ (2,2-dlmetil-trimetilenodioxi )-9(11) -andro st eno - 5//, 17/ >d lo 1

Sob atmosfera de um gás de protecção, suspendem-se 150 gramas de brometo de 2-bromo-5~metoxi-benzilo em 1 litro de éter dietílico absoluto e mistura-se com 13,3 gramas de aparas de magnésio. Depois de a reacção de Grignard se ter j iniciado, mantám-se a temperatura da mistura reaccional infe | rior a 30° C mediante arrefecimento. Depois da formação comple ta do composto de Grignard, adicionam-se gota a gota sob agi tação 50 gramas de 5/,10^-epoxi-3, 3-(2,2-dimetil-trimetileno • dioxi)-9(ll)-estreno-5pU176-diol dissolvido em 330 ml de te46 -

tra-hidrofurano absoluto. Em seguida, agita-se a mistura reac ' cional durante 1,5 horas e processa-se como se descreveu no Exemplo la). Depois da cromatografia, isolam-se 66,5 gramas { do composto indicado em título sob a forma de espuma branca.

i Ponto de fusão 128 - 130° C (éter di-isopropílico/hexano). |

β) II/^ »19- (4-Metoxi-o-fenileno)-3,3-(2,2-dimetil-trimetile- ’ nodloxi)-androstano-5$> ,17/^-diol I

I

I

Procedendo de maneira análoga à que se descre ; veu no Exemplo 1/9), fazem-se reagir 66 gramas de 19-(2-bromo-5-metoxi-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodio xi)-9(ll)-androsteno-5X, 17/9-diol em 1,7 litros de tolueno absoluto com 3^ ml de hidreto de trimetil-estanho com utilização de 660 mg de 2,2-azo-isobutironitrilo como iniciador de radicais livres. Depois de se ter completado a reacção, elimina-se o dissolven te em vácuo e cristaliza-se o resíduo em éter di-isopropílico. Obtêm-se 49 gramas do composto indicado em título, sob a forma cristalina.

c ) H/9,19- (4-Metoxi-o-fenileno)-5<X-hidroxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi )-androst eno-17-ona·

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2a), transformam-se 11 gramas do composto obti do de acordo com a fase b) no correspondente composto com a função cetona. Obtêm-se 9,53 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca. /A_7²² * ^{+ 33}° (^CH°l3^{} c=} 0*55). Ponto de fusão « 235 - 238^o C.

d) 17- (Prop-l-inil )-11/^,19- (4-metoxi-o-f enileno )-3,3- (2,2-

-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-5 0(,17./^^- diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2b), transformam-se 4 gramas do composto obti- 47 -

do na fase c) no correspondente composto de 170C-pxOpinilo. De pois da cromatografia, isolam-se 3,3 gramas do composto indicado em título, sob a fornia de espuma branca.

Espectro de infravermelho (KBr)s 2230 cm ; ligação tripla.

e17- (Prop-l-inll)-17#-hidroxi-11/^,19- (4-metoxi-o-fenileno)-4-andro st eno-3~ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 3 gramas do composto obti do na fase d) de maneira a obter-se o correspondente composto 4-eno-cetónico. Isolam-se 1,5 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

/À7q² = +18° (CHC1₃I c= 0,465).

17- (3-Hidroxiprop-l (z)- enil)-17#-hidroxi-ll/% 19- (4-metoxi-o-f enileno )-4-androst eno-3-ona

a) (Tetra-hidropiran-2~iloxi )-prop-l-inil7-ll/^_t19- (4-

-metoxi-o-fenileno)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)“androstano-5^,17/3~^l°l

A uma solução constituída por 5»7 gramas de

3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-prop-l-ino em 100 ml de tetra-hi drofurano absoluto, adicionam-se lentamente, gota a gota, 28,3 ml de uma solução a 15% de n-butil-lítio em hexano, à tempera tura de 0° C e sob atmosfera de um gás de protecção. Em segui da, agita-se a 0° C durante quinze minutos e depois adiciona-se gota a gota, a uma temperatura compreendida entre 0° Ce +5° C, uma solução de 4 gramas do produto obtido no Exemplo 4c) em 60 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Seguidamente, agi ta-se à temperatura ambiente durante três horas, despeja-se em água com gelo e extrai-se com acetato de etilo. Depois de se secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e de se concentrar em vácuo, cromatografa-se o produto bruto em óxido de

alumínio (neutro; grau IIl). Obtêm-se 4,36 gramas do composto indicado em epígrafe, sob a forma de espuma branca.

Ponto de fusão = 153 - 153° C (éter di-isopropílico) (sob a forma de epímero 1;1 relativamente ao éter tetra-hidropiranílico).

b) 17-/3-(Tetra-hidtOpiran-2-iloxi)-prop-l(z)-enil7-ll^,19-(4-metoxi-o-f enileno)-3,3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-and ro stano-5 ô(, 17^-diol

Hidrogena-se, à temperatura ambiente e sob pressão normal, uma solução de 4 gramas do produto obtido na fase a) em 75 ml de tetra-hidrofurano depois de se adicionarem 5 ml de piridina e 400 mg de paládio/sulfato de bário (a 10%). Depois de se atingir o equilíbrio da absorção de hidrogénio, separa-se o catalizador por filtração e concentra-se o filtrado até à secura. Obtêm-se 3,91 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma amarelada.

c) 17-/3-hidroxiprop-l(z)-enil/-17/9-hidroxi-llA19-(4-metoxi-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), tratam-se 3,5 gramas do composto preparado na fase b). Isolam-se 1,5 gramas do composto indicado em epígrafe, sob a forma de espuma branca.

/^7q² « +60° (CHCl^; c= 0,5).

EXEMPLO 6

17- (Cianometil)-17^hidroxi-ll/^,19- (4-metoxi-o-fenileno)-4-and ro st en-3-ona

a) 11/1,19- (4-Metoxi-o-f enileno-3,3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi )-andro stano-/17 (/4-1' )-espiro-3^/-oxirano-5íX-ol

Sob atmosfera de um gás de protecção, dissol- 49 -

ve-se 1 grama da cetona obtida de acordo com a maneira de pro i ceder descrita no Exemplo 4c) em 2θ ml de dimetil-formamida I absoluta e, a 0°C, mistura-se sucessivamente com 2,04 gramas | de iodeto de trimetil-sulfónico e 1,4θ gramas de terc.-butila to de potássio. Em seguida, aquece-se a mistura reaccional i lentamente e sob agitação, durante a noite, até à temperatura ambientei depois despeja-se em solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo por várias vezes. Secam-se sobre sulfato de sódio as fases orgânicas depois de reunidas, concentram-se em vácuo até à secura e cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (neutro; grau IIl). Isolam-se 895 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

b 17-Cianomatil-ll^,19-(4-metoxi-o-fenileno)-3,3-(2>2-dimetil-trimetilenodio3:i)-androstano-5gl,17/£-diol

Sob atmosfera de um gás de protecção, dissolvem-se 850 mg do epóxido preparado de acordo com a alínea a) em 17 ml de etanol absoluto e trata-se com uma solução de 1,7 gramas de cianeto de potássio em 3»4 ml de água. Em seguida, _o aquece-se a mistura reaccional até 50 C durante a noite, depois despeja-se e« água/gelo e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo por várias vezes. Secam-se sobre sulfato de sódio as fases orgânicas depois de reunidas e concentram-se até à secura em váauo. Cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (neutro/grau III). Isolam-se 815 mg do composto indi cado em título.

Espectro de infravermelho (KBr): 2250 cm ¹ da ligação tripla CEN.

c) 17-Cianometil-17/9-hidroxi-ll/ft, 19- (4-metoxi-o-f enileno )-

-4-androst eno-3~ona

Fazem-se reagir 800 mg do composto obtido na fase b) procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lc), de modo a obter-se o correspondente composto de

4-eno-3~ceto. Isolam-se 575 mg do composto referido em título. /λ7²² “ 59° (CHC1₃í c = 0,505).

Ponto de fusão * * 155 - 156° C (acetato de etilo/hexano).

EXEMPLO 7

17- (Prop-l-inil)-17/9-hidroxi-ll/3,19- (4-metoxi-o-fenileno)-4,6-androsta-dieno-3-ona ?

í

I

a) 11/3,19- (4-Metoxi-o-fenileno)-4-androst eno-3,17-diona i

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 11,2 gramas da substância obtida de acordo com a maneira de proceder da fase c) do Exem pio 4, de maneira a obter-se o correspondente composto de 4-eno-3-cetona. Isolam-se 7,6 gramas do composto indicado em título.

Z^7q² - 130° (CHC1₃; c = 0,5)

Ponto de fusão x 184 - 187° C (acetato de etilo) b ) 11/3,19- (4-Metoxi-o-f enileno )-3~ etoxi-3,5-androstadi eno} -17-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 3b), fazem-se reagir 5 granas da substância obtida na fase a) com etanol. Obtêm-se 2,45 gramas do composto indicado em título, sob a forma cristalina.

/íX7²² » 57° (CHC1₃í c = 0,5) Ponto de fusSo = 174 - 176^o C.

c ) 17- (Prop-l-inil)-11/^,19- (4-metoxi-o-fenileno)-3-etoxi-3,5-andro stadieno-17/^-ol

Procedendo de maneira análoga à que se descre • veu no Exemplo 3c), fazem-se reagir 2,4 gramas do composto de ’ cetona obtido na fase b). Isolam-se 2,45 gramas de produto

bruto· /'^/²ΰ² - -86° (chci3; c = 0,505) Ponto de fusão » 168 - 171° C (etanol).

d ) í?^- (Prop-l-inil)-17/?-hidroxi-ll/3,19- (4-metoxi-o-fenileno )-4_t6~androstadleno--3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 3d), fazem-se reagir 2,35 gramas do produto obtido na fase c), de maneira a obter-se o correspondente com posto de 4,6-dieno-3-cetona. A cromatografia do produto bruto em gel de sílica origina 1,43 gramas do composto indicado em título.

/“*7p² ’ 132° (CHCl ; c = 0,5).

Ponto de fusão = 237 - 242° C (acetato de etilo).

EXEMPLO 8

17- (3-Hidroxiprop-l (z)-enil)-17>^-hidroxi-ll/i,19- (4-metiltio-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona

a) 19-(2-Cloro-5-metiltio-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi )-9(11 )-andro st eno-5ó(,17/3-diol

Procedendo de maneira análoga â que se descre veu no Exemplo la), fazem-se reagir 34 gramas de 5íX*10X?epoxi-3,3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi )-9(11 )-androsteno-17/^-ol com 94,5 gramas de cloreto de 2-cloro-5-metiltiobenzilo« Depois da cromatografia, isolam-se 43,2 gramas do composto indi cado em título acima referido, sob a forma de espuma branca.

b) 11β,19-(4-Metiltio-o-fenileno)-3,3~(2,2-dimetil-trimetilenodioxi )-andro st eno-5(/, 17/^~diol

À temperatura de -78^o C, adicionam-se gota a gota 40 gramas da substância obtida na fase a) dissolvida em

- 52 750 ml de tetra-hidrofurano absoluto a uma mistura constituída por 3,79 gramas de lítio e 3Λ litros de amoníaco líquido. Depois de se agitar durante quarenta e cinco minutos, adiciona-se lentamente e gota a gota à mesma temperatura, uma mistu ra constituída por 200 ml de metanol, 200 ml de tetra-hidrofu rano e 4,6 ml de iodeto de metilo. Depois de terminar a adição, processa-se a mistura reaccional de maneira análogaà que se descreveu na fase b) do Exemplo 1. A partir do produto bru to, separam-se por cristalização directamente 18,37 gramas do composto indicado em título puro.

Ponto de fusão » 173 - 176° C (acetato de etilo).

c) 11^,19-(4-Metiltio-o-fenileno)-5X-hidroxi-3»3~(2,2-dime- til-trimetllenodioxi)-androstano-17-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 13c), fazem-se reagir 18 gramas do composto obtido na fase b) com 21,47 gramas de tri-isopropilato de alu mínio e 156 ml de ciclo-hexanona no seio de 7θθ ml de tolueno absoluto, de maneira a obter-se o correspondente composto de 17-cetona. Depois da cromatografia em óxido de alumínio (neutro} grau III), isolam-se 13, 9θ gramas do composto indicado em epígrafe, sob a forma de espuma.

