PT91746B - Processo para a preparacao de 11 beta-fenil-14 beta h-esteroides e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a 11/3-fenil-14/^ S-esteróides de fórmula geral (I)

PS. ·

Γ

BAD ORIGINAL

(I), na qual

Z significa um átomo de oxigénio ou o agrupamento de hidróxi -imina da fórmula N - OH,

L e M ou conjuntamente significam uma segunda ligação ou L sigid. fica um átomo de hidrogénio e ii significa um grupo hidróxi que se encontra numa posição 5(e ou A e B conjuntamente significam uma segunda ligação e D significa um átomo de hidrogénio, significa ou

a) um radical hétero-arilo de fórmula (Ia)

A _ (Ia), em que A = N, 0 ou S e a sequência B-D-E significa uma das sequências de elementos -C-C-C-, -N-C-C- ou

b) um radical hétero-arilo de fórmula (Ib)

(Ib)

na qual

A = N e a sequência B-D-E significa uma das sequências de elementos -G-O-C-, -N-G-G-, -C-N-C- ou -G-C-N, ou

c) um radical ciclo-alquilo, ciclo-alcenilo ou arilo (Ic), ou, no entanto, A significa um átomo de hidrogénio e B e D, em conjunto, significam um grupo metileno que li ga em ponte o átomo de carbono G-10 da cadeia de esteré de e o átomo de carbono na posição orto do anel de 11/5-fenilo;

na qual, então ,

Z significa, adicionalmente, dois átomos de hidrogénio e

R¹ tem as significações acima mencionadas sob a),

b) ou c) ou as significações de

d) um radical hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado, com até dez átomos de r* ο τ*Τλητίγ» r\n

R significam hidrogénio ou alquilo com um até quatro átomos de carbono ou R* e R, com a inclusão de N, têm a significação de um anel pentagonal ou hexagonal, em que no anel, além do átomo de N, pode estar contido ainda nm outro hétero-átomo como 0, N, S, assim como os correspondentes N-óxidos terciários e os seus sais de adição de ácido, ou

f) OR’¹¹, em que R’ ' ' = H, alquilo em Cq-Cg ou

g) SR^V, em que R^ tem _as significações de R'’ ' ou

h) um radical hidrocarbonado, de cadeia linear ou ramificada, saturada ou não saturada, com até dez átomos de carbono, que é substituído por um grupo ou mais grupos oxo, hidróxi-imino, acilóxi em Cq-CqQ ou grupo ou grupos OR^, em que R^ tem as significações de um átomo de hidrogénio ou de um radical alquilo em Gq_Gg, e em que, eventualmenre, o radical hétero-arilo de fórmula (Ia) é substituído por um ou mais átomos de halogénio e um ou mais radicais alquilo com um até três átomos de carbono e os radicais ciclo-alquilo, ciclo-alcenilo ou arilo (Id) são substituídos por um ou mais radicais halogénio, hidroxi eventualmente protegido, alcóxi, eventualmente sob a forma de sulfóxido ou de sulfona e/ou do N-óxido , alquiltio oxidado e/ou dialquilamino;

R significa um radical metilo ou etilo;

4

R^/R significam um dos seguintes agrupamentos

-(ch₂)_o-g=gy/or₅

-G-CH^gZ-ORg tl

-(GH₂)_oCH2R₇/-OR₅

-CH=GH-(GH₂)_KGH₂R₇/-ORg

-c-gh₂r₆/-gh₅

II

-g-gh₂r₆/-h

II assim como de fórmulas

- 4 ou

ι2>»

17>

radical acilo com um até quatro átomos de carbono e

Y tem a significação de um átomo de hidrogénio, de cloro, de iodo ou de bromo, ou de um grupo alquilo, hidróxi-alquilo , alcóxi-alquilo ou acilóxi-alquilo, respectivamente com um até quatro átomos de carbono no radical alquilo ou acilo;

Ρθ significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi, um grupo alquilo, O-alquilo ou O-acilo, respectivamente com um até quatro átomos de carbono;

significa um dos números 0, 1, 2 ou 5;

ΓΊ

R· significa um radical hidróxi ou cianeto ou um grupo

0-alquilo ou O-acilo, com, respectivamente, um até quatro átomos de carbono;

K significa um dos números 0, 1 ou 2 e

Q significa um átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio .

Como caracteristica especial, os compostos de acordo com a presente invenção, de maneira diferente dos esteróides que existem na Natureza, possuem no átomo de carbo-

te em extensão limitada, por meio do pedido de Patente de Invenção Europeia 0 277 676, Estes compostos conhecidos com o

Como substituintes na posição para, referem-se, de maneira especial, radicais hidrocarbonados, saturados ou não saturados, de cadeia linear ou ramificada, à escolha, com um até dez átomos de carbono, em que o radical hidrocarbonado pode possuir adicionalmente um grupo de hidráxiimino, oxo e/ou hidréxi ou um grupo amino-NXY, em que X e Y significam um átomo de H ou um radical alquilo em C-^-C^, em que, quando X e 1 = alquilo, estes, em conjunto com o átomo de N, podem também formar um agrupamento heterocíclico triangular, quadrangular, pentagonal, hexagonal ou heptagonal.

Padido de Patente de Invenção Europeia EP -A D 277 676 é relativamente limitado. A investigação para a obtenção de 14/>-H-esteróides novos que possuem no anel de 11 -fenilo substituintes que não são indicados dentro do âmbito da Patenre de Invenção Europeia EP-A 0 277 676 permitiu, portanto, chegar a compostos que possuem actividade antigestagénica, por exemplo, que ultrapassa os compostos da patente de Invenção Europeia EP-A 0 277 676.

Os novos compostos de fórmula geral I, assim como os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são fármacos valiosos. Assim, caracterizam-se por possuirem uma intensa actividade para o receptor de gestagénios e possuem propriedades antigestagénicas.

A actividade antiglucocorticóide é apenas muito pequena ou não existe de todo (em comparação com a 11/3— -(4—dimetilaminofenil)-17 -hidroxi-17 0(-(propin-l-il)-4,9(10)· -estradieno-5-ona (RU 486) conhecida por meio de Patente de Invenção Europeia EP-A 0 057 115) ·

No ensaio de ligação do receptor de gestagénio, ensaia-se a actividade dos compostos em relação a coç tra-receptores. Mede-se, dessa forma, a deslocação dos agonis tas pelos antagonistas.

Utiliza-se Gitosol, obtido a partir de homogeneizado de útero de coelho, que conzém a molécula receptora - uma proteína, Esta liga Prosgesterona com maior afinidade e menor capacidade. 3e estes receptores são carrega dos com -progesterona em presença da substância não marcada a ensaiar, então deoende da concentração e da afinidade de li- á gaçao do composto a ensaiar o modo intenso como a H-progesterona é deslocada pelo receptor.

Depois de se separar a progesterona ligada ao receptor da progesterona não ligada, pode calcular-se a ligação em percentagem e este valor pode ser representado em função do locaritmo da concentração molar da substância a ensaiar. Obtêm-se curvas de deslocação em função da dose características e pode então calcular-se a concentração da substância de ensaio que é necessária para deslocar completamente a substância de referencia pelo receptor.

Define-se o factor de competição K que se utiliza como uma grandeza para exprimir a intensidade de ligação como a proporção da concentração da substância de ensaio para a concentração da substância de referência (progesterona) , em que ambos os compostos apresentam uma deslocação

X igualmente grande de H-progesterona de complexo de progestero. na-receptor.

TABELA 1

Jomoosto

A

C

D

E

F

Ensaio de Ligação Gestagénio-Eeceptor

X para Gestagénio do Útero de Coelho

11,2

4,2

5,5

A = ll(o-(4-acetil-fenil)-17</-hidróxi-l7-(prop-l-inil)-lY^-estra—4,9-dieno-J-diona,

B = H^-(4-acetil-fenil)-l7vÇ-hidi^,óxi-l7-(prop-2-inil)-l4y3-estra-4,9-dieno-5-ona,

C = 17-hidróxi-17$-(3-hiàroxipropil)-ll/ô,l9-(4-inetóxi-o-fenileno) -14^>-androst-4-en-3-ona,

D = 17-hidróxi-17^~(3-hidroxipropil)-lly%19-/Zj:_(3_pi_ricLii)

-o-fenileno7-14 ^-androst-4-eno-3-ona,

E = l7-hidróxi-17/i-(3-hidroxipropil)-ll/3,19-(4-vinil-o-fenileno)-14^-androst-4-eno-3-ona,

F = Ιΐβ - ( 4-dime t i 1 amino f e ni 1)-17^-hi dróx i-17-(3-hi dr oxipropil)-147>-estra-4,9-dieno-3-ona (composto de comparação, ΈΡ-Α 0277 676).

As substâncias activas deste tipo com actividade antigestagénica podem, em primeiro lugar, ser empregadas no tratamento de tumores que dependem de hormonas e

que possuem receptores de progesterona, no seu tecido. A indicação preferida deste tipo é o tratamento do carcinoma da mama.

Eles são também apropriados para provocar o aborto porque deslocam do receptor progesterona necessária para se manter a gravidez. Podem também servir para o controlo da fertilidade pós-coital, para provocar a mensti-uação e para provocar o início do parto.

Finalmenre, podem também ser urilizados para o tratamento de irregularidades hormonais»

Os compostos de fórmula geral I, assim como os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis derivados de ácidos possuem apenas uma muito ligeira ou nula actividade antiglucocorticóide em comparação com RU 486 (acima mencionado) , que á considerado como padrão (7 th Int. Congress of Endocrinology, 1 - 7 de Julho de 1984, Quebec City Canadá; Exoerpta medica, Amesterdão-Oxford-Princeton).

Para a caracterização da actividade antiglucocorticóide , determinou-se a influência das substâncias de acordo com a presente invenção sobre a tirosina-aminotransferase. 0 sistema de ensaio baseia-se na determinação de acti vidade da enzima do fígado tirosinamino-transferase (TAT) em culturas de células de THC (células de hepatoma de ratazana).

A enzima catalisa a primeira fase do meta bolismo da tirosina e é inuuzível tanto no fígado como também nas células de hepatomas por glucocorticóides. A actividade pode medir-se facilmente nos extractos brutos (Granner e Tomkins (1976), Ivíeth. Enzymol. 13, 633)· A enzima transforma o grupo amino da tirosina em ácido 2-oxoglutárico. Nessas condi ções, obtêm-se ácido glutâmico e piruvato de p-hidroxifenilo.

- 9 jww-nua.H—r

Em solução alcalina, a partir do piruvato de p-hidroxifenilo, forma-se o p-hidróxi-benzaldeído estável, cuja absorção se mede a 531 nm. A actividade de TAT em células de RHC mos era uma indução dependente da dose provocada por Cortisol (actividade máxima a 10”θ ii) ou Bexametasona (actividade máxima a 10“^ ií) . A actividade pode ser estimulada em relação ao valor de base de um factor compreendido entre 4 e

6. 0 tratamento simultâneo com corticóide e antiglucooorticói de origina uma diminuição de actividade da TAT.

Os resultados do ensaio acima descrito estão reunidos na Tabela 2 para os compostos A até F.

TABELA 2

Actividade Antiglucocorticóide dos Compostos A até F; a Actividade É Indicada como Percentagem em relação à Actividade de RU 486 (Actividade 100%)

Composto

Actividade Antiglucocorticóide (em % em relação a RU 486)

A

B

C

D

E

F

Portanto, a invenção refere-se também a medicamentos à base dos compostos de fórmula geral I farmaceuticamente aceitáveis, isto é, não tóxicos nas doses empregadas, assim como aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, eventualmente em conjunto com as substâncias auxiliares e veiculares usuais.

Os compostos de acordo com a presente invenção e os seus sais poaem ser processados de acordo com métodos em si conhecidos da indústria farmacêutica, de modo a obterem-se composições farmacêuticas apropriadas para a administração por via entérica, percutanea, parentérica ou local. Podem ser administrados sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas de gel, grânulos, supositórios, implantes, soluções, suspensões ou emulsões, aquosas ou oleosas, esterilizadas e injectáveis, pomadas, cremes e geleias.

A substância activa ou as substâncias activas podem, nesse caso, ser misturadas com as substâncias auxiliares correntes na galénica, como por exemplo, goma arábica talco, amido, manite , metil-celulose, lactose, agentes tensioÓR') (R)

-activos, como Tweens^ ^J ou kyrj^k ', estearato de magnésio, substâncias veiculares aquosas ou não aquosas, derivados de parafina, agentes molhantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes e substâncias aromáticas para correcção do paladar (por exemplo, óleos etéreos).

A presente invenção refere-se também, por consequência, a composições farmacêuticas que contêm, como subs tância activa, pelo menos um composto de acordo com a presente invenção ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de ãcidos.

Como sais de adição de ácido dos produtos de acordo com a presente invenção derivados de ácidos, podem mencionar-se, de maneira especial, os cloridratos e os metano-sulfonatos.

Uma dose unitária contém cerca de 1 - 100 mg de substância activa ou substâncias activas.

A dosagem dos compostos de acordo com a presente invenção, no caso de seres humanos, fica compreendida entre cerca de 1 e 1000 mg por dia.

Dos radicais hétero-arilo possíveis ie acordo com a fórmula Ia, preferem-se os radicais 3-tienilo,

3-furilo e 3-pirrol.

Como radicais hétero-arilo de fórmula Ib de acordo com a presente invenção, interessam, de maneira especial, um radical 3-pifidilo ou 4-piridilo, ^-piriBiidina,

4-piridazina ou pirazino .

Como radicais ciclo-alquilo, ciclo-alcenilo ou arilo (Ic) , são de mencionar, especialmente, o radical ciclo-hexilo, cicio-hex-l-enilo, ciclo-hex-2-enilo, ciclo-hex-3-enilo , assim como o radical fenilo„ radical hidrocarbonado de acordo com a fórmula (I) mencionado nas alíneas d) e h) deve possuir, de preferência, até três ligações duplas, no caso de ser um radical não saturado.

Como substituintes halogènio que são possíveis no radical de hétero-arilo de fórmula (Ia) , podem meneio nar-se, de maneira especial, os átomos de cloro ou de bromo.

Se o radical hétero-arilo de fórmula (Ia) é substituído por alquilo, então prefere-se a mono-substituição .

radical ciclo-alquilo, ciclo-alcenilo ou arilo (Ic) pode ser substituído por um ou dois átomos de cloro e/ou de bromo. Os mencionados radicais podem também ser substituídos por um ou dois radicais hidróxi e/ou alcoxi com um até oito átomos de carbono, eventualmente protegidos,

Os grupos alquilo com um até quatro átomos de carbono existentes no grupo de fórmula

R

são, de preferencia, os radicais metilo, etilo e/ou propilo.

Se R* e R formam conjuntamente com o átomo de azoto a que estão libados um radical pentagonal ou hexagonal que, além dos átomos de Ii e de C, pode também conter adicionalmente um átomo de 0 ou de S, então podem mencionar-se, por exemplo, o anel de pirrol, de pirrolidino, de piperidino, de piperazino, de morfolino, de oxazolidino e de tiazolidino, assim como de tiadiazolidino.

De acordo com a presente invenção, prefe2 re-se, como substituinte R , o grupo metilo.

Das combinações possíveis para R /R de acordo com a presente invenção, não se salienta nenhuma delas esoeciaimente, muito embora se prefiram para os grupos alquilo 5 6 7 e/ou acilo existentes em R , Y, R e R' os grupos metilo, etilo, propilo ou formilo, acetilo, propionilo, assim como butirilo.

Relativamente aos substituintes A, B e D de acordo com a presente invenção, eles diferenciam-se em dois casos possíveis:

1) A e B formam, em conjunto, uma segunda ligação entre os átomos de carbono nas posições 9 θ 10 e D significa um átomo de hidrogénio. Obtém-se então /\ ^-J-ceto-ll/⁵-fenil-14^-H-esteróides de férmula geral I

na qual R^x significa^-nomo '·já se mencionou, um radical hétero-arilo pentagonal ou hexagonal de fórmula Ia ou Ib ou um radical ciclo-alquilo, ciclo-alcenilo ou arilo de fórmula Ic;

2) A significa um átomo de hidrogénio e 3 e D formem, em conjunto, um grupo metileno que liga em ponte o átomo de carbono na posição 10 e o átomo de 0-carbono do anel de 11 -fenilo. Obtêm-se assim os /\ '-5-ceto-19 ,llP-o-f< nileno-14/^-H-esteróides de fórmula geral I

d);

Adicionalmente aos substituintes já referidos para R^ relativamente à fórmula I' , significa ainda os substituintes indicados para a fórmula I sob d) até h).

Rinalmente, tanto na fórmula 1' como também na fórmula I, L e M significam uma segunda ligação entre os átomos de carbono C-5 e C-4 ou L significa um átomo de H e M um grupo hidróxi que se encontra na posição alfa.

Os novos compostos de fórmula geral I preparam-se, de acordo com a presente invenção, submetendo à acção de um reagente desidratante um composto de fórmula geral II

- 14 - bad ORIGINAL ι

na qual

A, 3, D e R têm as significações mencionadas na fórmula (I),

K significa um grupo ceto bloqueado sob a forma de cetal ou de tiocetal,

R tem as significações indicadas para R sob a) ate g) ou significa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado, com um até dez átomos de cax bono, que contém o agrupamento de fórmula -G- sob a 11 forma protegida -G- em que K tem as significações acima

M

K referidas ou K tem a significação de um átomo de hidrogénio, ou de um grupo hidroxi eventualmente protegido, e * 4¹ * ~ 3 4

R e R tem as mesmas significações que R·' e R na fórmula (I), em que os grupos hidroxi existentes e/ou acilo e/ou alquilo terminais estão eventualmente protegidos , sendo também o referido meio desidratante susceptível provocar a libertação do grupo 3-oxo e dos grupos ceto protegidos existentes em R , eventualmente com formação da ligação dupla 4(5), se eventualmente se eliminarem os outros grupos de protecção

do produto assim obtido e, caso se preteria, se fazer reagir com cloridrato de hidroxilamina para se obter um produto de fórmula geral (I) , em que Z tem a significação de agrupamento hidroxi-imino N ~0H.

A libertação da função 5-ceto com simultânea eliminação de água e formação da ligação dupla 4(5) realiza-se por tratamento com ácido ou com uma resina permutadora de iões ácida. 0 tratamento com ácido realiza-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, de acordo com a qual se dissolve o correspondente 54-hidróxi-3-cetal num dissolvente miscível com água, como metanol, etanol ou acetona aquosos e se faz actuar sobre a solução quantidades catalítica de um ácido mineral ou sulfónico, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico ou ácido p-tolueno-sulfónico ou um ácido orgânico, como ácido acético, durante o tempo suficiente para que os grupos de proteção existentes sejam eliminados e, eventualmente, se separe água.

A reacção, que se realiza a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, pode efectuar-se também com uma resina permutadora de iões ácida. 0 decurso da reacção pode ser seguido por meio de métodos analíticos, por exemplo, por cromatografia em camada fina de amostras retiradas.

Em geral, a eliminação dos grupos de protecção e a libertação de água realizam-se numa única fase de reacção, em que se faz reagir o correspondente 5 alfa-hidróxi-5-cetal ou 5-eno-3-cetal em meio fortemente ácido durante um determinado intervalo de tempo. No entanto, de acordo com a presente invenção é também igualmente possível realizar a eliminação dos grupos de protecção e a libertação de água em duas fases reaccionais separadas uma da outra, caso em que, em primeiro lugar, se obtém mediante um mais curto tratamento do correspondente 5alfa-hidróxi-5-cetal em meio ligeiramente ácido primeiramente o correspondente composto de 5alfa-hidróxi-3-ceto e eventualmente se isola. 0 composto de 5alfa-hidróxi- 16 -

-3-ceto é, em seguida, transformado no composto $-ceto-4-eno nor posterior acção de ácido com eliminação de água.

Para a preparação dos produtos de partida de fórmula geral II, são possíveis várias vias de síntese. Para se obterem compostos tanro de fórmula geral II', como também de fórmula geral II (como composros de fórmula II’ e II devei entender-se os compostos que originam finaimente compostos finais de fórmula 1' ou os compostos de fórmula I ligados em ponte), é de acordo com a presente invenção apropriada a síntese indicada no esquema reaccional (I) que se indica mais adiante.

Com o processo indicado largamente utilizável consegue-se especiãlmente também a preparação de compostos de partida de fórmula (II) , em que R^ e/ou R^ e)ou R^ podem ser substituintes que possuem uma ou mais ligações múltiplas C-C porque estes só são introduzidos depois da hidrogenação de VII->VIII.

A preparação dos compostos de partida de fórmula (III) é descrita na Patente de Invenção Europeia EP-A 0 127 864; R e K têm as significações indicadas na fórmula (II)»

Por adição de Griguard (Tetrahedron Lette 1_979, 2051) de halogenetos de arilo de fórmula e de halogenetos de 2-halogeno-aril-metilo de fórmula _ 17 -

= -OCH^, N(CH₅)₂, OSiR₃ ^IV), em que os produtos de adição no último caso mencionado são ainda submetidos a uma reacção de ciclização redutora (redução de Birch. com Li/ΝΉ^ ou redução com Bu^ShH) , conseguem-se obter compostos de fórmula geral (IV) (Exemplo 1 : preparação do composto de partida).

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Esquema Reaccional

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A oxidação do grupo hidróxi no átomo de carbono da posição 17 com obtenção do grupo ceto na posição 17 (por exemplo, oxidação de Oppenauer) origina compostos de fórmula geral V.

Os compostos intermediários de fórmula (VI) com um anel D não saturado podem obter-se, por exemplo, por oxidação de Saegusa modificada (Tetrahedron 42 (1986) ,

297I) dos correspondentes compostos de enol da cetona na posição 17· Por exemplo, o éter de trimetil-silil-enol pode preparar-se por transformação da 17-cetona com di-isopropilamida de lítio no seio de tetra-hidrofurano no correspondente enolato e eliminação por trimeril-cloro-silano (Synthesis 1935, 1) .

Por tratamento do composto de fórmula (Tí) com uma base, por exemplo, por agitação com óxido de alumínio básico ou com gel de sílica/trietilamina no seio de um dissolvente inerte, rearranja-se este com obtenção do correspondente esteróide com 14H na posição beta de fórmula (VII). A dupla ligação A¹^ θ de novo em seguida eliminada por hidrogenação, em presença de um catalisador de paládio/carvão activo (10 % de Pd)o

A introdução dos substituintes Iv e P realiza-se de acordo com o processo usual de constituição da cadeia lateral em C-17 por adição nucleófila na cetona 17 de fórmula (III) e reacções seguintes (Terpenoids and Steroids) Specialist Periodical Report, The Chemical Society, Londres,

Vol. 1 - 12).

A inrrodução do substituinte -0= C-Y como x' _ ~

A , em que Y tem as sigmiicaçoes acima mencionadas, realiza-se com o auxílio de um composto de fórmula geral MC=C-Y', em que Y* é um radical Y protegido com um grupo de protecção, como, por exemplo, trimetil-sililo ou terc.-butil-dimetil-sililo, mas, no caso em que Y é um grupo alquilo com um até quatro átomos de carbono, Y* é o próprio radical Y.

composto organometálico pode também ser formado in sibu e fazer-se reagir com a 17-cetona. Assim, por exemplo, pode deixar-se actuar sobre a 17-cetona, num dissolvente apropriado, acetileno e um metal alcalino, em especial, potássio, sódio ou lítio, na presença de um álcool ou na presen ça de amoníaco. Pode também fazer-se, actuar o metal alcalino sob a forma de, por exemplo, metil-lítio ou de butil-lítio.

Como dissolventes, são especialmente apropriados éter dialauílico, tetra-hidrofurano , dioxano, benzeno e tolueno.

A introdução de 3-hidroxipropino, 3-hidro-xipropeno ou 3-hidroxipropano na posição 17 realiza-se por reac ção da cetona 1? com o dianião do álcool propargílico (5-hidro-xipropino), por exemplo, com o sal de dipotássio gerado in situ do álcool propargílico, de maneira a obter-se o derivado de 17-alfa-(3-b.idróxi-prop-l-inil)-17oera-hidroxi ou com um derivado metálico do 3-hidroxipropino, por exemplo, com l-iítio-$-(tetra-bidropiran-2’-ilóxij-prop-l-in-l-ileuo , por exemplo, com o derivado de 17-/5-(tetra-hidropiran-2'-iléxi)-prop-1-inil7-17beta-hidróxi oue, em seguida, se pode originai’ com obtenção dos compostos de l7~(3-hidroxipropil ou hidroxipropenil)-17beta-hidróxi.

Isso consegue-se, por exemplo, por hidrogenação, à temperatura ambiente e à pressão normal, no seio de dissolventes como metanol, etanol, propanol, tetra-hidrofurano (THF) ou acetato de etilo, com adição de catalisadores de metai3 nobres, como platina ou paládio.

A introdução de grupos de hidroxi-alcino, hidroxi-alceno e hidroxi-alcano homólogos realiza-se de maneira correspondente, com homólogos do álcool propargílico.

composto com a dupla ligação com a configuração 2 no grupo hidroxipropanilo obtém-se por hidrogenaçãc da ligação tripla acetilénica com um catalisador de metal nobre ! *

BAD ORIGINAL y.

desactivado (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions, em SteroideChemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, página 134; e H. 0. House: Klodern Synthetic Reactions 1972, página 19) ·

Como catalisadores de metais nobres desac tiva.dos, interessam, por exemplo, paládio e 10 % sobre sulfato de bário em presença de uma amina ou 100 % de paládio sobre carbonato de cálcio com adição de acetato de chumbo (II) . A hidrogenação é interrompida depois da absorção de 1 equivalente de hidrogénio.

composto com a ligação dupla com a configuração E no grupo de hidroxipropenilo obtém-se por redução do composto acetilénico da ligação tripla, procedendo de manei ra em si conhecida. Na literatura, está indicada uma série enorme de métodos para a transformação de alcinos em trans-olefinas, por exemplo, redução com sólido no seio de amoníaco líquido (J. Am. Chem. Soc. 63 (194-1), 216), com amida de sódio no seio de amoníaco líquido (J. Chem. Soc. 1955» 3558), com líquido no seio de aminas de baixo peso molecular (J. A. Chem. Soc. 77 (1955), 3378), com boranos (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971 3395 θ 94- (1972), 6580), com cloreto de di-isobutil-alumínio e metil-lítio (J. Am. Chem. Soc. S9 (1967), 5085) e, em especial, com alumínio-hidreto de lírio/alcoolato (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967), 4-245).

Uma outra possibilidade é a redução da li gaçao tripla com sulfato de crómio(II) em presença de água ou de dimetil-formamida em meio ligeiramente ácido (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964), 4358), assim como, em geral, redução por actua ção de compostos de metais de transição com modificação do estado de oxidação.

A introdução dos hidróxi-alcenos pode rea lizar-se dírectamente por adição de um correspondente composto de hidroxi-alceno metálico, como, por exemplo, l-lítio-3-(tetr

-hidropiran-2’-ilóxi)-prop-l(S)-eno (J. Org. Chem. 40 , 2265) ou ae l-lítio^-Ctetra-hidropiran-T^ilóxij-prop-lÇZ^eno (Synthesis 1981, 999)« Podem igualmente introduzir-se homólogos procedendo desta maneira.

A introdução de 5-hidroxipropano, assim como de 5-hidroxibutano na posição 17 pode igualmente fazer-se directamente por reacção da 17-cetona com derivados metálicos de 5-halógeno-propanóis ou de 3-halogeno-butanóis - em que o grupo hidróxi na operação de metalação está presente sob a forma de alcoolato (Tetrahedron Lettersl9 78, 3015) ou como função protegida (J. Org. Chem. 57 > 1947) - d® maneira a obter -se o composto 17-(3-hidroxipropil)-17®®ta-hidróxi ou realizar -se no composto com o grupo hidróxi terminal protegido. Como grupos de protecção interessam, por exemplo, os grupos etóxi-etilo , tetra-hidropiranilo e metóxi-metilo .

A construção da cadeia lateral de 17-cianometilo realiza-se procedendo de maneira em si conhecida, a partir da 17-cetona, por exemplo, passando pelo 17-espiro-epóxido e cisão do espiro-epóxido com HCN de acordo com Z. Chem. 18 (1978), 259 - 260.

Também a introdução da cadeia lateral de 17-hidróxi-acetilo se realiza de acordo com métodos em si connecidos, por exemplo, de acordo com os métodos descritos em

J. Org, Chem. 47 (1982), 2995 - 2995; Chem. Ber. 113 (1984), e na Patente de Invenção Norte-Americana Número 4 600 538.

Se se pretendem obter produtos finais de fórmula (I), em que R^/R^ têm as significações de

I ou

então oxida-se o composto de l7-(3-hidroxipropilo) procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, por exemplo, com reagente de Jones, dióxido de manganês, dicromaro de piridínio, clorocromato de piridínio, ácido crámico-piridina ou com o reagente de Fetizon de carbonato de prata/celite (Oompt. rend. 26^ (1968) , 900).

mulas

introdução dos agrupamentos de fórH₃ç.

^oh5 transforma-se a 17-cetona com isocianeto de tosilmetilo (Chem. Ind. 1972, 213) no composro de 17-nitri.lo (Tetrahedron 31 (1975)> 2151) que se pode transformar no composto de 17-acetilo directamente com metii-lítio ou com brometo de metil-magnésio, 0 qual fornece, depois da enolização com terc.-butilato de K no seio de tetra-hidrofurano e reacção com iodeto de meti· lo, o agrupamento de I7alfa-metil-17-beta-aceilo pretendido. Esta sequência de adição de metilo no nitrilo e a subsequente alquilação pode também realizar-se pela ordem inversa.

Os grupos hidroxi, ou hidroxi, mercapto e/ou amino livres podem alquilar-se ou acilar-se de maneira em si conhecida.

Os sulfuretos e/ou as dialqui laminas poden. transformar-se, por reacção com agentes oxidantes apropriados (por exemplo, peróxido de hidrogénio ou perácidos), nos sulfóxidos pretendidos (n = 1), N-óxidos (n = 1) (veja-se, por exem pio, Kontakte (Darmstadt), 986, 5, página 12) ou sulfona (Kn=

Os compostos com um suhstituinte de dialq · auilamina em R podem transformar-se nos correspondentes derivados de N-ciano-N-alquilamino-arilo com bons rendimentos por

reacção com bromociano no seio de dissolventes apróticos, por exemplo, dioxano, benzeno ou tolueno, a elevadas temperaturas (degradação da amina de acordo com Braun) , procedendo de manei_ ra análoga ao exemplo indicado em Org. Reactions 7, 198 (1955)»

K.W. Bently, Techniques of Organic Ohemistry 11, 7?5 (1965) e Houben-Weyl, 5/4-» 151 (1960)·

Estes são, de acordo com a significação finalmente pretendida para R^ no produto final, reduzidos procedendo de maneira de proceder conhecida para a obtenção dos correspondentes compostos de dialquilamina (por exemplo, com alumínio-hidreto de di-isobutiio no seio de tolueno com obtenção de produtos intermediários de N-f o mil o-IT-alqui lamina e, em seguida, com alumínio-hidreto de lítio ou com obtenção de compostos de N-H-N-alquilo (por exemplo, com alumínio-hidreto de lítio ou com lítio no seio de amoníaco líquido). Estes últimos são, caso assim se pretenda, seguidamente acilados de maneira de proceder de acordo com as indicações da literatura e eventualmente em seguida são reduzidos com obtenção denovos derivados de dialquilamina procedendo de acordo com a maneira de proceder conhecida, por exemplo, com alumínio-hidreto de lítio (veja-se a memória descritiva da Patente Alemã DE 56 058).