/(X?²² · 41,8° (CHC1₃; c = 0,5)

Ponto de fusão 224 - 225° C (acetato de etilo/hexano).

d) I7-/3- (Tetra-hidropiran-2-iloxi)-prop-l-inil7-ll/^,19-(4-

-metiltlo-o-fenileno)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-and ro stano-5 ίΧ, 17/^~diol

Procedendo de maneira análoga á que se descre veu no Exemplo 5a), fazem-se reagir 13,8 gramas da substância obtida na fase c) com 19 gramas de 3-(t etra-hidropiran-2-iloxi)-prop-l-ino. Depois de cromatografia, obtêm-se 15,65 gra• mas do composto indicado em epígrafe, sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (KBr) : 2230 cm* ligação tripla.

e) 17-/3- (Tetra-hidropiran-2-iloxi)-prop-l (z)-enil7-ll/?,19-(4-metiltio-o-fenileno)~3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi) -androstano-5C(, 17/ff-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 5b)» hidrogenam-se 15»5 gramas da substância obtida na fase d) com hidrogénio, utilizando 1,51 gramas de paládio sobre sulfato de bário (a 10% de Pd) envenenado com 18,9 ml de piridina como catalisador. Depois da cromatografia isolam-se 14,15 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

f) 17-(3-Hidroxiprop-l(z)-enil)-17A-hidroxi-ll^_>19-(4-metiltio-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona

Fazem-se reagir 5»5 gramas da olefina obtida na fase e), procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo lc), com 5 ml de ácido clorídrico aquoso 4 N no seio de 200 ml de acetona, de maneira a obter-se o composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 2,34 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

/X7²² = 86° (CHC1₃; c = 0,51).

Ponto de fusão κ 146 - 148° C (acetato de etilo/hexano).

EXEMPLO 9

17- (3-Hidroxi prop-1 (z)- enil) ~5^G 17/^-di-hidroxi-ll/9,19- (4-metiltio-o-fenileno)-androstano-3-ona

a) 17~ (3-Hidro xiprop-1 (z)-enil) -5 X, 17/3-di-hidroxi-11/),19- (4-metiltio-o-fenileno)-androst eno-3-ona

Fazem-se reagir 5 gramas da substância obtida no Exemplo 8e) no seio de 5θ ml de ácido acético a 7θ%» à tem

peratura ambiente, de maneira a obter-se o composto de 3-ceto na pretendido· Em seguida, dilui-se a mistura reaccional com água e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Lavam I -se sucessivamente com solução saturada de hidrogeno-sulfato I de sódio e solução saturada de cloreto de sódio as fases orgâ ! nicas depois de reunidas e depois seca-se sobre sulfato de só dio. Depois de se eliminarem os dissolventes em vácuo, cromatografa-se o resíduo em gel de sílica. Isolam-se 2,66 gramas do composto acima referido, sob a forma de espuma branca.

= -5° (CHCi^í c = 0,5) ;

Ponto de fusão = 193 - 195° C (acetato de etilo),

EXEMPLO 10

17- (3-Hidroxiprop-l (z)-enil )-17/^-hidroxi-ll/3,19- (4-metil-sulfinil-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona

a) 17-/3- (Tetra-hidropiran-2-iloxi) -prop-1 (z)-enil/-ll/^,19-

-(4-metil-sulfeni1-o-fenileno)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi )-androstano-5^,17/9-diol

Dissolvem-se 5 gramas da substância obtida de acordo com o Exemplo 8e) numa mistura constituída por 45 ml de tetra-hidrofurano, 45 ml de metanol e 10 ml de água e mistura-se com 5,1 gramas de perlodato de sódio. Durante a noite, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, depois filtra-se através de Celite e dilui-se o filtrado com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com solução saturada de hidrogeno-sulfato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (neutro, grau III). Obtèm-se 3,94 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

b) 17-(-Hidroxiprop-l- (z)-enil)-17/9-hi8roxi-ll/#,19- (4-metil-sulfinil~o-fenileno)-4~androsteno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre

veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 3,8 gramas da substância obtida na fase a), de maneira a obter-se o composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 1,66 gramas do composto indicado em título.

/'í*/²² - -51° (CHCl^; c = 0,5).

EXEMPLO 11

17- (3~Hidroxiprop-l-inll)-17/3-hidroxi-ll/3,19~ (4-metiltio-o- _

-fenileno)-4-androsteno-3-ona

a) 17-(3-Η1άΓθχίρΓθρ-1-ίηϋ)-17/?-Η1άΓθχ1-11^,19-(4-o-f enileno )-4-androsteno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), separam-se 2,5 gramas da substância obtida de acordo com o Exemplo 8d), de modo a obter-se o correspondente composto de U-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 1,13 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

EXEMPL012

17~(3~Hidroxiprop-1(Z)~enil)-17 -hidroxi-11 ,19-(4-etiltio-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona

a) 11/3,19- (4-Etiltio-o-f enileno )-3, 3- (2, 2-dimetil-trimetilenodioxi ) -andro stano-5iX, 17/^diol

Procedendo de maneira análoga â que se descre veu no Exemplo 8b), fazem-se reagir 10 gramas da substância preparada de acordo com o Exemplo 8a) com 620 mg de lítio e, em vez de iodeto de metilo, com 14,7 ml de iodeto de etilo. A pertir do produto bruto, obtêm-se 4,62 gramas do composto indicado em título, sob a forma de produto cristalino, numa mis tura de acetato de etilo/hexano.

Zk7²² = 39° (CHCl^j c = 0,5).

- 56 Ponto de fusão » 164° C.

b) 11/,19- (4-Etiltio-o-f enileno )-5g4-hidroxi-3> 3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-17-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 13c), transformam-se 4,5 gramas da substância preparada de acordo com a fase a) no correspondente composto de 17-cetona. Depois de cromatografia, isolam-se 3,4 gramas do composto Indicado acima, em título.

ΛΚ7ρ²= (CHCl^i c = 0,505).

Espectro de infravermelho (KBr)í 1740 cm cetona de anel pen tagonal.

c) 17~/3“ (Tetra-hidropiran-2-iloxi) -prop-l-inil7-ll/5,19- (4-

- etiltio-o-fenileno)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-5íX, 17A-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 5a), fazem-se reagir 3,2 gramas de cetona preparada de acordo com a fase b) com 4,31 gramas de 3-(tetra-hi dropiran-2-iloxi)-prop-l-ino. Depois de cromatografia, obtêm-se 3,25 gramas do composto indicado acima em epígrafe, sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (KBr): 2230 cm ligação tripla.

d ) 17-/3- (Tetra-hidropiran-2-iloxi )-prop-l (z)- eni 17-11/3,19-(4-etiltio-o-fenileno)-3,3~(2,2-dimetil-trimetilenodioxi )-androstano-5^(,17/3-dlol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 5b), hidrogenam-se 3,1 gramas da substância ob tida de acordo com a fase c) com 300 mg de paládio sobre sulfato de bário (a 10% de Pd), envenenado com 3,75 ml de piridi na como catalisador. Depois da cromatografia, isolam-se 2,85 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma • branca.

e) 17- (3-Hidroxiprop-l (z)-enil)-17/^-hidroxi-ll/3> 19~ (4-etil- tio-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona

Fazem-se reagir 2,7 gramas da olefina obtida de acordo com a fase d), procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lc), com 2,5 ml de ácido clorídrico aquoso 4 N no seio de 100 ml de acetona, de maneira a obter-se o correspondente composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 1,35 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma amarela. /X?²²= 85° (CHC1₃; c= 0,5).

EXEMPLO 13

17-(Prop-l-inil)-17 -hidroxi-11 ,19-(4-dimetilamino-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona

a) 19-(2-Cloro-5-dimetilamino-fenil)-3,3~(2,2-dimetil-trimetilenodioxi )-9(ll)-androsteno-5l(,17/3-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo la), obtêm-se 14,39 gramas do composto acima referido a partir de 15 gramas de 5íX,10í^-epoxi-3,3- (2,2-dimetll-trimetilenodioxi)-9(ll)-estreno-17/$-ol por reacção com cloreto de 2-cloro-5-dimetilamino-benzilo.

b) 11A 19“(4-Dimetilamino-o-fenileno)-3,3-(2,2-dimetil-trimetil enodloxi) -andro stano-50(>17/3-8iol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lb), obtêm-se 9»9 gramas do composto acima men cionado, sob a forma de espuma branca, a partir de 14 gramas do composto obtido de acordo com a fase a).

c ) 11/^, 19- (4-Dimetilamino-o-f enileno )-5#-hidroxi~3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-17~ona

Dissolvem-se 11,5 gramas do composto prepara- 58 -

sucessivamente com 13,8 gramas de tri-isopropilato de alumí- I nio · 100 ml de ciclo-hexanona. Em seguida, aquece-se a mistu i ra reaccional a refluxo e destila-se aproximadamente a terça parte do dissolvente. Depois de se deixar arrefecer, despeja-se em água com gelo, filtra-se a emulsão assim obtida através de Celite, lava-se o resíduo de filtração, abundantemente, i com acetato de etilo, separa-se a fase orgânica do filtrado, seca-se este sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secu ί ra em vácuo. Depois da cromatografia do resíduo em óxido de I alumínio (neutro, fase IIl), obtêm-se 8,13 gramas do composto indicado em título.

A cristalização de 130 miligramas desse composto em acetato de etilo origina 67 mg de ll/^19-(^-dimetilamino-o-f enileno )-5$(-hidroxi-3, 3’ (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-17-ona cristalina.

Z~^7²²= 28° (CHCl^; c= 0,5).

Ponto de fusão = 264 - 267° C.

d) 17~ (Prop-l-inil )-11/5,19- (4-dimetilamino-o-fenileno)~3,3-

- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-50(,17/)“diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2b), transformam-se 3 gramas do composto obtido de acordo com a fase c) no correspondente composto de 17^-propinilo. Depois de cromatografia, isolam-se 2,6 gramas do composto acima mencionado, sob a forma de espuma amarela. Espectro de infravermelho (KBr): 2235 cm^-^ ligação tripla.

e) 17- (Prop-l-inil)-17/?>-hidroxi-ll/4,19- (4-dimetilamino-o-fenileno )-4-androst eno-3~ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 2,5 gramas do produto ob• tido de acordo com a fase d), de maneira a obter-se o corres59

pondente composto de 4-eno-3-cetona. Obtêm-se 1,58 gramas do composto acima mencionado, sob a forma de espuma amarela.

⁺²⁸° (^chc13» ^csí o»5i).

Ponto de fusão ® 231 - 234° C (acetato de etilo).

Prepara-se o cloreto de 2-cloro-5-<3imetilamino-benzilo necessário para a fase da reacção 13a), procedendo de acordo com a seguinte maneira de proceder:

0Í ) Álcool 2-cloro-5-aminobenzílico

Sob atmosfera de um gás de protecção, introdu zem-se 300 gramas de alumino-hidreto de lítio em 3 litros de tetra-hidrofurano, à temperatura de 0^o Ce mistura-se em várias porções com 500 gramas de ácido 5-amino-2-clorobenzoico (produto técnico a 85%). Em seguida, aquece-se a mistura reaç cional lentamente até à temperatura ambiente e agita-se a esta temperatura durante a noite. Para o processamento, arrefece-se a mistura reaccional a 0° C e decompõe-se o excesso de alumínio-hidreto délítio, cuidadosamente, com solução satura da de cloreto de amónio. Em seguida, separa-se a fase orgânica da fase líquida inferior e lava-se a fase líquida inferior várias vezes com acetato de etilo e cloreto de metileno. Lavam-se com solução saturada de cloreto de sódio até à neutralidade as fases orgânicas depois de reunidas, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Obtêm-se 242 gramas de álcool 2-cloro-5-aminobenzílico bruto, cuja pureza é suficiente para as reacções subsequentes.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^) /$7:

6,3 “ 7,15 (3H, m, protões aromáticos);

4,55 (2H, s, protões benzílicos).

) Álcool 2-cloro-5-dimetilaminobenzílico

Adiciona-se gota a gota uma suspensão consti• tuida por 51,8 gramas de boro-hldreto de sódio numa mistura constituída por 30 gramas de álcool 2-cloro-5-aminobenzílico e 1 litro de tetra-hidrofurano, sob arrefecimento, a uma mistura agitada, formada por 235 ml de ácido sulfúrico 2 molar e 88 ml de uma solução de formalina a 38%, mantendo-se à temperatura compreendida entre -10 e 20° C. Depois de se realizar a adição, alcaliniza-se fortemente a mistura reaccional com hidróxido de sódio sólido e adiciona-se uma pequena quantidade de água. Separa-se a fase orgânica, extrai-se a solução aquosa várias vezes com cloreto de metileno e lavam-se com so lução saturada de cloreto de sódio as fases orgânica depois de reunidas até à neutralidade. Em seguida, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se à secura em vácuo. Obtêm-se 24 gramas de álcool 2-cloro-5-dimetilaminobenzílico, sob a forma de óleo.

m, protões aromáticos);

(3H, s, protões benzílicos);

(óH, s, protões dos dois grupos de metilo).

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^)

6,4 - 7,25 (3H,

4,67

2,92

T ) Cloreto de 2-cloro-5-dimetilaminobexizilo

Introduz em-se 23,8 gramas de N-cloro-succinimida em Ó00 ml de cloreto de metileno absoluto, arrefece-se a 0° C e mistura-se lentamente com 15,6 ml de sulfureto de dime tilo. Em seguida, arrefece-se a -3θ° C a suspensão assim obti da e faz-se reagir cuidadosamente com 20 gramas de álcool 2-cloro-5-dimetilaminobenzílico. Em seguida, aquece-se até 0°C e agita-se a mistura reaccional a esta temperatura durante três horas. Em seguida, dilui-se com cloreto de metileno e despeja-se a mistura reaccional em mistura de gelo com água. Separa-se a fase orgânica, lava-se com solução saturada de cio reto de sódio, seca-se sobre solução de sulfato de sódio e con centra-se até à secura em vácuo. Cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (neutro, grau III) com hexano. Obtêm-se 17,2 gramas de cloreto de 2-cloro-5“dimetilaminobenzilo.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDC1 ) /í/‘

6,4 - 7,3 (3H, m, protões aromáticos);

EXEMPLO 14

17/^-Hidroxi-17~metoxi-metil-ll/^, 19- (4-dimetilamino-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona

a) 11/3,19- (4-Dimetilamino-o~f enileno )-3,3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-/17- (/3“ 1' ) - espiro-3’ 7-oxirano-5õ6-ol

Sob atmosfera de um gás de protecção, dissolvem-se 2,5 gramas do composto preparado de acordo com o Exemplo 13c) em 5θ ml de dimetil-formamida absoluta e arrefece-se a 0° C. A esta solução, adicionam-se sucessivamente 5 gramas de iodeto de trimetil-sulfónico e 3,4 gramas de terc,-butilato de potássio. Agita-se durante o tempo necessário para que se tenha conseguido realizar uma reacção completa (controlo por cromatografia em camada fina). Em seguida, despeja-se a mistura reaccional em mistura de água com gelo, extrai-se a fase aquAsa com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de se eliminar o dissolvente, cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (neutro, fase III). Isolam-se 2,1 gramas do composto acima mencionado, sob a forma de espuma branca.

b) 17~Metoximetil-ll/9,19- (4-dimetilamino-o-f enileno )-3> 3~ (2, 2-dimetil-trimetilenodio x:i )-andro stano-5A.,17/9-diol

Dissolvem-se 2 gramas do composto preparado de acordo com a fase a) em 40 ml de solução de metilato de só dio metanólico 3 molar e, em seguida, sob atmosfera de gás de protecção, aquece-se a refluxo durante cinco horas. Depois de se arrefecer, despeja-se a mistura reaccional sobre água, extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno e lava-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio. Depois de se se- 62 -

car a fase orgânica sobre sulfato de sódio, se concentrar em vácuo e se cromatografar o resíduo em óxido de alumínio (neutro, fase IIl), isolam-se 1,41 gramas do composto indicado em epígrafe, sob a forma de espuma branca.

^c) 17/^-Hidroxi-17-metoximetil-ll/^,19-(4-dimetilamino-o-f eni-

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 1,3 gramas do produto obtido de acordo com a fase b), de maneira a obter-se o correspondente composto de 4-eno-3-cetona, Isola-se 0,75 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca. /íX7²²- 80° (CHC1₃i c= 0,505)

Ponto de fusão = 124- 127° C.

EXEMPLO 15

17-Cianometil’-17/^-hidroxi-ll/^,19- (4-dimetilamino-o-fenileno)-4-androsteno~3~ona

a) 17-CiaiK>metil-ll/^,19- (4-dimetilamino-o-fenileno)-3>3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi )-androstano-5X417/3-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 6b), fazem-se reagir 2,2 gramas do epóxido pre parado de acordo com a maneira de proceder descrita na fase a) do Exemplo 14, com uma solução de 4,22 gramas de cianeto de potássio no seio de 8,4 ml de água em 42 ml de etanol. Depois da cromatografia, isolam-se 1,95 gramas do composto indicado em epígraf e.

Espectro de infravermelho (KBr) : 2245 cm ligação tripla

CaN.

b) 17-Cianometil-17/9-hidroxi-ll/3,19- (4-dimetilamino-o-f enilgno)-4-androsteno-3-ona

Fazem-se reagir 1,9 gramas do cianeto obtido de acordo com a fase a), procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lc), de maneira a obter-se o correspondente composto de 4-eno-3~cetona. A partir do produto bruto, podem cristalizar-se directamente 1,23 gramas do composto indicado em título. A cromatografia da lexívia-mãe origina mais 138 mg do composto de ciano pretendido.

/ZX_/£²» 77° (CHC1₃; c = 0,5) Ponto de fusão 172 - 176° C.

EXEMPLO 16

17- (3-Hidroxiprop-l-inil)-17/ff~hidroxi-ll/3»19- (4-dlmetilamino-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona a17~/3~ (Tetra-hidropiran-2-iloxi )-prop-l-inil7-ll/5,19- (4-dimetilamino-o~fenileno)-3» 3~(2,2-di me til-1 ri metilenodioxi)-androstano-5A»17^~diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 5a), fazem-se reagir 10 gramas do composto de cetona preparada de acordo com a maneira de proceder descrita na fase c) do Exemplo 13» com 55,3 gramas de 3-(t etra-hidropi ran-2-iloxi)- propino e 247 ml de uma solução a 15¾ de n-butil-lftio em hexano. Depois da cromatografia, isolam-se 11,74 gramas do composto acima referido, sob a forma de espuma bran ca.

Espectro de infravermelho (KBr) j 2230 cm ¹ ligação tripla.

b) 17-(3-Hidroxiprop-l-inil)-17.Ahidroxí-11/3,19-(4-dimetilamino-o-fenileno)-4-androsteno-J-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), transformam-se 11,74 gramas do composto preparado de acordo com a fase a) em 6,97 gramas do composto indicado em título.

» 25,6° (CHC1₃; c = 0,5).

- 64 Ponto de fusão * 251 - 253° C (acetato de etilo)»

EXEMPLO 17

17- (3-Hidroxiprop-l (z)-enil) -17Z?-hidroxi-lL%,19- (4-dimetilatni no-o-fenileno)-4-androsteno~3~ona

a) 17~ (3-Hidroxiprop-l (z)-enil)-17/^-hidroxi-^^ ,19- (4-dime-__ tilamino-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 5b)> fazem-se reagir 6,5 gramas do composto de acetileno preparado de acordo com o Exemplo 16b), de maneira a obter-se a correspondente Z-olefina. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 4,76 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca. /X?D² - 71° (CHC1₃; c = 0,5).

EXEMPLO 18

17/^-HidiOxi-11/3,19- (4-hidroxi-o-f enileno )-4-androst eno- e-ona

a) 11/^, 19- (4~Hidroxi-o-f enileno )-3, 3~ (2,2-dimetil-trimetil- enodioxi )-androstano-5fl(, 17/ff-diol

Dissolvem-se 5θ gramas do composto de metoxi obtido procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 4, fase fi), em 500 ml de dimetil-formamida absoluta e, sob atmosfera de um gás de protecção, mistura-se com 28,2 gra mas de metano-tiolato de sódio. Sob atmosfera de um gás inerte, aquece-se a refluxo a mistura reaccional durante três horas; em seguida deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e depois despeja-se em 8 litros de água com gelo. Agita-se à temperatura ambiente durante o tempo necessário para que o pio duto bruto se separe por floculação sob a forma de substância sólida. Em seguida, separa-se por filtração sob sucção, lava-se com água e seca-se em vácuo. Isolam-se 49,2 gramas do com

posto indicado em epígrafe bruto sob a forma de solido, mas cuja qualidade é suficiente para as reacções posteriores. /Χ7β² » 21° (CHCl^ c « 0,5).

Ponto de fusão = 267 - 270°C (acetato de etilo).

b) 17foHidjroxi-ll/$,19- (4-hidroxi-o-f enileno )-4-androsteno-3-ona.

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 2 gramas do fenol obtido na fase a) com 3 ml de ácido clorídrico aquoso 4n no seio de 60 ml de acetona, de maneira a obter-se o composto de 4-eno-3-cetona. Isolam-se 1,05 gramas do composto acima referido , sob a forma de espuma branca.

Ponto de fusão = 242 - 245°C (acetato de etilo).

EXEMPLO 19

17/3-Hidroxi-ll/3,19- (4-trifluormetil-sulfoniloxi-o-fenileno)-4-andro st eno~3~ona

a) 17/3-Hidro xi-11/3,19~ (4-trifluormetil-sulfoniloxi-o-f enileno )-4-androst eno-3-ona

Dissolvem-se 10 gramas do fenol preparado de acordo com o Exemplo 18b) em 250 ml de cloreto de metileno absoluto e mistura-se com 17,3 gramas de 4-dimetilamino-piridina. Sob atmosfera de um gás de protecção, seguidamente, arrefece-se a solução a -50° C e, lentamente, mistura-se gota a gota com 4,76 ml de anidrido de ácido trifluormetano-sulfónico dissolvido em 3θ ml de cloreto de metileno absoluto. Depois de se agitar durante quinze dias a -50° C, despeja-se a mistu ra reaccional em solução de hidrogeno-carbonatO de sódio satu rado e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Lavam -se com solução de cloreto de sódio saturada as fases orgâni cas depois de reunidas, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Obtêm-se, depois de cromato- 66 -

grafia do resíduo em gel de sílica, 11,37 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma amarelada.

Ponto de fusão » 204 - 205° C (éter di-isopropílico).

EXEMPLO 20 /^-Hidroxi-11/^ ,19-/5-(2-trimetil-si lil-etinil)-o-fenileno/-4-andro st eno-3~ona a ) 17/3-Hidroxi-11/9,19-/5- (2-trimetil-silil-etini 1) -o-f enileno7-4-androsteno-3-ona

Dissolve-se uma grama do composto trifluorado preparado de acordo com o Exemplo 19a) em 10 ml de dimetil-formamida absoluta e, sob atmosfera de um gás de protecção, mistura-se com 1,18 ml de trietilamina, 1,39 ml de trimetil-silil-acetileno e 49 mg de paládio-tetraquis-trifenil-fosfina. Em seguida, aquece-se a mistura reaccional a 110° C duran te uma hora) depois deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e dilui-se com acetato de etilo. Depois de filtração através de Celite, lava-se o filtrado várias vezes com solução saturada de cloreto de sódio, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. A cromatografla do resíduo em gel de sílica proporciona 656 mg do composto indicado em título, sob a forma de espu ma branca.

Ponto de fusão « 267 - 271° C (éter di-isopropílico).

EXEMPLO 21

- (Prop-l-inil)-17^-hidroxi-ll/3,19-/5- (2-trimetil-silil-etinil)-o-fenil eno/-4-androsteno-3-0na

a) H/^,19- (4-Trif luormetil-sulfoniloxi-o-f enileno )-3,3~ (2, 2-dimetil-trimetilenodioxl )-andro stan-5/Χ, 17Α·<31ο1 ‘ Procedendo de maneira análoga à que se descre • veu no Exemplo 18a), fazem-se reagir 4o gramas do fenol prepa

rado de acordo com o Exemplo 18a) com 14,93 *nl d® anidrido do ácido trifluorometano-sulfónico» Depois da cromatografia, iso Iam-se 37,3 gramas do composto indicado acima em epígrafe,sob a forma de espuma branca.

b) 11/3,19-Α-(2-Trimetil-silil-etinil)-o-fenileno7-3,3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi )-androstano-5/,17,^-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 20a), fazem-se reagir 15 gramas do composto preparado de acordo com a fase a) com 17,3 ml de trimetil-silil-acetileno. Depois de cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau III), isolam-se 11,7 gramas do composto acima mencionado sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (KBr): 2150 cm ¹ ligação tripla em compostos aromáticos.

-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-17~ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2a), oxidam-se 11,2 gramas de substância obtida de acordo com a fase b) com 11,69 gramas de trióxido de crómio, de maneira a obter-se o correspondente composto de 17-cetona. A cromatografia em oxido de alumínio (neutro, grau III) origina 9,05 gramas do composto referido em título, sob a forma de espuma branca.

/7Χ7β²» 51° (CHC1₃; c » 0,5).

Ponto de fusão = 245 - 248° C (éter di-isopropílico) d ) 17- (Prop-l-inil )-11/3,19-/5- (2-trimetil-silil-etinil) -o-fenileno7-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-5X,l^diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2b), faz-se reagir um grama de cetona preparada de acordo com a fase c) com propino. Depois da cromatogra68

fia em óxido de alumínio (neutro, grau IIl), isolam-se 956 mg i do composto acima referido sob a forma de espuma branca. I

Espectro de infravermelho (KBr) s 2250 cm ligação tripla em núcleos aromáticos. 2235 cm ** ligação tripla.

e) 17-(Prop-l-inil)-17^-hidroxi-ll/5,19-/5-(2-trimetil-silil- ;

......... u·—— _ ¹............... . i r- ..-™-, ... .1.. — Π — I. !-. III r- - .. |

-etinil)-o-fenileno/-4-androsteno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 1c), separam-se 900 mg do composto preparado de acordo com a fase d), de maneira a obter-se o corresponden te composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 471 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca. /^/²²= 59° (CHCl : c = 0,505).