A título de exemplo, de um dos representan tes dos compostos de fórmula geral (IX) , descreve-se no Exemplo 1 d) a preparação de 5,5-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-llbeta 19-(4-metóxi-o-fenileno)-17/5-(tetra-hidropiran-2-ilóxi)-propil7-14beta-androstan-5alfa,17alf a-diol.

Por libertação do grupo hidróxi protegido e reação com anidrido do ácido perflúor-alquil-suifónico (alquilo com um até quatro átomos de carbono; p. J. Stang,Ãí.

Hanack e L. R. Subramanian, Synthesis 85 (1982)), passando pelos compostos de fórmula geral X, chega-se aos compostos-chave de fórmula geral (XI) (veja-se igualmente o Exemplo 1).

Nos ' composros de fórmula geral (XI), pode trocar-se o grupo de saída fácil de ácido triflúor-alquil-sulfónico, como se descreveu na Parente de Invenção Europeia EP-A 0 233 423 para os 14alfa-H-esteróides análogos (com ligação eu ponte), de maneira a obterem-se compostos de fórmula geral (II) , em que R tem uma outra significação de acordo cai a presente invenção, como R.

Na reacção des compostos de triflúor-alquil-sulfonato de fórmula (XI) com obtenção de compostos de fórmula (II), procede-se ou de tal maneira que numa reacção catalisada com um metal de transição (de preferência, Pd°), se elimina o grupo de saída fácil de perflúor-alquil-sulfonato com essencialmente quase simultânea substituição pelos substiT » tuintes R pretendidos ou os seus compostos prévios, por exemplo, fazendo reagir com triburil-vinilo, tributil-alilo ou tributil-l-etóxi-vinilo ou com um outro o derivado de trialquil-estahho contido nos substituintes pretendidos (ύ . Ξ. iícIlurry e S. Líohanraj , Tetrahedron Letters 24, N2 27, páginas 2723 - 2726, 1983; Lu e J. Zhu, Communications, páginas 726 - 727, 1987; Q. - X. Cben e Z. - X. Yang, Tetrahedron Letters 27, N2 10, páginas 1171 - 1936; 3. Cacchi , P. G. Ciattini,

E. Morera e G. Ortar, Tetrahedron Letters 27, N2 33, páginas 3931 - 3934-, 1986; A. M. Schavarren e J. K. Stille , J. Am.

Chem. Soc., 1987» 109, páginas 5478 - 54-86 ou prepara-se a partir do composto de perflúor-alquil-sulfonato intermediário um correspondente composto de trioeganil-estanilo, de preferência, tri-n-alquil-estanilo (J. K. Stille, Angew. Chem.

(1986), páginas 504 - 519)·

Em seguida, faz-se reagir este composto numa reacção num único vaso catalisada com um metal de transição com um composto aromático carbocíclico ou heterocíclico substituído por halogénio, preferência, com bromo ou iodo (X. Yamamoto, X. Azuma, H. Mtoh, Communications, páginas 564 - 565» 1986; T. J. Bailey, Tetrahedron Letters 27,

Ν° 37, páginas 4407 - 4410, 1936) que, eventualmente, pode ain da possuir outros substituintes, de maneira a obter-se um composto de fórmula geral (II); o radical fenilo possui então a substituição pretendida ou um precursor da substituição pretendida. Os compostos de tri-n-alquil-estanilo que aparecem intermediariamente, preparáveis, por exemplo, com hexabutil-diestanho (alquilo = butilo) podem isolar-se, caso assim se pretenda.

Chega-se aos compostos de fórmula II',

TI ~ em que R além disso não pode significar um radical ciclo-alceniio também por intermédio da sequência reaccional seguidamente indicada no esquema reaccional II. Os correspondentes llbeta-(4-ciclo-alcenil)-fenil-esteróides de acordo com a presente invenção não podem preparar-se por este método porque um radical ciclo-alcenilo não pode ser submetido à hidrogenação de XVI->XVII sem ser atacado.

Para a concretização da variante referida no Esquema Reaccional II, o Exemplo 2 descreve a preparação de 17alfa-hidróxi-l7-(l-propinil)-llbeta-/4-(2-tiazolil)-fenil7-14beta-estra-4 ,9-dieno-3-ona novamente.

Como outro exemplo para o rearranjo de um 14alfa-H-esteróide para obtenção do correspondente 14beta-H-esteróide, o Exemplo 3 refere-se à preparação de llbeta-(4-acetil-fenil)-17alf a-hidróxi-17-(l-i>ropinil )-14beta-estra-4,9-dieno-3-ona e, no Exemplo 4, chama-se a atenção para o facto de como na preparação de llbeta-(4-acetil-fenil)-17alfa-hidróxi-l7-(2-propinil)-14beta-estra-4,9-dien-3-ona se introduz a função 2-propinilo como a cadeia lateral do carbono da posição 17·

P tf o

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Φ

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Ή

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Ό

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P P	o	P
P P	X	o	φ
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	-	29	-

Í„,S

Para se obterem os compostos de partida de fórmula (II) ligados em ponte, é cambém igualmente possivel - diferentemenre do Esquema Reaccional I - se o substituiu te que representa o radical R for estável à hidrogenação (se este, portanto, não possuir ligações múltiplas C-C), a partir de um composto de fórmula (IV)

por eliminação do grupo O-metilo (Tetrahedron Letters 1527 (I97O)), preparar o composto com o grupo OH livre, fazer reagir este com anidrido do ácido triflúor-metano-sulfónico com obtenção do correspondente composto de triflúor-metano-sulfonato e, em seguida, funcionalizar este de acordo com a maneira de proceder conhecida, como já se indicou, com obtenção do anel de o-fenileno na posição 4 e só em seguida se tran formar a função 17-OH, por exemplo, por oxidação de Oppenauer, na função 17-ceto.

Transforma-se um composto de fórmula geral (V) assim obtido (veja-se Patente de Invenção Europeia EP-A 0 285 428) na qual R'

1’ l’a

OH significa todos os substituintes indicados para com excepçao de OR'

III

I „11 e dos

KR R' substituintes não estáveis à hidrogenação contidos em R (condições de hidrogenação : Há - pressão normal, Pd/C a 10% de Pd - é, como já se ~ 15 indicou, por introdução da ligação dupla /\ , rearranjo básico do composto 14alfa-H no composto 14beta-H e construção das cadeias laterais C-17, num composto de fórmula geral (IIa)

(II«a)

Os compostos de fórmula geral I obtidos depois de eliminação dos grupos de protecção e de desidratação, em que X tem a significação de um átomo de oxigénio, podem, ca31 -

so assim ss pretenda, mediante reacção com cloridrato de hidroxilamina na presença de aminas terciárias, a temperaturas compreendidas entre -20 e x4O°C, ser transformados nas óximas (fór· mula I, em que X tem a significação de agrupamento de hidróxi-imino NOH, em que o grupo hidroxi pode estar na configuação sin ou anti)®

As bases terciárias apropriadas são, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, N,N-dimetilamino-piridina, 1,5-diaza-biciclo 4.3.0 noneno-5(DBN) e 1,5-diaza-biciclo/p.4.07undeceno-5- (DBU), em que se prefere a piridina®

Para ae realizar a eliminação do grupo 3-oxo de maneira a obter-se um produto final de fórmula geral (I), em que X tem a significação de dois átomos de hidrogénio, pode realizar-se, por exemplo, a tiocetalização de acordo com a maneira de proceder indicada na memória descritiva publicada para inspecção pública da patente Alemã 28 05 490 e realizar em seguida uma eliminação redutora®

De acordo com a presente invenção, á també possível funcionalizar-se ainda mais os compostos de fórmula ge ral (I) de maneira a obterem-se compostos que apresentam um ane B e/ou um anel A modificados em comparação com os da fórmula (I

É possível mencionar, por exemplo, os compostos que, no átomo de carbono da posição 6 do esqueleto de esteróide, possuem um átomo de cloro e/ou um radical alquilo em Cq-O^ e/ou, no átomo de carbono na posição 7, possuem um radical alquilo em Cq-C^, os compostos que, no átomo de carbono da posição 6, possuem dois radicais alquilo em Gq-C^_ e, eventual mente, no átomo de carbono da posição 7» possuem adicionalmente um radical alquilo em Cq-C^, mas também os compostos que, entre o átomo de carbono da posição 6 e o átomo de carbono da posição 7, possuem uma segunda ligação e, eventualmente, possuem, no átomo de carbono da posição 6, um átomo de cloro ou um radical alquilo em Cq-C^.

Lias também ambos os átomos de H no átomo de carbono da posição 6 de um composto de fórmula geral (I) pode ser substituído por um grupo metileno ou etileno, em que o átomo de carbono da posição 7 pode possuir adicionalmente a substituição acima mencionada.

Se na fórmula geral (I), L e μ, conjuntamence significam uma segunda ligação entre os átomos de carbonc na posição 3 θ &a posição 4, o radical À do esqueleto de esteróide pode, adicionalmente, ser modificado. Neste caso, o áto mo de carbono na posição 2 possui, como substituintes, um átomo de hidrogénio e um radical nitrilo ou um radical alquilo em C^-C^, um radical nitrilo e um radical alquilo em dois radicais nitrilo, dois radicais alquilo em C^-C^ ou um grupo metileno ou etileno e/ou o átomo de carbono na posição 1 possui um radical alquilo em C-^-C^.

A partir de compostos de fórmula geral (I) eventuaimente antes ou depois da modificação do anel 3, podem preparar-se também compostos com uma segunda ligação dupla entre o átomo de carbono na posição 1 e o átomo de carbono na posição 2 ou com uma ponte de metileno entre o átomo de carbono na posição 1 e o átomo de carbono na posição 2, encontrando-se em ambos os casos, além disso, no átomo de carbono da posição 2 eventualmente ainda um radical nitrilo ou um radical alquilo em e contam-se entre os compostos que constituem o objecto da presente invenção.

Finalmente, é também possível introduzir, na posição 2 e na posição 3, um radical de uma das fórmulas

(¥/ = H ou alquilo em C^-Cg

A introdução de ligações duplas 1,2 e/ou 6, 7, além da ligação dupla 5, 4, pode reaiizar-se de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, com agentes desidrogenantes, como dióxido de selénio, cloranil, triacetato de tálio ou dicloro-diciano-benzoquinona (DDQ) ou por hromação de éter alí lico ou dienólico e subsequente eliminação de ácido bromídrico (J. Rried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Oompany 1972, páginas 265 - 574,

1; Tetrahedron 42 (1986), 2971)·

A alilbromação realiza-se, por exemplo, com N-bromo-succinimida, N-bromo-acetamida, l,5-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína ou dibromo-tetracloro-etano na presença de um agente de formação de radicais como peróxido de dibenzoílo no seio de um dissolvente.

Como dissolventes, interessam dissolvente apróticos, como dioxano, hidrocarbonetos clorados, como, por exemplo, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou tetracloro-etileno. A reacção realiza-se entre 0°C e a temperatura de ebulição da solução.

A dieno-áter-bromação realiza-se, por exemplo, de maneira análoga às indicações do esteróide I, 253·

À eliminação do ácido bromídrico com formação da ligação dupla Δ⁶ realiza-se por aquecimento do composto de 6-bromo com agentes básicos, de preferência, com brometo de lítio e carbonato de lítio ou com brometo de lítio e carbonato de cálcio no seio de um dissolvente aprótico, como dimetil-formamida, a temperaturas compreendidas entre 50 a 120 C. Uma outra possibilidade de eliminação de HBr consiste em se aquecer o composto de 6-bromo em coiidina ou lutidina.

A partir de um anel saturado A, podem introduzir-se simultaneamente ligações duplas na posição 1,2 e na posição 4,5, por exemplo, por bromação com obtenção de

- 34 toUata

2,4-dibromo-3-cetona e desidrobromação do dibrometo com, por exemplo, carbonato de lítio ou carbonato de cálcio e brometo de lítio no seio de dimetil-formamida.

A introdução de um grupo de 6-metileno pode realizar-se, por exemplo, a parrir de um derivado de 5-amino-3(4) , 5(6)-dieno por reacção com formalina no seio de solução alcoólica (Helv. Chim. Acta 56 (1975, 2396) d.e maneira a obter-se o grupo 6alfa-hidroxi-metilene, em seguida, por eliminação de água e de ácido, por exemplo, com ácido clorídrico em dioxano/água e a partir de um derivado de 3-alcóxi-3(4) , 5(6 -dieno, procedendo de maneira análoga à que se descreveu na Patente de Invenção Norte-Americana 4 544 555 on directamenre a partir de um derivado de 3-θ^χο-4(5)-eno , de maneira análoga à que se descreve em Synthesis (1982). 34.

A metilenação do composto de 6-metileno com obrenção do composto de 6,6-etileno realiza-se com metileto de dimetil-sulfóxónio. Para este efeito, adiciona-se o esteróide de 6-metileno a uma suspensão de iodeto de trimetil-sul foxónio com hidreto de sódio em óleo mineral e sulfóxido de dimetilo ou a uma solução de iodeto de trimetil-sulfoxónio e hidróxido de sódio no seio de sulfóxido de dimetilo. A reacção está terminada depois de quinze a assenta minutos a 20 até 40°0 (J. Am. Chem. Soc. 84 (1962), 866; Pedido de Patente Europeia 0150157).

A introdução de um grupo de 2-metileno realiza-se procedendo de maneira análoga à do método de À. J. líanson e D. Woud (J. Org. Chem. 32 (196?), 3434) ou dos outros métodos aí citados.

A metilenação do composto de 2-metileno com obtenção do composto de 2,2-etileno realiza-se de maneira análoga à metilenação do composto de 6-metileno (veja-se também Chem. 3er. 98 (1965), 1470).

Os compostos mono-alquilados ou dialquilados na posição 2 podem obter-se, por exemplo , de maneira análoga ao método descrito por L. ITedelec, Tetrahedron 50 (1974-),

5265.

Obtem-se compostos alquilados na posição 1 ou na posição 7 por adição 1,4 ou 1,6 nas correspondentes enonas procedendo de acordo com métodos em si conhecidos (J. Friec., J, A. Adwards: Organic Reactions in .Steroid Ohemistry, Van Nostrand Reinhold Gompany 1972, página 75 até 82, 2 e J. Am. Ohem, Soc. 99 (1977), 1675).

Os compostos alquilados na posição 6 podes, obter-se, por exemplo, por abertura dos correspondentes epáxidcs 5alfa, 6alfa e subsequentes reacções (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, páginas 82 - 65, 2).