EXEMPLO 22

17- (Prop-l-inil)-17A-hldroxi-11/9,19- (4-etinil-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona

a) 11/3,19- (4-Etinil-o-f enileno )-5#.-hidroxi-3,3~ (2,2-dimetil-

-trimetilenodioxi)-androstano-17-ona

Dissolvem-se 1,5 gramas da cetona preparada de acordo com o Exemplo 21c) em 26 ml de metanol absoluto e mistura-se com 1,1 gramas de carbonato de potássio isento de água. Sob atmosfera de um gás de protecção, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante três horas; em seguida, despeja-se sobre solução saturada de cloreto de sódio e extrai-se a fase aquosa várias vezes com cloreto de metileno. Lavam-se com solução saturada de cloreto de sódio as fases orgânicas depois de reunidas, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. A qualidade do produto bruto (1,31 gramas) é suficiente para as reacções subsequentes. A cromatografia de 100 mg do produto bruto em óxido

de alumínio (neutro, fase III) origina 67 mg do composto indi cado no título puro, sob a forma de espuma branca.

b) 17-(Prop-l-inil)~11A19-(4-etinil-o-fenileno)-3,3-(2,2-

-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-5X, 17/9-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2b), fazem-se reagir 1,2 gramas do produto obtido na fase a) com propino. Depois de cromatografia em óxido de alumínio (neutro, fase III), isolam-se 1,12 gramas do composto acima mencionado, sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (KBr) : 2110 cm ligação tripla em compostos aromáticos

2235 cm ligação tripla.

c ) 17- (Prop-l-inil)-17/^-hidroxi-ll/9,19- (4-etinil-o-f enileno )-4-androsteno-3~pna

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 1,1 gramas da substância preparada de acordo com a fase b), de maneira a obter-se o correspondente composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatograf ia em gel de sílica, isolam-se 612 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

/Ίχ7²²= 41° (CHC1₃; c = 0,5).

EXEMPLO 23

17- (Prop-l~inil)-17/)~hidroxi-llff ,19-/4- (2-trimetil-silil-__

-etil)-o-fenileno7-4-androsteno-3-ona

a) 11/^,19-/4- (2-Trimetil-silil-etil)-o-f enileno7~5X- hidroxi-

-3,3-(2,2-dimetll-trimetilenodioxi)-androstano-17-ona

Dissolve-se 1 grama de cetona preparadade açor do com o Exemplo 21c) em 10 ml de etanol absoluto e hidrogena -se à pressão normal com 100 mg de paládio sobre carvão (a 10%)

- 70 como catalisador. Depois de se terem absorvido 2 equivalentes de hidrogénio, separa-se a mistura reaccional por filtração sob sucção através de Celite, lava-se o resíduo da filtração com acetato de etilo e concentra-se o filtrado até à secura em vácuo. Depois da cromatografia do resíduo em oxido de alumínio (neutro, fase IIl), isolam-se 884 mg do composto acima mencionado sob a forma de espuma branca.

b ) 17- (Prop-l-inil)-llA³· 9-/5-(2-trimetil-silil-etil)-o-fenileno7-3« 3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-5/(> 17A^dJ·⁰¹

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2b), fazem-se reagir 850 mg da cetona preparada de acordo com a fase a) com propino. Depois de cromatografia em óxido de alumínio (neutro, fase III), isolam-se 845 mg do composto acima indicado, sob a forma de espuma branca. Espectro de infravermelho (KBr): 2235 cm ligação tripla.

c) 17- (Prop-l-inil)-17/^-hidroxi-11#, 19-/5-(2-trimetil-silil-etil)-o-fenileno/-4-androst eno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 800 mg da substância preparada de acordo com a fase b) de maneira a obter-se o corres pondente composto de 4-eno-3-cetona. Depois da cromatografia em gel de sílica, isolam-se 512 mg do composto acima menciona do, sob a forma de espuma branca.

ZK7o²- 23° (CHC1₃; c = 0,505).

EXEMPLO 24

17- (Prop-l-lnil)-17^-hidroxi-ll/^,19- (4-etil-o-fenileno)-4-androstano-3-ona

a) 11/3,19- (4-Etil-o-f anileno )-5^-hidroxi-3» 3~ (2,2-dimeti 1 -trimetilenodioxi)-androstano-17-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 23a), hidrogenam-se 4 gramas do composto deace tileno obtido de acordo com o Exemplo 22a), de maneira a obter-se o correspondente composto de etilo. Depois de cromatograf ia em óxido de alumínio (neutro, grau III), isolam-se 3,63 gramas do composto indicado em epígrafe, sob a forma de espuma branca.

b) 17~ (Prop-l-inil)-11/), 19~ (4-etil-o-f enileno)- 3, 3~ (2,2-dime- til-trimetilenodioxi ) -andro stano-5X, 17/3-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2b), fazem-se reagir 1,5 gramas do composto pre parado de acordo com a fase a) com propino. Depois de cromato grafia em óxido de alumínio (neutro, grau IIl), obtêm-se 1,43 gramas do composto indicado em epígrafe, sob a forma de espuma branca.

— 1 Espectro de infravermelho (KBr)í 224o cm ligação tripla.

c ) 17-(Prop-l-inil)-17./3-hidroxi-ll^, 19-(4-etil-o-f enileno )-4-androst eno-3~ona

Brocedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 1,3 gramas da substância obtida de acordo com a fase b), de modo a obter-se o correspondente composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, obtêm-se 879 mg do composto acima indicado, sob a forma de espuma branca.

/£<7d^{2= 18}° <^chc13^{! c =} °»5)· Ponto de fusão = 283 - 285° C (acetato de etilo).

EXEMPLO 25

17-(3-Hidroxi-prop-l(z)-enil)-17/3-hidroxi-ll/^, 19-(4-etil-ofenileno)-4-andro steno-3~ona

a) I7-/3- (Tetra-hidropiran-2-iloxi )-pro-l-inil7-ll/3,19- (472 -

-etil-o-f enileno)-3, 3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-5D(>17/3-<3iol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 5a), fazem-se reagir 2 gramas do composto de etilo preparado de acordo com o Exemplo 24a) com 3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-prop-l-ino. Depois de cromatografia em áxido de alumínio, isolam-se 2,29 gramas do composto indicado em titulo, sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (KBr)s 224o cm ligação tripla.

b ) 17-/3- (Tetra-hidropiran-2-iloxi )-prop-l (z)-enil/-ll/3 ,19~

-(4-etil-o-fenileno)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodjoxi)-and rostano~5p(, 17^-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 5b), hidrogenam-se 2,2 gramas do composto de acetileno obtido de acordo com a fase a) de modo a obter-se a Z-olefina correspondente. Depois de cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau III), isolam-se 1,95 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

^c) (3-Hidroxiprop-l(z)-enil)-17^-hidroxi-ll#>19-(4-etil-

-o-fenileno)-4-androsteno-J-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), decompõe-se 1,9 gramas do composto preparado de acordo com a fase b) de modo a obter-se o correspondente composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se mg do composto indicado acima em título, sob a forma de espuma branca.

/A?²² « 62° (CHC1₃; c = 0,535). Ponto de fusão = 127 - 129° C (acetato de etilo).

EXEMPLO 26 • (Prop-l-inil)-17 -hidroxi-11 ,19~(4-vinil-o-fenileno)-473 -and rosteno-3“ona

a) 11/9,1?- (4-Hidroxl-o-f enileno )-5X~hidroxi-3, 3-(2,2-dimetil-trimeti1 enodioxi)-androstano~17~ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 18a), transformam-se 20 gramas de 11$, 19-(4-me toxi-o-fenileno)-5X~hidroxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi )-androstano-17-ona preparada de acordo com o Exemplo 4c) nó correspondente fenol. Isolam-se 16,8 gramas de produto bru to, cuja pureza é suficiente para a realização das reacções posteriores, Cromatografam-se 5θθ mg do produto bruto em óxido de alumínio para finalidades analíticas e obtêm-se 412 mg do composto indicado em título.

b) 11$, 19-(4-Trlfluo rmeti1-sulfonilo xi-o-f eni1eno)-5X-hidroxi-3, 3- (2, 2-dimetil-trimeti 1 enodioxi )-androstano- 17-ona·

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 19a), transformam-se 16,3 gramas do fenol obti do de acordo com a fase a) no correspondente triflato. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 15,1 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (KBr)5 174o cm cetona de anel pen tagonal;

1215 e 1420 cm^-1 triflato.

c) 11$,19~(4-Vinjl-o-fenileno)-5^-hidroxi-3,3-(2,2-dimetil-trlmetilenodioxi)-andro stano-17-ona

Dissolvem-se 1,5 gramas da substância prepara da de acordo com a fase b) em 18 ml de dimetil-formamida abso luta e, sob atmosfera de um gás de protecção, mistura-se com 146 mg de paládio-tetrakis-trifenil-fosfina e 207 mg de clore to de lítio. Depois de se agitar durante cinco minutos, mistu ra-se a mistura reaccional com 0,89 ml de tri-n-butil-vinil’ -estanho e aquece-se até 11Q^J C. Depois de uma hora, arrefece • -se a mistura reaccional até a temperatura ambiente, dilui-se

com acetato de etilo e separa-se por filtração sob sucção sobre Celite. Lava-se o filtrado com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (neutro, grau IIl) e obtêm-se 1,1 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

d) 17-(Prop-l-inil)-llA19-(4-vinil-o-fenileno)-3_>3-(2,^-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-5tf(,173^,di⁰l

Procedendo de maneira análoga à que se procedeu na descrição do Exemplo 2b), faz-se reagir 1 grama da cetona preparada de acordo com a fase a) com propino. Depois de cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau IIl), isolam -se 912 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (KBr) : 224o cm ligação tripla.

e) 17-(Prop-l-inil)-17^-hidroxi-ll^,19-(4-vinil-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona

Procedendo de maneira análoga â que se descre veu no Exemplo lc), transformam-se 850 mg do composto obtido de acordo com a fase d) no correspondente composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 485 mg do composto indicado em título, sob a forma de uma espuma branca.

« 50° (CHC1₃: c = 0,505)

Ponto de fusão = 243 - 245° C (éter di-isopropílico).

EXEMPLO 27

17- (Prop-l-inil)-17^-hidroxi-ll/^,19-/4-(2 -propenil)-o-fenileno 7-4-androsteno-3-ona

a) 11/?, 19-/5- (2-Propenil)-o-f enileno/-5Á-hidroxi-3,3- (2,2-di- 75 metil-trimetllenodioxi) -andro stano-17-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 26c), fazem-se reagir 1,5 gramas da substância preparada de acordo com o Exemplo 2ób) com 0,36 ml de tetra-alil-estanho. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 1,06 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

b) 17- (Prop-l-inil)-11/¾ 19-A- (2-propenil)-o-f enileno7-3,3-

- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-5p617/9-^diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2b), faz-se reagir um grama da substância obti da de acordo com a fase a) com propino. Depois de cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau IIl), isolam-se 942 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca. Espectro de infravermelho (KBr) : 2240 cm ligação tripla.

c) 17-(Prop-l-inil)-17/?-hidroxi-ll/,19-/4-(2-propenil)-o-f enileno7-4-androst eno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 900 mg da substância preparada de acordo com a fase b), de maneira a obter-se o correspondente composto de 4-eno-3-cetona. A cromatografia em gel de sílica origina 397 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

/X/^² « 18° (CHC1₃; c = 0,5).

Ponto de fusão = 275 - 277° 0 (cloreto de metileno).

EXEMPLO 28

17/^-Hldroxi-ll/3_t 19- (4-ac etil-o-f enileno)-4-androsteno-3-ona • a) 11/, 19-(4-Acetil-o-fenileno)-3,3“(2,2-dimetil-trimetile- • nodioxi )-andro stano- 5(A, l/ffi-dio 1

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 26c), fazem-se reagir 3° gramas do triflato preparado de acordo com o Exemplo 21a) com 22,OÓ gramas de 1-etoxivinil-tributil-estanho. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 18,75 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

//t/²² = ¹⁴⁶° (chci₃í c = 0,5)

Ponto de fusão * 179 - 181° C (éter di-isopropílico).

b) 17,^-Hidro xi-11/3,19- (4-ac etil-o-f enileno)-4-andro st eno-3-

-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 18 gramas da substância obtida de acordo com a fase a), de maneira a obter-se o correspondente composto de 4-eno-3~cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 10,8 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma amarelada.

Ponto de fusão = 135 - 138° C (acetato de etilo/hexano).

EXEMPLO 29

17-(Prop-l-inil)-176-hidroxi-ll^,19~(4-acetll-o-f enileno)-4-and ro s t eno-3-ona a ) 11/9,19-(4-/1,1- (2,2-Dimetil-1rimetilenodioxi )-etil/-o-fenileno}-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodio xi )-5~and ro st eno-17/7-Ql

Dissolvem-se 10 gramas da substância obtida de acordo com o Exemplo 28b) em 25θ ml de tolueno absoluto e adicionam-se sucessivamente 25»7 gramas de 1,3-dimetil-propanodiol e 1,86 gramas de para-tolueno-sulfonato de piridínio. Em seguida, aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante quatro horas e elimina-se azeotropicamente a água obtida si• multaneamente. Em seguida, deixa-se arrefecer a mistura reac, cional até à temperatura ambiente, despeja-se em solução de

hidróxido de sodio aquosa a 5% e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavam-se com solução saturada de cloreto de sódio as fases orgânicas depois de reunidas, secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. A cromatograf la do resíduo em óxido de alumínio (neutro, grau III) origina 17,7 gramas do composto indicado em título, sob a for ma de espuma branca.

b ) 11/2,19-)4-/1,1-(2, 2-Dimetil-trimetilenodioxi )-etil/-o-f enileno}-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-5-androsteno-17-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2a), fazem-se reagir 10,5 gramas da substância obtida de acordo com a fase a), de maneira a obter-se o cor respondente composto de 17-cetona» Isolam-se 10,2 gramas de produto bruto, cujo grau de pureza é suficiente para as reacÇÕes posteriores. Cromato grafam-se 500 mg para fins analíticos em óxido de alumínio (neutro, grau IIl) e obtêm-se 443 mg do composto referido em título, sob a forma de espuma branca.

/&7d² “ ⁴3° (CHC1₃; c =0,5)

Ponto de fusão = 244 - 246° C (acetato de etilo).

c ) 17- (Prop-l-inil )-11/3,19—{ 4-/1,1-(2,2-dime til-1 ri meti lenodioxi)-etil7-o-fenileno}-3,3~(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-5~andro s t eno-17$-o1

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2b), fazem-se reagir 1,5 gramas do produto bru to obtido de acordo com a fase b) com propino. Depois de cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau IIl), obtêm-se 1,35 gramas do composto indicado em título, sob a forma de es puma branca.

Espectro de infravermelho (Or) : 2241 cm³· ligação tripla d ) 17- (Prop-l-inil )-17/)~hidro xi-11/5,19- (4-acetil-o-f enileno )-4-andro steno-3-ona

- 78 Decompuzeram-se 1,3 gramas da substância preparada de acordo com a fase c), procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lc), de maneira a obter-se o correspondente composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolaram-se 7^7 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma amarelada.

Z>7q²= 36^o (CHC1₃; c = 0,5) Ponto de fusfio - 186 - 187° C (acetato de etilo).

EXEMPLO 30

17- (Prop- 2-inil) -17/?hidroxi-ll/9,19- (4-ac etil-o-f enileno ) -4-androsteno-3~ona

a) 17- (3-Trimetil-silil-prop-2-inil)-11/5,19-^ 4-/Ϊ ,1-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-etil/-o-fenileno^-3» 3~(2,2-dimetil-trimetilenodioxi) -5-androst eno-17/9-01

Procedendo de maneira análoga â que se descre veu no Exemplo 5a)» fazem-se reagir 1,5 gramas do composto preparado de acordo com o Exemplo 29b) com 2,3 ml de 1-trimetil-silil-prop-l-ino. Depois de cromatografia em óxido de alu mínio (neutro, grau III), isolam-se 1,31 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (KBr) i 2170 cm ligação tripla.

b ) 17- (Prop-2-inil )-17/^-hidro xi-11/9,19- (4 -ac etil-o-f enileno)

-4-androsteno-3~ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), transformam-se 1,2 gramas da substância preparada de acordo com a fase a) no correspondente composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 547 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

/#?²²= 91° (CHCly, c = 0,5)

Ponto de fusão = 257 - 259° C.

EXEMPLO 31

17-(Prcp-l-inil)-17A-hidroxi-ll/% 19-(4-acetil-o-fenileno)-4, 15-androstadi eno~3~ona

a) 11/3,19-{ 4-/1,1-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi ) - etil/-o-f enileno|-3,3-(2,2-dimetil-1rimetilenodioxi)-5,15-and ro s t a di eno-17-ona

Sob atmosfera de um gás de protecção e à temperatura de 0° C, adicionam-se gota a gota 1,89 gramas do com posto preparado de acordo com o Exemplo 29b) a uma solução de 9,9 milimoles de di-isopropilamida de lítio dissolvida em 40 ml de tetra-hidrofurano absoluto no seio de 20 ml de tetra-hi drofurano absoluto. Em seguida, adiciona-se gota a gota á mis tura reaccional clorotrimetil-silano (2,39 ml). Depois de se agitar durante trinta minutos, despeja-se a solução reaccional em solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio arrefecida com gelo, extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com água e com solução saturada de cloreto de amónio. Depois de se secar sobre sulfato de sódio, concentra-se a fase orgânica até à secura em vácuo. Isolam-se 1,96 gramas de 17-trimetil-sililoxi-ll/^,19-{ 4-/Ϊ , 1-(2,2-dimetil- trimetilenodioxi)-etil/-o-fenileno)-3,3~(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-5,16-androstadieno impuro, sob a forma de espu ma amarelada. Suspende-se este produto bruto em 23 ml de acetonitrilo absoluto e mistura-se com 1 grama de acetato de paládio (ll). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante duas horas, separa-se por filtração sob sucção a mistura reaccional através de Celite, lava-se o resíduo da filtração com acetato de etilo e concentra-se o filtrado até à secura em vácuo. Cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (neu tro, grau IIl) e obtêm-se 1,33 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (KBr) s 1710 cm ¹ de cetona de anel pentagonal não saturada.

b)

17- (Prop-l-inil)-ll /3,19-^4-/1,1- (2,2-dimetil-trimetilenod io xi)-e t il7-o-fenileno^-3,3-(2,2-dimeti1-trimetilenodioxi) - 5115-andro stadi eno -17,4-01

Procedendo de maneira análoga a que se descre no Exemplo 2b), fazem-se reagir 1,3 gramas de substância veu preparada de acordo com a fase a) com propino. Depois de cromatograf ia em óxido de alumínio 1,23 gramas do composto indicado puma branca.

(neutro, grau III) , isolam-se no título, sob a forma de es

Espectro de infravermelho (KBr)

c) 17- (Prop-l-inil)-17/3-hid ro xi- 11/9,19-(4 -acetil-o-fenileno)-

-4,15-androstadi eno-3~ona

Procedendo do maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), decompõe-se 1,1 gramas da substância preparada de acordo com a fase b), de maneira a obter-se o correspondente composto de 4-eno-3^-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 617 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma amarelada.

ZíK7²² 3 114° (CHC1₃: c = 0,5).

Ponto de fusão = 189 - 191° C (acetato de etilo).

EXEMPLO 32

17-Metoximetil-17/3-hidroxi-ll/3,19- (4-acetil-o-f enileno )-4-and ro st eno~3~ona

a) 11/3, -19~{ 4-/1,1- (2,2-Di metil-trimetilenodioxi)-etil7-o-f eni1eno -3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-5-andro st eno - /17 ($-1 * * ) - e spi ro - 32.7~o xi rano

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 14a), fazem-se reagir 4 gramas do composto pre ’ parado de acordo com o Exemplo 29b) com 7,13 gramas de iodeto • de trimetil-sulfónico. Depois de cromatografia em óxido de

alumínio (neutro, grau IIl), isolam-se 3,76 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

b) 17-Metoximetil-ll/3,19-(^-/1,1- (2,2-dimetil-trimetilenodio xi)-etil/-o-fenileno|-3,3~(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-5-androst eno-17/3-ol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 14b), fazem-se reagir 1,8 gramas da substância preparada de acordo com a fase a) com metilato de sódio. Depois de cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grãu IIl), isolam-se 1,55 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

c) 17-Metoximetil-17Ahidroxi-ll/3,19- (4-acetil-o-f enileno )-4-andro steno-3~oua

Procedendo de maneira análoga â que se descre veu no Exemplo lc), decompõem-se 1,5 gramas da substância obtida de acordo com a fase b), de maneira a obter-se o composto de 4-eno-3-cetona· Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 561 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma amarelada.

/W²² = 76° (CHC1₃í c = 0,5).

EXEMPLO 33

17-Cianometil-17/^-hidroxi-11/^19- (4-acetil-o-f enileno )-4-androst eno- 3-ona

a) 17-Cianometil-ll/3,19-{4-/l ,1-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-etil/-o-fenileno^-3,3~(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-5-androst eno-17/3-01

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 6b), faz-se reagir 1,8 gramas da substância ob tida de acordo com o Exemplo 32 a) com cianeto de potássio.

- 82 Depois da cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau III), isolam-se 1,67 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (KBr) : 2250 cm ligação tripla C=N

b) 17-Cianometil-17/9-hidro xi-ll/^, 19- (4-acetil-o-f enileno )-4-androst eno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), decompõem-se 1,5 gramas da substância obtida de acordo com a fase a), de maneira a obter-se o correspondente composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 732 mg do composto indicado em tí tulo sob a forma de espuma branca.

ZX/²² = 83° (CHC1₃; c = 0,5) Ponto de fusão = 184 - 185° C (cloreto de metileno).

EXEMPLO 34

17- (Prop-l-inil)-17/3~hidroxi-11/3,19- (4-isopropeni 1-o-f enileno )-4-androsteno-3“ona

a) 11/3» 19- (4-Isopropenil-o-fenileno )-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodio xi )-andro stano-5^, 17/3-diol

Sob atmosfera de um gás de protecção, aquecem -se a 70° C 1,94 gramas de hidreto de sódio no seio de 20 ml de dimetil-formamida absoluta durante o tempo necessário para que deixe de se verificar o desenvolvimento de gases. Em seguida, arrefece-se a solução até 0° C e trata-se gota a gota com brometo de metil-trifenil-fosfónio dissolvido em 61 ml de sulfóxido de dimetilo. Depois de se agitar durante uma hora à temperatura ambiente, adicionam-se gota a gota 13,3 gramas do composto preparado de acordo com o Exemplo 28a), dissolvido em 10 ml de sulfóxido de dimetilo absoluto, e agita-se a mistura reaccional durante três horas. Em seguida despeja-se a mistura reaccional em solução de hidrogeno-carbonato de sódio

saturado arrefecido, extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo e lavam-se as fases orgânicas com solução de cloreto de sódio saturada. Secam-se sobre sulfato de sódio as fases orgâ nicas depois de reunidas e concentram-se até à secura em vácuo. Cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (neutro, grau IIl). Obtêm-se 8,3 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

Ponto de fusão = 155 - 157° C (éter di-isopropílico).

b) llói, 19- (4-Isopropenil-o-f enileno )-5%-hidroxi~3, 3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-andro st ano-17 - ona

Procedendo de maneira análoga â que se descre veu no Exemplo 2a), oxidam-se 8,1 gramas da substância preparada de acordo com a fase a) com trióxido de cromio, Depois da cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau IIl), iso lam-se 7,θ gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

Ponto de fusão = 238 - 240° C (éter di-isopropílico).

c) 17- (Prop-l-inil )-11/3,19- (4-isopropenil-o-fenileno)-3, 3-__

-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-and rostano-õíX, l^-d i o 1

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2b), fazem-se reagir 1,5 gramas da substância obtida de acordo com a fase b) com propino. Depois de cromato grafia em óxido de alumínio (neutro, grau III.), isolam-se 1,34 gramas do composto indicado em título, sob a.forma de espuma branca.

Espectro de infravermalho (KBr) : 2241 cm ligação tripla.

d ) 17- (Prop-l-inil) -17/9-hidroxi-11/3,19- (4-isopropenil-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 1,3 gramas do composto ob tido de acordo com a fase c), de maneira a obter-se o compos84 -

to de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 7θό mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

/C$/²² = 51° (CHC1 ; c = 0,5).

Ponto de fusão = 247 - 250° C (éter di-isopropilico).

Como produto secundário, isola-se 17-(prop-l-inil )-17$-hidro xi-11/3, 19-/5- (1-metil-hidro xietil )-o-fenileno/-4-androsteno-3-ona (354 mg), sob a forma de espuma branca. /7X/²² = 17° (CHC1₃; c = 0,5) Ponto de fusão = 222 - 224° C.