Os compostos de lalfa, 2alfa-metileno, de õalfa, 7alfa-metileno e de óbeta, 7beta-metileno ou uma combinação do elemento da estrutura lalfa, 2alfa-metileno com os dois elementos da estrutura de 6,9-metileno podem obter-se por adição de diazometano ou de metileto de dimetil-sulfoxónio às correspondentes enonas ou por reacção de Simmons-Smith (J. Fried,

J. A. Edwards: Reactions in Steroide Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, páginas 100 - 126; Rev. Soc. Quim. Mex. (1969), 1?1A; Ohem. Ber. 101 (1968), 955; Ohem. Ber. 99 (1966),

1118; Zeitschr. f. Naturf. 19b (1964), 944) dos correspondentes álcoois alílicos.

Á preparação do anel de isoxazol ciclizado nas posições 2 e 5 realiza-se através da síntese dos compostos de 2-hidroximetileno (Steroids 6 (1962), 178; J. Amer. Cher. Soc. 85 (1961), 1478) e sua reacção com hidroxilamina (J. Med. Ohem. 6 (1965) , 1)»

- 56 Os /2,3-0-7 isoxazóis são também bons mate riais de partida para a síntese dos 2-ciano-esteróides (J. LIed Chem. 6 (1963), 1).

A'preparação do anel de pirazol ciclizado nas posições 2 e 3 realiza-se por reacção de eductos de 2-hidroximetileno-3-oxo com hidrazina substituída por ρΛ^ (Patente de Invenção Norte-Americana Número 3 ?04 295)·

A introdução dos substituintes cloro ou metilo no átomo de carbono da posição 5 do esqueleto de esteróide realiza-se, por exemplo, de acordo com os métodos indicados na memória descritica da Patente Alemã 1 158 966 ou da Pacente Norte-Americana Número 4 >44 555 © na Patente Norte-Americana Número 4 196 203, passando pelos correspondentes 6,7-spóxidos ou derivados de 6-metileno, assim como por oxidação do éter 6-cloro-3,5-dienólico com dicloro-diciano-benzoquinona (DDQ) em condições ácidas (Pacente 3elga Número 621 197 (1962)).

EXEigLOS

Exemplo 1

17-(5-Hiároxipropil)-17aÇ-hidróxi-llft,19-(4-metóxi-o-fenileno)-14/?>-androst-4-en-3-ona (2.)

a) 3 ,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi)-5ôQ-hidróxi-ll/S,19 — -(4-metóxi-o-fenileno)-144androsten-17-ona (4)

 temperatura de 0°C e sob uma atmosfera de gás de protecção, adicionam-se gota a gota 9,50 gramas de 11 ^),19-(4-metóxi-o-f enileno)-5Q(-hidróxi-3 ,3~( 2,2-dimetil-trime tiienodióxi)-androsten-17-ona (1) (a preparação deste composto de partida é descrito no fim do Exemplo 1) a uma solução de 57,4 milimoles de di-isopropilamida de iítio em 220 ml de tetra-hidrofurano, depois de dissolvido em 80 ml de tetra-hidro furano absoluto. Em seguida, adiciona-se à mistura reaccional cloro-trimetil-sila.no (13,8 ml).

Depois de se agitar a mistura reaccional durante trinta minutos, despeja-se em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, arrefecida com gelo, extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com água e com solução saturada de cloreto de amónio. Depois de se secar sobre sulfato de sódio, concentra-se a fase orgânica em vácuo.

Isolam-se 10,8 gramas de 5,3-(2,2-dimetii-trimetilenodióxi)-11/^, 19-(4-metóxi-o-fenileno)-17-trimetil-sililóxi-16-androsten-5o(-ol (2) bruto, sob a forma de espuma ama relada. Suspende-se este produto bruto em 127 nil de acetonitri lo absoluto e mistura-se com 8,4 gramas de acetato de paládio (II). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante dose horas , filtra-se sob sucção a mistura reaccional através de celire, lava-se o resíduo de filtração com acetato de etilo, concentra-se 0 filtrado em vácuo e filtra-se 0 resíduo através de gel de sílica (granulomerria 0,2 - 0,5 mm).

Depois de se concenrrar o filrrado, obtem-se 7»1 gramas de 3 ,5-(2,2-dimstil-trimetilenodiéxi)-5o(-hidróxi-ll/},19-(4-metóxi-o-íenileno)-15-ana.rosten-l7-ona (j5) bruta, sob a forma de espuma amarelada. Dissolve-se este produto bru to em 2 litros de uma mistura de hexano/acetato de etilo (1 : 9j), mistura-se com 100 mi de trietilamina e, em seguida, agita-se durante doze horas em presença de 500 gramas de gel de sílica. Depois de se realizar a filtração, concentra-se até à secura e cromatografa-se o resíduo em 800 gramas de gel de sílica com uma misrura de hexano/acetato de etilo/trietilamina (80 : 19:1) Obtem-se, como primeira fracção, 5,47 gramas do composto 4, acima mencionado.

ΆΤΥ = +40 ,8° (0 : 0,5, OHCl^) .

Como segunda fracção, eluem-se 2,41 gramas de uma mistura (1 : 1, de acordo com o ensaio de cromatografia em camada fina) de e do composto 4 acima referido.

-58 b) 5 ,5-( 2,2-Dimetil-trimetilenodióxi)-5Q<-hiuroxi-11/3,19-(4-metóxi-o-fenileno)-14/S-androstan-17-ona (6)

Sob atmosfera de gás de protecção , colocam, -se 6,22 ml de di-isopropilamina em 200 ml de tetra-hidrofuranc absoluto arrefecido a -10°G e mistura-se com 50,5 ml de uma solução 1,6 molar de n-butil-iítio (hexano). Agita-se a -5°C durante mais trinta minutos e, em seguida, adicionam-se gota a gota 5,11 gramas do composto 4, preparado de acordo com a alínea anterior a), Dissolvidos em 60 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Agita-se a mistura reaccional a -5°C durante quinze minutos e, em seguida, mistura-se gota a goza com 11,2 ml de trimetil-cloro-silano.

Depois de quinze minuzos, arrefece-se até -70°0 e adicionam-se gota a goza 5 Λ ml de complexo de cloreto de hidrogénio/piridina. Em seguida, agita-se a mistura reaccional a -60°0 durante duas horas e depois despeja-se sobre solução saturada de hidrogénocaronato de sódio. Extrai-se essa fase aquosa com acetato de etilo, lava-se (solução de NaCl seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se azé à secura em vácuo.

Obtêm-se 5,1 gramas de 5,5~(2,2-dimetil-t rime tilenodi óxi) -5<X-hi dróxi-li/à, 19-(4-metóxi-o-fenileno )-14/^-androst-15-eno-17-ona (j?) bruta, sob a forma de espuma amarelada. Dissolve-se este produto bruto em 200 ml de etanol e hidrogene-se com 569 mg de paládio/carvão (a 10% de Pd) . A filzração através de celite e a eliminação do dissolvente em vácuo proporciona, depois de cromatografia em gel de sílica com hexano/acetato de etilo, 2,18 gramas do composto acima referido 6.

p² = +55° (c : 0,51, 0H01 ).

c) 3 ,3-( 2. ,2-Dimetil-crimetilenodióxi)-11/4, 19-(4-metóxi-o-fenileno) -17-/3-( 7etra-hidropiran-ilóxi)-l-propinil7-iy3-anãrostano-5c(,17^-ã.iol (7)

A partir de o,18 gramas de 3-(betra-hidr£ piran-2-ilóxi)-l-propino no seio de 213 ml Is tetra-hi-drofurano absoluto e de 27,5 ml de uma solução 1,6 ii de n-butil-lítio (hexano), prepara-se, a -10°C, o composto orgânico de lírio e adiciona-se-lhe gota a gota, a -10°C, uma solução de 2,18 gramas do composto 6 obtido de acordo com a alínea anterior b), dissolvido no seio de 45 ml de tetra-hidrofurano absoluto.

Agira-se primeiramente durante 1 hora a 0°G e, en seguida, durante a noite à temperatura ambiente. Despeja-se em água com gelo e extrai-se com acetato de etilo. Oromatografa-se o produto bruto em óxido de alumínio neutro com hexano/acetato de etilo. Como fracção principal, obtêm-se 2,65 gramas do composto acima referido /, como espuma branca.

1) 5 ,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi)-ll/b ,19-(4-metóxi-o-fenileno)-17-/J-(tetra-hidropiran-2-ilóxi)-propil7-14/i-androstano-5o(,17&-diol (8)

Procedendo como se descreveu na alínea b) ootêm-se, a partir de 2,65 gramas do composto 7, preparado em

c), em 150 ml de etanol e de 265 mg de paládio/carvão (a 10% de Pd), 2,53 gramas do composto acima referido 8, após hidrogenação .

e) Dissoivem-se 2,55 gramas do composto 8 preparado na línea d) em 125 ml de acetona e mistura-se com 6 ml de ácido clorídrico 4 N. Depois de se agitar durante quatro horas à temperatura ambiente, despeja-se a mistura reaccional em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. As fases orgânicas, depois de reunidas, são secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura em vacuo.

sílica. Obtêm-se

Cromatografa-se o resíduo através de gel de 1,16 gramas do composto 2. indicado em rítulo

Ci} ²² = 82,6° (C : 0,5, 0HC1,). D ⁹

f) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-17-/”-(teT;ra-hidropiran-2-iléxi)-propí17-13^ ,19-(4-trifluormetil-sulfonilóxi-o-penileno)-14^)-androstano-5(A,17^-diol (11)

Dissolvem-se 2 gramas do composto de metóxi S, preparado de acordo com o Exemplo 1 d), em 31 ml de dimetil-formamida absoluta e, sob atmosfera de gás de prorecção, mistura-se cora 658 mg de metanotiolato de sódio.

Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante três horas; em seguida, arrefece-se até à temperatura ambiente e despeja-se em 200 ml de água arrefecida com gelo. Agita-se à temperatura ambiente durante o tempo necessário para que o produto bruto se flocule sob a forma de substancia sólida. Em seguida, separa-se por filtração sob sucção e seca -se em vácuo.

Obtêm-se 1,90 gramas de 353-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-ll/^,19-(4-hidróxi-o-fenileno)-17-/5-(tetra-hidropiran-2-ilóxi)-propil7-14p^,-androstano-5c(,170^-diol (10) sob a forma bruta. Dissolve-se este produto bruto em 45 ml de cloreto de metileno absoluto e mistura-se com 2,04 grama-S de 4-dimetilaminopiridina. Sob gás de protecção, arrefece-se a solução a -70°C a aistura-se lenramente por adição gota a go ta com 0,7 ml de anidrido do ácido trifluormetano-sulfónico, dissolvido em 6 ml de cloreto de metileno absoluto. Depois de se agitar durante uma hora a -60°G, despeja-se a mistura reaccional sobre solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Lavam -se as fases orgânicas depois de reunidas com solução de clore to de sódio saturada, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Depois da cromatografia do resi41

BSMeS^fe’

2>

•MStaini.

duo em gel de sílica, obtêm-se 1,73 gramas do composto acima mencionado 11, sob a forma de espuma amarelada.

Espectro de Infravermelho (KBr) : 1210 e 1420 cm^-^ triflato. Preparação do Composto de Partida (1) ιιΛ ,19-(4-Ε6τ;όχ1-ο-ΐ6ηϋθηο) -5o(-kidróxi-5 ,3-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-androstan-l7-ona

a) 19-(4-metóxi-2-clorofenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-9(11) -androsteno-50(,17/3-diol.

.Sob atmosfera de gás de protecção e à temperatura ambiente, colocam-se 5»4 gramas de aparas de magnésio em 45 ml de érer dietílico absoluto e mistura-se primeiramente com 0,55 ml de cloreto de 2-cloro-5-metóxi-benzilo e, em seguida, cuidadosamente, com 0,4 ml be 1,2-dibromometano. Depois de se realizar o início da reacção, adiciona.m-se gota a goua seguidamente a quanridade restante (19,4 ml) do cloreto de 2-clorobenzilo, dissolvido em 135 ml de éter dietílico absoluto, duranre quarenta minutos, sem que a temperatura interna do vaso reaccional ultrapasse 30°C.

Depois de se realizar a formação do reaapp te de Grignard, arrefece-se a mistura reaccional até 0°C e adicionam-se lentamente 15 gramas de 5^»10a(-epóxi-3 ,3-(2,2-dimeti.. -trimetilenodióxi)-9(ll)-estreno-17/^-ol, dissolvidos em 80 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Depois de se agitar durante uma hora à temperatura do banho de gelo, aquece-se lentamente durante a noite a mistura reaccional até à temperatura ambiente e, em seguida, despeja-se em solução diluída de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa várias vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas depois de reunidas, são lavadas até à neutralidade com solução de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. Cromatografa -se o resíduo em óxido de alumínio (neutro, qualidade III)« Obtêm-se 15»5 gramas do composto acima indicado.

b) ll/?,19-(4-iietóxi-o-fenileno)-3 ,3-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi) -androstano-5 Y,17/^-hiol

Com exclusão de humidade, condensam-se no balão reaccional, a -65°C, 600 ml de amoníaco isento de água e mistura-se com 970 mg de granalha do lítio recentemente cortada. Imediatamente depois do aparecimento da cor azul característica, adiciona-se gota a gota uma solução de 15 gramas do produto obtido na alínea a) em 4>0 mi de tetra-hidrofurano absoluto, de forma que se obtenha um equilíbrio de troca entre a descoloração da solução reaccional e a sua coloração azul.

Depois de se realizar a adição, destrói-se o excesso de lítio por adição gota a gota de etanol, elimina-se a maior parte do amoníaco por vaporização e despeja-se a mistura reaccional sobre água. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Sm seguida, lavam-se as fases orgânicas com solução de cloreto de sódio depois de reunidas, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. Isolam-se 13,9 gramas de produto bruto. A cromatografia em óxido de alumínio (neutro, fase III), origina 11,6 gramas do composto acima mencionado .

Z^7 |² = +21,1° (CHCl ); c = 0,52

Ponto de fusão : 223 - 224°C (éter di-isopropílico).

c) ll/Ò,19-(4-Metóxi-o-f enil e no) — hi drox a —3 ,3—(2,2—dim e — til-trimetilenodióxi)-androstan-17-ona

A uma mistura constituída por 43,2 ml de piridina e 384 ml de cloreto de metileno, adicionam-se, a 0°C,

14,2 gramas de trióxido de crómio em várias porções. Em segu£ da, adicionam-se gota a gota 11 gramas do esteróide obtido de acordo com a alínea b) , dissolvido em 75 nil de cloreto de metileno, lentamente, à mesma temperatura, à mistura reaccional e agita-se esta durante mais duas horas à temperatura do banho de gelo.

ι_ίΓ^ι

Depois de terminada a agitação, deixa-se depositar os componentes sólidos da mistura reaccional, decanta-se a fase sobrenadante e lava-se o precipitado várias vezes, intensamente, com cloreto de metileno, Isentam-se as fases orgânicas, depois de reunidas, dos resrantes componentes orgânicos por lavagem com solução aquosa 0,5 molar de hidróxido de potássio, lava-se com água até à neutralidade, seca-se sobre sulfaso de sódio e concentra-se em vácuo. Isolam-se 9 gramas de ll/S,19-(4~metóxi-o-fenileno)-56(-hidróxi-3 ,5-(2^-dimetiltrimetilenodióxi)-androstan-17-ona bruta, cuja pureza é suficiente para as reacções posteriores. Purificam-se 500 mg para fins analíticos por cromatografia em óxido de alumínio (neutro, fase III) . Isolam-se 443 mg do produto pretendido sob a forma de espuma branca.

ZK7 p² = +33° (CHO1₃; c = 0,55).