EXEMPLO 35

17~ (Prop-1-inil )-17/^~hidroxi-ll/^, 19- (4-iaopropil-o-f enileno ) -4-androsteno~3~ona a ( 11/^, 19- (4-Isopropil-o-f enileno ) -5#-hidro xi~3,3~(2, 2-dime*1-Frimetilenodioxi )-androstano-17-ona

Procedendo de acordo com o modo operatório que se descreveu no Exemplo 23a), hidrogenam-se 2 gramas da substância obtida de acordo com o Exemplo 34b), como se descreveu no Exemplo 23a), mas até se absorver apenas um equivalente de hidrogénio, usando paládio como catalisador. Depois da cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau III), iso lam-se 1,83 gramas do composto indicado em título, sob a forma d e espuma branca.

^b) 17-(Prop-l-inil)-ll^,19-(4-i so pro pi 1 -o -f eni 1 eno )-3,3-(2,

- d imetil-trimeti lenodioxi )-androstano - 5 ζΧ, 17/3- d i o 1

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2b), fazem-se reagir 1,8 gramas do composto preparado de acordo com a fase a) com propino. Depois de cro. matografia em óxido de alumínio (neutro, grau Hl)', isolam-se

1,81 gramas do composto indicado em título, sob a forma de es puma branca.

c) 17- (Prop-l-inil )-17.^~hidroxi-11/6,19- (4-isopropil-o-fenile- no )-4-andro stano-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), decompõem-se 1,7 gramas do composto prepa rado de acordo com a fase b), para se obter o composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 932 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

ZX?²² = 21° (CHC1₃; c = 0,505).

Ponto de fusão = 240 - 243° C (acetato de etilo).

EXEMPLO 36

17- (3-Hidroxiprop-l (z)- enil )-17/^-hidroxi-11/3,19- (4-isopropenil-o-f enileno )-4-androst eno~3~QJia

a) 17”/3-(Tetra-hidropiran-2-ilo xi)-prop-l-inil7-ll^,19“(4-isopropenilo-o-fenileno)-3» 3-(2,2-dimetil-trimetilenodoxi )-androstano-50G l^-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 5a)» fazem-se reagir 2 gramas da substância ob tida de acordo com o Exemplo 34b) com 3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-prop-l-ino-r Depois de cromatograf ia em óxido de alumí nio (neutro, grau III), isolam-se 2,1 gramas do composto indi. cado em título, sob a forma de espuma branca.

b) 17-/3- (Tetra-hidropiran-2-iloxi )-prop-l (Z)-eni 1/-11/3,19-(4-isopropenil-o-fenileno)-3» 3“(2,2-dimetil-1rimetilenodioxi )-andix>stano-5(X»l^,^-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre • veu no Exemplo 5b), hidrogenam-se 2 gramas do composto obtido , de acordo com a fase a) com catalisador de Lindlar. Depois de

cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau IIl), isolam -se 1,78 gramas do composto indicado no título, sob a forma de espuma branca.

c ) J-7- (3-Hidroxiprop-l (z)-enil)-17/^-hidroxi-ll/3,19- (4-isoproP enileno)-4-androsteno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), decompõem-se 1,7 gramas do composto obtido de acordo com a fase b), de modo a obter-se o composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, iso lam-se 5^7 mg do composto indicado em titulo, sob a forma de espuma branca.

A7q² = 79° (CHCly c = 0,5).

Ponto de fusão - 143 - 145° C (acetato de etilo).

Como subproduto, isolam-se 178 mg de 17-(3-hidro xiprop-1 (Z) - enil) -17/3-hidroxi- 11/3,19-/4-(1 -metil-l-hidroxi«til)-o-fenileno/-4-androsteno-3-ona, sob a forma de espuma branca.

/χ7²² = 61° (CHC1₃5 c = 0,5).

Ponto de fusão = 208 - 211° C (acetato de etilo).

EXEMPLO 37

17~ (4-Hidroxi-but-l (z)-enil)-17/^“hidroxi-ll^,19- (4—i sopropenil-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona

a) 17- (4-Hidroxi-but-l-ini 1 )-11^,19- (4-jsopropenil-o-f enile- no ) -3,3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-50<., 17/0-diol

Dissolvem-se 2 gramas da substância obtida de acordo com o Exemplo 34b) em 60 ml de tetra-hidrofurano absoluto e, sob atmosfera de um gás de protecção, adicionam-se su cessivamente 2,27 ml de n-but-l-in-4-ol e 4,09 gramas de meti lato de potássio. Durante a adição e subsequente agitação du- 87 -

rante catorze horas, mantém-se a mistura reaccional a uma tem peratura igual a 0° C. Em seguida, despeja-se sobre água e ex trai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavam-se com solu ção saturada de cloreto de sódio as fases orgânicas depois de reunidas, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se até à secura em vácuo. Cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (neutro, grau III) e isolam-se 1,2 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (KBr) : 22^0 cm ligação tripla.

b) 17- (4-Hidroxi-but-l (z)-enil)-ll/3,19- (4-i sopropenil-o-f enileno)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-5pQ 17/3-8101

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 5b), hidrogena-se 1 grama da substância obtida de acordo com a fase a) com utilização de catalisador de Lindlar. Depois da cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau IIl), obtêm 836 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

c) 17- (4-Hidroxi-but-1 (z)-enil)-17/3-hidroxi-11/3,19- (4-isoproPenil-o-fenileno)-androsteno-3-ona

Decompõem-se 80θ mg da substância obtida de acordo com a fase b), procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lc), para se obter o composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 3θ6 mg do composto referido em título, sob a forma de espuma branca.

fíX?²² = 7θ° (CHC1₃; c = 0,515).

EXEMPLO 38

17- (Prop-l-inil )-17/3-hidroxi-11/9,19- (4-dietoxi-fo sforil-o-f enileno)-4-androst eno-3-ona

a) 11^19- (4-Pietoxi-f osf oril-o-f enileno )-5(X,-hidroxi-3,3~__

-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-17-ona

Dissolvem-se 1,5 gramas de triflato obtido de acordo com o Exemplo 26b) em 10 ml de trietilamina absoluta e, sob atmosfera de um gás de protecção, mistura-se com 122 mg de tetraquis-trifenil-fosfino-paládio e 0,46 ml de fosfito de dietilo. Em seguida, aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 1,5 horas. Depois de se adicionar mais 100 mg de tetraquis-trif enil-fosf ino-paládio e 0,46 ml de fosfito de dietilo, aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante mais

1,5 horas; deixa-se,em seguida, arrefecer até à temperatura ambiente e concentra-se até à secura em vácuo. Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica e obtêm-se 1,05 gramas do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

b) 17- (Prop-l-inil )-11/3,19- (4-di etoxi-f osf oril-o-f enileno)~3>3~ (2_>2“dimetll-trimetilenodioxi)-androstano-5o(,19/^-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2b), faz-se reagir um grama do composto preparado de acordo com a fase a) com propino. A cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau III) origina 832 mg do compos to indicado em título, sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (l£Br) ; 224o cm ligação tripla.

c) 17- (Prop-1-inil )-17/3-hodro xi-11/^,19- (4-di etoxi-f osf o ri 1-o-fenileno)-4-andro steno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), decompõem-se 800 mg da substância prepara da de acordo com a fase b), de maneira a obter-se o composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 44o mg do composto indicado em titulo, sob a forma de espuma branca.

/0<7o² 3 17^o (CHCly, c = 0,5).

EXEMPLO 39

17- (Prop-l-inil )-17/3-hidroxi-ll/% 19-/5- (2-tienil)-o-f enileno7~ -4-andro st eno-3-ona

a) 11/^, 19-/5- (2-Tienil)-o-f enileno7-3,3-(2,2-dimetil-trimet ilenodioxi )-androstano-5/,,17/3-diol

Em 36 ml de dioxano absoluto dissolvem-se 1,26 gramas da substância preparada deacordo com o Exemplo 21a) e, sob atmosfera de gás de protecção, mistura-se com 3,04 ml de hexa-n-butil-di-estanho, 254 mg de cloreto de lítio e 100 mg de tetraquis-trifenil-fosfino-paládio. Em seguida aquece-se a mistura reaccional a 110° C e mantém-se a esta temperatura du rante uma hora, depois do que se adicionam 1,94 ml de 2-bromo -tiofeno e se agita a 110° C durante mais dezoito horas. Em seguida, deixa-se que a mistura reaccional arrefeça até à tem peratura ambiente e filtra-se através de Celite. Depois de se concentrar o filtrado, cromatografa-se o resíduo em gel de sí lica. Obtêm-se 545 mg 80 composto indicado em título, sob a forma de espuma amarelada.

A título de exemplos para este tipo de acopla mento, isolaram-se os seguintes compostos de estanho;

) 11/3,19- (4-Tri-n-butil-estanil~o-f enileno )-3,3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-5X>17/3~diol

Procedendo de maneira análoga às condições que se descreveram na fase a), fazem-se reagir 1,26 gramas da substância preparada de acordo com o Exemplo 21a) com 3>J4 ml de hexa-n-butil-di-estanho. Depois de se aquecer a 110° C durante uma hora, processa-se a mistura reaccional de acordo com a maneira de proceder normal. A cromatografia em gel de sílica origina 625 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

/(Χ7β² = 25° (CHC1₃; c = 0,5) Ponto de fusão = 137 - 139° C (éter di -isopropílico)

b) 11 ,19-/5-(2-Tienil)-o-fenileno/-5 -hidroxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-17-ona

A temperatura de 0° C colocam-se 400 mg de N-cloro-succinimida em 5 ml de cloreto de metileno absoluto. Depois de se adicionar gota a gota 0,3 ml de sulfureto de dimetilo, agita-se a mistura reaccional a 0° C durante trinfca minutos. Em seguida adicionam-se gota a gota, lentamente, 510 mg da substância preparada de acordo com a fase a), dissolvida em 5 ml de cloreto de metileno absoluto. Depois de se agitar durante duas horas sob exclusão de humidade, adiciona-se gota a gota 0,6 ml de trietilamina à mistura reaccional. Em seguida despeja-se sobre água, extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno e lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio. Em seguida seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Depois da cromatografia do resíduo em óxido de alumínio (neutro, grau IIl), isolam-se 3θ7 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma amarela.

Espectro de infravermelho (KBr) í 1740 cm ¹ cetona com anel pentagonal.

c) 17-(Prop-l-inll)-11/3,19-/5-(2-1ienil)-o-f enileno7-3j_3-_

- (2,2-dimetil-trimetilenodio xi) -andro stano ~5flÇ, 17/ff-diol

Procedendo de maneira análoga â que se descre veo no Exemplo 2b), fazem-se reagir 350 mg da substância obti. da d e acordo com b) com propino. Depois de cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau IIl) , isolam-se 343 mg do com posto indicado em título, sob a forma de espuma amarelada. Espectro de infravermelho (KBr) : 224) cm ligação tripla.

d) 17-(Prop-l-inil)-17/3-hidro xi-11/9,19-/5-(2-tienil)-o-f enileno 7 - 4-andro st eno-3-ona

Procedendo de maneira análoga â que se descre •

. veu no Exemplo lc), decompõem-se 320 mg do composto obtido de

acordo com a fase d) de maneira a obter-se o composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 234 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma amarelada.

/X7d^{2 = 65}° ^c = °’⁵)

EXEMPLO 4O

17- (Prop-l-inil)-17$-hidro xi-11$, 19-/4- (3-ti enil )-o-f enil eno/-4-andro st eno~3~ona

a) 11$,19-/4-(3-Tienil)-o~fenileno/-5X“hidroxi-3,3~(2,2-dimetll-trimeti1enodioxi)-androstano-17-ona

Sob condições análogas às que se descreveram na maneira de proceder do Exemplo 39a). fazem-se reagir l,2ó gramas da substância obtida de acordo com o Exemplo 26b) com 2 ml de 3-bromo-tiof eno. Depois de cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau IIl), isolam-se 546 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma amarelada.

b) 17-(Prop-l-inil)—11$, 19-/4-(3-tienil)-o-f enileno/-3,3-/2,2-dimet11-trimetilenodioxi )-andro stano -5<X» 17$-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2b), fazem-se reagir 520 mg da substância preparada de acordo com a fase a) com propino. Depois de cromato grafia em óxido de alumínio (neutro, grau IIl), isolam-se 462 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma amarelada .

Espectro de infravermelho (KBr) : 225θ cm ligação tripla.

c) 17-(Prop-l-inil)-17$-hid ro xi - 1^19 -/4-(3-tienil)-o-f eni 1 e no/-4-andro st eno-3-ona ^rocedendo de maneira análoga à que se descre • veu no Exemplo 1c), decompõem-se 410 mg da substância obtida , de acordo com a fase b), de maneira a obter-se o composto de

4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, iso lam-se 287 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma amarelada.

/-(X/²² = 61° (CHCly c - 0,51).