Ponto de fusão ; 235 - 23S°C .

Exemplo 2 g(-Hidróxi-17-(l-propinil)-ll/^-/4-(2-tiazolil) -f enil7-14 -estra-4,9-dieno-3-ona (2b)

a) 3,3-( 2,2-Dimetil-trimetilenodióxi) -ll/3-/4-(2-tiazolil) -fenil7-9-estreno-5'5(,17/i-diol (21) .

Sob atmosfera de gás de protecção, colocaram-se 13,4 gramas de aparas de magnésio no seio de 200 ml de tetra-hidrofurano absoluto e, a 50°D, misturou-se com 3,5 ml de dibromo-etano. Depois de realizada a reacção, adiciona-se gota a gota uma solução de 97,8 gramas de l-cloro-4-(2-tiazoliQ -benzeno (preparação de acordo com a literatura : Tetrahedron Letters 27, 4407 (1986)) em 250 ml de tetra-hidrofurano absoluto , lentamente.

Agita-se a 70°C durante quatro horas. Depois de a reacção estar completa, arrefece-se a solução de

Crignard a 0°C e mistura-se com 1,43 gramas de cloreto de cobre-(I). Depois de trinta minutos, adiciona-se gosa a gota uma solução de 37,3 gramas de 5o(,lo/-epóxi-3 ,3-( 2,2-dimesil-crimetilenodióxi)-9(ll)-estren-17-ol (Patente Europeia ΞΡ-Α 0 127 Ô64) em 300 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Depois de terminada a adição, agita-se a mistura reaccional durante mais trinta minutos a 0°C e durante quinze minutos à temperatura ambiente e, em seguida, despeja-se sobre gelo/água. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo, reunem-se as fases orgânicas e lavam-se com sulução saturada de cloreto de sódio. Depois de se secar sobre sulfato de sódio e se concentrar em vácuo, cromatografa-se o resíduo assim obtido em óxido de alumínio com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtem-se

40,1 gramas do composto 21 acima mencionado.

b) 3,3(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi)-5-(X-hidróxi-ll/^-/4-(2-tiazolil)-fenil7~9-estreno-l7-ona ( 22)·

Dissolvem-se 40,1 gramas do composto 21 preparado em 2 a) em 650 ml de tolueno, mistura-se com 20,1 gre mas de isopropilato de alumínio e com 140 ml de ciclo-hexanona e aquece-se a refluxo com separador de água durante duas horas. Deixa-se arrefecer, adicionam-se gota a gota cerca de 400 ml de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e separa-se por filtração sob sucção sobre celite, Lava-se o filtrado (solução de NaCl), seca-se e concentra-se até à secura em vácuo. Cromatografa-se o resíduo assim obtido em óxido de alumínio com uma mistura constituída por acetato de etilo/hexano. Obsem-se 25,9 gramas do composto 22 indicado acima.

c) 3,3-( 2,2-Dimetil-trimetilenodióxi) -50^-hidróxi-ll^-/5-( 2-tiazolil)-fenil7-6,15-estradien-l7-ona ( 24)·

Procedendo de maneira análoga à que se des creveu no Exemplo 1 a), a partir de 25,9 gramas do composto 22, preparado de acordo com a alínea 2b), de 145 milimoles de di- 45 1 ^•íiWsaas-;^

2>

-isopropilamida de litio e 34,8 ml de cloro-trimetil-silano, obtêm-se 29,3 gramas de 3,3-(2,2-dimetil-írimetilenodióxi)-ll/>-/4-(2-tiazolil)-fenil7-17-trimetil-sililóxi-9 ,16-estradien-5o(-ol (23) bruto, sob a forma de espuma amarelada.

Suspende-se este produto bruto em 250 ml de acetonitrilo absoluto e mistura-se com 15,0 gramas de acetato de paládio(II) . 0 processamento realiza-se como se descreveu no Exemplo 1 a). Isolam-se 21,1 gramas do composto 24 acima mencionado, sob a forma de produto bruto.

d) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi) -5 o(-hidróxi -ll/2-/4-(2-tiazolil) -fenil7-14/J-estra-9 ,15-dien-l?_ona (25)

Misturam-se 21,1 gramas do composto 24, preparado de acordo com o Exemplo 2 c), dissolvido e .1 2,0 litros de acetato de ecilo, com 140 ml de trietilamina e agita-se em presença de 950 gramas de gel de sílica durante vinte e quatro horas. Depois de filtração, concentra-se até à secura em vácuo e cromatografa-se o resíduo em 2 quilogramas de gel de sílica com uma mistura de hexano/acetato de etilo/ /trietilamino (80 : 19 : 1)· Obtêm-se 13,1 gramas do composto 2p acima descrito.

e) 3 ,3-( 2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-5q/-hidróxi-ll^>-/4-( 2-tiazolil) -fenil/-I4y&-es tre-9-eno-17-ona (26)

Hidrogena-se, em presença de 1,3 gramas de paládio/carvão (a 10% de Pd), uma solução de 13,1 gramas do composto preparado na alínea-2 d) em 450 ml de etanol. A filtração através de celite e a eliminação do dissolvente em vácuo originam, depois de cromatografia com hexano/acetato de etilo em éxido de alumínio, 9,3 gramas do composto 26 acima referido.

f ) 3 ,5/ 2,2-Dime til-trimetil enodióxi ) -17/)-( 1-propinil) -Ιΐβ -/4-( 2-tiazolil) -f enil7-14p>-estre-9-eno-5c(,17p(-4iol (27)

Saturam-se 200 mi de tetra-hidrofurano ab soluto por introdução de uma corrente de metil-acetileno a 0°0 durante trinta minutos. Em seguida, adicionam-se gota a gota, a 0°C até 5°0 , 28,5 ml de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio em hexano, agita-se durante quinze minutos depois da adição e, em seguida, adiciona-se gota a gota uma solução de 1,23 gramas do composto preparado soo o Exemplo 2a) em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Agita-se a mistura reaccional durante uma hora depois de realizada a adição, despeja-se sobre água com gelo e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secam-se as fases organicas depois de reunidas, sobre sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. Cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 823 mg do composto 27 acima referido.

g) Dissolvem-se 823 mg do composto preparado sob o Exemplo 2

f) em 13 ml de ácido acético aquoso a 70 % e agita-se a 50 °0 durante uma hora sob atmosfera de gás de protecção. Depcis de se arrefecer, despeja-se a mistura reaccional em água com gelo neutraliza-se por adição de solução saturada ae hidrogenocarbo nato de sódio e extrai-se com acetato de etilo. Secam-se as f| ses organicas, depois de reunidas, sobre sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Cromatografa-se o resíduo com uma mistura de hexano/acetato de etilo sobre gel de sílica. Isolam-se 510 mg do composto indicado em título 28, sob a forma de espuma branca.

Espectro de Ressonância tíagnética Nuclear Protónica (CDCl^ + Py.d₅) ef : 0,91 (s, 3H, H-CHj); 1,89 (s , 3K,

H-0H₅); 4,5 (m, IH, 11-H); 5,69 (s, IH, 4-H) ; 7,30; 7,80 (respectivamente d, J = 3Hz, 2H, -S-0H=CH-N-);

7,50; 7,75 (AA*BB’-sistema, J = 9Hz,

HH , ar, 11).

Exemplo 3 llft-(4-Acetil-fenil)-l7p(-hidroxi-17-(l-propinil) -14/^-estra-4,9-dieno-3-ona

Dissolvem-se 750 mg de 11^-^4-/1,1-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-etii7-íenilJ-5 ,5-(2,2-dimetil-trime tilenodióxi)-17/)-(l-propinil)-14_/ô-estr-9-eno-5 %,l7o(-diol em 12 ml de ácido acético aquoso a 70% e agita-se durante uma hora a 50°0, sob atmosfera de um gás de protecção.

Depois de se arrefecer, despeja-se a mistura reaccional em água com gelo, neutraliza-se por adição de solução saturada de hidrogénocarbonato de sódio e extrai-se com acetato de etilo. 3ecam-se sobre sulfato de sódio as fases orgânicas depois de reunidas e concentram-se até à secura em vácuo. Cromatografa-se o resíduo con uma mistura de hexano/acetato de etilo em gal de sílica. Isolam-se 500 mg do composto indicado em título sob a forma de espuma branca.

/0(/ ₌ 242 (CHCi-,; c = 0,500).

--D 2

Preparação do Material de Partida - realizada procedendo da seguinte maneira:

a) Sob uma atmosfera de gás de protecção, colocam-se 10 ml de di-isopropilamina em 290 ml de tetra-hidrofurano a -10°C e mistura-se com 50 ml de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio (hexano). Agita-se a 0°C durante meia hora, depois arrefece-se de novo até -10°C e adicionam-se gota a gota 15,6 gramas de Ιΐβ-^4-^1,1(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-etilJ-fenilJ-ÕQ^-hidróxi-5 ,5-(2,2-dimet il--crimetilenodíóxi)-9-esureno-l7-ona (preparação de acordo com o Pedido de Patente Europeia 85101548.5, Publicação Número 190759, Exemplo 6), dissolvidos em 150 ml de tetra-hidrofurano absoluto.

Depois de realizada a adição, agita-se durante quinze minutos e, em seguida, adicionam-se gota a gota 17,2 ml de trimetil-cloro-silano. Em seguida, despeja-se a mistura reaccional sobre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio arrefecida com gelo e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavam-se várias vezes com solução sa- 48 turada de cloreto de amónio as fases orgânicas depois de reunidas e concentram-se em vácuo. Cristaliza-se o resíduo em 50 ml de acetonitrilo. Obtêm-se 15,2 gramas de i7-trimetil-siiilóxi-11^-£4-/141-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-etil7-fenil j-5 ,3-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-9 ,15-estradieno-5of-ol.

b) Em 150 mi de acetonitrilo absoluto, colocam-se 4,27 gramas de acetato de paládio (II) e mistura-se com 12,12 gramas do composto preparado na alínea a). Agita-se a mistura reaccional durante dezasseis horas à temperatura ambiente e, em seguida, filtra-se através de gel de sílica e lava-se bem o resíduo da filtração com cloreto de metileno. Concentra-se a fase orgânica em vácuo e cromatografa-se 0 resíduo em gel de sílica. Isolam-se 10 gramas de ll/2>-{4-/I,l-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-etil7-í'enilJ-5o(-hidróxi-5 ,3-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-9,15-estradieno-l7—ona, sob a forma de espuma branca.

c) misturam-se 17,3 gramas de lip-[4-/Z,l-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-etil_7-fenil}-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-5fi(-hidróxi-estra-9,15-dieno-i7-ona, dissolvidos em 1,73 litros de acetato de etilo com 120 ml de trietilamina e agita-se durante vinte e quatro horas em presença de 800 gramas de gel de sílica. Depois de se filtrar, concentra-se até à secura em vácuo e cromatografa-se o resíduo em 1,73 quilogramas de gel de sílica com uma mistura de hexano/acetato de etilo/ trietilamina (49 : 49 : 2). Obtêm-se 10,4 gramas de il/3-^4-/1,1-(2,2 -dimetil-trimetilenodióxi)-etilj-feniiJ-5,5-(2,2-dimetil-t rimetilenodióxi ) -3o(-hidróxi -14 ^-estra-9 ,15-dieno-l7-ona

d) Hidrogena-se uma solução de 3,0 gramas do composto preparado de acordo com a alínea 3 c) no seio de 150 ml de etanol com 300 mg de paládio/carvão (a 10% de Pd). A filtração através de celite a a eliminação do dissolvente em vácuo origina, depois de cromatografia com hexano/acetato de etilo em óxido de alumínio, 2,34 gramas de ll/^- 4-/1,1-(2,2-dimetil-trimetile

nodióxi)-etil7-fenilJ-3 ,5-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi) —5 -hidróxi-14^-estre-9-sm-l7-ona.

Ponto de fusão : 145 - 148°C.

e e) À temperatura de 0°G , saturam-se 200 ml de tetra-hidrofu rano absoluto por introdução, durante trinta minutos, de uma corrente de metil-acetileno. Em seguida, adicionam-se gota a gota, a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C , 23,5 ml d.e uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio em hexano, agita-se depois da adição durante mais quinze minutos e, em seguida, adiciona-se gota a gota uma solução de 1,52 gramas do composto pr parado sob a alínea 5 ó.) em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Agita-se a mistura reaccional, depois de realizada a adição, durante sessenta minutos, despeja-se sobre agua com gelo e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo, Secam-se sobr sulfato de sódio as fases orgânicas depois de reunidas e concentram-se em vácuo. Cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (neutro, fase III) com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 800 mg de 11/3-^4-/1 ,l-( 2,2-dimetil-trimetilenodióxi )-etil/-leeilj-5 ,5-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-17/(1 -propinil) -l^Ò-estr-9-eno-5T(,17Q(-diol.

Espectro	de	Ressonância	magnética Nuclear	Protónica
od2oi2)	£	: 0,57 (s,	5H, H-0H5); 0,81	(s, 5H, H-GH^);
		0,90 (s,	5H, E-CH^); 0,99	(s, 5H, 18-K);
		1,22 (s,	5H, H-OH5); 1,43	(s, 5H, H-CH5);
		1,91 (s,	5H) , H-CH5).

Exemplo 4 ll/3-(4-Acetil-fenil)-l7o(-hiàróxi-l7-(2-propinil) -14/^-estra-4 ,9-dien-5-ona

Misturam-se 470 mg de ll/3-(4-acetil-fenil -17d-bidroxi-17-(5-trimetil-silil-2-propinil )-14/3-estra-4,9-dien-5-ona em 24 ml de tetra-hidrofurano com 2,55 ml de uma solução molar de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidro- 50 -

rSV.^53SOTe«»!MTfurano e agita-se à temperatura ambiente durante cinco minutos Despeja-se sobre água e extrai-se com acetato de etilo. Lavam -se com água as fases orgânicas depois de reunidas, secam-se com sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Cromatografa-se o resíduo com uma mistura de hexano/acetato de etilo em gel de sílica. Isolam-se 280 mg do composto indicado em título sob a forma de espuma.

₌ pee⁰ (cHG1₃; c = 0,500).

Preparação do material de Partida - Realiza-se procedendo de acordo com a seguinte maneira de proceder:

a) A uma solução de 2,33 gramas de l-(trimetil-silil)-1-propino em 100 ml de tetra-hidrofurano absoluto, adicionam-se gota a gota, a -5°C, 13>6 ml de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio em hexano. Depois da adição, agita-se durante uma hora a essa temperatura, arrefece-se a -73°0 e, em seguida, adiciona-se gota a gota uma solução de 1,20 gramas do composto preparado sob 3 d.) em 13 ml de tetra-hidrofurano.

Agita-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente, despeja-se sobre água com gelo e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secam-se sobr£ sulfato de sódio as fases orgânicas depois de reunidas e concentra-se até à secura. Cromatografa-se o resíduo com uma mistura de hexano/acetato de etilo em gel de sílica. Obtêm-se 940 mg de 11^-^4-/1,l-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-etil7-fenilJ-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-17-(3-trimetil-silil-2-propinil)-14/i-estr-9-eno-50(,i7C(-diol, sob a forma de espuma.

b) Procedendo como se descreveu no Exemplo 3, obtêm-se, a partir de 940 mg do composto preparado de acordo com a a 1 í nea 4 a) e de 13 ml de ácido acético aquoso a 70%, 486 mg de 11/5 — -(4-acetii-fenil)-17gt_rhidróxi-17-(3-trimetil-silil-2-propinil)-14/i -estra-4,9-dien-3-ona.