EXEMPLO 41

17- (Prop-l-inil )-17/3-hidroxi-11/3,19-/4- (3-furil)-o-f enileno7-4-andro st eno-3-ona

a) 11/9,19/4- (3-Furil)-o-f enileno/-5^-hidroxi-3, 3-Í2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-17“on^a

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 39a), fazem-se reagir 1,26 gramas da substância preparada de acordo com o Exemplo 26b) com 1,8 ml de 3“ -bromof urano. Depois de cromatografia em gel de sílica, iscilam -se 66O mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

Ponto de fusão = 240 - 243° C (acetato de etilo).

b) 17- (Prop-l-inil )-llA19-/4- (3-furil)-o-f enileno/-3,3~ (2, 2-dimetil-trimetilenodio xi )-andro stano-5p(,17/$-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2b), fazem-se reagir 630 mg da substância obti da de acordo com a), com propino. Depois de cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau Hl), isolam-se 615 mg do com posto indicado efotítulo, sob a forma de espuma branca. Espectro de infravermelho (KBr) ·. 2240 cm ¹ ligação tripla.

c ) 17- (Prop-l-inil) -17/3,hidroxi-11#, 19-/4- (3-f uri 1) -o-feni1eno/-4-androsteno-3-ona

Procedendo de maneira análoga â que se descre veu no Exemplo lc), fazeu-se reagir 590 mg da substância obti da de acordo com a fase b), para se obter o composto de 4-eno-3-cetonam Depois da cromatografia em gel de sílica, isolam93 -se 289 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

/p<7²² ’ 49° (CHC1₃; c = 0,51).

EXEMPLO 42

17-(Prop-l-inil)-17/-hidroxi-ll/, 19-^5-(3-metoxif enil)-o-fenileno/-4-androsteno-3-ona

a) 11/,19-/5- (3-Metoxif enil)-o-f enileno/-5<X-hidroxi-3,3- (2, 2-dimetil-trimetilenodioxi)-andro stano-17-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 39a), fazem-se reagir 1,2Ó gramas da substância preparada de acordo com o Exemplo 26b) com 2,53 ml de

3-bromo-anisol. Depois de cromatografia em gel de sílica, iso lam-se 695 mg do composto indicado em epígrafe, sob a forma de espuma branca.

b) 17- (Prop-l-inil)-ll/i,19-/5- (3-metoxif enil)-o-f enileno/-3,3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-5^, 17/6-diol

Procedendo de maneira análoga à maneira de proceder descrita no Exemplo 2b), fazem-se reagir 650 mg da substância preparada de acordo com a fase a) com propino. Depois de cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau IIl), isolam-se 635 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (.KBr) : 2230 cm ligação tripla.

c ) 17- (Prqp-l-inil)-17/3-hidroxi-11/, 19-/5 - (3-metoxif enil)-o-fenileno/-4-androsteno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo lc), fazem-se reagir 600 mg da substância preparada • na fase b) de maneira a obter-se o composto de 4-eno-3-cetona. Depois da cromatografia em gel de sílica, isolam-se 366 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca. /X7^² = 66° (CHC1₃5 C = 0,5).

Ponto de fusão = 158 - 162° C (acetato de etilo/hexano) .

EXEMPLO 43

17- (Prop-l-inil )-17/3-hidroxi-110(, 19-/4- (4-metoxifenil) -o-f επί leno /-4-andro steno-3-ona

a) 11/5,19-/4- (4-Metoxif enil )-o-fenileno/-5^(-hidroxi-3»3- (2, 2-dimetil-t rimetilenodioxi)-andro stano-17~ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 39a), fazem-se reagir 1,26 gramas da substância preparada de acordo com o modo de proceder do Exemplo 26b) com 2,53 ml de 4-bromo-ani sol. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 522 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

/^7²² = 48° (CHC1₃; c = 0,5).

Ponto de fusão = 171 - 173° C (acetato de etilo).

b) 17- (Prop-l-inil )-ll/3»19~/4- (4-metoxif enil)-o-f eníleno/-

-3»3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-5Q(>17Z^-dictL

Procedendo de maneira análoga ao procedimento descrito no Exemplo 2b), fazem-se reagir 500 mg da substância preparada de acordo com a fase a) com propino. Depois de cromatografia em óxido de alumínio, neutro, grau IXI), isolam-se 498 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (KBr) 2241 cm ¹ ligação tripla.

c) 17-(Prop-l-inil)-17 -hidroxi-11 ,19-/4-(4-metoxi£enil)-o-fenileno/-4-andro steno-3-ona * Procedendo de maneira análoga â que se descre • ”· • veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 450 mg da substância pre95

parada de acordo com a fase b), de maneira a obter-se o composto de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatograf ia em gel de sí lica, isolam-se 276 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca, /X7^ = 70° (CHCly c = 0,505).

Ponto de fusão = 165 - 169° C (acetato de etilo/hexano).

EXEMPLO 44

17- (Prop-l-inil) -17/9-hidroxi-ll/3,19-/5- (2-meto xifenil )-o-£enileno/-4-androsteno-3-ona

a) 11/3,19-/5- (2-Metoxifenil)-o-fenileno750(-hidroxi-3,3-(2,2-

-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-17~ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 39a), fazem-se reagir 1,26 gramas da substância obtida de acordo com o Exemplo 26b) com 2,53 ml de 2-bromo-anisol. Depois da cromatografia em gel de sílica, isolam-se 448 mg do composto indicado em título, sob a forma de es puma branca.

b ) 17- (Prop-l-inil)-ll/^,19-/5- (2-metoxif enil)-o-f enileno/-3,3- (2,2-dimetil-trimetilenodio xi ) -androstano-50(, 17/5-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2b), fazem-se reagir 410 mg da substância preparada de acordo com a fase a) com propino. Depois de cromato grafia em óxido de alumínio (neutro, grau IIl), isolam-se 405 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma bran ca.

Espectro de infravermelho (KBr) í 2240 cm ligação tripla.

c) 17” (Prop-l-inil)-17 -hidroxi-11 ,19-/5-(2-metoxif enil)-o-fenileno7-4-androst eno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 3θθ mg da substância pre- 96 -

parada de acordo com a fase b) de maneira a obter-se o compos to de 4-eno-3-cetona. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 205 mg do composto indicado em título, sob a forma de espuma branca.

/’(X7²² = 49° (CHC1₃; c « 0,51).

EXEMPLO 45 (Prop-l-inil )-17/^-hidro xi-11/3,19~ (4,5-metilenodioxi-o-f eni leno)-4-androsteno-3-ona

a) 19-(2-Cloro-4,5-metilenodioxi-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-tri metilenodioxi )-9(11)-androsteno-5X?17/^-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo la), obtêm-se 10,3 gramas de 19-(2-cloro-4,5 -metilenodioxi-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-9(ll)-androsteno-5fc,17!é!)-diol, a partir de 10 gramas de 5íX, ÍOOÍ— epoxi-31 3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi) -9 (11 )-estreno -17/3-01» por reacção com cloreto de 6-cloro-piperonilo.

b) 11/?» 19- (4,5~Metilenodioxi-o-f enileno )-3,3- (2,2-dimetil-trimetilenodioxiJ-androstano-õ^X» 17/3-diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lb), a partir de 10 gramas do composto obtido de acordo com a fase a), preparam-se 5»9 gramas de 11^,19-(4,5-metilenodioxi-o-fenileno)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi )-androstano-50(»17$-diol, sob a forma de espuma branca.

c) 11/9,19- (4,5-Metilenodioxi-o-f enileno )-5^-hidroxi-3,3~ (2,

2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-17-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2a), transformam-se 5»5 gramas do composto obtido na fase b) no correspondente composto de cetona. Obtêm-se 4,2 gramas de 11/5,19- (4,5-metilenodioxi-o-f enil eno )-5o(-hi droxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodio xi)-andro stano-17-ona,

sob a forma de espuma branca.

/>7²² = +45° (_CHC1₃; c = 0,525)

Ponto de fusão = 219 - 222° C (acetato de etilo).

d ) 17- (Pro p-l-inil )-11/3,19- (4,5-metilenodioxi-o-f enileno)3» 3~ (2,2-dimetil-trimetilenodio xi )-andro gtano-5 ,17/9 -diol

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2b), transformam-se 4 gramas do composto obtido na fase c) no correspondente composto de 17^rpropinilo. De pois de cromatografia, obtèm-se 3,5 gramas de 17^-(Prop-l-inil )-11/3 ,19- (4,5-metilenodioxi-o-f enileno )-3,3- (2,2-dimetil-tri metilenodioxi ) -andro stano-5 Λ , 17/3 -diol, sob a forma de espuma branca.

Espectro de infravermelho (KBr) : 223 ¹ cm ligação tripla.

e) 17- (Pro p-l-inil )-l? /^--hidroxi -11 fy ,19-(4,5 - metilenodio xi-o-f eni1eno)-4-androsteno-3-ona

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo lc), fazem-se reagir 3 gramas do composto obti do de acordo com a fase d) de maneira a obter-se o correspondente composto de 4-eno-3-cetona. Isolam-se 1,36 gramas de 17- (Prop-l-inil)-17/3 -hidroxi-11 £) ,19- (4, 5-met ilenodioxi-o-fenileno)-4-androsteno-3-ona.

/X7^² = +2° (CHC1₃; c = 0,485).

Claims (5)

1. Processo para a preparação de esteroides com ligação em ponte 19»lh4 da fórmula geral I (I), na qual significa um radical metilo ou etilo,

   R significa um atomo de hidrogénio ou de cloro ou um radical alquilo em C^-C^,

   B e G, que são iguais ou diferentes, significam cada um respe ctivamente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo em C^-C^ ou em conjunto significam uma segunda ligação en tre os átomos de carbono 6 e 7·

   B e R em conjunto significam um grupo metileno ou etileno,

   Z significa o radical dum anel pentagonal ou hexagonal, que eventualmente é substituído e eventualmente é não saturado ,

   V significa um radical arilo carbocíclico ou heterocíclico eventualmente substituído, o anel A significa

   a) um grupo da fórmula em que

   M e N conjuntamente significam uma segunda ligação ou M signi fica um átomo de hidrogénio e N significa um grupo hidroxi,

   X significa um átomo de oxigénio, dois átomos de hidrogénio ou um agrupamento hidroximino N-OH,

   R e D, que podem ser iguais ou diferentes, significam cada um respectivamente um átomo de hidrogénio, um radical nitrilo ou um radical alquilo em C^-C^ ou em conjunto um gru po metileno ou etileno,

   E significa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo em ^C1^_C4’

   D e E em conjunto significam uma segunda ligação entre os áto mos de carbono 1 e 2 ou em conjunto significam um grupo me tileno,

   b) ou um grupo da fármula

   c) ou um grupo da fórmula em que rH significa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo em Ci-Cg, assim como eventualmente dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

   . caracterizado pelo facto de se ciclizarem compostos da fórmula geral II

   100

   X na qual

   R^· significa um radical metilo ou etilo,

   1 significa um dos números 1 ou 2,

   K significa um grupo ceto bloqueado sob a forma do cetal ou do tiocetal,

   V' significa o radical dum composto aromático carbocíclico ou heterocíclico eventualmente substituído que, na posição X em relação à posição do acoplamento, possui um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo e em V os grupos hidroxi, mer capto, amino, oxo e/ou acetileno terminal eventualmente existentes são protegidos, de modo a obterem-se os produtos intermediários da fórmula ge ral IVa (iVa), na qual

   Q exclusivamente significa um grupo 73-hidroxi e

   S exclusivamente significa um átomo de (^-hidrogénio e depois, em primeiro lugar,

   a) se oxidar eventualmente o grupo hidroxi do C-17 e, em seguida ,

   b) eventualmente se libertar deste grupo de protecção um gru101 po hidroxi que possui um grupo de protecçâo existente em V', caso se pretenda, se preparar a partir do composto de hidroxi um correspondente sulfonato de perf luoralquilo , eventualmente se transformar o sulfonato de perfluoralquilo ou directamente ou por troca do grupo de saída de sulfo nato de perfluoralquilo por um grupo de estanho-trialquilo passando pelo correspondente composto de estanho-trialquilo num composto que, eventualmente depois de outras reacções, apresenta em V o modelo de substituição pretendida, ou se efectuar em primeiro lugar b) e depois a) e, em seguida

   c) se funcionalizar o anel D de acordo com a maneira pretendi da, se submeter o produto assim obtido à acção dum agente desidratante que é também capaz de efectuar a libertação do grupo 3-oxo, para se conseguir a libertação de água com simultânea formação da ligação dupla, 4(5) e, em seguida, eventualmente depois de nova protecçâo de grupos funcionais contidos em V e/ou Z intermediàriamente libertados, se introduzirem as funções pretendidas dos anéis A e B do esqueleto de esteroide, ou

   d) se submeter o produto da actuação dum agente de desidratação que é também capaz de realizar a libertação do grupo