- 51 Procedimento

_D = 150° (CHCl^; c = 0,500).

Geral 1 para a Preparação dos Compostos de PÓrmula Geral (I¹¹) por Cisão em Aíeio Ácido dos Compostos de Pórmula

Geral (II) (Tabela 1)

Mistura-se uma solução de x gramas de esteróide em y ml de acetona com z ml de ácido clorídrico 4 IT, sob atmosfera de árgon, e agita-se durante a minutos à temperatura de t° C. Em seguida, despeja-se a mistura reaccional sobre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai -se com cloreto de metileno, Lavam-se com solução saturada de cloreto de sódio as fases orgânicas depois de reunidas, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Por cromatografia em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtem-se, a partir do produto bruto, b gramas do composto pretendido de fórmula geral (!’)·

Maneira de Proceder geral 2 para a Preparação de Compostos de fórmula Geral (I*) por cisão em Meio Ácido dos Compostos de

Pórmula Geral (II) (Tabela 2)

Agita-se uma solução de x gramas de esteróide em y ml de ácido acético a 70% durante z minutos, à temperarura de t C. Em seguida, despeja-se a mistura reaccional sobre água com gelo, neutraliza-se por adição de solução aquosa de amoníaco e extrai-se com cloreto de metileno.

Procedendo de maneira análoga ao processa mento acima referido, obtem-se a gramas de composto pretendido de composto de fórmula geral (I’)·

Exemplo 5

17p(-Hidróxi-17-(5-íiidroxipropil)-llj3,19-(4-vinil-o-fenileno)-14ft-androst-4-eno-5-ona (52) (Tabela 1)

- 52 a) 3,3(2,9-Dimetil-trimetilenodióxi)-l^r2-/3-(tetra-h.idropiran-2-ilóxi)-propil7-ll/J ,19-(4-tri-n-butil-estanil-o-fenileno)-14/J-andros'cano-5cÁ,17í?(-iiol· (29)

Sob atmosfera de um gás de protecção, co locam-se no seio de 160 ml de dioxano absoluto 4,62 gramas de

3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-17-/3-(tetra-hidropiran-2-iláxi)-propil7-ll/3,19-(4-trifluormetil-sulfoniióxi-o-fenilano)-l4/3-androstan.o-50(,i7o(-diol (composto 11, Exemplo 1 f), mistura-se com 9,7 ml de bexabutil-di-estanho, 290 mg de tetraquis-(trifenil-fosfina)-paládio (0) e S10 mg de cloreto de lírio e, em seguida, aquece-se a refluxo durante trinta minutos. Depois de se filtrar através de celite, concentra-se até à secura em vácuo e cromatograía-se o resíduo em óxido de alumínio com uma mistura constituída por acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 5,7 gramas do composto acima indicado.

8) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi)-lf-/3-(tetra-hidropiran-2-ilóxi) -propil 7-11/3,19(4-1 odo-o-f enileno )-14/3-androstan-5o(,17^;3(-diol (30)

Dissolvem-se 3,2 gramas do composto preparado de acordo com a alínea a) em 80 ml de cloreto de metileno e, 0°G, sob atmosfera de árgon, misturam-se com 950 mg de cristais de iodo adicionados em várias porções. Depois de trinta minutos, lava-se a mistura reaccional com solução saturada de tiossulfato de sódio e com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de se secar sobre sulfato de sódio, se concentrar em vácuo e se purificar por cromatografia em coluna sobre gel de alumínio, obtêm-se 1,9 gramas do composto aci ma mencionado.

c) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi)-17-/3-(tetra-hidropiran-2-ilóxi)-propilJ7-ll^>,19-(4-vinil-o-f enileno )-14/3-androsteno-5^,l7t(-diol (31)

Var i ant e 1

Colocam-se 1,9 gramas do composto prepara ão na alínea b) , sob protecção de gás, em 80 ml de tolueno absoluto, mistura-se com 1,03 gramas de trioutil-vinil-estanho e 298 mg de tetraquis-(trifenil-fosfina)-paláiio (0) e aquece-se a refluxo durante trinta minutos. Depois de se concentrar em vácuo e se purificar em gel de sílica, obtêm-se 480 mg do composto acima referido.

Variante 2

Sob atmosfera de gás de protecção, colocam -se 0,99 grama de 3,5-(2,2-dimetil-trimetilenodiáxi)-17-/3-(te tra-hidropiran-2-ilóxi)-propil7-lly5,19-(4-trifluormetil-sulfonilóxi-o-fenileno)-14/$-androstano-3<X,l75(-diol (11) em 20 ml de dimetil-iormamida absoluta, mistura-se com 0,54 grama de tribu til-vinil-estanho, 15S mg de tetraquis-(triíenil-fosfina)-paiádio (0) e 113 mg de cloreto de lítio e aquece-se a refluxo durante trinta minutos. Depois de se concentrar em vácuo e se purificar em gel de sílica, obtêm-se 640 mg do composto acima referido.

d) Procedendo de acordo com a maneira de proceder geral 1 , obtém-se o composto indicado em título 32 (Tabela 1).

Exemplo 6

17°(-Hidróxi-17-(5-hidroxipropil)-llft,19-(4-etil-o-fenileno)-14fi-androst-4-eno-3-oma (54) (Tabela i)

a) 3 ,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi) -17-/3-(tetra-hidropiran-2-iléxi)-propil7-ll/%19-(4-etil-o-feniieno)-14p-androstano-5ck,17tfç-âiol (53)

Hidrogenam-se sob pressão normal 640 mg do composto preparado de acordo com o Exemplo 5 c) em 50 ml de tetra-hidrofurano absoluto depois de se adicionarem 140 mg de paládio/CaCO^ (a 5% de Pd). Depois de se filtrar através de aelite e de se purificar por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, isolam-se 550 nig do composto 55 acima mencionado o

d) Procedendo de acordo com a maneira de proceder geral 1, obtém-se o composto indicado em título /4 (Tabela 1).

Exemplo 7 ^C-ííidroxi-17-( 5-hidroxipropil )-11^3,19-/4-(5-piridil)-o-f enileno7-14f)-androst-4-eno-5-ona (56) (Tabela i)

a) 5,5-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi)-l7-/5-(tetra-hidropiran-2-iléxi )-propil7-ll/2»,19-/4-( 3-piridil) -o-fenileno/ -14/3-androstano-5 0(,17</-diol (15)

Sob atmosfera de um gás de protecção, colocam-se no seio de 45 ml de tolueno absoluto 1,65 gramas do composto preparado de acordo com o Exemplo 5 a) , mistura-se com 2,9 gramas de 3-bromo-piridina e 212 mg de tetraquis-(trifenil-fosfina)-paládio (0) e aquece-se a refluxo durante quinze horas o Depois de se concentrar em vácuo e se purificar em gel de sílica, obtêm-se 800 mg do composto acima referido.

b) Procedendo de acordo com a maneira de proceder geral 1, obtém-se o composto indicado em título 36 (Tabela 1)

Exemplo 8

17c^-Hidréxi-17-(5-hidroxipropil)-ll/3,19-/4-( 5-tienil)-o-fenile no7-14fi-androst-4-eno-5-ona (58) (Tabela 1)

a) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi>-17-/3-(tetra-hidropiran-2-iléxi)-propil7-ll/^ ,19-/4-(3-furil) -o-fenileno.7-14^ -androstano-5í(,17D4-diol (57)

- 55 cam-se no

Sob atmosfera de gás de protecção, coloseio de 40 ml de tolueno 1,74 gramas do composto preparado de acordo com o Exemplo 5 a), mistura-se com 3,15 gramas de 5-bromotiofeno e oom 224 mg de tetraquis-(trifenil-fosfina)-paládio (0) e quece-se a refluxo durante quinze horas. Depois de se concentrar em vácuo e se purificar em gel de sílica, obtêm-se 720 mg do composto acima referido.

b) Procedendo de acordo com a maneira de proceder geral 1, obtém-se o composto indicado em título 38 (Tabela 1).

Exemplo 9 idráxi-17-(3-hidroxipropil)- llfi ,19-(4-dimetilamino-o-f enileno)-14^>-androst-4-eno-ona (51) (Tabela 1)

a) 3 ,3-(2,2-Dimetil-trime-cilenodiáxi)-5dç-hidróxi-llP,19-(4-dimetilamino-o-fenileno)-14-androstno-l7-ona (45)

Sob atmosfera de gás inerte e à temperatura de 0°C, adicionam-se gota a gota 18,5 gramas de Ιΐβ,ΐθ— (4—dime til amino—o —f enileno) —5'/q-hi dráxi —5 ,3~( 2,2-dimetil-trimetilenodióxi)-androstano-17-ona (42) (a preparação deste composto de partida está descrita no fim do Exemplo 9) a uma solu ção de 109,4 milimoles de di-isopropilamida de lítio em 450 ml de tetra-hidrofurano absoluto, dissolvidos em 150 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Em seguida, adiciona-se gota a gota à mistura reaccional cloro-trimetil-silano (26,4 ml).

Depois de se agitar durante trinta minutos, despeja-se a mistura reaccional sobre solução saturada de hidro genocarbonaro de sódio arrefecida com gelo, extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com água e com solução saturada de cloreto de amónio. Depois de se secar sobre sulfato de sódio, concentra-se a fase orgânica em vácuo. Isolam-se 20,1 gramas de 3,3-(2,2-dimetil-trimetilenoÊADÒRIGINAL

dióxi)-1ΐβ,19-(4-dimetilamino-o-fenileno)-17-trimetil-sililóxi -lô-andosteno-pO^-ol (4-3) bruto, sob a forma de espuma amarelada .

Suspende-se este produto bruto em 250 ml de acetonitrilo absoluto e mistura-se com li ,6 gramas de acetato de paládio (II). Depois de se agitar durante doze horas à temperatura ambiente, filtra-se sob sucção a mistura reaccional sobre celite, lava-se o resíduo de filtração com acetato de etilo, concentra-se o filtrado em vácuo e filara-se o resíduo através de gel de sílica (granulometria 0,2 - 0,5 mm). Depois de se concentrar o filtrado até à secura, obtêm-se 7,0 gramas de 5 ,5-(2,2-dimetii-trimetilenodiéxi)-58*-hidróxi-il 6,19-(4-dimetilamino-o-fenileno)-15-androsteno-17-ona (44) bruta, sob a forma de espuma amarelada.

Dissolve-se este produto bruto em 1 liaro de uma mistura de hexano/acetato de etilo (1 : 9)» mistura-se com 72 ml de trietilamina e, em seguida, agita-se durante setenta e duas horas em presença de 400 gramas de gel de sílica. Depois de filtração, concentra-se à secura e cromatografa-se o resíduo em 800 gramas de gel de sílica com uma mistura constituída por hexano/acetato de etilo/trietilamina (80 : 19 - 1) Obtém-se, como primeira fracção, 5,56 gramas do composto 45 acima referido. Gomo segunda fracção, eluem-se 0,95 grama de uma mistura (5 : 1, de acordo com cromatografia em camada fina constituída por 44 e pelo composto 45 acima referidos.

b) 5,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodiéxi)-5o(-hidróxi-ll^ ,19-(4-dimetilamino-o-f enileno)-14^>-androsten-17-or±a (47)

Sob uma atmosfera de gás de protecção, co locam-se 6,01 ml de di-isopropilamina em 180 ml de tetra-hidro furano absoluto a -10°C e mistura-se com 29 ,5 ml de uma soluça

1,6 molar de n-butil-lítio (hexano). Agita-se a -5°C durante trinta minutos e, em seguida, adicionam-se gota a gota 5,1

gramas do composto 45 indicado em a) , dissolvido em 50 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Agita-se a mistura reaccional a -5°C durante quinze minutos e, em seguida, mistura-se gota a gota com 10,0 ml de trimetil-cloro-silano. Depois de decorridos quinze minutos, arrefece-se até -70°C e adicionam-se gota a gota 5,2 ml de complexo de gás fluorídrico/piridina. Em seguida, agita-se a mistura reaccional a -30°C durante dez horas e, em seguida, despeja-se sobre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo, lava-se (com solução de NaCl), seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo»

Obtêm-se 3,0 gramas de 3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodióxi ) -5o^hidróxi-ll^>,19-(4-dimetilamino-o-fenileno)-14(Pnandrost-15-eno-i^f7-or.a (46) bruta, sob a forma de espuma amarelada. Este produto bruto é dissolvido em 120 ml de tetra-hidrofurano/etanol (1 : 1) e hidrogena-se con 500 mg de paládio/carbonato de cálcio (a 5% de Pd). A filtração sobre celite e a eliminação do dissolvente em vácuo originou, depois de cromatografia com hexano/acetato de etilo em gel de sílica, 2,4 gramas do composto 47 acima referido.

c) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi)-il ,19-(4-dimetilamino-o-fenileno)-l7-/5-(tetra-hidropiran-2-ilóxi)-l-propinil7-l4p>-androsteno-5g^l7p^-diol (46)

A partir de 9,9^ gramas de 3-(tetra-hidro piran-2-iióxi)-l-propino em 1/0 ml de tetra-hidrofurano absoluto e 45,0 ml de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio (hexa no), prepara-se, a -10°C, o composto orgânico de lítio e adiciona-se gota a gota, à temperatura de -10°C , uma solução de 2,40 grmas do composto 47 obtido de acordo com a alínea b) em 45 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Agita-se seguidamente durante uma hora a 0°C e, em seguida, durante a noite à temperatura ambiente. Despeja-se em água com gelo e extrai-se com acetato de etilo. Cromatografa-se 0 produto bruto em óxido de alumínio neutro com hexano/acetato de etilo.

Z

Como fracção principal, obtêm-se 2,14 gramas do composto 43 acima mencionado, sob a forma de espuma branca.

d)

5,5-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi)-ll^,19-(4-aimetilamino-o-fenileno)-17-/5-(tetra-hidropiran-2-ilóxi)-propil -14/ÍHanàrostano-5ot,17<Á-diol (49)

Procedendo como se descreveu em b), obtêm -se, a partir de 2,15 gramas do composto 48 preparado de acordo com c), no seio de 140 ml de etanol/tetra-hidrofurano (1 :1) e 450 mg de paládio/carbonato de cálcio (a % de Pd), depois de hidrogenação, 1,79 gramas do composto 49 acima referido.

e) 17-(5-Hidroxipropil)-17 ^íX,5^di-hidróxi-11^>, 19-(4-dimetilamino-o-fenileno)-14^-androst-4-eno-5-ona (50)

Dissolvem-se em 90 ml de acetona 1,77 gramas do composto 49 preparado de acordo com a alínea b) e miszura-se con 4,4 ml de ácido clorídrico 4N. Depois de se agitai durante 16 horas a 0°G, despeja-se a mistura reaccional sobre uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. 3ecam-se sobre sul fato de sódio as fases orgânicas depois de reunidas e concentra-se em vácuo até à secura. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica» Obtém-se 0,98 grama do composto /0 acima referido .

Espectro de ressonância nuclear magnética protónica (ODOl^) J: 0,55 (5H,s, 18-H); 2,93 (6H,s, N&ie_p);

5,68 (2H, m, OH^OH) ; 6,4 - 7,5 (5H,5m procões em núcleos aromáticos.

f) Dissolve-se 0,98 grama do composto 50 preparado de acordo com o método descrito alínea e) em 50 mililitros de acetona e mistura-se com 2,5 mililitros de ácido clorídrico 4 nor· mal» Depois de se agitar durante 4 horas a 25°G, orocessa-se

a mistura reaccional como se descreveu na alínea e). Obtém-se 0,67 grama do composto indicado em título (51) .

Preparação do composto de partida (42)

11^,19-(4-Dimetilamino-fenileno)-õp^hidroxi-ó, 5-( 2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-17-ona

a) 19-(4-Dimetilamino-2-clorofenil)-3,5-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-9(11 )-androsteno-5íX',l7/^-diol (40)

Sob uma atmosfera de gás de protecção, co locam-se 7,92 gramas de aparas de magnésio em 50 mililitros de éter dietílico absoluto e misturam-se com 0,7 mililitros de

1,2-dibromo-etano. Depois de se ter verificado o início de um reacção, adicionam-se gota a gora em seguida 65,4 gramas de cloreto de 2-cloro-5-dimetilamino-benziio dissolvidos em 700 mililitros de éter dierílico absoluto durante 40 minutos de tal maneira que a temperatura interior do vaso de reacção não ultrapasse 30°C. Depois de realizada a formação do reagente de Grignard adiciona-se gota a gota lentamente 5o(,10ç(-epoxi-3 ,3-( 2,2-dimetil-trimetilenodioxi) -9(11)-estreno-içyj-ol ( 25 ,6 gramas). Depois de se continuar a agitar à temperarura de um banho de gelo duranre uma hora, continua-se a agitar durante ume. noite e, em seguida, despeja-se a mistura reaccional em solução diluída de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo por várias vezes. Lavam-se as soluções orgânicas, depois de reunidas, como solução de cloreto de sódio até à neutralidade, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Oromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (neurro, grau III). Obtem-se 53,0 gramas do composto acima referido.

b) Ιΐβ ,19-(4-Dimetilamino-o-fenileno)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi )-androstano-5^,17/?H<iiol (41)

À temperatura de -65°C, sob exclusão de humidade, liquefazem-se 790 mililitros de amoníaco isento de

água num balão de reacção e adicionam-se 2,91 gramas de aparas de lírio cortadas. Imediatamente depois do aparecimento da co loração azul característica, adiciona-se gota a gota uma solução de 33 gramas do produto obtido de acordo com a alínea a) em 2000 mililitros de tetra-hidrofurano de tal maneira que se obtêm um equilíbrio entre a descoloração da solução reaccional e a formação de cor azul. Depois de se realizar a adição, elimina-se o excesso de lítio por adição gota a gota de etanol, elimina-se a maior parte do amóniaco por evaporação e despeja-se a mistura reaccional em água. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Em seguida, lavam-se as fases orgânicas com solução de cloreto de sódio depois de reunidas, secam-se com sulfato de sódio e concentra-se aré à secura em vácuo. Ia: lam-se 31,5 gramas de proauto bruto. A cromatografia em gel de sílica origina 20,0 gramas do composto acima indicado.

c) ll/J ,19-(4-Dimetilamino-o-fenileno)-5(À-hidroxi-3 ,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-androstano-l7-ona (42)

A 25,1 gramas do composto obtido de acordo com a alínea b) no seio de 1000 mililitros de tolueno adicionam-se 20,3 gramas de sri-isopropanolavo de alumínio e 147 mililitros de ciclo-hexanona. Aquece-se a refluxo durante 1,5 horas e destilam-se continuamente cerca de 250 mililitros. Eis vara-se a mistura reaccional com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio, filtra-se sob sucção através de celite, lava-se até à neutralidade (com solução de cloreto de sódio) e concentra-se por evaporação até à secura. A cromatografia em óxido de alumínio com hexano/acetato de etilo origina 18,6 gramas do composto de partida 42.

Exemplo 10 li/\i9-(4-Dimetilamino-o-fenileno)-4^l,5'-di-hidro-espiro- /IW3-1

-androst-4-eno-17p(,2^l-(5 ^tH)-furano7~5-ona (52)

Dissolvem-se 4Ό4 miligramas ão composto pi preparado de acordo com o Exemplo 9 em 20 mililitros de cio reto de metileno e juntam-se 1,2 mililirros de rrierilamina. Arrefece-se amistura até 0°C e adicionam-se 500 miligramas de cloreto de ácido p-tolueno-sulfónico. Depois de 60 minutos a 0°C e de mais 6 horas de aquecimento a reiluxo, despeja-se a mistura reaccional sobre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno, lavam-se com solução concentrada de cloreto de sódio as fases orgânicas depois de reunidas, secam-se (sulfato de sódio) e concentram-se até à secura em vácuo. Depois da cromatografia do produto bruto em gal de sílica, isolam-se 370 miligramas do composto indicado em título (52) / -7 20 _D =124,0° (CH01₅; c = 0,515).

Exemplo 11 lI^>,19-(4-Dimetilamino-o-fenileno)-17o^-hidroxi-17-(5-hi droxipropil )-lb/3-androsta-i ,4-dieno-5-ons. (55)

a) 1]^ ,19-(4-Dimetilamino-o-fenileno) -17P^-trimetil-sililoxi-17-(3-trimetil-siliioxi-propil)-ó-trimetil-sililoxi-l²^-androsta-2,4-dieno (55)

1,5 gramas do composto 51 preparado de acordo com o Exemplo 9^) dissolvidos em 45 mililitros de tetra-hidrofurano absoluto são adicionados gota a gota a uma soluçãc de 33 milimoles de di-isopropilamida de lítio em 150 mililitros de tetra-hidrofurano, sob uma atmosfera de árgon, à temperatura de 0°C. Em seguida, junta-se à mistura reaccional trimetil-clorossilano (7,95 mililitros). Depois de se agitar durante 45 minutos, despeja-se a mistura reaccional sobre solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio fria, extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica sucessivamente com água e com solução saturada de cloreto de amón-i o,

Depois de se secar sobre sulfato de sódio, concentra-se acé à secura em vácuo, Obtêm-se 2,98 gramas do éter de siiil-dienoi sob a forma de produto bruto.

b) nyS ,19-(4-Dimetilamino-o-fenileno)-1 -trimeti1-sililoxi -17-(3-trimetil-sililoxi-propil)-14/S-androsta-l ,4-sieno-3-ona (39)

Suspendem-se 2,48 gramas do éter de siiil -dienol preparado de acordo com a alínea a) sob a forma de pro duto bruto, em 30 mililitros de acetonitrilo absoluto e mistura-se com 1 grama de acetato de paládio (II) . Depois de se agitar durante uma hora à temperatura ambiente, filtra-se sob sucção a mistura reaccional através de celire e concentra-se 0 filtrado até à secura em vácuo. Obtêm-se 2,31 gramas da dienona acima referida sob a iorma de produto bruto.

c) Dissolvera-se 2,31 gramas da dienona preparada de acordo com a alínea b) em 30 mililitros de metanol absoluto e mistura -se com 2,3 gramas de carbonato de potássio isento de água, sob uma atomosfera de gás de protecção, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora, depois despe.ja-se sobre uma solução saturada de cloreto de sódio e extrai-se várias vezes com cloreto de metileno.

solução saturada de cloreto de sódio as fases orgânicas de reunidas, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se até à secura em vácuo. A cromatografia do resíduo em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo/hexano origina 510 miligramas do composto indicado em rítulo 55 ·

Lavam-se com eoois

Espectro de ressonância nuclear* protónica (CDCl^ + Py x d₅) 6 : 0.57 (5H, s, 18-H) ; 2,92 ( on , s , rime 2) ; 0 , 70 (nH, m, CH2OH) ; 6,14 (IH, s, 4-H) ; 5,15 (IH, d, J = 10 Hz, 2-H) ; 7,00 (IH, d, J = 10 Hz, 1—H) ; 5,4-7,3 (3H, 3m, protões aromáticos).

- 63 Exemplo 12

11/3,19-(4-Dime t il amino-o-fenileno )-17çVhi dróxi-17-( 1-propinil )-14^-androsta-4,6-dieno-5-QP-a (59)

a) ll/J,19-(4-Dimetilamino-o-fenileno)-14/3-androst-4-enos (56)

A partir de 6,0 gramas do composto 47 que se descreveu no Exemplo 9^) em 500 mililitros de acetona e 15 mililitros de ácido clorídrico 4 molar, obtêm-se, proaedendo de acordo com o modo operatório geral, depois de 5 horas de agitação à temperatura ambiente, obtêm-se 4,1 gramas da enona 56 acima referida.

b) li£>,19-(4-Dimetilamino-o-fenileno)-3-etoxi-14^-androsta-5,5-dieno-17-ona (5⁷)

Introduzem-se 4,1 gramas do produto obtido procedendo de acordo com a alínea a) numa mistura constituída por 100 mililitros de cloreto de metileno absoluto, 9 mililitros de eranol e 10 mililitros de o;.toformiato de trietilo e, a 0°C, mistura-se com 1,9 gramas de ácido p-tolueno-sulfónico (mono-hidratado). Em seguida, agita-se à temperatu ra de banho de gelo durante 3 horas, depois trata-se com um excesso de solução de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se com cloreto de metileno. Depois de se lavar (solução de cloreto de sódio) e se secar (sulfato de sódio) as fases orgânicas, concentra-se até à secura em vácuo. A cristalização em etanol (cerca de 10 mililitros) origina cerca de 1,7 gramas do composto acima referido.

c) 110 ,19-(4-DimetilaxDno-o-fenileno)-3-etoxi-l7-(prop-l-inil)-14^-androsta-3,5-dieno-17oQ-ol (56)

Saturam-se 150 mililitros de tetra-hidrofurano absoluto com propino, à temperatura de 0°C. Em seguida, adiciona-se gota a gota lentamente solução 1,6 molar de n-hutil -lítio (hexano) (28,8 mililitros). Agita-se durante 30 minutos

e à mistura reaccional aiiciona-se gota a gota uma solução de

1,7 gramas do produto preparado de acordo com a alínea b) em 29 mililitros de tetra-hidrofurano absoluto. Depois de se agitar durante 50 minutos, despeja-se sobre água, extrai-se com acetato de etilo e lavam-se com solução de cloreto de sódio as fases orgânicas depois de reunidas. Depois da secagem (sulfato de sódio) , concentração em vácuo e cromatografia em óxido de alumínio (neutro, grau III), obtém-se 0,99 grama do composto acima referido.

d) Introduz-se 0,99 grama do produto obtido de acordo a alínea c), à temperatura de -50°C , em 100 mililitros de cloreto de metileno e mistura-se com 0,54- de trietilamina e em seguida com 409 miligramas de N-bromo-succinimida. Agita-se a -40°C durante 50 minutos, em seguida despeja-se em solução de tiossuifato de sódio e extrai-se com cloreto de metileno por várias vezes. Depois cte se secar sobre sulfato de sódio, se concentrar em vácuo e se cromatografar em gel de sílica, isolam-se 240 miligramas de 11/3,19-(4 -dimetilamino-o-fenileno)-17_c/-hidróxi-17-(l-propinil)-6p>-bromo-14{l-androst-4-ero-5-ona ligeiramente impurificada. Depois de se dissolver o produto em 5 ml de dimetil-formamida absoluta, adicionam-se, sob atmos fera de árgon, 91 mg He brometo de lítio e 57 mg de carbonato de lítio e agit;a-se a 100°G durante uma hora. Depois de se deixar arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambien te, despeja-se sobre água, neutraliza-se com ácido clorídrico 4 N, arrefece-se até 0°C, agita-se a essa temperatura durante uma hora e separa-se por filtração sob sucção o esteróide precipitado. A cromatografia em gel de sílica com hexano/acetato de etilo fornece 170 mg do composto 59 indicado em título.

Espectro de Ressonância magnética Nuclear Protónica (ODGlj + Py x d₆) J* : 0,55 (5H, s, 18-H); 1,90 (5H, s, Ale) ; 2,90 (6H, s, Nlle₂) ; 5,75 (1H, s, 4-H) 5 6,15 - 6,25 (2 H, m, 6H, TH); 6,4 - 7,5 (5H, 5m, protões em núcleos aromáticos)

- 65 Exemplo 15

11/3,19-(4- Dimetil ami no-o-fenil eno) -17p<-hidróxi-7õ(-metil-17-(1 ; - propinil)-14/â-anãrost-4-eno-5-ona (60)

A partir de 90 mg de aparas de magnésio e de 0,25 nxl de iodeto de metilo, no seio de 4 ml de éter a’oso_ luto, prepara-se uma solução de Orignard procedendo de acordo com a maneira de proceder usual. Depois de se adicionarem 19 mg de cloreto de cobre (I), agita-se a 0°C durante trinta minu tos e, em seguida, adiciona-se gora a gota uma solução de lpO mg do composto obtido de acordo com o Exemplo 12 d) 59 em 2 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Agita-se a 0°C durante duas horas, despeja-se sobre solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se com acetato de etilo, Lava-se com solução diluída de amoníaco e, depois, com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se até à secura em vácuo. Depois de se cromatografar o produto bruto em gel de sílica, isolam-se 56 mg do composto 60 indicado acima em rítulo.

Espectro de Ressonância magnética Nuclear Protónica (CDCi^ + Py x d-) 0,56 (5H, s, 18-H); 0,90 (5H, d,

J = 7Hz, 7 -me); 1,90 (5H, s, Me);

2,92 (6H, s, NMe₂); 5,82 (IH, s,

4-); 6,4 - 7,5 (5H, 5m, protões em ciclos aromáticos).

Exemplo 14

17θ(-Ηΐ0Γ0χΐ-17-(5-ίι1άΓ0χί-ρΓθρ-(Ζ) -l-enil)-ll/ò-/4-(5-piridil)-fenil7~14/^-estra-4,9-dieno-5-ona (69) (Tabela 2)

a) 5 ,5-( 2,2-Dimetil-rrimetilenodióxi) -11^3-/4-(5-piridil) -f enil7-9-estreno-50(,l7/^-diol (61)

A partir de 5 ,57 gramas de aparas de magne sio, no seio de 150 ml de tetra-hidrofurano absoluto, com 51,2

F

BAD ORIGINAI

gramas de l-bromo-4-(3-piridil)-benzeno (preparação no fim do Exemplo 14) em 100 ml de tetra-hidrofurano absoluto, 380 mg de cobre (I) e 10,0 gramas ds >^,iOo^-epóxi-3 ,3-(2,2-dime til-t rime, tilenodióxi)-9(il)-estreno-17-ol no seio de 80 ml de tetra-hidrofurano absoluto, obtêm-se 10,8 gramas do composto 61 acima indicado, procedendo como se descreveu no Exemplo 2 a) .

b) 3,3-(2,2-Dimetii-trimetilenodióxi)-50^-hidráxi-ll^>-/4-(3-pifidii)-fenii7-9-sstreno-l'7-ona (62)

A partir de 10,6 gramas do composto 61 preparado de acordo com a alínea a), no seio de 180 ml de tolueno , de 5,26 gramas de isopropilato de alumínio e de 3S,6 ml de ciclo-hexanona, obtêm-se 6,82 gramas do composto 62 acima referido, procedendo como se descreveu no Exemplo 2 b) .

c) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi)-3o(-hidróxi-ll/3-/4-(3-piridil)-fenil7-9,15~estradieno-17-ona (64)

A partir de 6,82 gramas do composto 62 preparado de acordo com a alínaa b), de 33 milimoles de di-isopropilamida e 9>06 ml de cloro-trimetil-silano, obtêm-se procedendo como se descreveu no Exemplo 2 a), 7,5 gramas de 3,5 -( 2,2-dimetil-trimetilenodióxi) -ll/^-/4-(3-piridil) -íeni±7-17-trimetil-sililóxi-9 ,16-estradieno-5QÉ-ol (63) bruto.