   3-oxo, à eliminação de água sob simultânea formação da ligação dupla 4(5), se inserirem as funções pretendidas dos anéis A e B do esqueleto de esteroides e, em seguida, depois da protecçâo do grupo 3-oxo, se funcionalizar o anel D da maneira pretendida, ou se efectuarem as operações a) e b) depois da operação c) ou d), eventualmente se libertar o produto assim obtido dos grupos de protecçâo, caso se pretenda, se alquilar ou se acilar o grupo ou os grupos hidroxi, mercapto e/ou amino eventualmente contido ou contidos em V, caso se pretenda, se inserir um radical cianeto no ou nos sub stituintes arilo, caso se pretenda, se oxidar o grupo ou os grupos amino e/ou sulfureto eventualmente contido ou contidos no ou nos substi102 tuintes arilo, caso se pretenda, se fazer reagir com cloridrato de hidroxilamina para se obter o produto da fórmula geral I em que X tem a significação do agrupamento hidroximino N^OH assim como eventualmente se preparar um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo V significar o radical dum anel fenilo da fórmula na qual

   4 4 *

   R e R que são iguais ou diferentes, significam cada um res pectivamente um átomo de hidrogénio, um radical cianeto,um grupo -0T¹¹, -S(0)_vR¹¹, -N(o) R^1:LR¹², -O-SO R¹³, λ. n

   -P(o) (orI^)^ , ~SiR^₃ ou -SnR^₃ em que k tem as significações dos números inteiros 0, 1 ou 2, n tem as significações dos números inteiros O ou 1, rH tem as significações de um átomo de hidrogénio ou de um radical alquilo em C,-C_Q,

   12 * ° 11

   R tem as significações de R , de um radical cianeto ou de um radical acilo em C₁-C₁.,

   13 1 lo

   R tem a significação de um radical alquilo em C^-C^ P^erFl^u2 rado,

   R tem a significação de umradical alquilo em C,-Cl ou

   XI 12 XX 12

   R e R dentro de um grupo -N(o)_nR R em conjunto e incluindo o átomo de N significam um anel pentagonal ou hexa gonal heterocíclico, podendo no anel estar ainda contido um outro heteroátomo N, 0 ou S, e

   - 103 tuintes arilo* caso se pretenda» se fazer reagir com cloridrato de hldr>xilamina para se obter o produto da fórmula geral em que ' tem a significação do agrupamento hidroxlmin? hi-dd assim como eventualmente s« preparar ue sal de adiçlo de ácido farmaceutioamente aceitável.

   - 2» Processo de acordo com a rei vindica_y<o 1* caracterisado pelo fact» de o símbolo V significar o radical dum anel fenilo da fórmul<

   na qual

   4 4 *

   R e R |ue são iguais ou diferentes* significam cada um res pectivamente um átomo de hidrogénio* um radical cianeto*um grupo -0T^U* -.(oJjJ¹* ~.)-.>.)₂r¹³,

   -P(o) (0R^)„e -áiR* ou -JnR^₃ em que k tem as significações dos números inteiros 0* 1 ou 2, n tem a-» slgia f lcaçães doo números inteiros 0 ou 1«

   X X

   ΙΓ tem as significações de um átomo de hidrogénio ou de um radical alquilo em C.-C_a*

   12 ^{1 J} 11

   R tem as significações de R * do um radical cianeto )u de um radical acilo em

   R¹³ tem a significação ^cr^c _I;' de us radical alquilo em C^-C^ perf 1 uo rado * jlj

   R tem a significação de um radical alquilo em ou

   11 12 1112

   R e R dentro de um grupo -Ν(θ)_ΓΚ R s«p conjunto e incluindo o átomo de N significam um anel pentagonal ou he;;a gonal heterocícllco* podendo no anel estar ilnda contido um outro het eroátomo N* 0 ou 8* e

   10? Y e Υ*, que são iguais ou diferentes, significam cada um respectivamente uma ligação directa, um agrupamento alquileno de cadeia linear ou ramificada, que eventualmente contém uma ou mais ligações duplas ou triplas, com até 2^J átomos de carbono que eventualmente é substituido por um ou mais grupo ou grupos oxo, acilo xi em C.-C , -0R , -S(o),R e

   1112 X X v K

   -N(o) R R , um radical arilo eventualmente substituido ou 4

   R -Y e R -Y* em conjunto significam o radical dum anel penta gonal ou aromático saturado ou não saturado eventualmente substituido com 0 até 2 átomos de oxigénio ou de enxofre e/ou grupos NR^^, com a condição de que k e n apenas são maiores do que 0, se representar um radical alquilo em

   Processo de acordo com a reivindicarão 1, caV representar o radical hexagonal com 1 ou 2 racterizado pelo facto de o símbolo dum anel heteroãromático pentagonal átomos de N, 0 ou S da fórmula ou na qual . 4 4’ os símbolos R e R assim como Y e

   Y’ têm as significações

   4*

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Z significar o radical de um anel da fórmula

   104 na

   R¹ qual tem as significações mencionadas na reivindicação 1, a linha tracejada que sai de W significa a eventual presen ça duma ligação dupla, significa um

   R^J/R significa
2. 2’ radical CHg, CH, CHgCHg ou CHCH_O, e um agrupamento das fórmulas -OR⁷/-CêC-U -OR⁷/-C-CH -R⁸

   II 0

   -c-ch„-r⁸/-or⁷

   II ²

   0 -c-ch_o-r⁸/-ch_o « ³

   -c-ch„-r⁸/-h

   II ²

   -or⁷/-(ch) -ch_o-r⁹ ' 2^zm 2

   -OR⁷/-CH3CH (CH2)k-CH2-R⁹ -OR^1O/-H -0R¹ °/- (CH2 )_k-C=C -U em que

   R⁷ tem a significação de um átomo de hidrogénio ou de um radi cal acilo com 1 até 4 átomos de carbono.

   U tem a significação de um átomo de hidrogénio ou de um grupo alquilo, hidro xialquilo, alcoxialquilo ou acilo xialquilo respectivamente cada um com 1 até 4 átomos de carbono no

   105 radical alquilo ou acilo ou um átomo de halogéneo,

   R tem a significação de um átomo de hidrogénio, de um grupo hidroxi, de um grupo alquilo, O-alquilo ou O~acilo cada um com respectivamente 1 até 4 átomos de carbono,

   Q ff

   R tem a significação de um atomo de hidrogénio, de um radical hidroxi ou cianeto ou de um grupo O-alquilo ou de 0-acilo cada um respectivamente com 1 até 4 átomos de carho no,

   K tem a significação de um átomo de hidrogénio, de um grupo alquilo ou acilo cada um respectivamente com 1 até 10 átomos de carbono, m tem a significação de 0, 1, 2 ou 3, e k tem a significação de 0, 1 ou 2.

   - 5* Processo de acordo com a reivindicação 1, ca2 racterizado pelo facto de R , B e G representarem cada um res pectivamente um átomo de hidrogénio.

   - 6- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de B e G representarem em conjunto uma segunda ligação e R representar um átomo de hidrogénio.

   Processo de acordo com as reivindicações 2 ou
3. 3, caracterizado pelo facto de Y e
4. 4 vamente uma ligação directa e R e

   Y' representarem respecti4'

   R representarem respecti vamente um átomo de hidrogénio

   - 83 Processo de acordo com as reivindicações 2 ou

   3, caracterizado pelo facto de Y e Y* representarem respecti4 / vamente uma ligação directa, R representar um atomo de hidro > 4 * , genio e R representar um atomo de azoto substituído por dois radicais alquilo em C^-Cg.

   _ ₉a Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3, caracterizado pelo facto de Y e Y’ representarem respecti4 >

   vamente uma ligação directa, R representar um atomo de hidro . 4' gebio e R representar um grupo alcoxi em C^^cy·

   - 108 Processo de acordo com as reivindicações 2 ou

   3, caracterizado pelo facto de Y significar uma ligação direc

   4 4' , ~ ta, R e R representarem respectivamente um atomo de hidrogénio e Y significar um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada que eventualmente possui uma ou várias ligações du pias e/ou triplas com até 20 átomos de carbono, que é substi11 11 tuido por um grupo oxo ou OR em que R tem a significação de um átomo de hidrogénio ou de um radical alquilo em C^-Οθ.

   - 113 107 3»

   Processo de caracterizado pelo facto acordo com as reivindicações 2 ou

   4 4 * de R -Y e R -Y' em conjunto significam o radical dum anel pentagonal ou hexagonal saturado, não saturado ou aromático com 0 até dois átomos de oxigénio 11 11 ou de enxofre e/ou grupos NR em que R tem a significação de um átomo de hidrogénio ou de um radical alquilo em C^-Cg.

   - 12» Processo de acordo com as reivindicações 2 ou

   3, caracterizado pelo facto de Y’-R significar um átomo de . 4 hidrogénio e Y-R significar um grupo etilo, vinilo, isopropi lo, isopropenilo, prop-1(z)-enilo, prop-1 (E) - enilo , prop-2-enilo, etinilo, propinilo, prop-2-inilo, metoxi, tiometilo, tioetilo, 1-hidroxietilo ou dietoxifosforilo, um radical arilo carbocfclico ou heterocíclico substituído ou não substitui do.

   - 13- Processo de acordo com a reivindicação 12, ca racterizado pelo facto de o radical arilo ser um radical feni lo, naftilo, 2-metoxif enilo , 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-tolilo, 3-^tolilo, 4-tolilo, 2-dimetilamino, 3-dimetilamino,

   4-dimetilamino, furil-2, furil-3, tienil-2, tienil-3, piridil -2, piridil-3, piridil-4, tiazolilo ou imidazolilo.

   - 14» Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o anel pentagonal ou hexagonal hete • *· • roaromático ser um radical furilo, tienilo, piridilo, pirazo108 lilo, pirrolilo, pirimidinilo, oxazolilo, piridazinilo ou pirazinilo.

   - 15^a Processo para a preparação de compostos da fórmula geral II na qual r! significa um radical alquilo em C^-C^,

   1 significa um dos números inteiros 1 ou 2,

   K significa um grupo ceto bloqueado sob a forma do cetal ou de tiocetal, e

   V' significa o radical de um composto aromático carbocíclico ou heterociclico que possui na posição fX, em relação ao sítio de acoplamento um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo e em que os grupos hidroxi, mercapto , amino, oxo e/ou acetileno terminal eventualmente existentes estão protegidos.

   - 16ê Processo de acordo com a reivindicação 15, ca racterizado pelo facto de V' representar o radical dum anel de fenilo da fórmula na qual

   Hal significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo

   4a 4 ’ a a a 4 4

   R , R , Y e Y' têm as mesmas significações que R , R

   Y e Y’ com excepção de radical cianeto, em que os grupos hidroxi, mercapto, amino, oxo e/ou acetileno terminal eventualmente existentes estão protegidos.

   - 17* Processo de acordo com a reivindicação 15, ca racterizado pelo facto de V' representar o radical dum anel heteroaromático pentagonal ou hexagonal com 0 a 2 átomos de K, 0 ou S da fórmula na qual ^4·a, i a, a θ. /| í

   R , R , Ye Y' têm as mesmas significações que R , R , Y e Y’ com a excepção do radical cianeto, em que os grupos hidroxi, mercapto, amino, oxo e/ou acetileno terminal estão protegidos.

   Processo para a preparação de esteroides com ligações em ponte 19,11/3 da fórmula geral IV

   II □

   OH na qual

   R·* significa um radical alquilo em 0^-0θ,

   1 significa os números inteiros 1 ou 2,

   K significa um grupo ceto bloqueado sob a forma de cetal ou de tiocetal,

   V significa o radical de um composto aromático carbocíclico ou heterocíclico em que os grupos hidroxi, mercapto, amino, oxo e/ou acetileno terminal eventualmente existentes estão protegidos, e
5. 5 6

   Q significa R e S significa R mas ou em conjunto significam um átomo de oxigénio de cetona.

   - 19* Processo de acordo com a reivindicação 18, ca racterizado pelo facto de V significar o radical dum anel de fenilo da fórmula

   Y e Y’ com a excepção de radical cianeto, em que os grupos hi droxi, mercapto, amino, oxo e/ou acetileno terminal eventualmente existentes estão protegidos.

   111

   20Processo de acordo com a reivindicação 18, ca racterizado pelo facto de V significar o radical dum anel he teroaromático pentagonal ou hexagonal com O a 2 átomos de N, 0 ou S da fórmula na qual

   4 a 4 a a a a 4.4^

   R , R , Y e Y’ tem as mesmas significações que R , R , Y e Y’ com excepção do radical cianeto, em que os grupos hidroxi, mercapto, amino, oxo e/ou acetileno terminal eventualmente existentes estão protegidos.

   - 21- Processo para a preparação de composições far macêuticas, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo me nos um composto da fórmula I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, nas substâncias veiculares ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 18 de Março de 198?» sob o n- p 37 08 942.0.