A reacção análoga com 3,9 gramas de acetato de paládio (II), origina, depois de processamento, 5,60 gramas do composto 54 acima referido.

d) 3,5-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi ) -50Ç-hidróxi-ll^>-/4-( 3-piridil )-fenil7-14^»-estra-9 ,15-dieno-17-ona (65)

A partir de 5,60 gramas do composto 64 preparado de acordo com a alínea c), 600 ml de acetato de etilo, 40 ml de trietilamina e 250 gramas de gel de sílica, obtém -se, depois de cromatografia em 550 gramas de gel de sílica,

procedendo como se descreveu no Exemplo 2 d), 5,2 gramas do composto 65 acima referido.

e) 3 ,3-(2,2-Dimetil-crimetilenodióxi) 5ç(rhidróxi-11^-/4-(3-pirídil )-fenil7-14/&-estr-9-eno-17-ona (65)

Com 0,68 grama de paládio/carbonaco de cálcio (a 5% de Pd), hicírogenou-se uma solução de 3,39 gramas do composto 65 preparado de acordo com a alínea d) no seio de 155 ml de etanol. A filtração através de Gelite e a eliminação do dissolvente em vácuo originam, depois de cromatografia com hexano/acetato de etilo em óxido de alumínio, 2,62 gramas do composto 66 acima referido.

f) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi)-17—/3-(tetra-hidropiran-2-ilóxi) -1-p ropinil7-ll/J-/4-( 3 -pi ri dil)-f enil 7-14/3· -estr-9-eno-5o(,17o5-diol (67)

Procedendo como se descreveu no Exemplo 9 c), a partir de 6,95 gramas de 3-(tetra-hidropiran-2-ilóxi)-1-propino no seio de 245 ml de tetra-hidrofurano absoluto, de 31 ml de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio (hexano) e 2,62 gramas do composto 66 preparado na alínea e), no seio de 53 ml de tetra-hidrofurano, obtêm-se 2,3 gramas do composto 67 acima referido, depois de cromatografia em coluna.

g) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi)-17-/3-(‘tetra-hidropiran-2-ilóxi)-prop-(Z)-l-eni17-11^-/4-(3-piridil)-fenil/-l^-estr-9-eno-50(,l7^i:X-diol (68)

Dissolvem-se 900 mg do composto 67 preparado de acordo com a alínea f) em 10 ml de etanol e mistura-se com 0,9 ml de piridina e 90 mg de paládio sulfato de bário (a 10% de Pd). Em seguida, hidroge-se com hidrogénio sob a pressão normal. Depois de se absorver 1 equivalente de hidrogénio separa-se o catalisador por filtração através de Gelite, concentra-se o filtrado até à secura e cromatografa-se o resíduo

em óxido de alumínio com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Isoiam-se 700 mg do composto 68 acima referido.

h) obtém-se o composto indicado em título 69 de acordo com a maneira de proceder geral 2 (Tabela 2).

Preparação do Brometo de Arilo

4-(3-?iridii)-fenol·

Sob atmosfera de gás de protecção, introduzem-se 26,8 gramas de 4-bromofenol em 1000 ml de dioxano, mistura-se com 90 gramas de 3-tributil-estanil-piridina (preparação de acordo com a literatura: Org. Líagn. Eesonance, 7 (1977), 610) e de 11,1 gramas de cloreto ae bis-(trifenil-fosfina)-paládio (Ii) e aquece-se a refluxo durante quinze horas. Depois de se concentrar em vácuo e purificar em gel de sílica, isolam-se 15,92 gramas do composto acima mencionado .

4-(5-Piridii)-l-(trifluormetil-suifonilóxi)-benzeno

Sob aumosfera de árgon, colocam-se 15,92 gramas do composto acima referido e 55,0 gramas de 4-dimetilamino-piridina, à temperatura de 78°0 , em 900 ml de cloreto de metileno e mistura-se gota a gota com 19,3 ml de anidrido do ácido triflúor-metano-sulfónico dissolvido em 300 ml de cloreto de metileno absoluto. Depois de urinta minutos, despeja-se a mistura reaccional sobre solução saturada de hidrogénocarbonato de sódio. Depois de mais trinta minutos, extraise com cloreto de metileno, lavam-se as fases orgânicas com solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura am vácuo. Depois de cromatografia em gel de sílica, isolam-se 26,0 gramas do composto acima mencionado .

4-(3-Piridil)-1-tri-n-butil-estaníl-benzeno

A partir de 26,0 gramas do composto acima mencionado no seio de 1300 ml de dioxano, de 127,8 ml de hexabutil-di-estanho, de 10,72 gramas de cloreto de litio e de 3,84 gramas de tetrakis-(trifenil-fosfina)-paládio, procedendo como se descreveu no Exemplo 5 a) , obtêm-se 21,4- gramas do composto acima mencionado, depois de purificação por cromatografia em coluna contendo óxido de alumínio.

l-Bromo-4-(3-plridil)-be XI2 S HO

Sob atmosfera de árgon, misturam-se a -40°0 21,4 gramas do composto acima referido no seio de 220 ml de tetracloreto de carbono com 2,44 ml de bromo sob intensa agitação. Deixa-se aquecer até à temperatura ambiente, lava-se com solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura em vácuo. Depois de cromatografia em óxido de alumínio, isolam-se 10,2 gramas do composto acima referido.

Exemplo 15

11/¾ -/4-(3-Piridil) -í'enil/-17o(-hidroxi-17-( 3-hidroxipropil) -14ffi-estra-4,9-dien-3-ona (71) (Tabela 2)

a) 3,5-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxi)-17-/J-(tetra-hidropiran-2-ilóxi ) -propil7-ll/^-/4-( 3-piri dil) -f enil/-14,&-estr-9-eno-5o<,170(-diol (70)

A partir de 1,4 gramas do composto preparado de acordo com o Exemplo 14 f) (67) em 57 ml de etanol e 140 mg de paládio/carvão (com 10% de Pd), obtêm-se 632 mg do composto acima referido após hidrogenação sob pressão (60 bar, temperatura ambiente) e Processamento habitual.

b) De acordo com a maneira de proceder geral 2, obtém-se o composto /1 indicado em título (Tabela 2).

Exemplo 16

11/^-/^-( 5 -Pirid.il) -fenil7-14-ft-estra-4,9-diano-(l7o(,l ¹ -espiro-17,2¹)-tetra-hldroiurano-5-oua (72)

A partir de 175 mg do composto 71 prepara do no Exemplo 15» no seio de 10 ml de cloreto de metileno, 0,5 ml de trietilamina e 206 mg de cloreto de ácido p-tolueno-sulfónico, como se descreveu no Exemplo 10, obtem-se 155 nig do composto 72 indicado em título.

/qL7^° = 201,0^o (0H01₅; 0 = 0,505).

TABELA 1

Exemplo

Parâmetros

Reaccionais íiistura

Reaccional

	x/g7 y/ni7 z/mi/	tEç7	a/mi
7	0,48 30	1,2	50	50
	Esteróide	5d (51)
6	0,55 50	1Λ	4-5	60
	Esteróide	6b (33)
7	0,76 40	1,9	50	120
	Esteróide	7b (35)
8	0,72 40	1,9	50	30
	Esteróide	8b (37)
9	0,98 50	2,5	25	24-0
	Esteróide	9f (50)

Rendimento

Ϊ7 (chí

0,26 125,4(c=l,8f) Esteróide do Exemplo 5 (52)

0,62 106 ,0 (c=0 ,52) Esteróide do Exemplo 6 (54)

0,34 157.4(0=0,51)

Esteróide do Exemplo 7 (36)

0,33 161,5(c=O,52) Esteróide do Exemplo 8 (38)

0,67 134.5(0=0,52) Esteróide do Exemplo 9 (51)

- 71 xemplo iíistura

Reaccional ^XZ§_/⁷ yZ~^ml7

m λ ρ;·'” λ ο

Paramerros

Reaccionais ,-Cr

Rendimento

6/ ^U27 z/min? a/g7 2&7p²(CHGl₅)

0,70 9 50

Esteróide 14h(68)

0,63 8 50

Esteróide 15b(7O

0,33 253,5(c=O,52)

Esteróide do Exemplo 14 (69)

0,35 222,6(c=0,52)

Esteróide do Exemplo 15 (71)

Claims (1)

1. Processo para a preparação de Ιΐβ-fenil l^H-esteróides da fórmula geral I na qual

   Z significa um átomo de oxigénio ou o agrupamento de hidroxi imino da fórmula N«<5H assim como 1 e M ou conjuntamente significam uma segunda ligação ou L significa um átomo de hidrogénio e íí significa um grupo hidroxi que se encontra na posição e A e B conjuntamente significa uma segunda ligação e D significa um átomo de hidrogénio, e na qual

   R·^1- significa ou

   a) um radical heteroarilo da fórmula Ia (Ia), em que

   A = N, 0 ou S e

   B-D-E significam uma das sequências de elementos -G-C-C-, -N-G-G- ou C-N-G-, ou

   b) um radical heteroarilo da fórmula Ib ¹ I (Ib),

   B em que

   A = N e

   B-D-E significam uma das sequências de elementos -G-C-G , -N-C-G-, -G-N-G- ou -G-C-R-, ou

   c) um radical cicloalquilo, cicloalcenilo ou arilo (Ic) ou, no entanto, A significa um átomo de hidrogénio e 3 e D em conjunto significam um grupo metileno que liga em ponte o átomo 0-10 do esqueleto de esteróide e o átomo de carbono orto do anel de 11 fenilo, em que então Z significa adicionalmente 2 átomos de hidrogénio e

   R¹ ou tem as significações acima mencionados sob a), b) ou

   c) ou

   d) um radical hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada, saturada ou não saturada com até 10 átomos de carbono ou ^^.R’

   e) um radical de fórmula em que 3’ θ R signifi·· _R„ cam hidrogénio ou alquilo com 1 até 4 átomos de carbono ou R* e R com inclusão de N na significação de um anel pentagonal, ou hexagonal, em que no anel, além de N, pode ser contido ainda um outro heteroátomo como 0, N, 3, assim como os correspondentes N-óxidos terciários e os sais de adição de ácido ou

   £) OR' em que R' = H, alquilo em C^-Cg ou

   g) SR¹^ em que R¹^ tem as significações de R’ ou

   h) um radical hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada, saturada ou não saturada com até 10 átomos de carbono, que é substituído por um ou mais grupos ou grupos oxo, hidroxi-imino , aciloxi em C^-C^q ou OR^ em que signifium átomo de hidrogénio ou um radical alquilo em C^-Cg e em que eventuaimente o radical heteroarilo da fórmula Ia é substituído por um ou mais radicais halogénio e/ou um ou mais radicais alquilo com 1 até 3 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo, cicloalcenilo ou arilo Id são substituídos por um ou mais radicais halogénio , hidroxi eventualmente protegido , alcoxi, eventualmente sob a forma de sulfóxido ou de sulfona e/ou do N-óxido alquiltio oxidado e/ou dialquilamino, significa um radical metilo

   R-z/R,, significam 3 4

   -(ch₂)_o-c=cy/or₅

   -C-GH^Z-OR^

   II

   -(CH₂)_oCH2R_?/-OR₅ ou etilo ,

   -GH=CH-(OE₂)_kCH₂R_?/-OR₅

   -g-ch₂r₆/-ch₃

   II

   -G-CH^A-H li assim como em que R- tem a significação de um átomo de hidrogénio ou de um radical acilo com 1 até 4 átomos de carbono e Y tem a significação de um átomo de hidrogénio, de cloro, de iodo ou de bromo ou de um grupo alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou aciloxialquilo respectivamente com 1 até 4 átomos de carbono no radical alquilo ou acilo,

   R_r significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo alquilo, O-alquilo ou O-acilo respectivamente com 1 até 4 átomos decarbono,

   0 significa os números 0, 1, 2 ou 3 ?

   R₇ significa um radical hidroxi ou cianeto ou um grupo O-alqui lo ou O-acilo com respectivamente 1 até 4 átomos de carbono e k significa os números 0, 1 ou 2 e

   Q significa um átomo de hidrogénio ou dois átomos de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se submeter um composto da fórmula geral II

   - 75 >

   (II), ts significações referidas na formula na qual A, B, D e R tem

   I, E significa um grupo ceto bloqueado sob a do tiocetal, ρΛ ou tem as significações mencionadas para ρΛ nas alíneas a) até g) ou um radical alquilo saturado ou não saturado, de cadeia linear ou ramificada, com 1 até 10 átomos de carbono, que contém o agrupamento -0- na forma protegida -0- em que K

   It orma do cetal ou agrupamento -0- na

   II tem a significação de um átomo de hidrogénio droxi eventualmente protegido, assim como >3

   R⁹ e κ

   ie um grupo hiR~ têm as mesmas significações que R^ e R^ na férmula I em que os grupos hidroxi e/ou acilo e/ou alcino terminal são eventualmente protegidos, à acção de um agente desidratante aue é susceptível de libertai

   1 « o grupo 3-oxo e o grupo ceto protegido existente em R , eventualmente com formação da ligação dupla 4(5), se eliminarem os outros grupos de protecção eventualmente existentes no produto assim obtido e, caso ae pretenda, se faser reagir com cloridrato de hidroxilamina de maneira a obter-se como produto um composto da fórmula geral I em que Z tem a significação de agrupamento hidroxi-imino N ~ OH.

   - 2* Processo de acordo com a reivindicação 1 carac tex'i zado pelo facto de o radical heteroarilo da fórmula I ser o radical 3-tienilo, 3-furilo ou 3-pirrolilo.

   - 3a _

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o radical heteroarilo da fórmula Ib ser o radical 3-piridilo, 4-piridilo, 5-pi^ÍEiidino, 4-piridazino ou pirazino.

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o radical cicloalauilo, cicloalcenilo ou arilo da fórmula (Ic) ser o radical ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo ou fenilo.

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado peio facto de o radical alcenilo da fórmula (Id) possuir até 3 ligações duplas.

   - 6ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o radical heteroarilo da fórmula (Ia) ser substituido por um átomo de cloro ou de bromo.

   - 7ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o radical heteroarilo da fórmula (Ia) ser substituído por um radical alquilo com 1 até 3 átomos de carbono.

   - 77 a reivindicação 1

   - 8ã Processo de acordo com caracterizado pelo faczo de o radical cicloalquilo, cicloalcenilo ou arilo (Ic) ser substituído por um ou dois átomos ou átomos de cloro e/ou de bromo.

   - 9a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado peio facto de o radical cicloalquilo, cicloalcenilo ou arilo ser substituído por um ou dois radicais hidróxi e/ou alcoxi com 1 até 8 átomos de carbono eventualmente protegidos .

   - 10â Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se incorporar um composto da fórmula (I), quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anzeriores, nos ingredientes veicu lares e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 20 de Setembro de 1988, sob o

   P 58 52 503.6.

   Lisboa, 19 de Setembro de 1989 0 AGENTE OFICIAI DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE H^-EEnlE-i^i-ESTEROlDES Ε DE

   CQlfPQSIÇQE.5 EARiJACRUTIOAS QUE 03 CONlmil

   A invenção refere-se ao processo para a preparação de ll^-fenil-iA-^K-esteróides de fórmula gerai (I) na qual

   R¹, R², R^, r\ A, B, L e M têm as significações referidas nas reivindicações, compreendendo fazer-se reagir um composto de fórmula geral (II (II), com um agente desidratante, se eliminarem os grupos de protecção eventualmente existentes e, caso se pretenda, se fazer reagir c produto assim obtido com cloridrato de hidroxilaminao